JP2002542189A - 緑内障および高眼圧症の治療のためのａｐ−１賦活物質の使用 - Google Patents
緑内障および高眼圧症の治療のためのａｐ−１賦活物質の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ＡＰ−１賦活物質を含む組成物、および緑内障および高眼圧症の治療のための使用方法に関する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、緑内障および高眼圧症の治療に関する。特に、本発明は、緑内障お
よび高眼圧症の治療ための、アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）の活性
を高める化合物の使用に関する。
よび高眼圧症の治療ための、アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）の活性
を高める化合物の使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 緑内障は視神経障害につながる進行性疾患であり、最終的には失明に至る。こ
の疾患の要因は、何年にもわたって研究されてきているが、まだ完全には解明さ
れていない。その病気の主な症状、および／またはその病気の危険因子は、高い
眼内圧（ＩＯＰ）もしくは高眼圧症である。 緑内障患者において眼内圧が増加する理由は完全には解明されていない。高い
眼内圧は、ベータ−遮断薬や炭酸脱水酵素阻害剤のような眼内の眼房水の産生を
減らすか、またはコリン作動剤や交感神経作用薬のような目からの眼房水の流量
を増やす薬物投与により少なくとも部分的には制御し得ることが知られている。
の疾患の要因は、何年にもわたって研究されてきているが、まだ完全には解明さ
れていない。その病気の主な症状、および／またはその病気の危険因子は、高い
眼内圧（ＩＯＰ）もしくは高眼圧症である。 緑内障患者において眼内圧が増加する理由は完全には解明されていない。高い
眼内圧は、ベータ−遮断薬や炭酸脱水酵素阻害剤のような眼内の眼房水の産生を
減らすか、またはコリン作動剤や交感神経作用薬のような目からの眼房水の流量
を増やす薬物投与により少なくとも部分的には制御し得ることが知られている。
【０００３】 最近、緑内障を治療するために使用されている全ての型の薬物は、重大な副作
用を潜在的に有している。ピロカルピンのようなコリン作動剤は、視界のかすみ
やその他眼に副作用を起こしえる。そして、それは、患者のコンプライアンス（
従順性）の減少か、あるいは治療の終了に至る。炭酸脱水酵素阻害剤の全身投与
も、はきけ、消化障害、疲労および代謝性アシドーシスのような重大な副作用を
起こしえる。かかる副作用は、患者のコンプライアンス（従順性）および／また
は治療の撤退を必要とさせ得る。さらには、ベータ遮断薬の中には、それらが与
える肺組織のベータ−２レセプターへの影響のせいで、肺の副作用に関連するも
のがあることが知られている。交感神経作用薬は、頻脈、不整脈および高血圧を
引き起こす。それゆえに、緑内障に関連する高い眼内圧を制御する新しい治療に
対する継続した要求がある。
用を潜在的に有している。ピロカルピンのようなコリン作動剤は、視界のかすみ
やその他眼に副作用を起こしえる。そして、それは、患者のコンプライアンス（
従順性）の減少か、あるいは治療の終了に至る。炭酸脱水酵素阻害剤の全身投与
も、はきけ、消化障害、疲労および代謝性アシドーシスのような重大な副作用を
起こしえる。かかる副作用は、患者のコンプライアンス（従順性）および／また
は治療の撤退を必要とさせ得る。さらには、ベータ遮断薬の中には、それらが与
える肺組織のベータ−２レセプターへの影響のせいで、肺の副作用に関連するも
のがあることが知られている。交感神経作用薬は、頻脈、不整脈および高血圧を
引き起こす。それゆえに、緑内障に関連する高い眼内圧を制御する新しい治療に
対する継続した要求がある。
【０００４】 アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）は、少なくとも３つの異なったガ
ン原遺伝子ファミリー：Ｊｕｎファミリー（ｃ−Ｊｕｎ，ｖ−Ｊｕｎ，ＪｕｎＢ
，ＪｕｎＤ）、Ｆｏｓファミリー（ｃ−Ｆｏｓ，ｖ−Ｆｏｓ，ＦｏｓＢ，Ｆｏｓ
Ｂ２，Ｆｒａ−１，Ｆｒａ−２）または活性化転写因子ファミリー（Ｂ−ＡＴＦ
，ＡＴＦ２，ＡＴＦ３／ＬＲＦ１）の産物であるサブユニットタンパク質を含む
二量体の遺伝子転写促進因子である。これらのタンパク質サブユニットの複合し
ていない単量体ならびにホモおよびヘテロ二量体は、さまざまな哺乳動物、およ
び哺乳動物でない生物の組織で観察されている（Foletta et al., Transcriptio
nal regulation in the immune systems: all roads lead to Ap-1, J.Leukoc.B iol. , volume63, pages139-152(1998)； Karin et al., Ap-1function and regu
lation, Curr. Opin. Cell Biol., volume9, pages240-246(1997))。
ン原遺伝子ファミリー：Ｊｕｎファミリー（ｃ−Ｊｕｎ，ｖ−Ｊｕｎ，ＪｕｎＢ
，ＪｕｎＤ）、Ｆｏｓファミリー（ｃ−Ｆｏｓ，ｖ−Ｆｏｓ，ＦｏｓＢ，Ｆｏｓ
Ｂ２，Ｆｒａ−１，Ｆｒａ−２）または活性化転写因子ファミリー（Ｂ−ＡＴＦ
，ＡＴＦ２，ＡＴＦ３／ＬＲＦ１）の産物であるサブユニットタンパク質を含む
二量体の遺伝子転写促進因子である。これらのタンパク質サブユニットの複合し
ていない単量体ならびにホモおよびヘテロ二量体は、さまざまな哺乳動物、およ
