JP2002541068A - ホスホン酸エステル官能基、ホスホン酸官能基またはカルバボラン官能基により置換されたオリゴマーおよび相当するｐｎａモノマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ホスホン酸エステル官能基、ホスホン酸官能基またはカルバボラン官能基により置換されたＰＮＡユニットを含む新規なオリゴマー、およびホスホン酸エステル官能基、ホスホン酸官能基またはカルバボラン官能基により置換され、それから新規なオリゴマーが製造されるＰＮＡモノマーに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ホスホン酸エステル官能基、ホスホン酸官能基またはカルバボラン
官能基により置換されたＰＮＡユニットを含む新規なオリゴマー、およびホスホ
ン酸エステル官能基、ホスホン酸官能基またはカルバボラン官能基により置換さ
れ,それから新規なオリゴマーが製造されるＰＮＡモノマーに関する。

【０００２】 ペプチド核酸（ＰＮＡ）はその高い親和力により相補的核酸（ＤＮＡまたはＲ
ＮＡ）にその天然の前駆物質として結合できることが公知である（M. Egholm, O
. Buchardt, L. Christensen, C. Behrens, S.M. Freier, D.A. Driver, R.H. B
erg, S.K. Kim, B. Norden, P.E. Nielsen, Nature, 1993, 365, 566-568； B.
Hyrup, P.E. Nielsen, Bioorg. Med. Chem., 1996, 4, 5-23）。

【０００３】 従来公知のＰＮＡオリゴマーはＤＮＡないしＲＮＡとは対照的に細胞内への浸
透性が極めて僅かである。しかしアンチセンス作用物質としてのＰＮＡの実際の
効用はその細胞内での利用可能性に決定的に左右される。

【０００４】 従って本発明の課題は、ＰＮＡのようにＤＮＡまたはＲＮＡに結合することが
でき、その際改良された細胞内への浸透性を備えたオリゴマーを提供することで
ある。

【０００５】 この課題は本発明によれば式

【化７】 の化合物により解決される。ここでＷは１個のＨ−原子、１種のアミノ酸ユニッ
トまたは１種のＰＮＡユニットであることができる。

【０００６】 Ｕは少なくとも次式Ｙの１種のユニットおよび、場合によっては１種または数
種のアミノ酸ユニットおよび／または１種または数種のＰＮＡユニットを含む。

【０００７】 Ｚは１種のＯＨ−官能基、１種のアミノ酸ユニットまたは１種のＰＮＡユニッ
トであり得る。

【０００８】 即ち本発明者は、特に１種または数種のホスホン酸ないしホスホン酸エステル
の官能基、また１種または数種のカルバボラン官能基を側鎖に導入することによ
り、ＰＮＡオリゴマーまたはＰＮＡ類似のオリゴマーの細胞内への浸透性が向上
することを見出した。

【０００９】 Ｙは式

【化８】 の１種のユニットであり、ここで Ｂ´は次式の１種の基であり、

【化９】 Ｄは次式の１種の基である。

【化１０】

【００１０】 残基Ｒ¹⁰〜Ｒ¹³は、それぞれ関連無しに２０個までのＣ−原子、好ましくは１
，２，３，４，５，６，７，８，９または１０個のＣ−原子を含む。これらの残
基は関連無しにＨ−原子、非置換のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリー
ル（Ａｌｋａｒｙｌ）−、アリール−または脂環式の残基であることができ、そ
の際これらの残基は分岐または非分岐であり、好ましくはこれらの残基はＨ−原
子である。

【００１１】 随意選択として残基Ｒ¹⁰〜Ｒ¹³の内の、２個までの炭素原子により隔てられた
それぞれ２個の残基が一つの共通な環系の構成成分であることができ、その際こ
の環系は、１種の非置換の、または１種の分岐または非分岐のＣ₁−Ｃ₅のアルキ
ル残基により置換された１種の脂環式単環（３−８員環）または１個のフェニル
リングであり、好ましくはこの環系は１個の非置換のシクロペンチルリング、シ
クロヘキシルリングまたはフェニルリングである。

