JP2002539809A - 若干負に帯電された不可消化性多糖類を含有する栄養調合物及び密着結合を通じての移動を低減するためのその使用 - Google Patents
若干負に帯電された不可消化性多糖類を含有する栄養調合物及び密着結合を通じての移動を低減するためのその使用Info
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Abstract
Description
らの調合物は腸壁を通じての高分子量物質、アレルゲン及び微生物の吸収を低減
する。特に、この発明は、腸管上皮を通じて栄養素などの低分子量物質が移動す
るのを妨げることなく、腸管の密着結合(TJs)を通じてそのような物質が移
動するのを低減することに関する。こうした調合物は、様々な理由による腸壁の
透過性の増大、及びそれに起因する腸管内に存在する毒素、抗原及び病原性微生
物の通過を防止するのに使用することができる。
及びBallard T.S.外のAnnu. Rev. Nutr., 1995, 15:35-55」に記載されている。
密着結合は厳格関門(rigid barrier)を形成することはないけれども、腸管上皮
を通じての腸管から血液への拡散及びその逆の拡散における重要な役割を果たす
。
って撹乱される。調節は神経系、ホルモン系及び免疫系によって行われる。密着
結合が開放されると、高分子量物質、アレルゲンさらには微生物を含有する物質
はこの密着結合を通過する。高分子量を有する物質の移動は、ある条件下におい
て、免疫系の感作を上昇させ、結果として、その後の暴露においてアレルギー反
応を起こす。病原性微生物の移動は免疫系に実質的な作用を及ぼし、特に、少な
い耐性期間において人間及び動物を罹患させる。これは、たとえば、上皮層を通
過して血液中へ到達することができる微生物毒素の場合にも当てはまる。
化性多糖類を含有する栄養調合物であって、その調合物の多糖類に起因する粘性
の上昇が20 mPa.s未満であるような調合物に関する。
収を低減するためにこれらの調合物を使用することに関する。 さらに詳しくは、この発明は、腸の密着結合を通じての高分子量物質、アレル
ゲン及び微生物の移動を低減するために上記調合物を使用することに関する。
,834,684号にはシックナとしてカルボキシメチルデキストランを使用することが
開示されている。なお、シックナとは、栄養素にある種の好ましい機能的特性を
獲得させるためのものである。この増粘効果は、以下に説明されるように、この
発明の場合においては好ましいものではない。 さらに、国際公開第WO 97/41899号パンフレットにおいては、酸化デキストラ
ンの肥大作用(thickening action)が創傷治療材料(wound dressing)を調製する
のに使用されており、それによって、活性成分がその治療材料の下に位置する組
織に対して制御された状態でゆっくりと放出されるように構成されている。
するために、チトサンとデキストランのリン酸塩との組み合わせを使用すること
が開示されている。EP 0759760には、皮膚創傷の治癒に対するチトサンとデキス
トランのリン酸塩との組み合わせの刺激作用が開示されている。 EP 0754460においては、慢性関節リウマチ、虚血性心疾患又は虚血性脳疾患、
アトピー性皮膚炎、臓器移植に伴う浸潤等の炎症を伴う疾病の治療に硫酸ムコ多
糖類(sulphated acid mucopolysaccharides)及びデキストラン硫酸塩を使用でき
ることが記載されている。
、デキストラン硫酸塩などの硫酸塩多糖類が使用できることが記載されている。
WO96/30027には、ロタウィルス感染に対抗するために、カラゲナンやデキストラ
ン硫酸塩などの硫酸塩多糖類を使用できることが開示されている。EP 0719783に
は、カルシウム吸収性を増大させるために、栄養素に高リン酸化不可消化性多糖
類を使用することが記載されている。
用な効果については、これらの文献のいずれにも記載されていない。特に、これ
