JP2002543898A - 新規トリアジン型解毒剤およびそれらの使用 - Google Patents
新規トリアジン型解毒剤およびそれらの使用Info
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Abstract
Description
関する。前記母材は固体状、半固体状、粒状もしくはコロイド状物質または可溶
性ポリマーから成ることができる。本発明はさらに、それらの新規アフィニティ
ーリガンド−母材結合体、それらの調製、並びに水もしくは水溶液、体液、血液
、血漿、薬品、タンパク質または他の生物起源の化合物の溶液といった様々な液
体からのエンドトキシンの結合と除去のためのそれらの結合体の使用にも関する
。
ceae)、ナイセリア科(Neisseriaceae)およびクラミジア科(Chlamydiaceae)
の病原菌の最も外側の膜に見つかるリポ多糖である。エンドトキシンはその生物
起源に応じて可変的な構造を有する多糖にリピドAが結合したものを含む。腸内
細菌科エンドトキシンの多糖成分はO特異的鎖領域とコア領域により特徴付けら
れる。O特異的領域は、8種類ほどの糖残基を含む50以下のオリゴ糖反復単位を
含んでなる。O特異的鎖は種によって大きな構造多様性を示すが、一方で外側コ
ア領域と内側コア領域に分けられるコア領域は多様性が小さい。内側コア領域は
、しはしばリン酸またはリン酸誘導体により置換されているヘプトースや2−ケ
ト−3−デオキシオクトン酸(KDO)といった珍しい糖残基の存在により特徴
付けられる。内側コア領域に同じく付着しているリピドAは、保存されたビホス
ホリル化グルコサミン二糖であり、これは4つの飽和第一級アシル基によりアシ
ル化されており、そのうちの2つが第二級飽和アシル基を担持している。疎水性
のリピドAテールと親水性でアニオン性の多糖単位との組合せにより、両親媒性
の性質を有するエンドトキシンが提供される。
伴う多くの病理生理学的現象の主原因であると考えられている。血中pg/ml濃度
のエンドトキシンが、インターロイキンやTNFをはじめとする様々なサイトカ
インの放出を触発する。エンドトキシンによる免疫系の過剰刺激は、サイトカイ
ンの大量放出を引き起こし、ひいては代謝の損傷および敗血症ショックを引き起
こす。敗血症ショックの間、補体および凝固カスケードが活性化状態になり、血
管浸透性が増大する。これは、散在した血管内凝固や多臓器不全を引き起こし、
しばしば致命的続発症を伴うことがある。敗血症ショックは、しばしば血液由来
エンドトキシンのレベルを危険(臨界)レベルに到達させる感染初期応答の欠如
のために起こる。
る明らかな危険性に加えて、医薬製剤中の遊離型エンドトキシンの存在も大きな
懸念である。エンドトキシンは上述したように有力な免疫刺激剤であるため、非
常に低濃度でも発熱作用などの毒性反応を引き起こし得る。エンドトキシンは比
較的安定な分子であり、通常の加熱殺菌処理や有機溶剤処理により不活性化され
ない。濃水酸化ナトリウムへの暴露または長時間の高温(250℃)処理はエンド
トキシンを不活性化させるだろうが、そのような方法は大部分の生物学的製品に
は不適当である。更に、バイオ治療薬の製造において終止完全無菌状態を維持す
ることは問題がある。結果、非経口用医薬品からのエンドトキシンの効率的捕集
と除去が非常に望ましく、特にエンドトキシンが治療用製剤の成分と結び付くこ
とが知られている場合には非常に望ましい。
ような技術としては、限外濾過、活性炭吸着、カチオン交換クロマトグラフィー
、ポリミキシンBやエンドトキシン結合タンパク質をはじめとする様々な固定化
アフィニティーリガンドの使用が挙げられる。特に治療用タンパク質のような高
分子量化合物からのエンドトキシンの除去の場合、これらの技術はすべて有意な
欠点を示す。限外濾過は低分子量化合物からエンドトキシンを除去するためにし
か使用できず、一方で活性炭吸着は大部分の有機化合物の結合を促進する傾向が
ある。カチオン交換クロマトグラフィーは水からのエンドトキシンの除去には効
果的であるが、タンパク質含有溶液、特に酸性の等電点を有するタンパク質には
あまり効果がない。環状ポリペプチド系抗生物質であるポリミキシンBは医薬品
の精製にそれを使用するには毒性が大きすぎ、一方エンドトキシン結合タンパク
質は商業用途にするには高価すぎる。
エンドトキシン除去に使用されている(Tosa, T.他、Molecular Interactions i
n Bioseparations, Ngo, T.T.編,Plenum Press, New York, pp. 323-332, 1993
; Lawden, K.H.他、Bacterial Endotoxins: Lipopolysaccharides from Genes t
o Therapy, Wiley-Liss Inc., pp. 443-452, 1995)。そのような材料は、エポ
キシ活性化クロマトグラフィー用母材へのアミノ酸の直接結合により調製されて
いる。田辺製薬(日本、大阪)製のPyrosep(商標)の場合、単一のヒスチジン
基がヘキサンジアミンスペーサーアームにより支持母材に固定化されている。そ
のような材料は水または低分子量化合物の溶液からのエンドトキシンの除去に適
するけれども、それらの性能は塩(>50 mM)またはエンドトキシンに対して親
和性を有するタンパク質の存在下では劣化する。従って、現存するエンドトキシ
ン除去方法のうち、非経口投与用のバイオ治療用化合物からのエンドトキシンの
除去に適しているものは1つもない。これは、単独効果的で且つ安全なエンドト
キシン除去方法が1つもないタンパク質治療薬について特に言えることである。
が大きい状況(例えば大腸または肝臓手術)において、感染の初期段階にまたは
予防的に適用すれば、敗血症ショックのマネージメントへの効果的アプローチを
提供することができる。ショック反応の初期段階に放出されるサイトカインまた
はエンドトキシンに対して向けられたモノクローナル抗体の使用に関して幾つか
の研究が報告されている。しかしながら、それらのアプローチの大部分は効果が
ないことがわかった(Siegen, J.P., Drug Information Journal, 30, pp. 567-
572, 1996)。対照的に、繊維に固定したポリミキシンBの使用により、全血か
らのエンドトキシンの体外抽出が行われている(Aoki, H.他、日本外科学会雑誌
、94, pp. 775-780, 1993)が、ポリミキシンBの潜在的毒性に関する懸念は残
っている。従って、エンドトキシンに対する親和性が高く且つ毒性が小さいエン
ドトキシン結合リガンドを含んでなるアフィニティ吸着材は敗血症のマネージメ
ントに有益であろう。
ような材料はエンドトキシンを弱く且つ非特異的に結合するので、生物学的液体
および生物学的化合物の溶液からのエンドトキシンの抽出には限定された有用性
しかもたない。タンパク質に選択的に結合するトリアジン系化合物が報告されて
いるが、そのようなリガンドはエンドトキシンの単離には適用できない。
造の発見に関する。エンドトキシンに対して高い親和性を示し且つ様々な起源由
来のエンドトキシンの単離に一般的に適用できる、包括的な新規アフィニティー
リガンド群が発見された。
一般的手段を提供することである。エンドトキシンは、本発明のアフィニティー
リガンド−母材結合体に非常に強固に結合する。この特徴により、水および水溶
液からのエンドトキシンの高効率的抽出が可能になり、発熱物質不含有の水また
は発熱物質不含有の溶液を調製する手段を提供する。本発明のアフィニティーリ
ガンド−母材結合体は、特に医療用もしくは薬用用途のタンパク質、薬物または
他の生物学的化合物に結合するかまたはそれと会合するエンドトキシンを除去す
るために特に有用である。ある種の生物学的化合物、特にタンパク質は、しばし
ばエンドトキシンと強固に結合するので、現存の手法では、その後の除去が不可
能でないにしても非常に困難である。本発明のアフィニティーリガンド−母材結
合体は血液または血漿からのエンドトキシンの除去に適用することができ、それ
故にエンドトキシンの試験管内または生体内除去のための特に有用な手段を提供
する。後者は、例えば、体外エンドトキシン抽出装置を使って達成される。その
ような装置は、細菌感染の間に血流中に放出されるエンドトキシンの除去に特に
有効であり、そのような感染はしばしば敗血症や髄膜炎といった生命を脅かす病
気を引き起こす。血液由来のエンドトキシンを除去することは、それらの病気の
