JP2003111836A

JP2003111836A - 人工心肺回路システム

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Publication number: JP2003111836A
Application number: JP2002185572A
Authority: JP
Inventors: Akira Mochizuki; 明望月; Kenichi Shimura; 賢一志村; Takakimi Anzai; 崇王安齊
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2002-06-26
Publication date: 2003-04-15
Anticipated expiration: 2022-06-26
Also published as: JP4162931B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】熱安定性が高く血液適合性に優れた人工心肺回
路システムの提供。【解決手段】一方の面が血液と接触する血液接触部を構
成し、他方の面が気体と接触する気体接触部を構成する
ガス交換用多孔質中空糸膜と、該中空糸膜を収納するハ
ウジングとからなる中空糸膜型人工肺を備える人工心肺
回路システムであって、少なくとも前記中空糸膜型人工
肺の血液接触部の一部が下記一般式（１）で表される繰
り返し単位を主構造成分とし、６５℃での粘度が５，０
００ポイズ（５００Ｐａ・ｓ）以上の高分子材料で被覆
されていることを特徴とする人工心肺回路システム。（式中、Ｒ¹は水素またはメチル基であり、Ｒ²は炭素
数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ³は炭素数１〜４の
アルキル基である。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体適合性に優れ
た人工心肺回路システム関する。さらに詳しくは血液適
合性に優れるポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレ
ート系の高分子材料で被覆された血液接触部を有する人
工心肺回路システムに関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、高分子材料を用いた医療用具が多
方面に開発され使用されている。例えば、人工腎臓、人
工肺膜、血漿分離膜、カテーテル、人工血管、人工関
節、人工皮膚などである。人工高分子は生体内に入ると
生体にとっては異物となるため種々の生体防御反応を惹
起させ、生体にとって好ましくないことが起きる。この
ため生体反応を起こさない、即ち生体適合性または血液
適合性に優れる材料の開発が期待されているのが現状で
ある。血液適合性、とりわけ血小板適合性については親
水相および疎水相のミクロ相分離構造をもつ材料が優れ
ることが知られている。しかし、このためには特定のサ
イズの相分離を発現させる必要があり、この構造をコン
トロールする条件が狭い範囲に限定されるため、用途に
制限がある。また、ポリエチレングリコール等のヒドロ
ゲルを材料表面に形成させることによっても血小板適合
性が発現できることが知られているが、短時間の適合性
に留まり、長期にわたる適合性発現は難しい。一方、ポ
リプロピレンやポリエチレンテレフタレート等の疎水性
材料表面には血小板は顕著に粘着し、活性化が起きるこ
とが知られている。

【０００３】一方、血液適合性における補体系に対する
適合性は、補体活性がセルロースやエチレン−ビニルア
ルコール共重合体において顕著であり、これらの高分子
材料中に存在する水酸基が活性化原因であることが知ら
れている。逆に疎水性材料のポリプロピレン等は補体活
性が少ないことが知られている（人工臓器１６（２）、
１０４５−１０５０、（１９８７））。血小板適合性、
抗補体活性、表面の調整のしやすさ等をバランスよく有
する材料としてポリアルコキシアルキル（メタ）アクリ
レートが特開平４−１５２９５２号公報に開示されてい
る。しかし、本材料はガラス転移温度が０℃以下にある
非晶性の高分子材料であり、室温では固い飴状であり流
動は殆どしない状態にあるが、温度が加わると当然、流
動性を発現する。このため本材料を被覆した医療用具
は、本材料の流動特性が大きな問題となる。即ち、被覆
溶媒を蒸発させるために加温したり、ガス滅菌時の加温
等、熱のかかる製造プロセスを経る際に大きく影響を受
けることがある。また、例えば輸送過程において、夏季
の自動車内に放置された場合も高温環境に曝されること
になり、品質性能の安定化に大きな問題となる可能性が
ある。具体的には、ポリアルコキシアルキルメタクリレ
ートを中空糸膜型人工肺に適用した場合、上述のような
ことで温度が加わった場合、該高分子材料の流動性が高
くなり、その微細孔内に浸入し、ガス交換性能が低下す
るという恐れが生じる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は高温度でも、
ある粘度以上を有するアルコキシアルキル（メタ）アク
リレートで血液接触部を被覆することにより、安定性の
高い生体適合性を有する人工心肺回路システムを提供す
ることを目的とする。具体的には６５℃での融体粘度
が、５, ０００ポイズ（５００Ｐａ・ｓ）以上であるポ
リアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを使用する
ことで本目的を達成することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一方の面が血
液と接触する血液接触部を構成し、他方の面が気体と接
触する気体接触部を構成する複数のガス交換用多孔質中
空糸膜と、該中空糸膜を収納するハウジングとからなる
中空糸膜型人工肺を備える人工心肺回路システムであっ
て、少なくとも前記中空糸膜型人工肺の血液接触部の一
部が下記一般式（１）で表される繰り返し単位を主構造
成分とし、６５℃での粘度が５, ０００ポイズ（５００
Ｐａ・ｓ）以上の高分子材料で被覆されていることを特
徴とする人工心肺回路システムである。