び哺乳動物でない生物の組織で観察されている（Foletta et al., Transcriptio
nal regulation in the immune systems: all roads lead to Ap-1, J.Leukoc.B iol. , volume63, pages139-152(1998)； Karin et al., Ap-1function and regu
lation, Curr. Opin. Cell Biol., volume9, pages240-246(1997))。
【０００５】 ＡＰ−１は多くの遺伝子（例えば、ＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルフォ
ルボル−１３−アセテイト）応答要素（ＴＲＥｓ）またはサイクリックＡＭＰ応
答要素（ＣＲＥｓ））のエンハンサー領域の中の特異的なＤＮＡ配列に結合し、
特定の遺伝子の活性を促進する。エンハンサー領域にＡＰ−１共通配列を含む遺
伝子の例としては、ＳＶ４０およびヒトのメタロチオネインIIAの遺伝子が挙げ
られる（Lee et al., Activation of transcription by two factors that bind
promoter and enhancer sequence of the human metallothionein gene and SV
40, Nature, volume325, pages368-372)。さまざまな応答要素に対するＡＰ−１
の結合親和性は、特異的なタンパク質サブユニットの二量複合体に依存している
ように思える。Ｊｕｎ／ＪｕｎまたはＪｕｎ／Ｆｏｓからなる二量体は、一般的
にＴＲＥｓに結合する。一方、ＡＴＦ／ＡＴＦまたはＪｕｎ／ＡＴＦ二量体は、
優先的にＣＲＥｓに結合する（Whitmarsh et al., Transcription factor Ap-1
regulation by mitogen-activated protein kinase signal transduction pathw
ay, J.Mol.Med., volume74, pages589-607(1996)； Karin et al., Current Opi n. Cell Biol. , volume9, pages240-246(1997))。ＡＰ−１が媒介する遺伝子転
写の生化学的な重要性も、二量体の組成によって異なり得る。例えば、マウスの
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ遺伝子の誘発は、遺伝子の抗酸化剤応答
要素の中にあるＴＲＥ配列の少なくとも１つに結合するＦｏｓ／Ｊｕｎヘテロ二
量体によって媒介されていることが明らかである（Ainbinder et al., Regulato
ry mechanisms involved in activator-protein-1(AP-1)-mediated activation
of glutathione-S-transferase gene expression by chemical agents, Eur.J.B iochem ., volume243, pages49-57(1997)； Xie et al., ARE- and TRE-mediated
regulation of gene expression, J.Biol.Chem., volume270, pages6894-6900(
1995))。また、ｃ−Ｊｕｎ／ＡＴＦ−２複合体は、Ｔ細胞遺伝子のガン壊死因子
−アルファに対する活性に関与するＣＲＥに結合することが明らかにされている
（Foletta et al., J.Leukoc.Biol., volume63, pages139-152(1998))。
ルボル−１３−アセテイト）応答要素（ＴＲＥｓ）またはサイクリックＡＭＰ応
答要素（ＣＲＥｓ））のエンハンサー領域の中の特異的なＤＮＡ配列に結合し、
特定の遺伝子の活性を促進する。エンハンサー領域にＡＰ−１共通配列を含む遺
伝子の例としては、ＳＶ４０およびヒトのメタロチオネインIIAの遺伝子が挙げ
られる（Lee et al., Activation of transcription by two factors that bind
promoter and enhancer sequence of the human metallothionein gene and SV
40, Nature, volume325, pages368-372)。さまざまな応答要素に対するＡＰ−１
の結合親和性は、特異的なタンパク質サブユニットの二量複合体に依存している
ように思える。Ｊｕｎ／ＪｕｎまたはＪｕｎ／Ｆｏｓからなる二量体は、一般的
にＴＲＥｓに結合する。一方、ＡＴＦ／ＡＴＦまたはＪｕｎ／ＡＴＦ二量体は、
優先的にＣＲＥｓに結合する（Whitmarsh et al., Transcription factor Ap-1
regulation by mitogen-activated protein kinase signal transduction pathw
ay, J.Mol.Med., volume74, pages589-607(1996)； Karin et al., Current Opi n. Cell Biol. , volume9, pages240-246(1997))。ＡＰ−１が媒介する遺伝子転
写の生化学的な重要性も、二量体の組成によって異なり得る。例えば、マウスの
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ遺伝子の誘発は、遺伝子の抗酸化剤応答
要素の中にあるＴＲＥ配列の少なくとも１つに結合するＦｏｓ／Ｊｕｎヘテロ二
量体によって媒介されていることが明らかである（Ainbinder et al., Regulato