治療においておよび敗血症ショックの予防とマネージメントにおいて特に有益で
ある。
ンドトキシン結合材料の代わりに使用することができ、そしてそれらの使用に一
層融通性があり、より一層強固であり、製造が安価であり、しばしばより大きな
エンドトキシン結合効率を有する。
るかまたは塩素原子もしくはシアノ基を担持している炭素原子であり; A1およびA2は各々独立に酸素原子、硫黄原子またはN−R1基であり; R1は水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル基、炭素原子数1〜6のヒドロ
キシアルキル基、ベンジル基またはβ−フェニルエチル基であり; B1およびB2は各々独立に、炭素原子数1〜10の置換されることがある炭化水
素結合(どの置換基も有用性に関して実質上重要ではない)であり、その例とし
てアルキル、フェニル、ナフチルおよびシクロヘキシル基が挙げられ; D1は水素原子、第一アミノ基、第二アミノ基、第三アミノ基、第四級アンモ
ニウム基、イミダゾール基、グアニジノ基またはアミジノ基であり;そして D2は第一アミノ基(例えばリジンまたはオルニチンから誘導されるような)
、第二アミノ基、第三アミノ基、第四級アンモニウム基、イミダゾール基、グア
ニジノ基またはアミジノ基であり;そして pは0または1である〕 を有するリガンドを含んでなる、アフィニティーリガンド−母材結合体に関する
。
ムを介して、位置Zで支持母材に結合している。あるいは、本発明の新規リガン
ド中、Zは固体母材と反応することができるタイプの官能基を表し、ここで前記
母材は活性化(必要もしくは所望により)または不活性化されていてもよい。
)により表される: −T−〔L−V〕m− (II)
は炭素原子数1〜6のアルキル基を表し; Vは酸素原子、硫黄原子、−COO−基、CONH基、NHCO基、−PO3
H基、NH−アリーレン−SO2−CH2−CH2−基またはN−R3基を表し、こ
こでR3は水素原子または炭素原子数1〜6のアルキル基を表し; Lは炭素原子数2〜20の置換されることがある炭化水素結合であり;そして mは0または1である)。
合体の形成に使用することができ且つ接触溶液中の溶質からアフィニティーリガ
ンドを分離する便利な手段を提供する、粒状もしくは非粒状、可溶性もしくは不
溶性、多孔質もしくは非孔質の任意の化合物または材料であることができる。
ィーリガンド−母材結合体は、水、水溶液、体液、血液、血漿、薬品、タンパク
質および生物起源の他の化合物の溶液からのエンドトキシンの単離または除去に
利用することができる。
ニティーリガンド−母材結合体を提供する:
と共にアフィニティーリガンド−母材結合体の形成に使用することができ且つ接
触溶液中の溶質からアフィニティーリガンドを分離する便利な手段を提供する、
粒状もしくは非粒状、可溶性もしくは不溶性、多孔質もしくは非孔質の任意の化
合物または材料であることができる支持母材の残基を表す)。
ヘテロ原子を介して環に連結される他の置換基を担持しているピリミジン、ジア
ジンまたはトリアジン類である化合物の使用に関すると期待される。そのような
置換基は、炭素原子数2〜20の障害のない基(non-interfering group)を含ん
でもよい。
れる場合は常に、任意の微生物源に由来するエンドトキシンを意味するものであ
る。よって、エンドトキシンなる用語は、腸内細菌科、ナイセリア科およびクラ
ミジア科をはじめとする任意の種からのリポ多糖も意味する。エンドトキシンは
不均一であることが知られているので、本明細書中で使用する「エンドトキシン
」という語は、多糖に共有結合で連結したリピドAを含んでなるあらゆる天然に
存在する形態を包含し、その類似体、誘導体、断片および前駆体を包含する。
は−NH2基を意味する。 本明細書中で単独でまたは組み合わせて用いられる「第ニアミノ基」という語
は−NHR4基を意味し、ここでR4は炭素原子数1〜6の直鎖または分岐鎖アル
キル基を表す。
は−NR5R6基を意味し、ここでR5とR6は各々炭素原子数1〜6の直鎖または
分岐鎖アルキル基を表す。 本明細書中で単独でまたは組み合わせて用いられる「第四級アンモニウム基」
という語は−NR7R8R9 +基を指し、ここでR7,R8およびR9は各々炭素原子
数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
キル基」という語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の飽和炭
化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−メチ
ルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、4−メチルペンチル、ネオペンチ
ルおよび2,2−ジメチルプロピルを意味する。
ロキシアルキル基」という語は、1個もしくは複数個のヒドロキシ基、好ましく
は1個のヒドロキシ基で置換された、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシ
エチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブ
チル、5−ヒドロキシペンチルおよび6−ヒドロキシヘキシルを意味する。
コキシ基」という語は、エーテル酸素からの自由原子価結合を有するエーテル酸
素を介して連結した1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を含む直鎖または分
岐鎖状の炭素原子数1〜6の一価置換基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびペントキシを意味する。
ノ」という語は、カルボニルオキシまたはオキシカルボニル基を介して連結した
1〜5個の炭素原子を含むアルキル基を含んでなる一価置換基を指し、例えば、
メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、メチルオキシカルボニルま
たはエチルオキシカルボニル基を指し、あるいはカルボニルアミノまたはアミノ
カルボニル基を介して連結したもの、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチル
カルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル基を
指す。
は、スルホニル基を介して連結した炭素原子数1〜6のアルキル基を含んでなる
一価置換基を指し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、sec−ブチル
スルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、n−ペンチルス
ルホニル、2−メチルブチルスルホニル、3−メチルブチルスルホニル、n−ヘ
キシルスルホニル、4−メチルペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニルお
よび2,2−ジメチルプロピルスルホニルを意味する。
1〜3個の置換基を指すだろう。この用語は更に好ましくは1〜2個の置換基を
指し、そして最も好ましくは1個の置換基を指すだろう。
結合」という語は、所望により例えばヒドロキシもしくは炭素原子数1〜6のア
ルコキシ基により置換されることがあり、そして所望によりアミノ、エーテル、
チオエーテル、エステル、アミドもしくはスルホンアミド結合によって一緒に連
結されて炭素原子数2〜20の鎖を提供する、1個または複数の直鎖状もしくは分
岐鎖状のアルキル鎖を意味する。この構造は好ましくはフレキシブルである。そ
のような置換されることがある炭化水素結合の構造は、例えば、Lowe, C.R. & D
ean, P.D.G., 1974, Affinity Chromatography, John Wiley & Sons, London中
に記載されており、これは参考として本明細書中に組み込まれる。
されることがある炭化水素結合」という語は、1もしくは複数の官能基(非限定
的にカルボキシル基、好ましくは1個のカルボキシル基、およびヒドロキシル基
が挙げられる)により置換されることがある炭素原子数1〜10の直鎖状または分
岐鎖状の炭化水素鎖を指して言う。
を表す。
を表す。 本発明の別の好ましい態様では、R6がメチル基、エチル基またはプロピル基
を表す。 本発明の別の好ましい態様では、R7がメチル基、エチル基またはプロピル基