らの多糖類が腸の密着結合に対して効果を有し、さらに、その密着結合の透過性
に障害がある場合には、その密着結合を通じて高分子量物質、アレルゲン及び微
生物が腸内へ移動することを低減することができるという点については記載され
ていない。
た利点がある。それは、ブドウ糖、アミノ酸、ジペプチターゼ、微量元素などの
有用な物質(栄養素)の通常の移動は実質的に維持されることである。
で人間の消化酵素によって全く又はほとんど消化すなわち変換されない多糖類と
解釈される。ここで、留意されるべき点は、不可消化性多糖類の中には腸(結腸
、盲腸、及び回腸の一部分)内に存在する微生物によって発酵可能なものがある
ということである。しかしながら、いかなる理論にも拘束されなければ、傍細胞
性(paracellular)の移動に対する多糖類の効果は発酵生成物によって引き起こさ
れるのではないことが推測される。
1998, Development and validation of a dynamic model of the gastrointest
inal tract, Section 2」に記載されている方法を用いて測定することができる
。この発明による多糖類は50%未満の消化率であり、好ましくは、30%未満の消
化率である。
ような5.5から8のpHにおいて負に帯電されている基を含み、その負に帯電され
た基の量が3から10,000の糖単位当たり1の割合であり、好ましくは、10から10,0
00の糖単位当たり1の割合である。負に帯電された基がカルボキシル基であるよ
うな多糖類が最も好ましい。 これらの多糖類は合成法によって得られたものでもよいし、天然生成の多糖類
でもよい。
キシデキストラン又はカルボキシメチルデキストランである。高分子量デキスト
ランの加水分解中又は加水分解後において、一つ又は複数のカルボキシル基が変
性(derivatisation)によって分子内へ導入可能である。変性は、たとえば、キリ
アニ−フィッシャー反応を使用することによって、又はクロロ酢酸などを用いた
カルボキシメチル化によって、又は分子の還元端部などに対する酸化によって行
われる。中性の天然生成多糖類にもこのようにして一つ又は複数の酸基を付加す
ることができる。好適な天然生成多糖類の例は、グルコマンナン;グアーガム(g
uar gum)、タラガム(tara gum)、いなご豆のガム(carob gum)、ハリエンジュ豆
のガム(locust bean gum)などの(ガラクト)マンナン;カードラン;寒天;ア
ラバン(arabans);(アラビノ)ガラクタン、タマリンドガム(tamarind gum)、
プルラン(pullulan)、及び(アラビノ)キシランである。好ましくは、これらの
多糖類の短縮型すなわち加水分解生成物が使用される。改変された多糖類の混合
物も使用可能である。
ム(psyllium)、トラガカントガム、ガッチガム、オクラガム、いくつかのヘミセ
ルロース調製物、ウェランガム(welan gum)、ラムサンガム(rhamsan gum)、ゲラ
ンガム(gellan gum)、及び高エステル化率のペクチンなどの天然生成多糖類がそ
れに適しているが、何らかの方法で得られる加水分解型すなわち短縮型がさらに
適している。
ガム、カラヤガム、多くのペクチン調製物などのように、多糖類があまりにも多
くの負に帯電された基をふくんでいるとき、負に帯電された基の所定のフラクシ
ョンを保護することによって、たとえば、エステル化によって、適性量の負に帯
電された基を得ることができる。これによって、密着結合に対する特別な相互作
用が増大される。
糖類が使用される。20 kDから2,000 kDの分子量を有するとともに10から10,000
の糖単位当たりカルボキシル基を1の割合で含有するカルボキシデキストランが
特に好ましい。 多糖類は腸内におけるこれら多糖類の濃度が0.1から20 g/l、好ましくは、0.5
から10 g/l、最も好ましくは、1から6 g/lとなるような量で調合物内に存在する