【００１２】 残基Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ関連無しに２０個までのＣ−原子、好ましく
は１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０個のＣ−原子を含む。これら
の残基は関連無しにＨ−原子、非置換のアルキル−、アルケニル−、アルキルア
リール（Ａｌｋａｒｙｌ）−、アリール−または脂環式の残基であることができ
、その際これらの残基は分岐または非分岐であり、特に好ましくはこれらの残基
はＨ−原子である。

【００１３】 随意選択として残基Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、一つの共通な環系の構成成分であるこ
とができ、その際この環系は、１個の非置換または１個の分岐または非分岐のＣ ₁ −Ｃ₅のアルキル残基により置換された１種の脂環式単環（３−６員環）である
。好ましくはこの環系は１個の非置換のシクロヘキシルリングまたは１個のシク
ロペンチルリングである。

【００１４】 本出願の全体において、アルキル残基は例えばメチル基、エチル基、プロピル
基またはブチル基であることができる。

【００１５】 Ｅは１種の天然または非天然の、場合によってはＸ¹〜Ｘ⁴のような保護基によ
り置換されたヌクレオ塩基であることができる。

【００１６】 この種のヌクレオ塩基はワトソン−クリック型塩基対またはフーグスティーン
型塩基対が可能である。

【００１７】 好ましくはＥは次式の１種の基であることができる：

【化１１】 その際Ｘ¹〜Ｘ⁴は関連無しにＨ−原子、またはヌクレオ塩基用の保護基の技術
から公知の次の置換体であることができる： Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴：アセチル （Ａｃ）、イソブチリル（ｉＢｕ−ＣＯ）、ベンジ
ルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、（４−メトキシフェニル）−ジフェニルメチル
（Ｍｍｔ）、ベンズヒドリルオキシカルボニル（Ｂｈｏｃ）、アニソイル（Ａｎ
）、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル（ｔＢｕＢｚ）。 Ｘ³：ベンジル（Ｂｎ）、ジフェニルカルバモイル（Ｄｐｃ）。

【００１８】 Ｅは更に好ましくは次の残基から選定される： Ｎ²−アセチル−グアニニル−、Ｎ²−イソブチリル−グアニニル−、Ｎ²−ベ
ンジルオキシカルボニル−グアニニル−、Ｎ²−（４−メトキシフェニル）−ジ
フェニルメチル−グアニニル−、Ｎ²−ベンズヒドリルオキシカルボニル−グア
ニニル−、Ｎ⁶−ベンジルオキシカルボニル−アデニニル−、Ｎ⁶−（４−メトキ
シフェニル）−ジフェニルメチル−アデニニル−、Ｎ⁶−アニソイル−アデニニ
ル−、Ｎ⁶−ベンズヒドリルオキシカルボニル−アデニニル−、Ｏ⁶−ベンジルグ
アニニル−（Ｘ¹は１個のＨ−原子）、Ｎ²−アセチル−Ｏ⁶−ジフェニルカルバ
モイル−グアニニル−、Ｎ²−イソブチリル−Ｏ⁶−ジフェニルカルバモイル−グ
アニニル−、Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ⁶−ジフェニルカルバモイル−
グアニニル−、Ｎ²−（４−メトキシフェニル）−ジフェニルメチル−Ｏ⁶−ジフ
ェニルカルバモイル−グアニニル−、Ｎ²−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
Ｏ⁶−ジフェニルカルバモイル−グアニニル−、Ｎ⁴−ベンジルオキシカルボニル
−シトシニル−、Ｎ⁴−（４−メトキシフェニル）−ジフェニルメチル−シトシ
ル−、Ｎ⁴−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル−シトシニル−、Ｎ⁴−ベンズヒド
リルオキシカルボニル−シトシニル−、Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−プソ
イドイソシトシニル−、Ｎ²−（４−メトキシフェニル）−ジフェニルメチル−
プソイドイソシトシニル−、Ｎ²−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル−プソイド
イソシトシニル−、Ｎ²−ベンズヒドリルオキシカルボニル−プソイドイソシト
シニル−、アデニニル−、シトシニル−、プソイドイソシトシニル−、グアニニ
ル−、チミニル−、またはウラシリル−残基。 その内で特に好ましいＥは1種のアデニニル−、シトシニル−、プソイドイソ
シトシニル−、グアニニル−、チミニル−、またはウラシリル−残基である。