ry mechanisms involved in activator-protein-1(AP-1)-mediated activation
of glutathione-S-transferase gene expression by chemical agents, Eur.J.B iochem ., volume243, pages49-57(1997)； Xie et al., ARE- and TRE-mediated
regulation of gene expression, J.Biol.Chem., volume270, pages6894-6900(
1995))。また、ｃ−Ｊｕｎ／ＡＴＦ−２複合体は、Ｔ細胞遺伝子のガン壊死因子
−アルファに対する活性に関与するＣＲＥに結合することが明らかにされている
（Foletta et al., J.Leukoc.Biol., volume63, pages139-152(1998))。
【０００６】 いくつかのＡＰ−１賦活物質は以前から報告されている。賦活物質には、β−
ナフトフラボン（β−naphthoflavone）とtert−ブチルヒドロキノン（tert-but
hlhydroquinone）（ｔＢＨＱ）を含む（Ainbinder et al., Eur.J.Biochem., vo
lume243, pages49-57(1997); Ainbinder et al., Signaling pathways in the i
nduction of c-fos and c-jun proto-oncogenes by 3-methylcholanthrene, Rec eptors and Signal Transduction , volume7, pages279-289(1998); Oazki et al
., The comparative effects of haloperidol, (-)-sulpiride, and SCH23390 o
n c-fos and c-jun mRNA expressions, and AP-1 DNA binding activity, Eur. Neuropsychopharmacol. , volume7, pages181-187(1997))。しかし、それら技術
には、ＡＰ−１賦活物質が緑内障および高眼圧症の治療に有用でありうるという
ことの教示または示唆はどこにもない。
ナフトフラボン（β−naphthoflavone）とtert−ブチルヒドロキノン（tert-but
hlhydroquinone）（ｔＢＨＱ）を含む（Ainbinder et al., Eur.J.Biochem., vo
lume243, pages49-57(1997); Ainbinder et al., Signaling pathways in the i
nduction of c-fos and c-jun proto-oncogenes by 3-methylcholanthrene, Rec eptors and Signal Transduction , volume7, pages279-289(1998); Oazki et al
., The comparative effects of haloperidol, (-)-sulpiride, and SCH23390 o
n c-fos and c-jun mRNA expressions, and AP-1 DNA binding activity, Eur. Neuropsychopharmacol. , volume7, pages181-187(1997))。しかし、それら技術
には、ＡＰ−１賦活物質が緑内障および高眼圧症の治療に有用でありうるという
ことの教示または示唆はどこにもない。
【０００７】 （発明の開示） 本発明は、緑内障および高眼圧症の治療に用いられる組成物および治療方法に
関するものである。より具体的には、本発明はＡＰ−１賦活物質を含む組成物お
よびその使用方法に関する。 より好ましい治療方法として、ｔＢＨＱを含む組成物の局所投与が挙げられる
。
関するものである。より具体的には、本発明はＡＰ−１賦活物質を含む組成物お
よびその使用方法に関する。 より好ましい治療方法として、ｔＢＨＱを含む組成物の局所投与が挙げられる
。
【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、緑内障および高眼圧症の治療に用いられる組成物および治療方法に
関するものである。 本発明の組成物および方法に有用な化合物は、ＡＰ−１賦活物質である。いず
れの理論と結び付けるつもりはないが、ＡＰ−１活性の刺激はｍＲＮＡの転写お
よびそれに対応するＩＯＰを維持または低下をもたらすのに有用なタンパク質の
翻訳を引き起こすと信じられている。ここで使用されている「ＡＰ−１賦活物質
」は、ＡＰ−１が媒介する転写を介してＩＯＰを低下する物質を示す。そのよう
な賦活物質は、（１）一または複数のＡＰ−１複合体を含むタンパク質の形成お
よび発現を増加させるか、（２）そのような複合体の形成を高めるか、または（
３）細胞遺伝子上の調節／促進因子（プロモーター）部位へのＡＰ−１複合体の
結合を促進する薬剤を含み得る。ＡＰ−１賦活物質の例としては、β―ナフトフ
ラボン、tert−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、スルピリド、ハロペリドール
および３−メチルコラントレンが挙げられる。最も好ましいＡＰ−１賦活物質は
ｔＢＨＱである。
関するものである。 本発明の組成物および方法に有用な化合物は、ＡＰ−１賦活物質である。いず
れの理論と結び付けるつもりはないが、ＡＰ−１活性の刺激はｍＲＮＡの転写お