ことが好ましい。活性物質の最小量は密着結合を通じての移動が明らかに減少す
ることが観測されたことをもって決定される。
部位との間における腸内のどこかの部位に活性成分が存在すれば十分である。 この発明において使用される多糖類の中には増粘作用を有するものがある。粘
性の増大は栄養成分の吸収を妨害する可能性がある。調製物は通常の細胞間移動
が阻害されないような組成を有している必要がある。
らに好ましくは、30 mPa.s未満の粘性を有している。この発明においては、特に
、調合物中の他の成分に関わらず、多糖類がほんの僅かな増粘作用を有している
ことが重要である。調合物中の活性多糖類の増粘作用は20未満、好ましくは、10
mPa.s未満、たとえば、3 mPa.sである。生成物の粘性は、したがって、主とし
て多糖類よりも生成物中の成分によって左右される。
で測定される。 乾燥生成物の場合には、上記の粘性限界は生成物の再形成(reconstitution)の
後に適用する。 したがって、一般的には、多糖類のタイプ(構造及び分子量)及びその濃度は
効果と粘性との最適の組み合わせが達成されるように選択される。分子の大きさ
だけでなく、枝分かれの程度や添加量(loading)の程度も活性、粘性及び/又は
発酵挙動を左右する。
合を通って自由移動することを防止する。この場合において、高分子量物質とは
、通常の条件下では密着結合を通過できない物質であって、毒性やアレルギー作
用を発揮すると考えられるものと解釈される。これらの物質は、一般に、4,000
ドルトン(Dalton)を越える分子サイズを有している。抗原、免疫系を活性化させ
る物質は、一般に、ペプチドである。これらは配糖体加水分解(glycosidated)さ
れているものもいないものもあり、10,000ドルトンを越える分子量を有するもの
が多い。アレルゲンはアレルギー反応を増幅する抗原であり、通常、免疫グロブ
リンEによって媒介(mediated)される。
。したがって、たとえば、ある条件下では、小腸内での微生物の成長が可能であ
り、その結果として、密着結合が広範囲にわたってそれらの微生物に暴露される
。
類を含有する食品すなわち調製物が提案されている。これらの食品として可能な
ものは、 −完全食品、 −補助食品、 −健康増進調製物、及び −チューブフィード(tube feeds)である。
ス、たとえば、情動的及び物理的ストレスに起因するもの、虚血、手術中又は手
術後、癌患者の放射線治療及び/又は化学療法後、及び炎症性腸疾患の場合にお
ける再灌流損傷(reperfusion damage)、下痢及びアレルギーなどの防止又は治療
に使用可能である。
ーン病などの炎症性の腸疾患の治療又は防止のために使用可能である。このよう
な食品及び補助食品に添加可能な他の特別な成分は成長ホルモン、グルタミン、
n-3 LCPUFA及びマクロ及びミクロの成分の必須成分である。
血及び腸への再灌流損傷は手術中に起こることが多く、その結果、密着結合が開
く。この発明による多糖類が手術前及び手術後に腸内へ導入されることによって
、制御されていない傍細胞性の移動を防止することができる。これらの多糖類の
投与は化学療法後にも有用である。
こり、これには密着結合に対する透過性の向上を伴う。これらの変化は旅行者下
痢の場合にも起こり得るし、抗生物質による治療後の下痢及び食中毒に起因する
下痢の後にも起こり得る。この発明による完全食品及び補助食品はこの透過性向
上の副作用(adverse consequences)を中和するのにも使用できる。
るストレスがかかったときにも開放され、その結果、細菌の移動が発生する。こ
れを発生させる情動的ストレスの例は豚を屠殺場へ搬送するときに起こるストレ
スである。その結果として、肉の汚染が発生することがある。別の例は子豚の離
乳時におこるストレスである。多糖類はストレスの作用前、作用中及び作用後に
投与可能である。
ーのような食物アレルギーを有する患者に適した調製物を調製することが可能で
ある。アレルゲンへの暴露の結果としての透過性の増大を防止することができる