【００１９】 残基Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ関連無しにＨ−原子、または置換したアルキル−
、アルケニル−、アルキルアリール（Ａｌｋａｒｙｌ）−、アリール−または脂
環式の２０個までのＣ−原子を含む残基であり、その際残基Ｒ¹およびＲ²の少な
くとも片方が1種または数種のホスホン酸エステル官能基、ホスホン酸官能基ま
たはカルバボラン官能基を有する。

【００２０】 ホスホン酸官能基は例えば式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）₂を有することができる。 ホスホン酸エステル官能基は例えば式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＶ）₂または−Ｐ（＝
Ｏ）（ＯＶ）（ＯＨ）を有することができる。ここでＶは1種の非置換のアルキ
ル−、アルケニル−、アルキルアリール（Ａｌｋａｒｙｌ）−、アリール−また
は脂環式の２０個までのＣ−原子を含む残基であり、更に好ましいのは７個まで
のＣ−原子を含む残基であり、最も好ましいのは１個のメチル−、エチル−、ま
たはベンジル−残基である。

【００２１】 カルバボラン官能基としては２０個までのホウ素原子（特に１２個、１０個ま
たは８個までのホウ素原子）と１〜４個のＣ−原子とを含むカルバボラン官能基
が好ましく、その際公知のカルバボラン官能基が特に好ましい。

【００２２】 残基Ｒ¹またはＲ²は好ましくは１，２，３，４，５，６，７，８，９または１
０個のＣ−原子を含む。 残基Ｒ¹またはＲ²は分岐または非分岐でも良い。前に定義したような残基Ｒ¹
およびＲ²が最も好ましく、その際少なくとも残基Ｒ¹またはＲ²の片方が１種の
非天然のアミノ酸の１種の置換体を有するかまたは示している。

【００２３】 最も好ましくは、残基Ｒ¹およびＲ²が関連無しにＨ−原子または式−ＣＨ₂−
［Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｋ）₂］または式−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ
−Ｋ）₂］の１種の基から選択され、その際Ｋは1個のＨ−原子、または1個のメ
チル−、エチル−、またはベンジル−残基である。

【００２４】 ＰＮＡは場合によっては1種のＮ−（２−アミノエチル）グリシン−バックボ
ーンにより置換されたオリゴマーである。この置換体ＮＢは1種のヌクレオ塩基
を表わす。

【化１２】

【００２５】 ＰＮＡオリゴマーは、これらの置換されたＮ−アセチル−Ｎ−（２−アミノエ
チル）グリシン−バックボーン（ＰＮＡモノマー）の間のペプチド結合の連結に
より製造される。このオリゴマーにおいて、この置換されたＮ−アセチル−Ｎ−
（２−アミノエチル）グリシン−バックボーンの個々のそれぞれが一つのＰＮＡ
ユニットを表わす。本発明によればそれ自体公知のＰＮＡユニットを使用するこ
とができ、その際前に示した式のユニットが好ましい。

【００２６】 化合物Ｗ−Ｕ−Ｚは好ましくは５０個まで、更に好ましくは４０個まで、最も
好ましくは３０個までのこれらのユニットＷ、ＵおよびＺにより構成される。例
えばこの種の化合物Ｗ−Ｕ−Ｚは式Ｗの5個までのユニットと、式Ｕの３０個ま
でのユニットと式Ｚの１０個までのユニットとを含む。

【００２７】 さらに好ましいのはＷが1個のＨ−原子であり、Ｕが式Ｙの1個または数個のユ
ニットおよび1個または数個のＰＮＡユニットを含み、Ｚが1個のＯＨ−基である
。 最も好ましいのはＷが1個のＨ−原子、Ｕが式Ｙの1個または数個のユニットで
、Ｚが1個のＯＨ−基である。