よびそれに対応するＩＯＰを維持または低下をもたらすのに有用なタンパク質の
翻訳を引き起こすと信じられている。ここで使用されている「ＡＰ−１賦活物質
」は、ＡＰ−１が媒介する転写を介してＩＯＰを低下する物質を示す。そのよう
な賦活物質は、（１）一または複数のＡＰ−１複合体を含むタンパク質の形成お
よび発現を増加させるか、（２）そのような複合体の形成を高めるか、または（
３）細胞遺伝子上の調節／促進因子（プロモーター）部位へのＡＰ−１複合体の
結合を促進する薬剤を含み得る。ＡＰ−１賦活物質の例としては、β―ナフトフ
ラボン、tert−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、スルピリド、ハロペリドール
および３−メチルコラントレンが挙げられる。最も好ましいＡＰ−１賦活物質は
ｔＢＨＱである。
【０００９】 他のＡＰ−１賦活物質は、当該技術分野において知られている方法によって明
らかにされ得る。例えば、電気泳動移動度による分析（electrophoretic mobili
ty shift assay）によって測定されるＤＮＡ結合ＡＰ−１複合体の濃度の増加は
、ＡＰ−１活性の活性化を検出するために適した方法である。そのようなＤＮＡ
結合は下記のような手順で決定することができる。
らかにされ得る。例えば、電気泳動移動度による分析（electrophoretic mobili
ty shift assay）によって測定されるＤＮＡ結合ＡＰ−１複合体の濃度の増加は
、ＡＰ−１活性の活性化を検出するために適した方法である。そのようなＤＮＡ
結合は下記のような手順で決定することができる。
【００１０】 ＤＮＡ結合分析 標的細胞内組織（例えば、ヒト小柱網組織および／または培養された細胞）は
、ＡＰ−１賦活物質候補化合物を用いて、または該化合物を用いることなく処理
される。ついで、その細胞の核抽出物が、Schreiber et al., Rapid detection
of octamer binding proteins with 'mini-extracts' prepared from a small n
umber of cells, Nucleic Acids Res., volume17, pages6419(1989)に記載の方
法に従って準備される。ついで、細胞の核抽出物を用いて、Ainbinder et al.,
Regulatory mechanisms involved in activator-protein-1 (AP-1) - mediated
activation of glutathione-S-transferase gene expression by chemical agen
ts, Eur.J.Biochem., volume243, pages49-57(1997)に記載されている電気泳動
移動度による分析が行われる。短時間、抽出物を３２Ｐ−ラベルしたＡＰ−１オ
リゴヌクレオチドプローブで培養し、結果として生じた複合体を非変性のアクリ
ルアミドゲル電気泳動により分離する。ついで、ＤＮＡ結合活性の量は、乾燥し
たゲルのオートラジオグラフの分析から決定することができる。この方法を用い
ることにより、ｔＢＨＱのような化合物がＡＰ−１賦活物質であることがわかる
。
、ＡＰ−１賦活物質候補化合物を用いて、または該化合物を用いることなく処理
される。ついで、その細胞の核抽出物が、Schreiber et al., Rapid detection
of octamer binding proteins with 'mini-extracts' prepared from a small n
umber of cells, Nucleic Acids Res., volume17, pages6419(1989)に記載の方
法に従って準備される。ついで、細胞の核抽出物を用いて、Ainbinder et al.,
Regulatory mechanisms involved in activator-protein-1 (AP-1) - mediated
activation of glutathione-S-transferase gene expression by chemical agen
ts, Eur.J.Biochem., volume243, pages49-57(1997)に記載されている電気泳動
移動度による分析が行われる。短時間、抽出物を３２Ｐ−ラベルしたＡＰ−１オ
リゴヌクレオチドプローブで培養し、結果として生じた複合体を非変性のアクリ
ルアミドゲル電気泳動により分離する。ついで、ＤＮＡ結合活性の量は、乾燥し
たゲルのオートラジオグラフの分析から決定することができる。この方法を用い
ることにより、ｔＢＨＱのような化合物がＡＰ−１賦活物質であることがわかる
。
【００１１】 他のＡＰ−１賦活物質は当該技術分野で知られている慣例的な方法で同定しえ
る。例えば、下記する公知文献に記載されている方法は、本発明に係る他のＡＰ
−１賦活物質を明確にするのに役立ち得る。
る。例えば、下記する公知文献に記載されている方法は、本発明に係る他のＡＰ
−１賦活物質を明確にするのに役立ち得る。
【００１２】 （１）Ainbinder et al., Regulatory mechanisms involved in activator-pr
otein-1 (AP-1) - mediated activation of glutathione-S-transferase gene
expression by chemical agents, Eur.J.Biochem., volume243, pages49-57(199
7)； （２） Ainbinder et al., Signaling pathways in the induction of c-fos