を表す。
を表す。 本発明の別の好ましい態様では、R9がメチル基、エチル基またはプロピル基
を表す。
した通りである。 本発明の別の好ましい態様では、A2がN−R1を表し、ここでR1は前に定義
した通りである。
OOH−(CH2)2−基、−CHCOOH−(CH2)3−基、−CHCOOH−(
CH2)4−基、エチル基、プロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基またはフェニル基を表す。
OOH−(CH2)2−基、−CHCOOH−(CH2)3−基、−CHCOOH−(
CH2)4−基、エチル基、プロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基またはフェニル基を表す。
アニジノ基、アミニジノ基、トリメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウ
ム基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルアミノ基またはエチルアミ
ノ基を表す。
ノ基、アミニジノ基、トリメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウム基、
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルアミノ基またはエチルアミノ基を
表す。D2は(しばしばD1も)好ましくは強力に荷電した種である。
を表す。
、オクチル、ノニル、デシルまたはドデシル基を表し、そしてVとmが前に定義
した通りである。
またはN−R3基を表し、そしてより好ましくは酸素原子またはNH基を表し;
そしてLおよびmは前に定義した通りである。
りである。 「x〜yの整数」という語は、x(0を含む)とyの値を包含することができ
る。
であって、任意の順序において、 (i) 一般式(IV)のハロゲノ複素環式化合物:
を、 (ii)一般式(V)の化合物:
水素である)、 (iii)一般式(VI)の化合物:
である)、および (iv)所望により誘導体化された一般式(VII)の支持母材:
水素である)と、または 一般式(VIII)の連結単位: H−T−L−V−H (VIII) (上式中、記号T,L,Vは上記に示した意味を有する) と反応させることにより、一般式(IX)の化合物:
供することを含んでなる。次いで、一般式(IX)の化合物を、当業者に周知であ
る活性化およびカップリング法を使って、支持母材(残基はMにより表される)
と更に反応させる。
−トリフルオロピリミジン、5−シアノ−2,4,6−トリクロロピリミジン、
シアヌル酸フルオリド(フッ化シアヌル)、シアヌル酸ブロミド(臭化シアヌル
)、および特にシアヌル酸クロリド(塩化シアヌル)を挙げることができる。
スチジン、α,γ−ジアミノ酪酸、m−アミノベンズアミジン、p−アミノベン
ズアミジン、m−アミノベンゼントリメチルアンモニウムブロミド、p−アミノ
ベンゼントリメチルアンモニウムブロミド、2−(ジエチルアミノ)エチルアミ
ン、(2−アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド、ヒスタミン、アグ
マチン、エチレンジアミン、1,3−ジアミノプロパン、1,3−ジアミノ−2
−ヒドロキシプロパン、1,4−ジアミノブタン、1,5−ジアミノペンタンお
よび1,6−ジアミノヘキサンを挙げることができる。
γ−ジアミノ酪酸、m−アミノベンズアミジン、p−アミノベンズアミジン、m
−アミノベンゼントリメチルアンモニウムブロミド、p−アミノベンゼントリメ
チルアンモニウムブロミド、2−(ジエチルアミノ)エチルアミン、(2−アミ
ノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド、ヒスタミン、アグマチン、エチレ
ンジアミン、1,3−ジアミノプロパン、1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシプ
ロパン、1,4−ジアミノブタン、1,5−ジアミノペンタンおよび1,6−ジ
アミノヘキサンを挙げることができる。
ポリマー、例えばポリペプチドもしくはタンパク質、例えば架橋アルブミン、ま
たは多糖、例えばアガロース、アルギネート、カラギーナン、キチン、セルロー
ス、デキストランもしくはデンプン;合成ポリマー、例えばポリアクリルアミド
、ポリスチレン、ポリアクロレイン、ポリビニルアルコール、ポリメチルアクリ
レートまたはペルフルオロカーボン;無機化合物、例えばシリカ、ガラス、珪藻
土(kieselguhr)、アルミナ、酸化鉄もしくは他の酸化金属;あるいは天然ポリ
マー、合成ポリマーまたは無機化合物のうちの2以上の任意組合せからなるコポ
リマーを挙げることができる。デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルアルコールまたは水解デンプンのようなポリマーを含んでなる可溶性支持母
材(これらは液相分配用のアフィニティーリガンド−母材結合体を提供する);
またはペルフルオロデカリンのような化合物を含んでなる支持母材(これらはア
フィニティーエマルションの調製用のアフィニティーリガンド−母材結合体を提
供する)もまた、残基がMにより表される支持母材の定義の中に含まれる。虚偽
を回避するため、本明細書中、支持母材は、粒状または非粒状、可溶性または不
溶性、多孔質または非孔質であるにかかわらず、本発明の新規アフィニティーリ
ガンド−母材結合体を形成するのに用いることができ且つ接触溶液中の溶質から
アフィニティーリガンドを分離する便利な手段を提供することができる任意の化
合物または材料として定義される。
たは改質される、アガロース、セルロース、デキストラン、デンプン、アルギネ
ート、カラギーナン、合成ポリマー、シリカ、ガラスおよび金属酸化物のような
支持母材も、残基がMにより表される支持母材の定義の中に含まれる。
、セルロース、デキストラン、ガラス、トヨパール、ヒドロキシエチルメタクリ
レート、ポリアクリルアミド、スチレンジビニルベンゼン、ハイパーD、ペルフ
ルオロカーボン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、フッ化ポリビニリデン
、ナイロン、およびポリ塩化ビニルを表す。好ましくは、Mはトレシル活性化、
スルホニルクロリド活性化、トシル活性化、ビニルスルホン活性化またはエポキ
シ活性化されることがあるアガロースを表す。
剤は相当の数存在する。それらの化合物およびそれらの使用方法は当業者に周知
であり、本発明の核心は母材に取り付けられるリガンドの性質にあるのであって
、付着の形態にあるのではないので、それらの活性化剤のいずれでも本発明の新
規母材−リガンド結合体の調製に役立つだろう。そのような活性化剤の非限定例
としては、臭化シアン、シアヌル酸クロリド、エピクロロヒドリン、ジビニルス
ルホン、p−トルエンスルホニルクロリド、1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、2−フルオロ−1−メチルピリジニウムトルエ
ン−4−スルホン酸、グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、および2,2
,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリドのような多様な化合物が挙げられ
る。上述した通り、そのような活性化段階を実施する方法は当業者に周知である
。
キストラン、デンプン、アルギネート、カラギーナン、シリカまたはガラスのよ
うな支持母材に取り付けるのに、多種多様な縮合剤を使うことができる。それら
の化合物およびそれらの使用方法も当業者に周知であり、同様に、本発明の核心
はリガンドの性質にあるのであって付着の形態にあるのではないので、それらの
縮合剤のいずれでも本発明の新規母材−リガンド結合体の調製に役立つだろう。
そのような縮合剤の非限定例としては、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ
−1,2−ジヒドロキノリン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドが挙げられる。
としては、ジアミン類、例えばエチレンジアミン、N,N′−ジメチルエチレン
ジアミン、N−エチルエチレンジアミン、N−(β−ヒドロキシエチル)エチレ
