CN1169857A - 降眼压活性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明降眼压活性组合物,其系包含一种枯拉帕(clozapine)或沙坡得(sulpiride)及必备之赋形剂。本发明制备成眼用制剂,具有可降低动物眼内压(IOP)之治疗效果。制备方法简单,临床应用安全可靠,无副作用,是新颖抗青光眼药物。

Description

降眼压活性组合物
本发明名称为“降眼压活性组合物”，属药学技术领域。
按，青光眼是人类常见的尚无特效药物治疗的疾病，抗青光眼一般采用降低眼内压(IOP)以及增加视网膜血流等办法以达到较佳效果。
外国专家Georgec.Y于1989年实验中发现兔子受到哆巴明(dopamine)接受器阻断剂的作用能降低眼内压并增进视网膜、脉络膜、虹膜、睫状肌之血流，但据研究表明，精神抑制剂通常被归类在属于哆巴明接受器之对抗剂(dopaminereceptorantagonist)具有诱发帕金森症候群(parkinsonism)与迟发性运动障碍等副作用。
另有研究表明，一种非选择性β肾上腺素接受器梯模乐(L-limolol)于临床上可用以治疗青光眼病人，因而乙型阻断剂被认为具有降低眼内压而可用于治疗青光眼，但据1986年Jnv.Ophthamol.Vis.Sci.第27卷第1713-1719页报导，梯膜乐(L-timolol)不能使视网膜疾病(parcipitation of retinopathy)获得改善之事实，引发很多研究者研究更新颖的抗青光眼药物。
本发明的主要目的就是研制一种新的药物，该新药具有抗青光眼、降低动物眼内压(IOP)和增加视网膜血流的功能，且副作用小，使用安全可靠。
本发明一种降眼压活性组合物，其系包含一种枯拉帕(clozapine)或沙坡得(sulpiride)及必备之赋形剂。治疗上枯拉帕(clozapine)与沙坡得(sulpiride)可添加各种缓冲液、稀释液(diluents)、润滑剂(lubricants)、安定剂、粘合剂(binders)，而以碱性矿物酸调整酸碱度(PH值)制成眼用软膏、眼用溶液。
本发明之枯拉帕(clozapine)与沙坡得(sulpiride)制成眼用软膏、眼用溶液等眼用制剂，而乳化处理之枯拉帕眼用制剂与未经乳化处理之同一成分眼用制剂具有相同降低动物眼内压(IOP)之治疗作用。所适用之动物，以哺乳动物为主，一般投药剂量可随症状需要而加以调配，通常为每人每次1滴到3滴，每天3次。
一般枯拉帕(clozapine)眼用溶液之制备，系先将枯拉帕溶于0.9％氯化钠，沙坡得(sulpiride)以丙二醇(PEG，propylene glycol)混合以矿物酸调整酸碱度(PH值)，而后添加安定剂或乳化后再添加安定剂。本发明可依需要调制成青光眼之眼用溶液或眼用软膏制剂。眼用溶液其系以氯化钠、硼酸、碱性矿物酸、硫酸钠制成等张溶液，或以碱性矿物酸组成PH7.4之磷酸缓冲液。所运用之碱性矿物酸为磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)。必要时，可添加安定剂或抑菌剂；其安定剂可选用羟基丙基环糊精(hydroxypropyl β-cyclodextrin)、羧基甲基纤维素(carboxymethycellulose)，抑菌剂可选用氯丁醇(chlorobutanol)。眼用软膏制剂中采用之基剂，通常系不刺激眼睛之白凡士林、矿物油、无水绵羊脂。
关于本发明药理学活性的实验与验证方法详述如下：
(一)枯拉帕(clozapine)与沙坡得(sulpiride)之降低眼内压活性，其实验方式系依Vareilles，P.于1981年第13卷第72-79页之报导方法，选用新西兰白化病家兔，以注入泵(infusion pump)透过边际耳静脉(marginal ear vein)于1ml/min速度滴入20％低张生理盐水10分钟。在双眼滴入0.5％alcaine一分钟后，慢慢地交替灌注50μl 0.5％枯拉帕(clozapine)眼用溶液和50μl控制组眼用溶液。
以Tono-Pen XL Tonometer(Mentor，Norwell，MA)量测双眼之眼内压(IOP)，分别于实验前30分钟、10分钟，实验开始，以及10分钟、20分钟、40分钟、60分钟与80分钟量测一次，其后每间隔30分钟后重复此量测方式。其他的动物群则改投以经过乳化的50μl含0.5％枯拉帕眼用溶液和50μl含20％沙坡得(sulpiride)眼用溶液重复进行相同的实验。
所获得之眼内压(IOP)恢复曲线右移到并且低于控制组眼用溶液，显示该药物具备降低眼内压之活性。
结果：