and c-jun proto-oncogenes by 3-methylcholanthrene, Receptors and Signal Transduction , volume7, pages279-289(1998)； （３）Oazki et al., The comparative effects of haloperidol, (-)-sulpir
ide, and SCH23390 on c-fos and c-jun mRNA expressions, and AP-1 DNA bind
ing activity, Eur. Neuropsychopharmacol., volume7, pages181-187(1997)；
および、 （４）Xie et al., ARE- and TRE-mediated regulation of gene expression,
J.Biol.Chem., volume270, pages6894-6900(1995)；前述の公知文献は、参照に
より本願明細書の記載に組み入れられる。
otein-1 (AP-1) - mediated activation of glutathione-S-transferase gene
expression by chemical agents, Eur.J.Biochem., volume243, pages49-57(199
7)； （２） Ainbinder et al., Signaling pathways in the induction of c-fos
and c-jun proto-oncogenes by 3-methylcholanthrene, Receptors and Signal Transduction , volume7, pages279-289(1998)； （３）Oazki et al., The comparative effects of haloperidol, (-)-sulpir
ide, and SCH23390 on c-fos and c-jun mRNA expressions, and AP-1 DNA bind
ing activity, Eur. Neuropsychopharmacol., volume7, pages181-187(1997)；
および、 （４）Xie et al., ARE- and TRE-mediated regulation of gene expression,
J.Biol.Chem., volume270, pages6894-6900(1995)；前述の公知文献は、参照に
より本願明細書の記載に組み入れられる。
【００１３】 （実施例１） 下記する実施例は、ヒト眼灌流器官培養モデル（human ocular perfusion org
an culture model）を用いて示されるＡＰ−１賦活物質であるｔＢＨＱの房水の
流出容易性（outflow facility）に対する効果を例証する。流出容易性を維持ま
たは増加する薬理学的な候補化合物は、ＩＯＰ、そしてひいては緑内障の治療も
しくは制御において有用であると信じられている。その研究は下記のようにして
実施した。
an culture model）を用いて示されるＡＰ−１賦活物質であるｔＢＨＱの房水の
流出容易性（outflow facility）に対する効果を例証する。流出容易性を維持ま
たは増加する薬理学的な候補化合物は、ＩＯＰ、そしてひいては緑内障の治療も
しくは制御において有用であると信じられている。その研究は下記のようにして
実施した。
【００１４】 死後２４時間以内のヒトの提供された眼を用いた。硝子体、レンズ、チン小帯
、虹彩、毛様体の大部分を除いた後、眼球の赤道を切り分けた。ついで、前方の
部分を灌流皿の上に固定し、１０ｍｍＨｇという一定の流体圧で細胞培養培地を
用いて灌流した（Johnson et al., Human trabecular meshwork organ culture;
A new method, Invest Ophthalmol Vis Sci., volume28, pages945-953(1987);
Erickson-Lamy et al., Outflow facility studies in the perfused human oc
ular anterior segment, Exp.Eye Res., volume52, pages723-731(1991); Clark
et al., Dexamethasone-induced ocular hypertension in perfusion cultured
human eyes, Invest.Ophthalmol.Vis.Sci., volume36, pages478-489(1995)）
。予め決めていた段階で、リザーバーを検量することによって灌流液の流速を測
定した。２〜４日の平衡期のあと、２人の提供者のそれぞれの片方の目を、テス
ト化合物であるｔＢＨＱ（１０μＭ）を用いて灌流した。一方、他方の目を媒体
（コントロール）で灌流した。その結果を図１および表１に示す。
、虹彩、毛様体の大部分を除いた後、眼球の赤道を切り分けた。ついで、前方の
部分を灌流皿の上に固定し、１０ｍｍＨｇという一定の流体圧で細胞培養培地を
用いて灌流した（Johnson et al., Human trabecular meshwork organ culture;
A new method, Invest Ophthalmol Vis Sci., volume28, pages945-953(1987);
Erickson-Lamy et al., Outflow facility studies in the perfused human oc