【００２８】 前記オリゴマーがカルバボラン官能基を含む場合には、そのオリゴマーをホウ
素中性子捕獲療法（ＢＮＣＴ）の範囲において癌腫瘍の治療に使用することがで
きる。ＢＮＣＴの場合ホウ素を含む分子を癌細胞に注入し、この細胞に低速中性
子をあてて、それによりホウ素原子を高エネルギーの粒子に分解して周囲の組織
を不可逆的に破壊する（Chemie in unserer Zeit (我々の時代の化学)1997、第3
1巻第5号 235）。ＢＮＣＴの範囲において、ホウ素を含むアミノ酸、糖、ポルフ
ィリン、リン脂質、チオウラシル誘導体、ヌクレオチド類似体およびヌクレオシ
ドが合成され、検討された（M.F. Hawthorne, Angew. Chem. 1993, 105, 997）
。

【００２９】 本発明によれば、Ｕはアミノ酸ユニットおよび／またはＰＮＡユニットおよび
少なくとも1個の式Ｙのユニットを任意の順序に並べて継ぎ合わせて構成した１
個のオリゴマーであることができる。

【００３０】 本発明のオリゴマーは、例えば文献に記載された方法を用いて一般式IIの化合
物の反応によりそれ自体公知の方法（例えばL. Christensen, R. Fitzpatrick,
B. Gildea, K.H. Petersen, H.F. Hansen, T. Koch, M.Egholm, O. Buchaedt, P
.E. Nielsen, J. Coull, R.H. Berg, J.Pept.Sci.1995, 1, 175-183； T. Koch,
H.F. Hansen, P. Andersen, T. Larsen, H.G. Batz, K. Otteson, H. Orum, J.
Pept. Res. 1997, 49, 80-88； F. Bergmann, W. Bannwarth, S. Tam, Tetrahed
ron Lett. 1995, 36, 6823-6826）により製造することができる。

【００３１】 一般式II

【化１３】 の化合物において、Ｂ´は既に定義した通りであり、 Ｔは1個のＨ−原子または式

【化１４】 の一つの基である。

【００３２】 残基Ｒ¹⁷は1個のＨ−原子または1種のアリル−、ベンジル−、エチル−、メチ
ル−、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブチル−、２，２，２−トリクロロ
エチル−、α−クロロ（トリフルオロメチル）ベンジル−、２−（ｐ−トルエン
スルホニル）エチル−、ジフェニルメチル−、２−（トリメチルシリル）エチル
−、メトキシメチル−、（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−、ベンジル
オキシメチル−、または（２−メトキシ）エチルオキシメチル−の残基である。

【００３３】 残基Ｒ¹⁷がＨ−原子でなければ、それは一つの固相に結合しても良い。固相と
しては、有機の固相重合に使用される全ての在来の固相樹脂が適しており、ポリ
スチレンジビニルベンゼン樹脂、ポリエチレングリコール樹脂またはポリエチレ
ングリコールポリスチレン樹脂が好ましい。

【００３４】 Ｐは１個のＨ−原子または１種の分離可能のアミン保護基であることができる
。アミン保護基はヌクレオ塩基の保護基Ｘ¹〜Ｘ⁴の存在下で選択的に分離可能で
なければならない。好ましくはＰは１個のＨ−原子、１個のオキソカルバメート
保護基または１個のチオカルバメート保護基で、最も好ましいのはＰが１個のＨ
−原子または1個のＦｍｏｃ−、Ｂｏｃ−、Ｃｂｚ−、Ｍｍｔ−、またはＢｈｏ
ｃ−保護基である。

【００３５】 前記残基Ｒ¹⁴は式ＣＨ_nＸ_3-n（ｎ＝０〜３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の1種
の基、1種のフェニル基またはｐ−メトキシフェニル基であることができる。

【００３６】 Ｅ、残基Ｒ¹およびＲ²並びに残基Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は上記のように定義してある
。