ンジアミン、プロピレンジアミン、N−メチルプロピレンジアミン、N−(β−
ヒドロキシエチル)プロピレンジアミン、1,4−ジアミノブタン、1,5−ジ
アミノペンタン、1,6−ジアミノヘキサン、1,7−ジアミノヘプタン、1,
8−ジアミノオクタン、1,9−ジアミノノナン、1,10−ジアミノデカン、1
,12−ジアミノドデカン、ピペラジン、3−ヒドロキシ−1,5−ジアミノペン
タン、m−およびp−フェニレンジアミン、m−およびp−アミノベンジルアミ
ン;アミノアルコール類、例えばエタノールアミン、N−メチルエタノールアミ
ン、N−プロピルエタノールアミン、ジエタノールアミン、3−ヒドロキシプロ
ピルアミン、2,3−ジヒドロキシプロピルアミン、イソプロパノールアミン、
5−アミノペンタン−1−オールおよび6−アミノヘキサン−1−オール;アミ
ノフェノール類、例えばo−,m−およびp−アミノフェノール;アミノカルボ
ン酸類、例えばグリシン、N−メチルグリシン、3−および4−アミノ酪酸、3
−アミノイソ酪酸、5−アミノ吉草酸、6−アミノカプロン酸、7−アミノヘプ
タン酸、m−およびp−アミノ安息香酸;アミノホスホン酸類、例えばm−アミ
ノベンゼンホスホン酸並びにp−アミノベンジルホスホン酸;並びにアミノアリ
ーレンビニルスルホン前駆体、例えばアニリン−3−β−スルファトエチルスル
ホンおよびアニリン−4−β−スルファトエチルスルホンが挙げられる。
)または(VIII)の化合物との反応は、水と混和性でない有機溶媒中で、または
水と混和性である有機溶媒中で、または水と水混和性有機溶媒との混合物中で実
施することができる。水と混和性でない適当な有機溶媒の例はトルエン、キシレ
ンまたはクロロベンゼンであり;水と混和性である適当な有機溶媒の例はアセト
ン、メチルエチルケトンまたはジオキサンである。ハロゲノ複素環式化合物の最
初の反応は、0℃〜25℃の温度で、理想的には0℃〜5℃の温度で実施され;2
番目の反応は20℃〜50℃の温度で、理想的には30℃〜45℃の温度で実施され;そ
して3番目の反応は20℃〜100℃の温度で実施される。そのような反応の間、生
成される塩酸またはフッ化水素酸のような無機酸は酸結合剤、例えば水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウムまたは炭酸カ
ルシウムを使って中和される。
X)の重合性化合物を形成させることができる:
水素原子または炭素原子数1〜6のアルキル基を表し;R10はカルボニル基、メ
チレン基、−NH−CH2−基または−S−CH2−基を表す)。反応性重合性モ
ノマーの例としては、アクリロイルクロリド、メタクリロイルクロリド、アリル
ブロミド、アリルアミンまたは3,4−エポキシブテンが挙げられる。一般式(
X)の重合性化合物は、所望により別の重合性モノマーの存在下で重合させるこ
とにより、一般式(III)のアフィニティーリガンド−母材結合体を形成せしめ
ることができる。そのような重合方法は当業者に周知である。
母材結合体に関する:
,R6,R7,R8およびR9は上記に示した意味を有し;Halogenはフッ素、塩素
、臭素またはヨウ素原子を表す)。
ィニティーリガンドの結合方法であって、新規アフィニティーリガンドを0℃〜
100℃の温度で所望により酸結合剤の存在下で母材と反応させることによる方法
にも関する。
にも関する:
,R6,R7,R8およびR9は上記に示した意味を有し;そしてjは2〜20の整数
である)。
一般式(IX)の化合物を、所望により酸結合剤の存在下で、0℃〜100℃の温度
で一般式H2N−(CH2)j−NH2のアルキレンジアミンと反応させることによ
る方法にも関する。
関する:
,R6,R7,R8およびR9は上記に示した意味を有し;jは2〜20の整数であり
;そしてqは0または1である)。 更に、本発明は、上記一般式(XIII)の新規アフィニティーリガンドを上記一
般式(VII)の母材に結合させる方法であって、前記新規アフィニティーリガン
ドを縮合剤の存在下で0℃〜100℃の温度で前記母材と反応させることによる方
法にも関する。そのような縮合剤の非限定例としては、N−エトキシカルボニル
−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジシクロヘキシルカルボジイミド
および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドが挙げ
られる。
法であって、上記一般式の化合物を0℃〜100℃の温度で所望により酸結合剤の
存在下でH2N−(CH2)j−(CO)q−OHと反応させることによる方法にも
関する。
L,V,m,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8およびR9が上記に示し
た意味を有し;R10が水素原子または炭素原子数1〜6のアルキル基を表し;R 11 がカルボニル基、メチレン基、−NH−CH2−基または−S−CH2−基を表
し;好ましくはLが炭素原子数4〜10のアルキル基であり、好ましくはTが−N
H−基を表し、好ましくはVが−NH−基を表し、そしてmが好ましくは1であ
る、上記一般式(X)の新規アフィニティーリガンドに関する。
関する:
有する)。
に関する:
有し;そしてjは2〜20の整数である)。
イミダゾール基、第一アミノ基、ジエチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基
またはトリエチルアンモニウム基を表す、一般式(X), (XI), (XII), (XIII), (
XIV)および(XV)のアフィニティーリガンドに関する。
II), (XIII), (XIV)および(XV)のアフィニティーリガンドに関する。
−(CH2)3−基、−CHCOOH−(CH2)4−基、ブチル基、ペンチル基ま
たはフェニル基を表す、一般式(IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV)および
(XV)のアフィニティーリガンドに関する。
す、一般式(IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV)および(XV)のアフィニティ
ーリガンドに関する。
I), (XII)および(XIII)のアフィニティーリガンドに関する。 別の好ましい態様では、本発明は、jが1〜10である一般式(XII), (XIII)お
よび(XV)のアフィニティーリガンドに関する。
り表される:
味を有し;そしてjは4〜10の整数である)。
より表される:
た意味を有する)。
シ)誘導体化母材と反応させることにより、水、水溶液、タンパク質、薬物、血
液および血漿からのエンドトキシンの結合に特に有効である新規アフィニティー
リガンド−母材結合体が製造される。
る:
体の分離、単離、精製、定量、同定および特徴付けにおける、そのような全ての
アフィニティーリガンド−支持母材の使用を包含する。
る)類である。エンドトキシンは多数の形態で存在し、例えば最も重要なエンド
トキシン種は、コア多糖成分(これはO−特異的鎖多糖に結合してもよい)にリ
ピドAが付着した形である。コア多糖成分は内側コア、外側のオリゴ糖に付着し
た内側コア、または外側コアに付着した内側コアから成る。エンドトキシンは非
常に不均一であることが知られており、特にO特異的鎖多糖と外側コア多糖に関
して不均一である。エンドトキシンは不均一であることが知られているため、本
明細書中で用いる「エンドトキシン」という語は、多糖に共有結合で結合したリ
ピドAを含んでなる全ての天然形態(それの類似体、誘導体、断片および前駆体
を含む)を包含するものであり、そして全てのそのような形態は、それらの起源
に関係なく、本発明の特許請求の対象である。
、上記一般式(XV)および上記一般式(XXIX)の新規アフィニティーリガンドを
炭水化物または有機ポリマー母材に取り付ける方法であって、前記炭水化物また
は有機ポリマー母材を活性化剤と反応させ、次いで所望により酸結合剤の存在下
で、活性化された母材を前記新規アフィニティーリガンドと反応させることによ
る方法にも関する。本発明は、上記一般式(XIII)の新規アフィニティーリガン
ドを炭水化物または有機ポリマー母材に取り付ける方法であって、前記母材との
縮合による方法にも関する。本発明は更に、上記一般式(IX)、上記一般式(X
)、上記一般式(XII)、上記一般式(XV)および上記一般式(XXIX)の新規ア
フィニティーリガンドを金属酸化物、ガラスまたはシリカ母材に付着させる方法