ular anterior segment, Exp.Eye Res., volume52, pages723-731(1991); Clark
et al., Dexamethasone-induced ocular hypertension in perfusion cultured
human eyes, Invest.Ophthalmol.Vis.Sci., volume36, pages478-489(1995)）
。予め決めていた段階で、リザーバーを検量することによって灌流液の流速を測
定した。２〜４日の平衡期のあと、２人の提供者のそれぞれの片方の目を、テス
ト化合物であるｔＢＨＱ（１０μＭ）を用いて灌流した。一方、他方の目を媒体
（コントロール）で灌流した。その結果を図１および表１に示す。
【００１５】
【表１】 注意：（１）媒体で処理した眼についての０時間時の基底流速は３．５５±１
．００μＬ／分であった。また、薬物で処理した眼についてのそれは、４．０９
±０．６３μＬ／分であった。 （２）＊は、同じ処理後時間における媒体で処理した眼と比較した対になってい
るｔ−検定（paired t-test）において、ｐ＜０．０５を表す。
．００μＬ／分であった。また、薬物で処理した眼についてのそれは、４．０９
±０．６３μＬ／分であった。 （２）＊は、同じ処理後時間における媒体で処理した眼と比較した対になってい
るｔ−検定（paired t-test）において、ｐ＜０．０５を表す。
【００１６】 いずれの理論と結び付けるつもりはないが、本発明に係るＡＰ−１活性賦活物
質は、哺乳動物の眼の流出容易性（outflow facility）を増加するのに有用であ
り、眼の流出容易性の増加は、ＩＯＰの維持または低下に至ると信じられている
。したがって、本発明に係るＡＰ−１活性賦活物質は、緑内障および高眼圧症の
治療に有用である。
質は、哺乳動物の眼の流出容易性（outflow facility）を増加するのに有用であ
り、眼の流出容易性の増加は、ＩＯＰの維持または低下に至ると信じられている
。したがって、本発明に係るＡＰ−１活性賦活物質は、緑内障および高眼圧症の
治療に有用である。
【００１７】 本発明に係る方法におけるより好ましい投与経路は局所投与である。局所性眼
用組成物の調剤は当該技術分野においてよく知られている。通常、本発明におい
て有用な局所性眼用組成物は、溶液、懸濁液、ゲルの形態をとり得、また、コラ
ーゲンシールド、または他の生分解性もしくは非生分解性の医療材料の一部を形
成し得る。種々の賦形剤が、本発明に係る眼用組成物の溶液、懸濁液またはゲル
中に含有されていて良い。例えば、緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、炭酸塩、リン酸
塩）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリオール）、防腐
剤（例えば、ポリ第四級塩、ポリジグアニド、塩化ベンザルコニウム）、キレー
ト剤（例えば、ＥＤＴＡ）、増粘剤（ポリエトキシ化グリコール）および溶解補
助剤（例えば、ポリオキシル−３５ヒマシ油（Cremophor EL（登録商標），BASF
Corp., Parsippany, NJ)；ポリソルベート２０，６０および８０；Pluronic（
登録商標）F-68,F-84およびP-103（BASF Corp.）；またはシクロデキストリンを
含むポリエトキシ化されたヒマシ油）は、局所性眼用組成物に含有されていて良
い。しかし、本発明の好ましい組成物は、眼に悪影響があるか、または眼を刺激
することが知られている防腐剤または等張化剤を含まないほうがよい。
用組成物の調剤は当該技術分野においてよく知られている。通常、本発明におい
て有用な局所性眼用組成物は、溶液、懸濁液、ゲルの形態をとり得、また、コラ
ーゲンシールド、または他の生分解性もしくは非生分解性の医療材料の一部を形
成し得る。種々の賦形剤が、本発明に係る眼用組成物の溶液、懸濁液またはゲル
中に含有されていて良い。例えば、緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、炭酸塩、リン酸
塩）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリオール）、防腐
剤（例えば、ポリ第四級塩、ポリジグアニド、塩化ベンザルコニウム）、キレー
ト剤（例えば、ＥＤＴＡ）、増粘剤（ポリエトキシ化グリコール）および溶解補
助剤（例えば、ポリオキシル−３５ヒマシ油（Cremophor EL（登録商標），BASF
Corp., Parsippany, NJ)；ポリソルベート２０，６０および８０；Pluronic（
登録商標）F-68,F-84およびP-103（BASF Corp.）；またはシクロデキストリンを
含むポリエトキシ化されたヒマシ油）は、局所性眼用組成物に含有されていて良
い。しかし、本発明の好ましい組成物は、眼に悪影響があるか、または眼を刺激
することが知られている防腐剤または等張化剤を含まないほうがよい。
【００１８】 種々のゲル剤は、本発明に係る局所性眼用ゲル組成物において有用である。ゲ
ル剤には、カーボマー、ポリビニルアルコール−ホウ酸塩複合体、またはキサン
タン（xanthan）、ジェラン（gellan）もしくはグァラ ガム（guar gums）が含
まれるが、これに限定されない。眼科局所投与できる生分解性もしくは非生分解
性の医療材料は、当該技術分野においてよく知られており、かつＡＰ−１賦活物
質の局所投与に有用であり得る。例えば、Weiner, A.L., Polymeric Drug Deliv
ery Systems For the Eye, in Polymeric Site-specific Pharmacotherapy, Ed.