【化２】（式中、Ｒ¹は水素またはメチル基であり、Ｒ²は炭素
数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ³は炭素数１〜４の
アルキル基である。）

【０００６】前記高分子材料が、ポリメトキシエチルア
クリレート（Ｒ¹が水素であり、Ｒ ²がエチレン基であ
り、Ｒ³がメチル基）である前記記載の人工心肺回路シ
ステムである。

【０００７】前記高分子材料の６５℃での粘度が７，８
００ポイズ（７８０Ｐａ・ｓ）以上である前記記載の人
工心肺回路システムである。

【０００８】前記高分子材料の被覆量が０．０２〜０.
５ｇ／ｍ²である前記記載の人工心肺回路システムであ
る。

【０００９】本発明の人工心肺回路システムは、開心術
などの際に、生体肺に代わり、血液中の二酸化炭素を除
去し、血液中に酸素を添加するための体外血液循環回路
システムであり、人工心肺回路システムを構成する部品
として、中空糸膜型人工肺の他に、動脈フィルター、バ
ブルトラップ、リザーバー、カーディオプレギア、遠心
ポンプ、カニューレ、およびこれらを連結するチューブ
はコネクターなどを有していてもよい。本発明における
中空糸膜型人工肺は、具体的には複数の多孔質中空糸膜
である多孔質膜を介して血液接触部側に血液流入口と血
液流出口とを備えた血液流路が形成され、気体接触部側
にガス流入口とガス流出口とを備えた気体流路が形成さ
れている。中空糸膜型人工肺はガス交換能を高めるた
め、数１０オングストロームから０. １μｍの孔径を有
する微細孔が無数に開いたポリプロピレン等の疎水性材
料から出来ている中空糸を多数本用い（特開平７−３１
３８５４号公報記載）、ガスは中空糸の内側を層流で流
れ、血液は外筒と中空糸の隙間を流れるようになってい
る。中空糸膜は、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプ
ロピレン、ポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、
ポリテトラフルオロエチレン等の合成高分子材料を用い
ることができる。本発明の人工心肺回路システムは、中
空糸膜型人工肺の血液接触部の少なくとも一部が特定の
高分子材料で被覆されており、中空糸膜型人工肺以外の
構成部品の血液接触部も、特定の高分子材料で被覆され
ていることが好ましい。