【００３７】 一般式IIの前記化合物は例えば公知の方法で一般式Ｉの化合物から製造するこ
とができる（ＰＣＴ／ＥＰ９８／０４６２２）。

【００３８】 一般式Ｉの化合物はＵｇｉ−反応（Ｕ−４ＣＲ）を用いて例えば次の反応式に
より製造 される：

【化１５】

【００３９】 この反応の実施は例えば文献（I. Ugi et al.、Chem. Ber.、1961, 94, 2802
）の記載に従う。ヌクレオ塩基−酢酸−成分Ｅ−Ｃ（Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶）−ＣＯＯＨは文
献（E. Uhlmann, A. Peyman, G. Breipohl, D.W. Will, Angew. Chem., 1998, 1
10, 2954-2983）に記載のように製造される。 一般式IVのアミン成分は例えばクラプコの方法に準じて製造される（A.P. Kra
pcko, C.S. Kuile, Synthetic Communications, 1990, 20(16), 2559-2564）。
一般式Ｖのイソシアニド成分は特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９８／０４６２２に開示さ
れた方法の一つにより製造できる。この方法は樹脂と結合したイソシアニド成分
および樹脂と結合していないイソシアニド成分の両方の製造に適している。

【００４０】 次に一般式Ｉの化合物は例えば文献（Th. Lindhorst, H. Bock, I. Ugi, Tetr
ahedron, 1999, 55, 7411-7420; PCT/EP98/04622）に記載の方法により一般式II の化合物に転化される。この反応は１種の等モルの求核性塩基、例えばカリウム
−ｔｅｒｔ−ブトキシドを、１種の非プロトン性溶剤の中で一般式Ｉの化合物に
添加することにより例 えば次図のように行なわれる：

【化１６】

【００４１】 一般式Ｉ

【化１７】 の化合物において、Ｂ´、Ｔ、Ｐの基並びに残基Ｒ¹およびＲ²は一般式IIの化合
物において定義してある。

【００４２】 残基Ｒ⁷は一般式IIの化合物において残基Ｒ¹⁷のように定義され、またはフェ
ニル残基であってもよいが、決してＨ−原子ではない。

【００４３】 Ａは式−Ｃ（Ｒ³，Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ⁵，Ｒ⁶）−の一つの基であることができ、そ
の際Ｒ³〜Ｒ⁶は関連無しにＨ−原子、フェニル残基またはメチル残基である。

【００４４】 この方法は、その側鎖が天然のアミノ酸ではない新規なＰＮＡモノマーの産生
に特に適している。従来の公知の方法ではそのために非天然のアミノ酸を費用を
掛けて製造する必要があった。Ｃ−末端の保護基を塩基的に分離した後で、塩基
に対して置換不活性な保護基Ｐを、場合によっては塩基に対して置換活性な保護
基Ｐ（例えばＦｍｏｃ）により置換することができる。

【００４５】 残基Ｒ⁷がそれと結合しているＯ−原子の求核性を低下する（Ｒ⁷が例えばフェ
ニル残基）場合には中間体VIは分離可能である（特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９８／０
４６２２参照）。続いてVIを温和な塩基性加水分解により一般式IIの化合物に転
化する。ここでＲ¹⁷は１個のＨ−原子である。

【００４６】 一般式Ｉの化合物の中で残基Ｒ⁷がそれと結合しているＯ−原子の求核性を低
下しない ならば、中間体VIは分離不能である。この場合にはVIがその場で、分子内の環化
により形成されたアルコキシドイオンと反応して例えば次図により一般式IIの相
当するエステルに転化する：

【化１８】

【００４７】 Ｃ−末端の保護基を塩基的に分離した後で、一般式IIの以前に定義した塩基に
対して置換不活性な１種の保護基Ｐ（例えばＢｏｃ）を通常の方法で除去して、
場合によってはヌクレオ塩基の保護基Ｘ¹〜Ｘ⁴の存在下で選択的に分離可能な１
種の新規な保護基（例えば塩基に対して置換活性なＦｍｏｃ−保護基）により置
換することが可能である。

【００４８】

【実施例】

実施例１：次式の化合物の製造：

【化１９】 それぞれ５ｍｍｏｌのチミニル酢酸、２−（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデ
カボラン）−エタナール、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンおよび２−イソシアノ
−２，２−（ジメチル）エチル−炭酸メチルエステルを５０ｍｌのトリフルオロ
エタノールに溶解し、２５℃で撹拌する。反応終了後溶剤を除去する。 反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。７０％の収率で反応
生成物が得られる。