。これらの調製物は前記のアレルゲンがその中に存在しないように調製される。
解される。50 gのピリジン三酸化硫黄この溶液に添加され、その後、温度が80か
ら140℃で6時間維持される。ジメチルホルムアミドが減圧下で除去され、その
後、生成物が300 mlの水に溶解される。200 mlのジクロロメタンで3回洗浄の後
、水相が膜分離され、凍結乾燥される。
られる。55℃で40時間攪拌された後、7 mlのHCOOHが添加され、さらに、
N2ガスが3時間にわたって強制的に通される。7 mlのHCOOHがさらに添加
された後に、凍結乾燥処理され、それによって、乾燥状態のシアノデキストラン
が生成される。1.1 kgのシアノデキストランが2リットルの水に溶解され、その
後、14.6 gのNa2CO3が添加される。N2ガスを強制的に挿通させながら60℃
で136時間攪拌された後、凍結乾燥され、所望のカルボキシデキストランが得
られる。
2 gのクロロ酢酸をこの溶液に添加することによって、147,000ドルトンの分子量
を有するカルボキシメチルデキストランが得られる。その混合物が60℃で2時間
攪拌された後、その混合物の5/6が処理される。エタノールによって水から3回
にわたって沈殿させた後、生成物が水に溶解され、膜分離され、凍結乾燥される
。
が得られる。これによって、Ts<0.1のリン酸化(phosphorilated)されたグアー
が得られる。その後、これは60℃で乾燥され、その後、140℃で2時間維持され
る。さらに、これは膜分離され、乾燥される。
成物の組成物の例が以下に示されている。この発明に従えば、この出願に記載さ
れている他の多糖類もそれらの混合物も使用可能である。 種々のタイプの生成物が完全な腸内食品であり、患者自身によって摂取される
か、又はチューブフィードとして使用される。生成物は液状又は溶解後直ちに使
用できる粉末状のいずれかの形態が可能である。活性コンポーネントは別の食品
(たとえば、パン)の成分、又はバー、ヨーグルトなどの乳製品、サシェットの
形態の粉末等の補助食品の成分として使用することも可能である。
。この生成物の100 ml当たりの組成は以下のとおりである。 タンパク質: 7.0 g 脂肪: 4.0 g 炭水化物: 21 g 実施例2によるカルボキシデキストラン: 0.2 g 生成物100 mlに対して、一日当たりの標準許容量(=RDA)の1/15の量のミネラ
ルが添加される。若干多めの量、すなわち、2/15 RDAの微量元素及びビタミンが
添加される。生成物は患者による必要消費量が1,500 mlとなるように調製される
。
この生成物は100 ml当たり以下の成分を含有している。 カゼインベースのタンパク質: 7.0 g 植物油、及び10%の魚油、及び20%のMCTベースの脂肪;リノレン酸 の含有率20%及びα-リノレン酸含有率4.5% 通常形態の微量元素、ビタミン及びミネラルNa, K, Ca, Mg, P, Zn, Fe, Mn, Cu, ビタミン Bl, B2, ナイアシン, A, D, K, B6, B12, パントテン 酸, 葉酸との既混合物 実施例2によるカルボキシデキストラン: 0.6 g
ーグルト。このヨーグルトは100 ml当たり以下の成分を含有している。 4.0 gのタンパク質、3.9 gの脂肪、12.3 gの炭水化物及び0.1 RDAの ビタミン及び微量元素。 Na=80、K=135、Cl=125、Ca=50、P=50、Mg=20 mg 実施例2によるカルボキシデキストラン: 0.5 g
る既混合物。 B/ビタミン、微量元素及びミネラルの適当な既混合物と実施例2において調
製された10%のカルボキシデキストランとから成る既混合物。 既混合物A、B又はそれらの混合物は豚の飼料の調製に使用可能である。これ
らは、豚が移送される場合、又は豚舎内の別の場所に移されなくてはならない場
合、又は抵抗力が低下している期間がある場合に使用される特別な飼料となり得
る。 これらの既混合物は離乳後に使用する子豚の飼料にも使用できる。その場合、