【００１０】以下、本発明における中空糸膜型人工肺に
ついて好適な１例を図１を用いて詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されない。図１は、本発明の一実施
態様である中空糸膜型人工肺の組み立て状態を示してあ
る。この中空糸膜型人工肺５０は、筒状体のハウジング
５１と、このハウジング５１内全体に広がってガス交換
膜となる中空糸膜５２が収納されている。多孔質中空糸
膜５２は、内部に空洞を有する円柱状で外表面と内表面
を有し、その側面には、多数の微細孔を有している。こ
れにより中空糸膜５２は、その膜壁に中空糸膜の内部と
外部を連通するガス流路を形成する多数の微細孔を有し
ている。中空糸膜５２の両端部は、それぞれの開口が閉
塞されない状態で隔壁５３，５４によりハウジング５１
に液密に固着されている。そして、この隔壁５３，５４
により、ハウジング５１内部は、中空糸膜外表面とハウ
ジング５１の内壁と隔壁５３，５４により形成される第
１の物質移動室である血液流路５６と、中空糸膜（中空
糸）内部に形成される第２の物質移動室である気体流路
５５とに区画される。

【００１１】ハウジング５１には、その一方の端部付近
には酸素を含むガスのガス流入口６０が、他端付近に
は、そのガス流出口６５が設けられている。従って、図
１の膜型人工肺５０では、血液と気体との間でガス交換
が行われる中空糸膜５２は、微細孔を有する膜壁であ
り、その一方の面の血液と接触する血液接触部が、中空
糸膜５２の外表面で構成され、他方の面の気体接触部は
中空糸膜５２の内表面で構成される。

【００１２】本発明に用いられる中空糸膜人工肺は、中
空糸膜５２を介して血液接触部側に血液流入口５７と血
液流出口５８とを備えた血液流路５６が形成され、気体
接触部側にガス流入口６０とガス流出口６５とを備えた
気体流路５５が形成されている。さらに、隔壁５３の外
側には、ガス流入口６０と環状凸部６１を有する流路形
成部材６３がネジリング６４により固定されており、ま
た隔壁５４の外側には、ガス流出口６５と環状凸部６６
を有する流路形成部材６７がネジリング６８により固定
されている。そして、流路形成部材６３，６７の凸部７
０，７１は、隔壁５３，５４に当接しており、この凸部
７０，７１の外側周縁には、ネジリング６４，６８のそ
れぞれに設けられた少なくとも２つの孔７５，７６，７
７，７８の一方よりシール剤が充填され、流路形成部材
６３，６７を隔壁５３，５４に液密に固着している。本
発明において、以上で説明した中空糸膜型人工肺では、
中空糸膜５２の血液接触部の少なくとも１部、すなわち
中空糸膜の少なくとも血液と接触する面、好ましくは中
空糸膜の外表面の少なくとも１部が以下で説明する特定
の高分子材料で被覆されている。

【００１３】中空糸膜の血液接触部の全体が、被覆され
てもよいし、その一部であってもよい。被覆量は血液接
触部で平均０. ０２〜０. ５ｇ／ｍ²とするのが好まし
く、０. ０５〜０. ２ｇ／ｍ²とするのがより好まし
い。この範囲であると、血液適合性と熱安定性の優れた
人工心肺回路システムが得られる。

【００１４】本発明では、一般式（１）で表される繰り
返し単位、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを
構成単位とする合成高分子材料で中空糸膜の血液接触部
を被覆する。

【化３】式中、Ｒ³Ｏ−は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基等の炭素数が１〜４のアルコキシ基で
あり、−Ｒ²−は、メチレン基、エチレン基、プロピレ
ン基、ブチレン基等の炭素数が１〜４のアルキレン基で
あり、Ｒ¹は水素またはメチル基である。これらの組み
合わせの中でも特にＲ³Ｏ−がメトキシ基、−Ｒ²−が
エチレン基、Ｒ¹が水素であるメトキシエチルアクリレ
ートであることが、生体適合性、経済性の点から望まし
い。

【００１５】前記高分子材料の粘度は、６５℃で５, ０
００ポイズ（５００Ｐａ・ｓ）以上であり、好ましくは
７，８００ポイズ（７８０Ｐａ・ｓ）以上、より好まし
くは１５, ０００ポイズ（１, ５００Ｐａ・ｓ）〜２
０, ０００ポイズ（２, ０００Ｐａ・ｓ）である。この
範囲であると人工肺に求められる熱安定性が得られるこ
と、即ち、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートの
自己流動に伴う、多孔質膜の微細孔の閉塞が防げる効果
を有する。