眼内压(IOP)被认为系青光眼之主要因素，而具备降低眼内压活性之药品被认为可用于青光眼之治疗，如图2所示，0.5％枯拉帕(clozapine)能降低家兔眼内压(IOP)恢复时间，与控制组眼用溶液比较可抑制眼内压(IOP)反应。
又如图3及图4所示，0.25％及0.1％经溶化之枯拉帕(clozapine)能显示更温和降低家兔眼内压(IOP)恢复反应。0.5％沙坡得(sulpiride)未能呈现显著的降低眼内压作用，但浓度提高到20％可呈现显著的降低眼内压作用(如图5所示)。
(二)血管舒张效果(vasodilation effect)的测量
打昏350-400g重量之天竺鼠，取出胸主动脉及相关粘着的组织，由靠近该主动脉弓处切下，立即置于生理食盐水，剪成2-4mm之长度。将主动脉环片置于拥有1g张力之平行钩，置于一个10ml充满生理食盐水之器管槽内。槽中生理食盐水之组成为氯化钠112mM、氯化钾5.0mM、硫酸镁1.2mM、碳酸氢钠25mM、磷酸二氢钾(KH2PO4)1.0mM、氯化钙1.25mM与葡萄糖11.5mM。器官槽之温度维持37℃并混入95％氧与5％二氧化碳。
以置换器(transducer)显示之力作为主动脉环片张力，实验前，全部设备均浸泡生理食盐水1小时。首先进行对抗a肾上腺素作用之测试，即测试10-6M之去甲羟麻黄碱(phenylephrine)产生最大的肌肉收缩作用，而以枯拉帕(clozapine)松弛其收缩性。
依Godfraind等人于1969年B r.J.Pharmacol.第36卷第549-560页之报导使用含高浓度K+之去极化(depolarizing)溶液可引起主动脉收缩。高浓度K+之去极化溶液之组成为氯化钠17mM、氯化钾100mM、磷酸二氢钾1.0mM、氯化钙1.25mM、碳酸氢钠25mM、硫酸镁1.2mM与葡萄糖11.5mM。于高浓度K+之去极化溶液引起收缩之测试，枯拉帕于最大收缩后加入器官槽，可减少其收缩作用。
结果：
血管舒张效果(vasodilation effect)的测量结果，如图6所示随枯拉帕(clozapine)浓度之增加可有效地抑制受去甲羟麻黄碱诱发之收缩性，枯拉帕(clozapine)之估计IC50值2×10-8M。枯拉帕(clozapine)亦可抑制高浓度K+诱发之收缩，压制钙诱发之累积收缩性效果。如图7所示IC50值显示枯拉帕(clozapine)能抑制受去甲羟麻黄碱诱发收缩性。
(三)枯拉帕(clozapine)增加眼球血流
增加眼球血流实验之模式，系沿用Chiou，G.C.Y.等人于1993年J.Ocular Pharmacol.第9卷第179-185页所报导的方法。
选用重约2.5-3.0公斤新西兰种白兔，以肌肉注射35毫克/公斤杰他敏(ketamine)和5毫克/公斤西拉印(xylazine)加以麻醉，1小时后给予起始剂量的一半来维持适当麻醉。经由右颈动脉插管至左心室，以便注射有颜色微粒(直径15微米)，且将股动脉插管使利于收集血液。0.1％及0.25％之枯拉帕(clozapine)溶液或溶媒局部地滴入眼睛，高眼压的兔子眼球血流分别在0分、30分、60分和120分钟后用有颜色微胶粒加以测定。在任一次的注射微胶粒1分钟后，立即从股动脉收集血液标本当做参考值；而血液标本收集在含黑帕零(heparin)管子且记录体积，当注射完最后一次微胶粒及收集完最后一次血液标本后，将动物牺牲，解剖其眼球分别称重视网膜、脉络膜、虹彩及睫状体。
标本之处理过程和微胶粒计算方式均由美国之E-ZTrac公司提供将组织标本置于小离心瓶内加入组织(血液)消化试剂I，栓紧瓶盖及加热15分钟至95℃以震荡器震摇30秒，然后重新加热和震摇直到组织标本完全溶解为止，当组织标本仍然有热度时，加入组织(血液)消化剂II再盖紧瓶盖震摇。然后离心小离心瓶，让微胶粒沉到瓶子底部，接着将上清液移除，将小丸(pellet)重新悬浮于精确量的微胶粒计数试剂，用血球计数器计算不同颜色之微胶粒数目。
血球溶解试剂加入血液标本，然后震摇和使用低转速离心30分钟，移除上清液和加入组织(血液)消化试剂I，后续步骤如上述组织标本测定方式，并以有颜色微胶粒加以计数。
在一特定时间点任一组织的血流，可用下面公式计算：
    Qm＝(Cm×Qr)/Cr
Qm：组织的血流，其单位为微公升/分钟/毫克组织
Cm：每毫克的组织微胶粒总数目
Qr：血液标本的流速，其单位为微公升/分钟
Cr：参考血液标本的微胶粒总数目
结果：
如表1所示于眼球之视网膜、脉络膜、虹彩及睫状体内血流状况，不论0.1％、0.25％及0.5％之枯拉帕(clozapine)能于30分钟到180分钟呈现有意义之增加眼球血流现象。
本发明的优点是：能降低眼内压、治疗青光眼和增加视网膜血流，制备方法简单，实验验证充分，临床应用安全可靠、无副作用。
本发明具有如下附表和附图：
附表1：枯拉帕(clozapine)增加眼球血流