であって、所望により有機ポリマーでコーティングされた金属酸化物、ガラスま
たはシリカ母材を活性化剤と反応させ、続いて所望により酸結合剤の存在下で、
前記活性化された母材を新規アフィニティーリガンドと反応させることによる方
法にも関する。本発明の別の態様は、上記一般式(XIII)の新規アフィニティー
リガンドを、所望により有機ポリマーでコーティングされた金属酸化物、ガラス
またはシリカ母材に付着させる方法であって、前記母材との縮合により行う方法
にも関する。別の態様では、本発明は、上記一般式(XI)、上記一般式(XIV)
および上記一般式(XVI〜XXVI)の新規アフィニティーリガンドを上記一般式(V
II)の母材に付着させる方法であって、前記新規アフィニティーリガンドを−0
℃〜100℃の温度において、所望により酸結合剤の存在下で、前記母材と反応さ
せることによる方法にも関する。本発明は、上記方法において記載の通りに調製
された全てのアフィニティーリガンド−母材結合体にも関する。
定または定量のための、本発明のアフィニティーリガンドおよび本発明のアフィ
ニティーリガンド−母材結合体の使用に関する。別の態様では、本発明は、エン
ドトキシン含有溶液または液体を1.0〜13.0の範囲内のpHにおいて本発明のア
フィニティーリガンド−母材結合体に適用することによる任意方法に関する。本
発明はまた、水、水溶液、体液、血液、血漿、薬品の溶液、タンパク質および生
物学的起源の別の化合物の溶液からのエンドトキシンの単離方法であって、生物
特異的リガンドとして上記一般式(I)のリガンドを使ってアフィニティークロ
マトグラフィーを実施することによる方法にも関する。
の受容者に再輸液される全血または血漿からのエンドトキシンの体外除去のため
の、本発明のアフィニティーリガンドおよびそのようなリガンドを含んでなるア
フィニティーリガンド−母材結合体の使用に関する。
的のために提供されるのであり、決して本発明の範囲を限定するものであると解
釈してはならない。
VI)の化合物との反応により限定される一般式(XIV)の典型的アフィニティー
リガンドの合成を示す。
ニン2部を含む攪拌溶液に滴下添加した。この混合物を0〜5℃で2時間攪拌し
、次いで溶液を30℃に温め、更に16時間混合を続けた。1M水酸化ナトリウム溶
液での滴定により全体を通してpHを5.0〜7.0の範囲内に維持した。固形塩化ナ
トリウムを20%(w/v)の最終濃度になるように添加することにより、反応生成
物を沈澱させ、濾過し、真空乾燥した。TLC分析(THF/プロパン−2−オ
ール/水(容量で1:2:1)溶媒)は、単一の反応生成物(Rf 0.42)の存在を示
した。単離された化合物の分子量を質量分析により測定すると、2分子のアルギ
ニンにより誘導体化されたシアヌル酸クロリドを含んでなる化合物と一致するこ
とがわかった〔計算Mr=459.5;分子イオン(+ve FAB)=460.3、(-ve FAB)
=458.4〕。1H-NMRスペクトルはアルギニン含有化合物と一致した。
る。
活性化アガロースビーズ(アガロースゲル1gあたり30μモルのエポキシド基)
29部を含む攪拌懸濁液に添加し、30℃で24時間攪拌した。アミノ−ヘキシルアガ
ロースゲルを濾過し、12×29部の水で連続的に洗浄し、そして最終洗浄の終了時
に重力の下で排水した。第一アミン(TNBSアッサイ)とエポキシド基(チオ
スルフェート/水酸化ナトリウム滴定)の存在についての生成アミノ−ヘキシル
アガロースの分析は、1,6−ジアミノヘキサンとエポキシド基との完全な反応
を示した。
タン、1,7−ジアミノヘプタン、1,8−ジアミノオクタン、1,9−ジアミ
ノノナンおよび1,10−ジアミノデカンに置き換えることにより実施例2を繰り
返した。どの場合も、アミノ−アルキル誘導体化アガロース母材が得られた。
のハロゲノ複素環式化合物との反応を例証する。
ム緩衝液, pH 7.0 40部中に実施例2に従って調製したアミノ−ヘキシルアガロ
ース母材40部を含む予冷(0〜4℃)懸濁液に添加した。混合物を0〜4℃で1
時間攪拌し、濾過し、そしてアセトン1部と水1部を含む溶液5×40部、水5×
40部、アセトン1部と水1部を含む溶液5×40部、および水10×40部で連続的に
洗浄した。アミンの存在(TNBSアッセイ)についての生成ジクロロトリアジ
ン活性化アガロース母材の分析、および1M水酸化ナトリウムでの処理後のクロ
リドイオンの放出についての分析は、アミノヘキシルアガロース母材上の第一ア
ミノ基とシアヌル酸クロリドとの完全な反応を示した。
えることにより実施例4を繰り返した。アミンの存在についての生成ジクロロト
リアジン活性化アガロース母材の分析(TNBSアッセイ)、および1M水酸化
ナトリウムでの処理後のクロリドイオンの放出についての分析は、全ての場合に
おいてアミノアルキルアガロース母材上の第一アミノ基とシアヌル酸クロリドと
の完全な反応を示した。
るための、実施例4に従って調製した生成物と一般式(VI)の化合物および一般
式(V)の化合物との反応を示す。全ての溶液は発熱物質不含有の水を使って調
製した。
生成物35部を含有する懸濁液にアルギニン1部を添加した。この混合物を30℃で
24時間攪拌し、12×35部の0.1M炭酸ナトリウム緩衝液, pH 10.25で連続洗浄し
、重力の下で排水せしめた。この材料を105部の0.1M炭酸ナトリウム緩衝液, pH 10.25中に再スラリー化した。
を85℃で72時間攪拌した。懸濁液を濾過し、12×35部の水で連続洗浄し、重力の
下で排水せしめた。混合物を35部の0.1Mトリフルオロ酢酸中に再懸濁し、20℃
で1時間攪拌し、濾過し、3×35部のメタノール、12×35部の水で連続洗浄し、
そして重力の下で排水せしめた。この手順はt-BOC保護基を除去するために必要
である。
を提供する。これらは、上記方法により調製したが、アルギニンを表1のカラム
IIに記載のアミン化合物により置換し、そしてN−ε−t-BOC−L−リジンを表
1のカラムIIIに記載のアミン化合物により置換して調製した。実施例の番号は
表1のカラムIに与えられる。
らのエンドトキシン結合能力を例証する。
、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)#055:B5エンドトキシン(1.5×104
EU)を含有する水(1.5 ml)に添加し、20℃で1時間攪拌した。試料を遠心分離
し、Limulus Amoebocyte Lysate Chromogenic Testにより、上清をエンドトキシ
ンの存在についてアッセイした。上清中にわずか0.1 EU/ml(10 pg/mlと同等)
しか検出されなかったことは、水からエンドトキシンが99.99%以上されたこと
を示す。
結合能力の更なる例を提供する。アフィニティーリガンド−母材結合体を表2の
カラムIIに与える実施例番号に従って合成したことを除いて上記手順を実施した
。上清中に残存するエンドトキシンの量(EU/ml)が表2のカラムIIIに与えられ
、そしてアフィニティーリガンド−母材結合体により吸着されたエンドトキシン
の量(%)が表2のカラムIVに与えられる。実施例の番号は表2のカラムIに与
えられる。
シンを分離する一般式(III)のアフィニティーリガンド−母材結合体の能力を
例証する。
、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)#055:B5エンドトキシン(1.5×104
EU)とヒト血清アルブミン(15 mg)を含有する水(1.5 ml)に添加し、20℃で
1時間攪拌した。試料を遠心分離し、そして10 mg/mlのヒト血清アルブミンの存
在下でエンドトキシンを検出するために較正されているLimulus Amoebocyte Lys
ate Chromogenic Testにより、上清をエンドトキシンの存在についてアッセイし
た。上清中に50 EU/mlの濃度のエンドトキシンが検出され、これは10 mg/mlのヒ
ト血清アルブミンを含む溶液からエンドトキシンが99.5%除去されたことを示す
。
シンを分離する本発明の新規アフィニティーリガンド−母材結合体の能力を証明
する。アフィニティーリガンド−母材結合体を表3のカラムIIに与える実施例番
号に従って合成したことを除いて上記手順を実施した。上清中に残存するエンド
トキシンの量(EU/ml)が表3のカラムIIIに与えられ、そしてアフィニティーリ
ガンド−母材結合体により吸着されたエンドトキシンの量(%)が表3のカラム