【００４９】 実施例２：次式の化合物の製造：

【化２０】 実施例１の反応生成物２ｍｍｏｌを無水のＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、２５℃で
水素化ナトリウム２ｍｍｏｌを加える。反応終了後反応混合物を短いシリカゲル
カラムで濾過する。溶剤を除去し、反応生成物をカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。７０％の収率で反応生成物が得られる。

【００５０】 実施例３：次式の化合物の製造：

【化２１】 それぞれ５ｍｍｏｌの（Ｎ⁴−Ｃｂｚ−シトシル）酢酸、２−（１，２−ジカ
ルバ−クロソ−ドデカボラン）−エタナール、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンお
よび２−イソシアノ−２，２−（ジメチル）エチル−炭酸メチルポリスチレン樹
脂−エステルを５０ｍｌのトリフルオロエタノールに懸濁し、２５℃で撹拌する
。反応終了後溶剤を焼結フィルタにより除去し、反応混合物をメタノール、塩化
メチレン、ｐＨ＝９に調節した炭酸水素ナトリウム溶液および水により数回洗浄
する。 ８０％の収率で反応生成物が得られる（未反応のイソシアニド樹脂の臭素滴定
により測定）。

【００５１】 実施例４：次式の化合物の製造：

【化２２】 実施例３の反応生成物２ｍｍｏｌを無水のＴＨＦ１０ｍｌに懸濁し、２５℃で
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド２ｍｍｏｌを加える。反応終了後溶剤を焼結フ
ィルタにより除去し、反応混合物をメタノール、塩化メチレン、ｐＨ＝９に調節
した炭酸水素ナトリウム溶液および水により数回洗浄する。６０％の収率で反応
生成物が得られる。

【００５２】 実施例５：次式の化合物の製造：

【化２３】 それぞれ５ｍｍｏｌの（Ｎ⁴−Ｃｂｚ−シトシル）酢酸、２−（１，２−ジカ
ルバ−クロソ−ドデカボラン）−エタナール、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンお
よび２−イソシアノ−２，２−（ジメチル）エチル−炭酸フェニルエステルを５
０ｍｌのトリフルオロエタノールに溶解し、２５℃で撹拌する。反応終了後溶剤
を除去する。 反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。８０％の収率で反応
生成物が得られる。

【００５３】 実施例６：次式の化合物の製造：

【化２４】 実施例５の反応生成物２ｍｍｏｌを無水のＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、２５℃で
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド２ｍｍｏｌを加える。反応終了後反応混合物を
1モル水酸化カリウム水溶液と混合し、反応の進行が認められなくなるまで撹拌す
る。反応溶液を中和し溶剤を除去する。反応生成物をカラムクロマトグラフィー
により精製する。７０％の収率で反応生成物が得られる。

【００５４】 実施例７：次式の化合物の製造：

【化２５】 それぞれ５ｍｍｏｌの（Ｎ⁴−Ｃｂｚ−シトシル）酢酸、２−ホスホン酸ジエ
チルエステル−エタナール、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンおよび２−イソシア
ノ−２，２−（ジメチル）エチル−炭酸フェニルエステルを５０ｍｌのエタノー
ルに溶解する。（Ｎ⁴−Ｃｂｚ−シトシル）酢酸の溶解性を改善するために５ｍ
ｍｏｌのトリエチルアミンを加えて２５℃で撹拌する。反応終了後溶剤を除去す
る。 反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。７０％の収率で反応
生成物が得られる。

【００５５】 実施例８：次式の化合物の製造：

【化２６】 実施例７の反応生成物２ｍｍｏｌを無水のＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、２５℃で
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド２ｍｍｏｌを加える。反応終了後、反応混合物
を水酸化カリウム２ｍｍｏｌ相当量の１モル水酸化カリウム水溶液と混合し、反
応の進行が認められなくなるまで撹拌する。反応溶液を中和し溶剤を除去する。
反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。５５％の収率で反応生
成物が得られる。