既に知られている子豚の飼料用の既混合物といっしょに使用してもよいし、それ
らの代わりに使用してもよい。
れた。 ラットが麻酔状態におかれる。その後、胃壁が切開され、回腸の部分が結紮さ
れる。腸の組織が除去され、それから筋肉層が剥離される。このようにして得ら
れた試料は、その後、2区画の間にわたって引き伸ばされ、それに対して、酸素
添加溶液が流される(図1)。試料は、密着結合が開放(100%の透過率)させ
るために、バッファ(対照すなわち零値)又はバッファ内のカルバコールで処理
され、又はバッファ内のカルバコールと所定濃度の多糖類との組み合わせで処理
された。透過性の測定として、試料に対するHRP(わさび大根ペルオキシダーゼ
)の移動が周知の方法によって測定される。
腸の透過性の上昇を低下させる。これは対応分子量の天然デキストランとは対照
的である。 十二指腸の吸引生検が微絨毛封入体病(microvillus inclusion disease)に罹
患している二人の子供から採取された。ウッシングチャンバ(Ussing chamber)内
においてこれらの試料が示したHRPに対する透過性は標準値の4倍にも達してい
た。4.2 gの70 kDのポリオキシデキストランがウッシングチャンバ内の管腔の区
画(luminal compartment)へ添加された後には、透過性は通常値まで低減された
。傍細胞空間又は密着結合において、HRPは電子顕微鏡によってさらに検出され
ることはなかった。
Claims (11)
- 【請求項1】 8 kDから40,000 kDの分子量を有する若干負に帯電された不可
消化性多糖類を含有する栄養調合物であって、その調合物の多糖類に起因する粘
性の上昇が20 mPa.s未満であるような栄養調合物。 - 【請求項2】 多糖類は5.5から8のpHにおいて負に帯電されている基を含み
、その負に帯電された基の量が3から10,000の糖単位当たり1の割合であり、好ま
しくは、10から10,000の糖単位当たり1の割合である請求項1に記載の栄養調合
物。 - 【請求項3】 負に帯電された基がカルボキシル、硫酸塩又はリン酸塩であり
、好ましくは、カルボキシル基である請求項1又は2に記載の栄養調合物。 - 【請求項4】 多糖類はデキストラン、僅かに加水分解された中性のガラクト
マンナン、中性のグルコマンナン又はアラビノキシランに酸基を導入することに
よって得られる前記請求項のいずれか一項に記載の栄養調合物。 - 【請求項5】 多糖類は20 kDから2,000 kDの分子量を有するとともに10から1
0,000の糖単位当たりカルボキシル基を1の割合で含有するカルボキシデキストラ
ンである前記請求項のいずれか一項に記載の栄養調合物。 - 【請求項6】 多糖類は腸内におけるこれら多糖類の濃度が0.1から20 g/l、
好ましくは、0.5から10 g/l、最も好ましくは、1から6 g/lとなるような量で調
合物内に存在している前記請求項のいずれか一項に記載の栄養調合物。 - 【請求項7】 完全食品の形態を有している前記請求項のいずれか一項に記載
の栄養調合物。 - 【請求項8】 補助食品の形態を有している前記請求項のいずれか一項に記載
の栄養調合物。 - 【請求項9】 前記請求項のいずれか一項に記載の栄養調合物の使用であって
、腸壁を通じての高分子量物質、アレルゲン及び微生物の吸収を低減するための
使用。 - 【請求項10】 腸の密着結合を通じての高分子量物質、アレルゲン及び微生
物の移動を低減するための請求項9に記載の使用。 - 【請求項11】 アレルギー、アレルギー反応、敗血症及び炎症プロセス、た
とえば、情動的及び物理的ストレスに起因するもの、虚血、手術中又は手術後、
癌患者の放射線治療及び/又は化学療法後、及び炎症性腸疾患の場合における再
灌流損傷、下痢及びアレルギーなどの防止又は治療のための請求項9又は10に
記載の使用。
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