【００１６】一般にアルコキシアルキル（メタ）アクリ
レート系の高分子材料はガラス転移温度が室温以下であ
るため、室温では飴状であり、分子量に依存した流動性
を示す。人工肺膜などの多孔体に被覆した後、溶媒溜去
や滅菌工程、あるいは流通過程において６０〜７０℃程
度の温度がかかることがある。このため、被覆されたポ
リマーは粘度が低下し流動性が増す。このとき粘度が下
がり過ぎると、毛細管現象により、微細孔内に該高分子
材料が吸収されてしまうことが起きる。このことは微細
孔の閉塞を意味し、ガス交換性能が低下するという可能
性を示している。ガス交換性能の低下は１５％程度であ
れば、臨床上、大きな問題にならないが、それ以上に膜
性能が低下すると問題が考えられる。ガス交換性能の測
定は、具体的には例えば、実施例１に記載のガスフラッ
クス法により行うことができる。

【００１７】粘度は分子量分布に大きく影響されるた
め、望ましい分子量を一概に規定することは出来ない
が、重量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で
割った比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１〜１. ５程度の分子量分布
の範囲が狭いポリマーの場合、好ましくはＭｗが４０，
０００以上、より好ましくは６０，０００程度以上が一
つの目安となる。一方、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平
均分子量（Ｍｎ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が２．０〜３．０
であるように、分子量分布の範囲が広い場合は、Ｍｗは
２０万前後以上が目安となる。本発明における粘度とは
回転粘度計に基づく粘度であり、本検討では東京計器社
製Ｅ型粘度計 Visconic EHD型、回転円錐版はコーン
型、直径１５. ４ｍｍのものを用い、回転数は０. ５ｒ
ｐｍ、温度６５℃にて測定した。

【００１８】本発明に使用されるポリアルコキシアルキ
ル（メタ）アクリレートは公知の重合／精製方法によっ
て得られる。即ち過酸化物やアゾ化合物等を開始剤とし
たラジカル重合やガンマ線等の放射線を用いた放射線ラ
ジカル重合、有機金属化合物等を開始剤としたアニオン
重合によって合成することが出来る。なかでもリビング
アニオン重合によって得られる単分散の高分子化合物が
最も簡単に血液適合性を有する高分子材料を作ることが
出来る。ラジカル重合で合成した場合、重量平均分子量
（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で割った比（Ｍｗ／Ｍ
ｎ）が大きく、したがって、分子量分布の範囲が広いた
め、低分子領域の可塑化効果が働き、高粘度化するため
には平均分子量を極めて大きくとるか、分別沈殿により
低分子量領域の高分子材料を除去する必要がある。この
高重合化のためには、モノマー、重合溶媒の精製を高度
に行う必要があり、分別沈殿には多量の有機溶剤／有機
非溶媒が必要になるので、何れもコストアップが避けら
れない。これらのことから、本発明のための血液適合性
アルコキシアルキル（メタ）アクリレート系材料におい
ては合成の容易さ、精製工程の容易さから、アニオン重
合法によって合成された高分子材料の使用が好ましい。
本発明に用いる高分子材料は重量平均分子量（Ｍｗ）を
数平均分子量（Ｍｎ）で割った比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．
０〜１．５の範囲にあることが好ましい。より好ましく
は、１．０〜１．２である。