IVに与えられる。実施例の番号は表3のカラムIに与えられる。
の新規アフィニティーリガンド−母材結合体の能力を例証する。実施例6に従っ
て調製したアフィニティーリガンド−母材結合体(150μl)を、エシェリキア・
コリ(Escherichia coli)#055:B5エンドトキシン(7.5×103 EU〜1.5×105 EU
)とヒト血清アルブミン(15 mg)を含有する水(1.5 ml)に添加し、20℃で1
時間攪拌した。試料を遠心分離し、そして10 mg/mlのヒト血清アルブミンの存在
下でエンドトキシンを検出するために較正されているLimulus Amoebocyte Lysat
e Chromogenic Testにより、上清をエンドトキシンの存在についてアッセイした
。投入混合物中に存在するエンドトキシンの全量および吸着されたエンドトキシ
ンの量が表4に与えられる。
結合体が、10 mg/mlのヒト血清アルブミンの存在下で99%より高い抽出効率で1
×106 EU(100μgのエンドトキシン)を結合できることを証明する。
キシンを結合する一般式(III)の新規アフィニティーリガンド−母材結合体の
能力を例証する。実施例6に従って調製したアフィニティーリガンド−母材結合
体(150μl)を、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)#055:B5エンドトキ
シン(7.5×104 EU)、ヒト血清アルブミン(15 mg)およびPBS緩衝剤(0〜
200 mM)を含有する水(1.5 ml)に添加し、20℃で1時間攪拌した。試料を遠心
分離し、そして10 mg/mlのヒト血清アルブミンの存在下でエンドトキシンを検出
するために較正されているLimulus Amoebocyte Lysate Chromogenic Testにより
、上清をエンドトキシンの存在についてアッセイした。試験した全濃度のPBS
緩衝剤について存在するエンドトキシンの99%以上が吸着された。これらの結果
は、一般式(III)の新規アフィニティーリガンド−母材結合体が高い効率で且
つイオン強度やタンパク質の存在に関係なくエンドトキシンを結合できることを
証明する。
り; A1およびA2は各々独立にO,SまたはN−R1であり、そしてR1はH,C1- 6 アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ベンジルまたはβ−フェニルエチルであ
り; B1およびB2は各々独立に炭素原子数1〜10の置換されることがある炭化水素
結合であり; D1はHであるかまたは第一アミノ、第二アミノ、第三アミノ、第四級アンモ
ニウム、イミダゾール、グアニジノもしくはアミジノ基であり;そして D2は第二アミノ、第三アミノ、第四級アンモニウム、イミダゾール、グアニ
ジノまたはアミジノ基であり;あるいは B2-D2 が−CHCOOH−(CH2)3-4−NH2であり;そして pは0または1であり; ただし、各XがNであり、A1がNR1であり、A2がNHであり、B2がフェニ
ルであり、D1がHであり、D2がアミジノでありそしてpが0である場合、R1
はメチル、β−フェニルエチルまたはβ−ヒドロキシエチルでないことを前提と
する〕 とを含んでなる、アフィニティーリガンド−母材結合体。
Claims (34)
- 【請求項1】 母材と、Z基により前記母材に結合した一般式(I)を有す
るリガンド: 【化1】 〔上式中、一方のXがNであり、そして他方のXがN,CClまたはCCNであ
り; A1およびA2は各々独立にO,SまたはN−R1であり、そしてR1はH,C1- 6 アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、ベンジルまたはβ−フェニルエチルであ
り; B1およびB2は各々独立に炭素原子数1〜10の置換されることがある炭化水素
結合であり; D1はHであるかまたは第一アミノ、第二アミノ、第三アミノ、第四級アンモ
ニウム、イミダゾール、グアニジノもしくはアミジノ基であり;そして D2は第二アミノ、第三アミノ、第四級アンモニウム、イミダゾール、グアニ
ジノまたはアミジノ基であり;あるいは B2-D2 が−CHCOOH−(CH2)3-4−NH2であり;そして pは0または1である〕 とを含んでなる、アフィニティーリガンド−母材結合体。 - 【請求項2】 A1およびA2が各々独立にN−R1であり、ここでR1は請求
項1に定義した通りである、請求項1に記載の結合体。 - 【請求項3】 A1およびA2が各々NHである、請求項2に記載の結合体。
- 【請求項4】 B1およびB2が各々独立に−CHCOOH−(CH2)1-4−
であるか、または二価のエチル、プロピル、2−ヒドロキシプロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチルもしくはシクロヘキシル基である、上
記いずれかの請求項に記載の結合体。 - 【請求項5】 B1およびB2が各々独立に−CHCOOH−(CH2)3-4−
であるか、または二価のブチル、ペンチルもしくはフェニル基である、請求項4
に記載の結合体。 - 【請求項6】 D1がH、アミノ、イミダゾリル、グアニジノ、アミニジノ
、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、メチルアミノまたはエチルアミノである、上記いずれかの請求項に記
載の結合体。 - 【請求項7】 D2がイミダゾリル、グアニジノ、アミニジノ、トリメチル
アンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メ
チルアミノまたはエチルアミノである、上記いずれかの請求項に記載の結合体。 - 【請求項8】 pが1である、上記いずれかの請求項に記載の結合体。
- 【請求項9】 各XがNである、上記いずれかの請求項に記載の結合体。
- 【請求項10】 Zが −T−〔L−V〕m− (II) (上式中、TはO,SまたはNR2であり、そしてR2はHまたはC1-6アルキル
であり; VはO,S,−COO−,CONH、NHCO,−PO3H,NH−アリーレ
ン−SO2−CH2−CH2−またはN−R3であり、そしてR3はHまたはC1-6ア
ルキルであり; Lは炭素原子数2〜20の置換されることがある炭化水素結合であり;そして mは0または1である) である、上記いずれかの請求項に記載の結合体。 - 【請求項11】 R2およびR3が各々Hである、請求項10に記載の結合体
。 - 【請求項12】 TがOまたはNHである、請求項10に記載の結合体。
- 【請求項13】 TがNHである、請求項12に記載の結合体。
- 【請求項14】 mが1でありそしてLが二価のブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルまたはドデシル基である、請求項9〜
13のいずれか一項に記載の結合体。 - 【請求項15】 mが1でありそしてVがO,−CONH−,−NHCO−
またはN−R3である、請求項10〜14のいずれか一項に記載の結合体。 - 【請求項16】 VがOまたはNHである、請求項15に記載の結合体。
- 【請求項17】 VがNHである、請求項16に記載の結合体。
- 【請求項18】 Z−M(Mは母材である)が−NH−(CH2)4-10−N
H−Mである、請求項16または請求項17に記載の結合体。 - 【請求項19】 式XXX〜XXXXのいずれかより選ばれる、請求項18
に記載の結合体。 - 【請求項20】 前記母材がトレシル活性化、スルホニルクロリド活性化、
トシル活性化、ビニルスルホン活性化またはエポキシ活性化されることがある、
上記いずれかの請求項に記載の結合体。 - 【請求項21】 Zが固体母材と反応することができる官能基である、請求
項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)を有するアフィニティーリガンド。 - 【請求項22】 前記母材が請求項20に定義した通りである、請求項21
に記載のリガンド。 - 【請求項23】 ZがF,Cl,BrまたはIである、請求項22に記載の
リガンド。 - 【請求項24】 Zが−NH−(CH2)2-20−NH2である、請求項22に
記載のリガンド。 - 【請求項25】 Zが−NH−(CH2)2-20−(CO)0-1−OHである、
請求項22に記載のリガンド。 - 【請求項26】 Zが −T−〔L−V〕m−R10−CR11=CH2 (上式中、T,L,Vおよびmは請求項10〜17のいずれか一項に定義した通