【００５６】 実施例９：次式の化合物の製造：

【化２７】 実施例８の反応生成物２ｍｍｏｌを無水のＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、５０℃で
水酸化カリウム２ｍｍｏｌ相当量の１モル水酸化カリウム水溶液と混合する。反
応終了後反応溶液を中和して、溶剤を除去する。反応生成物を分取ＨＰＬＣによ
り精製する。４０％の収率で反応生成物が得られる。

【００５７】 実施例１０：次式の化合物の製造：

【化２８】 合成プロトコル： ステップ１：実施例４の反応生成物１００ｍｇを塩化メチレンの中で１２時間
予備膨潤。 ステップ２：ペプチドシンセサイザーにおいてトリフルオロ酢酸の塩化メチレ
ン５０％溶液によるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の分離（１：１
ｖ／ｖ、２ｍｌ、２分１回、３０分１回）。 ステップ３：塩化メチレンによる洗浄（２ｍｌ、２０秒４回）。 ステップ４：ＤＩＰＥＡ／塩化メチレンによる中和（１：１９ ｖ／ｖ、２ｍ
ｌ、３分２回）。 ステップ５：塩化メチレンによる洗浄（２ｍｌ、２０秒２回）およびＤＭＦに
よる洗浄（２ｍｌ、２０秒３回）。 ステップ６：ＤＭＦ／ピリジン（１：１ ｖ／ｖ）に溶かした４等量のＨＢＴ
Ｕおよびジエチルシクロヘキシルアミンおよび４等量の実施例８の反応生成物の
添加。 ステップ７：ＤＭＦによる洗浄（２ｍｌ、２０秒３回）および塩化メチレンに
よる洗浄（３ｍｌ、２０秒３回）。 ステップ８：０．５Ｍ 無水酢酸／０．５Ｍ ＤＭＦの溶液によるキャップ形
成。 ステップ９：ＤＭＦによる洗浄（２ｍｌ、２０秒３回）および塩化メチレンに
よる洗浄（３ｍｌ、２０秒３回）。 ステップ１０：ステップ２以降の合成サイクルの繰り返し、但しステップ６に
おいて実施例８の反応生成物の代りに４等量の実施例６の反応生成物を使用。 ステップ１１：窒素気流中で乾燥。 ９７％の収率で反応生成物が得られる。

【００５８】 実施例１１：次式の化合物の製造：

【化２９】 実施例１０の反応生成物をメタノールに懸濁し、炭素に担持した触媒量の白金
を加え、反応混合物を水素雰囲気中で水素化する。 反応終了後溶剤を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。９６％の収
率で反応生成物が得られる。

【００５９】 実施例１２：次式の化合物の製造：

【化３０】 実施例１１の反応生成物を塩化メチレンに懸濁し、それぞれ１ｍｌのトリフル
オロ酢酸とチオフェノールとを加える。反応終了後、反応生成物を分取ＨＰＬＣ
により精製する。９９％の収率で反応生成物が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｄ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 AA04 DA38 DA43 MA01 MA04 NA14 ZB26 4H048 AA01 AA03 AB20 AB28 VA20 VA30 VA32 VA75 VA77 VB10 4H050 AA01 AA03 AB20 AB28