【００１９】本発明に用いる血液適合性材料は上記式
（１）で表される繰り返し単位のみの単独重合体として
通常使用されるが、得られる重合体の物性を改良するた
めに他のモノマー単位との共重合体、または混合物とす
ることも可能である。他のモノマーとしては、スチレ
ン、ブタジエン、イソプレン等の不飽和炭化水素、（メ
タ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、
（メタ）アクリル酸ブチルなどの（メタ）アクリル酸エ
ステル類などのアクリレート系モノマー、アクリルアミ
ド、Ｎ, Ｎ- ジメチルアクリルアミド、モルフォリンア
クリルアミドなどのアクリルアミド系モノマーなどが挙
げられる。また、共重合様式としてはランダム重合、ブ
ロック共重合、グラフト共重合など何れでも構わない。
尚、これらの他のモノマーの使用量は、本発明に用いる
式（１）の繰り返し単位を主要構成成分とする高分子材
料の血液適合性および熱安定性を損なわない範囲で用い
ることができ、具体的には重合体全体の４０ｍｏｌ％以
下、より好ましくは１０ｍｏｌ％以下、さらに好ましく
は５ｍｏｌ％以下で使用することができる。

【００２０】

【実施例】以下、本発明の実施例について詳細に説明す
る。但し、本発明はこれに限定されるものではない。
尚、本発明においては、実際の中空糸膜型人工肺が受け
るであろう熱履歴をすべて再現することは不可能なの
で、その代替実験として、６０℃の空気オーブン中に、
図１に例示した中空糸膜モジュールを１時間置き、その
前後でのガス流量測定から、ガスフラックスの比を求め
ることで評価し、熱処理後のガスフラックスが未熱処理
に比べて８５％以上であるものを合格として評価した。
なお、以下に示す実施例１〜５の人工肺モジュールを体
外循環回路中に組み込み３７℃の血液温度で１Ｌ／ｍｉ
ｎで４時間灌流させた。このとき、血液中の血小板の変
化率は２４０分後でも１５％以下であった。血小板の変
化率の測定法は、特開平１１−１１４０５６号に記載さ
れる。（実施例１）メトキシエチルアクリレート１０ｇをトル
エン９０ｍｌに溶解し、ここにアゾビスイソブチロニト
リル（ＡＩＢＮ）をモノマーに対し０. ３〜０. ７ｗｔ
％相当量を添加し、窒素雰囲気下７０℃に一夜間加熱す
ることでラジカル重合法によりポリメトキシエチルアク
リレート（以下、ＰＭＥＡと略すことがある）の合成を
行った。該ポリマーをヘキサン／ジエチルエーテル混合
溶液にて再沈殿することでＰＭＥＡを得た。また、こう
して得られたＰＭＥＡの粘度を東京計器社製Ｅ型粘度計
Visconic EHD型、回転円錐版はコーン型、直径１５.
４ｍｍのものを用い、回転数は０. ５ｒｐｍ、温度６５
℃にて測定し表１に示した。また得られたＰＭＥＡを図
１に例示した中空糸膜の外表面に被覆した。即ち、ＰＭ
ＥＡを水・メタノール・エタノールの混合溶媒比６：
１：３に溶解し、濃度０. ５ｗｔ％の高分子溶液を調整
した。この溶液を内径１９５μｍ、外径２９５μｍ、空
孔率３５％の多孔質ポリプロピレン中空糸膜からなる膜
面積１. ８ｍ²の人工肺モジュールの血液流通側に流
し、人工肺の血液接触部全体にＰＭＥＡを被覆した。溶
媒を溜去後、人工肺モジュールのガスフラックスをＮ₂
ガスを流して測定し、次いで該人工肺モジュールを６０
℃の空気オーブン中に１時間置き、熱処理を行った後、
同様にガスフラックスを測定した。ガスフラックス維持
率（％）の測定結果を表１に示す。尚、血液接触部のＰ
ＭＥＡ被覆量は、メタノールを用いた溶媒抽出法で測定
した結果、平均０. １７ｇ／ｍ²であった。

【００２１】（実施例２）メトキシエチルアクリレート
１０ｇをトルエン９０ｍｌに溶解し、マイナス６０℃ま
で冷却する。ここに、重合触媒であるブチルリチウムを
添加し、窒素雰囲気下にて１０時間攪拌し重合を行っ
た。重合反応の活性末端を失活させるためにメタノール
を添加し、重合反応を終了した。その後、該トルエン溶
液を希塩酸で洗浄し触媒由来金属を除去し、蒸留水にて
洗浄後、ヘキサン中にて再沈殿することで、アニオン重
合法によりＰＭＥＡを得た。得られたＰＭＥＡの粘度、
ガスフラックス維持率（％）、および血液接触部のＰＭ
ＥＡ被覆量を実施例１と同様に測定し表１に示した。