, A.J. Domb, John Wiley & Sons, pages316-327(1994) を参照すること。本発
明に係る方法において有用な局所性眼用組成物の中に含まれる特定の成分および
量は一概には言えないが、特定の局所性眼用組成物は、一または複数のＡＰ−１
賦活物質を眼に局所的に投与するために処方される。
ル剤には、カーボマー、ポリビニルアルコール−ホウ酸塩複合体、またはキサン
タン（xanthan）、ジェラン（gellan）もしくはグァラ ガム（guar gums）が含
まれるが、これに限定されない。眼科局所投与できる生分解性もしくは非生分解
性の医療材料は、当該技術分野においてよく知られており、かつＡＰ−１賦活物
質の局所投与に有用であり得る。例えば、Weiner, A.L., Polymeric Drug Deliv
ery Systems For the Eye, in Polymeric Site-specific Pharmacotherapy, Ed.
, A.J. Domb, John Wiley & Sons, pages316-327(1994) を参照すること。本発
明に係る方法において有用な局所性眼用組成物の中に含まれる特定の成分および
量は一概には言えないが、特定の局所性眼用組成物は、一または複数のＡＰ−１
賦活物質を眼に局所的に投与するために処方される。
【００１９】 一般的には、上述した目的のために使用されるＡＰ−１賦活物質の投与量は、
一概には言えないが、ＩＯＰの維持もしくは低下に有効な量であるか、または、
緑内障もしくは高眼圧症を治療するのに有効な量である。ここで用いられている
「薬理学的に有効な量」という用語は、ＩＯＰの維持もしくは低下、または、患
者の緑内障性の状態を改善するために、哺乳動物に投与されるＡＰ−１賦活物質
の量を示す。ＡＰ−１賦活物質は、通常は、ここに記載されている組成物の中に
、約０．００００１〜２．０パーセント 重量／容量（”％ ｗ／ｖ”）、好ま
しくは、０．０１〜２％ ｗ／ｖの量で含まれている。本発明に係る組成物は、
一日約１〜６回、局所的に眼に投与され得る。
一概には言えないが、ＩＯＰの維持もしくは低下に有効な量であるか、または、
緑内障もしくは高眼圧症を治療するのに有効な量である。ここで用いられている
「薬理学的に有効な量」という用語は、ＩＯＰの維持もしくは低下、または、患
者の緑内障性の状態を改善するために、哺乳動物に投与されるＡＰ−１賦活物質
の量を示す。ＡＰ−１賦活物質は、通常は、ここに記載されている組成物の中に
、約０．００００１〜２．０パーセント 重量／容量（”％ ｗ／ｖ”）、好ま
しくは、０．０１〜２％ ｗ／ｖの量で含まれている。本発明に係る組成物は、
一日約１〜６回、局所的に眼に投与され得る。
【００２０】 ここで用いられている「薬理学的に許容され得る媒体」という用語は、安全で
あり、かつ本発明に係る少なくとも一のＡＰ−１賦活物質の有効量を所望の投与
経路で、適切に運搬するいかなる処方のものをも示す。 本発明に係るＡＰ−１賦活物質配合剤の好ましい処方は、下記する実施例２〜
３を含む。
あり、かつ本発明に係る少なくとも一のＡＰ−１賦活物質の有効量を所望の投与
経路で、適切に運搬するいかなる処方のものをも示す。 本発明に係るＡＰ−１賦活物質配合剤の好ましい処方は、下記する実施例２〜
３を含む。
【００２１】 （実施例２）
【表２】
【００２２】 （実施例３）
【表３】
【００２３】 （実施例４）
【表４】
【図１】 図１は、ヒト眼灌流器官培養モデル（human ocular perfusion org
an culture model）におけるｔＢＨＱのＩＯＰに対する影響を示すグラフである
。
an culture model）におけるｔＢＨＱのＩＯＰに対する影響を示すグラフである
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 (72)発明者 パン・ロック−ホウ アメリカ合衆国 テキサス州75052 グラ ンドプレイリー スターブリッジレーン 125 (72)発明者 クラーク・アボット エフ アメリカ合衆国 テキサス州76017 アー リントン レイチェルコート 5603 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB24 CC10 DD08 DD23 DD26 DD49 EE39 4C084 AA17 MA16 MA58 NA14 ZA33 4C086 AA01 AA02 BA08 BC07 MA01 MA03 MA04 MA05 MA16 MA58 NA14 ZA33 4C206 AA01 AA02 CA19 MA01 MA03 MA04 MA05 MA36 MA78 NA14 ZA33
Claims (8)
- 【請求項１】 ＡＰ−１賦活物質および薬理学的に許容されえる媒体を含むこ
とを特徴とする緑内障または高眼圧症の治療のための局所性組成物。 - 【請求項２】 ＡＰ−１賦活物質が、β−ナフトフラボン、ｔｅｒｔ−ブチル
ヒドロキノンおよびスルピリドからなる群から選ばれることを特徴とする請求項