りであり;R10はCO,CH2,NH−CH2−または−S−CH2−であり;そ
してR11はHまたはC1-6アルキルである) である、請求項22に記載のリガンド。 - 【請求項27】 ZがClでありそして各XがNである、請求項23に記載
のリガンド。 - 【請求項28】 各XがNである、請求項24に記載のリガンド。
- 【請求項29】 式XVI〜XXVIのいずれかより選ばれる、請求項22
に記載のリガンド。 - 【請求項30】 エンドトキシンの分離、単離、精製、特徴づけ、同定また
は定量のための、上記いずれかの請求項に記載のアフィニティーリガンドまたは
結合体の使用。 - 【請求項31】 水もしくは水溶液、体液、血液、血漿、薬品、タンパク質
または他の生物起源の化合物の溶液からのエンドトキシンの除去のための、請求
項30に記載の使用。 - 【請求項32】 ドナーまたは別の受容者への再輸液前に、全血または血漿
からエンドトキシンを体外除去するために前記結合体を使用することを含んでな
る、請求項31に記載の使用。 - 【請求項33】 前記エンドトキシンがグラム陰性菌に由来する、請求項3
0〜32のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項34】 エンドトキシン含有溶液または液体が1.0〜13.0のpHに
おいて前記結合体に適用される、請求項30〜35のいずれか一項に記載の使用
。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9910807.8A GB9910807D0 (en) | 1999-05-10 | 1999-05-10 | Novel detoxification agents and their use |
GB9910807.8 | 1999-05-10 | ||
PCT/GB2000/001759 WO2000067900A1 (en) | 1999-05-10 | 2000-05-09 | Novel triazine-based detoxification agents and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008541083A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-11-20 | プロメティック バイオサイエンシズ リミティド | フィブリノーゲンのためのアフィニティー吸着剤 |
JP2008540497A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-11-20 | プロメティック バイオサイエンシズ リミティド | プラスミノーゲンのためのアフィニティー吸着剤 |
JP2008543738A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-12-04 | プロメティック バイオサイエンシズ リミティド | 第VIII因子及びvonWillebrand’s因子のためのアフィニティー吸着剤 |
JP2009531653A (ja) * | 2006-03-02 | 2009-09-03 | プロメティック バイオサイエンシズ リミティド | タンパク質精製用の吸着体 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9910807D0 (en) * | 1999-05-10 | 1999-07-07 | Prometic Biosciences Limited | Novel detoxification agents and their use |
DE10118446A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Thomas Hartung | Prüfverfahren zur Untersuchung fließfähiger Medien auf Gehalte an mikrobiellen Toxinen |
FR2848223B1 (fr) * | 2002-12-09 | 2005-02-25 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau procede d'isolement des endotoxines. |
GB0228724D0 (en) * | 2002-12-09 | 2003-01-15 | Prometic Biosciences Ltd | Multidimensinal libraries |
GB0416699D0 (en) | 2004-07-27 | 2004-09-01 | Prometic Biosciences Ltd | Prion protein ligands and methods of use |
EP1891088B1 (en) * | 2005-06-10 | 2011-10-19 | Ares Trading S.A. | Process for the purification of il-18 binding protein |
JP5614930B2 (ja) * | 2005-06-10 | 2014-10-29 | プロメティック バイオサイエンシズ,リミテッド | タンパク質結合性リガンドとしてのトリアジン |
AU2007272494B2 (en) | 2006-07-14 | 2011-07-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Adsorptive membranes for trapping viruses |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
SI2300013T1 (en) | 2008-05-21 | 2018-03-30 | Adriad Pharmacaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
CN102051167A (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-11 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种合成简便的高产率高性能稀土铕荧光材料 |
EA201391626A1 (ru) | 2011-05-04 | 2014-03-31 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака |
JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
CN104119280B (zh) * | 2014-06-27 | 2016-03-16 | 郑州大学 | 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用 |
US11530206B2 (en) | 2019-05-10 | 2022-12-20 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
RS64755B1 (sr) | 2019-05-10 | 2023-11-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene |
KR20220024605A (ko) | 2019-06-17 | 2022-03-03 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법 |
GB2609185A (en) * | 2021-05-24 | 2023-02-01 | Astrea Uk Services Ltd | Scaffold for isolation of a biomolecule |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55500309A (ja) * | 1978-02-09 | 1980-05-29 | ||
JPS57183712A (en) * | 1981-02-10 | 1982-11-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Removing method of pyrogen |