【００２２】（実施例３〜５）ラジカル重合、またはア
ニオン重合の重合条件（重合開始剤、重合時間、反応温
度、反応溶媒）を変えて各種ＰＭＥＡを得た。得られた
ＰＭＥＡの粘度、ガスフラックス維持率（％）、および
血液接触部のＰＭＥＡ被覆量を実施例１，２と同様に測
定し表１に示した。

【００２３】（比較例１，２）実施例１と同様のラジカ
ル重合で、ただし重合開始剤、重合時間、反応温度、反
応溶媒を変えて重合を行い、それぞれ粘度が４，２００
ポイズ（４２０Ｐａ・ｓ）、および２，３００ポイズ
（２３０Ｐａ・ｓ）のＰＭＥＡを得た。得られたＰＭＥ
Ａの粘度、およびガスフラックス維持率（％）を実施例
と同様に測定し表１に示した。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【発明の効果】従来、人工心肺回路の血液接触部を血液
適合性材料で被覆した場合、微細孔内に被覆液が入り、
微細孔の塞栓によるガス交換速度の低下という問題を引
き起こすことがあった。本発明の人工心肺回路システム
は、特定粘度の血液適合性に優れるポリアルコキシ（メ
タ）アクリレート系の高分子材料を血液接触部に被覆し
ているので、製造工程や製造後に高温環境に曝されて
も、均一な被覆状態を保つことができるので、生体適合
性が高い。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明における中空糸膜型人工肺の
一例を示す部分断面正面図である。

【符号の説明】

５０中空糸膜型人工肺５１ハウジング５２中空糸膜５３，５４隔壁５５気体流路５６血液流路５７血液流入口５８血液流出口６０ガス流入口６１，６６環状凸部６３，６７流路形成部材６４，６８ネジリング６５ガス流出口７０，７１凸部７５，７６，７７，７８孔

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者安齊崇王神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地テルモ株式会社内Ｆターム(参考） 4C077 AA02 AA03 BB06 KK01 KK04 LL05 LL13 LL23 NN10 PP08 PP10 PP15 4C081 AB32 AB35 AC15 AC16 BA15 BB04 CA021 CA081 CA082 CA131 CA281 DA03 DA04 DB07 DC03 EA06 4D006 GA35 HA02 MA01 MA10 MB20 MC23 MC37 NA01 PB64 PC48

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一方の面が血液と接触する血液接触部を構
成し、他方の面が気体と接触する気体接触部を構成する
複数のガス交換用多孔質中空糸膜と、該中空糸膜を収納
するハウジングとからなる中空糸膜型人工肺を備える人
工心肺回路システムであって、少なくとも前記中空糸膜
型人工肺の血液接触部の一部が下記一般式（１）で表さ
れる繰り返し単位を主構造成分とし、６５℃での粘度が
５, ０００ポイズ（５００Ｐａ・ｓ）以上の高分子材料
で被覆されていることを特徴とする人工心肺回路システ
ム。【化１】（式中、Ｒ¹は水素またはメチル基であり、Ｒ²は炭素
数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ³は炭素数１〜４の
アルキル基である。）
【請求項２】前記高分子材料が、ポリメトキシエチルア
クリレート（Ｒ¹が水素であり、Ｒ ²がエチレン基であ
り、Ｒ³がメチル基）である請求項１に記載の人工心肺
回路システム。
【請求項３】前記高分子材料の６５℃での粘度が７，８
００ポイズ（７８０Ｐａ・ｓ）以上である請求項１また
は２に記載の人工心肺回路システム。
【請求項４】前記高分子材料の被覆量が０．０２〜０.
５ｇ／ｍ²である請求項１ないし３のいずれかに記載の
人工心肺回路システム。