        1.虹膜(iris)
        2.睫状体(ciliarybody)
        3.视网膜(retina)
        4.脉络膜(choroid)
图1.本发明结构式图
        (a)枯拉帕(clozapine)
        (b)沙坡得(sulpiride)
图2.枯拉帕(clozapine)能降低家兔眼内压(IOP)反应
        ①对照组(右眼)
        ②0.5％枯拉帕(左眼)图3.枯拉帕(clozapine)能降低家兔眼内压(IOP)反应
①对照组(右眼)
②0.25％枯拉帕(左眼)图4.枯拉帕(clozapine)能降低家兔眼内压(IOP)反应
①对照组(右眼)
②0.1％枯拉帕(左眼)图5.1.对照组(右眼)
2.20％沙坡得(左眼)图6.枯拉帕(clozapine)对甲基麻黄碱之抑制率图7.枯拉帕(clozapine)对甲基麻黄碱之抑制率
关于本发明的实施例列举如下：实施例1：
      枯拉帕(clozapine)眼用溶液
枯拉帕(clozapine)
0.9％氯化钠(NaCl)
dilute磷酸钠(Na2HPO4)
2.5％羟丙基环糊精(hydroxypropylβ-cyclodexttin)
羧甲基纤维素(carboxymethycellulose)实施例2：
      沙坡得(sulpiride)眼用溶液
20％沙坡得(sulpiride)
丙二醇(propyleneglycol)(20％)
0.9％氯化钠(NaCl)实施例3：
       枯拉帕(clozapine)眼用溶液
0.25％枯拉帕(clozapine)
0.9％氯化钠(NaCl)
稀盐酸(dilute HCl)实施例4：
       枯拉帕(clozapine)眼用溶液
0.1％枯拉帕(clozapine)
0.9％氯化钠(NaCl)
稀盐酸(dilute HCl)
                                            表一
                                       血流Blood Flow(μl/min/ing tissue)
 组成             處理状况          0min              30min                 60min                 120min              180min
 1.虹膜iris   對照组0.1％0.25％   0.61±0.010.59±0.030.57±0.02   0.54±0.010.67±0.02*0.72±0.02   0.57±0.020.98±0.081.11±0.08*   0.50±0.050.77±0.051.46±0.13*   0.52±0.070.56±0.04*0.72±0.05*
 2.睫状軆ciliary body   對照组0.1％0.25％   0.60±0.010.59±0.020.58±0.01   0.48±0.020.67±0.040.71±0.02*   0.50±0011.27±0.021.27±0.04*   0.44±0.030.91±0.101.37±0.06*   0.45±0.040.52±0.01*0.77±0.01*
 3.视綱膜retina   對照组0.1％0.25％   0.058±0.0020.056±0.0010.060±0.002   0.050±0.0020.060±0.0020.065±0.005*   0.052±0.0010.078±0.0040.152±0.010*   0.050±0.0020.059±0.0010.075±0.014*   0.051±0.0010.049±0.0020.058±0.002*
 4，脈络膜choroid   對照组0.1％0.25％   3.22±0.073.15±0.023.10±0.01   3.14±0.094.18±0.364.98±0.25*   3.16±0.114.90±0.336.04±0.19*   3.14±0.113.16±0.094.41±0.31*   2.16±0.102.14±0.032.70±0.13*

Claims (3)

1.一种降眼压活性组合物，其特征在于：它是由主成份、枯拉帕和必备之赋形剂组成。
2.一种降眼压活性组合物，其特征在于：它是由主成分沙坡得和必备之赋形剂组成。
3.根据权利要求1所述之降眼压活性组合物，其特征在于：它系以磷酸盐缓冲液调整酸碱度(PH值)制成眼用软膏、眼用溶液。
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