１に記載の組成物。 - 【請求項３】 ＡＰ−１賦活物質が、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンであるこ
とを特徴とする請求項２に記載の組成物。 - 【請求項４】 組成物が、 約０．０１〜２．０％ ｗ／ｖのｔ−ＨＢＱ； 約０．２８％ ｗ／ｖのリン酸ナトリウム； 約０．８％ ｗ／ｖの塩化ナトリウム； 約０．０１％ ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム； 約０．５％ ｗ／ｖのＨＰＭＣ； 約０．１％ ｗ／ｖのエデト酸二ナトリウム；および水 を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
- 【請求項５】 ＡＰ−１賦活物質および薬理学的に許容されえる媒体を含む組
成物を、哺乳動物に投与することを特徴とする緑内障または高眼圧症の治療方法
。 - 【請求項６】 ＡＰ−１賦活物質が、β−ナフトフラボン、ｔｅｒｔ−ブチル
ヒドロキノンおよびスルピリドからなる群から選ばれることを特徴とする請求項
５に記載の方法。 - 【請求項７】 ＡＰ−１賦活物質が、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンであるこ
とを特徴とする請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 組成物が、 約０．０１〜２．０％ ｗ／ｖのｔ−ＨＢＱ； 約０．２８％ ｗ／ｖのリン酸ナトリウム； 約０．８％ ｗ／ｖの塩化ナトリウム； 約０．０１％ ｗ／ｖの塩化ベンザルコニウム； 約０．５％ ｗ／ｖのＨＰＭＣ； 約０．１％ ｗ／ｖのエデト酸二ナトリウム；および水 を含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13013399P | 1999-04-20 | 1999-04-20 | |
| US60/130,133 | 1999-04-20 | ||
| PCT/US2000/009503 WO2000062769A2 (en) | 1999-04-20 | 2000-04-07 | Use of ap-1 activators to treat glaucoma and ocular hypertension |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002542189A true JP2002542189A (ja) | 2002-12-10 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000611906A Withdrawn JP2002542189A (ja) | 1999-04-20 | 2000-04-07 | 緑内障および高眼圧症の治療のためのａｐ−１賦活物質の使用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2002542189A (ja) |
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| AU (1) | AU766199B2 (ja) |
| BR (1) | BR0009862A (ja) |
| CA (1) | CA2369126A1 (ja) |
| DE (1) | DE60012163T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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-
2000
- 2000-04-07 JP JP2000611906A patent/JP2002542189A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-07 DK DK00921979T patent/DK1169026T3/da active
- 2000-04-07 AT AT00921979T patent/ATE270883T1/de not_active IP Right Cessation
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- 2000-04-07 AU AU42231/00A patent/AU766199B2/en not_active Ceased
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-
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- 2002-02-15 HK HK02101087.0A patent/HK1039568B/zh not_active IP Right Cessation
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