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項1】 次式の化合物 【化１】 で、ここでＷは１個のＨ−原子、１種のアミノ酸ユニットまたは１種のＰＮＡユ
   ニットであり、 Ｕは少なくとも次式Ｙの１種のユニットであり、場合によっては１種または数
   種のアミノ酸ユニットおよび/または１種または数種のＰＮＡユニットを含み、 Ｚは１種のＯＨ−官能基、１種のアミノ酸ユニットまたは１種のＰＮＡユニッ
   トであり、 Ｙは式 【化２】 の１種のユニットであり、ここで Ｂ´は次式の１種の基であり 【化３】 Ｄは次式の１種の基であり 【化４】 残基Ｒ¹⁰〜Ｒ¹³は、それぞれ関連無しに２０個までのＣ−原子を含み、関連無
   しにＨ−原子、非置換のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール（Ａｌｋ
   ａｒｙｌ）−、アリール− または脂環式の残基であり、その際これらの残基は
   分岐または非分岐であり、更に随意選択として残基Ｒ¹⁰〜Ｒ¹³の内の、２個まで
   の炭素原子により隔てられたそれぞれ２個の残基が一つの共通な環系の構成成分
   であり、その際この環系は、１種の非置換の、または１種の分岐または非分岐の
   Ｃ₁−Ｃ₅のアルキル残基により置換された１種の脂環式単環 (３−８員環) また
   は１個のフェニルリングであり、 残基Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ関連無しに２０個までのＣ−原子を含み、関
   連無しにＨ−原子、非置換のアルキル−、アルケニル−、アルキルアリール（Ａ
   ｌｋａｒｙｌ）−、アリール−または脂環式の残基であり、その際これらの残基
   は分岐または非分岐であり、更に随意選択として残基Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一つの共
   通な環系の構成成分であり、その際この環系は、１種の非置換の、または１種の
   分岐または非分岐のＣ₁−Ｃ₅のアルキル残基により置換された１種の脂環式単環
   (３−６員環）であり、 Ｅは1個の天然または非天然の、場合によっては保護基により置換された、ワ
   トソン−クリック型塩基対またはフーグスティーン型塩基対が可能なヌクレオ塩
   基であり、 残基Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ関連無しにＨ−原子、またはアルキル−、アルケ
   ニル−、アルキルアリール（Ａｌｋａｒｙｌ）−、アリール−または脂環式の２
   ０個までのＣ−原子を含む残基であり、その際残基Ｒ¹およびＲ²の少なくとも片
   方が1種または数種のホスホン酸エステル官能基、ホスホン酸官能基またはカル
   バボラン官能基を有する前記Ｗ−Ｕ−Ｚ化合物。
2. 【請求項２】 前記化合物が全体で５０個までのこれらのユニットＷ、Ｕお
   よびＺから成ることを特徴とする前記請求項1記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｗが1個のＨ−原子、Ｕが1種または数種の式Ｙのユニットで
   、Ｚが1種のＯＨ−基であることを特徴とする請求項1または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 残基Ｒ¹およびＲ²の少なくとも片方が1種または数種のホス
   ホン酸エステル官能基またはホスホン酸官能基を有する、前記請求項のいずれか
   1項記載の化合物。
5. 【請求項５】 残基Ｒ¹およびＲ²の少なくとも片方が1種または数種のカル
   バボラン官能基を有する、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
6. 【請求項６】 一般式II 【化５】 の化合物で、ここでＴは1個のＨ−原子または式 【化６】 の一つの基であり、 残基Ｒ¹⁷は1個のＨ−原子または1種のアリル−、ベンジル−、エチル−、メチ
   ル−、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブチル−、２，２，２−トリクロロ
   エチル−、α−クロロ（トリフルオロメチル）ベンジル−、２−（Ｐ−トルエン
   スルホニル）エチル−、ジフェニルメチル−、２−（トリメチルシリル）エチル
   −、メトキシメチル−、（２−トリメチルシリル）エトキシメチル−、ベンジル
   オキシメチル−、または（２−メトキシ）エチルオキシメチル−の残基であり、 残基Ｐは1個のＨ−原子または1種のアミン保護基であり、 残基Ｒ¹⁴は式ＣＨ_nＸ_3-n（ｎ＝０〜３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の1種の基
   、1種のフェニル基またはｐ−メトキシフェニル基であり、 Ｂ´、Ｅ、残基Ｒ¹およびＲ²、並びにＲ¹⁵およびＲ¹⁶は請求項１〜５で定義さ
   れた前記一般式IIの化合物。
7. 【請求項７】 前記残基Ｒ¹⁷がＨ−原子ではなく、1種の固定相に結合して
   いる請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 前記アミン保護基が1種のＦｍｏｃ−、Ｂｏｃ−、Ｃｂｚ−
   、Ｍｍｔ−またはＢｈｏｃ−保護基である請求項６または７記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項６〜８記載の化合物がそれ自体公知の方法で反応する
   ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか1項記載の化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】 請求項１〜５のいずれか1項記載の化合物の癌の治療への
    使用。