US4562251A (en) * | 1981-03-26 | 1985-12-31 | Amicon Corporation | Agarose derivatives of amino phenyl boronic acid |
JPH02193072A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-07-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | パイロジェン定量方法 |
WO1997010887A1 (en) * | 1995-09-20 | 1997-03-27 | Novo Nordisk A/S | Novel affinity ligands and their use |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH610702B (de) * | 1976-06-16 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur verbesserung von mit anionischen farbstoffen auf cellulosetextilmaterial erzeugten faerbungen. | |
US4491660A (en) * | 1980-01-10 | 1985-01-01 | Abbott Laboratories | Matrix polymers for binding endotoxins |
GB2092470B (en) * | 1981-02-10 | 1984-07-18 | Tanabe Seiyaku Co | Method for reducing the pyrogen content of or removing pyrogens from solutions contaminated therewith |
US5202246A (en) * | 1989-08-16 | 1993-04-13 | Armour Pharmaceutical Company | Treatment of immobilized matrices for preparation of pharmaceutical and biological products with anti-microbial agents to remove pyrogen-producing organisms and pyrogens |
US5136032A (en) | 1989-12-07 | 1992-08-04 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Method for separating phosphopolyol compounds using a separating agent |
US5578455A (en) * | 1993-03-19 | 1996-11-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for determining endotoxin and apparatus therefor |
US5515093A (en) | 1993-06-25 | 1996-05-07 | Canon Kabushiki Kaisha | Ink jet printing method and print medium for use in the method |
AUPM388494A0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-03-10 | Csl Limited | Process for removing endotoxins |
WO1996041185A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Perseptive Biosystems, Inc. | Methods and compositions for binding endotoxins |
DE19859703B4 (de) * | 1998-12-23 | 2009-10-29 | Macherey, Nagel Gmbh & Co. Handelsgesellschaft | Verfahren zur Aufreinigung von Nukleinsäuren sowie Anionenaustauscher zur Durchführung dieses Verfahrens |
GB9910807D0 (en) * | 1999-05-10 | 1999-07-07 | Prometic Biosciences Limited | Novel detoxification agents and their use |
GB0211805D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Prometic Biosciences Ltd | Endotoxin-binding ligands and their use |
-
1999
- 1999-05-10 GB GBGB9910807.8A patent/GB9910807D0/en not_active Ceased
-
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2002
- 2002-11-19 HK HK02108354.1A patent/HK1046654B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-09 US US10/914,687 patent/US20050014678A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-14 US US11/503,659 patent/US7364656B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55500309A (ja) * | 1978-02-09 | 1980-05-29 | ||
JPS57183712A (en) * | 1981-02-10 | 1982-11-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Removing method of pyrogen |
US4562251A (en) * | 1981-03-26 | 1985-12-31 | Amicon Corporation | Agarose derivatives of amino phenyl boronic acid |
JPH02193072A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-07-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | パイロジェン定量方法 |
WO1997010887A1 (en) * | 1995-09-20 | 1997-03-27 | Novo Nordisk A/S | Novel affinity ligands and their use |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008541083A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-11-20 | プロメティック バイオサイエンシズ リミティド | フィブリノーゲンのためのアフィニティー吸着剤 |
JP2008540497A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-11-20 | プロメティック バイオサイエンシズ リミティド | プラスミノーゲンのためのアフィニティー吸着剤 |
JP2008543738A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-12-04 | プロメティック バイオサイエンシズ リミティド | 第VIII因子及びvonWillebrand’s因子のためのアフィニティー吸着剤 |
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