JP2002536386A - 細胞または治療薬の送達のためのコラーゲンベースの注射システム - Google Patents

細胞または治療薬の送達のためのコラーゲンベースの注射システム

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JP2002536386A JP2000598084A JP2000598084A JP2002536386A JP 2002536386 A JP2002536386 A JP 2002536386A JP 2000598084 A JP2000598084 A JP 2000598084A JP 2000598084 A JP2000598084 A JP 2000598084A JP 2002536386 A JP2002536386 A JP 2002536386A
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コラジェネシス インク．
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Abstract

(57)【要約】 (a) 細胞または治療薬を可溶性コラーゲンと組み合わせて細胞-コラーゲンまたは治療薬-コラーゲン溶液を作製する段階；(b) その溶液を組織部位に投与して、組織に接触すると溶液がゲルに転換する段階を含む、細胞または治療薬を組織部位に送達する方法を本明細書に開示する。また、組織の欠陥の治療のための本方法の利用、ならびに有用な細胞-コラーゲン溶液および治療薬-コラーゲン溶液も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 一般に、本発明は、細胞調製物、成長因子、ステロイド、抗生物質、または血
管新生もしくは細胞増殖の調節因子のような治療薬を投与するためのコラーゲン
送達システムに関する。
【０００２】 コラーゲンは、生物学的送達剤として使用するために都合の良い多くの性質を
持つ（Simpson, 再建手術における医用生体物質（Biomaterials in Reconstruct
ive Surgery）、「医用生体物質としてのコラーゲン（Collagen as a Biomateri
al）」C.V. Mosby Co., 第 11章, pp109〜117, 1983；DeVore, 眼科用生体物質
としてのコラーゲン（Collagen as an Ophthalmic Biomaterial）、「医用生体
物質および生体工学の百科事典的ハンドブック（Encyclopedic Handbook of Bio
materials & Bioengineering）」, パートB、応用、 Marcel Dekker, Inc., ニ
ューヨーク、 第45章, 1995；SilverおよびGarg, コラーゲン：特性解析、処理
および医療への応用（Collagen: Characterization, Processing and Medical A
pplications）、「生分解性ポリマーハンドブック（Handbook of Biodegradable
Polymers）」、Domb, KostおよびWiseman編、Hardwood Academic Publishing、
オーストラリア、第17章）。
【０００３】 例えば、吸収に必要な時間が数分から数ヶ月にわたるようにコラーゲン産物を
デザインできる。コラーゲンの吸収速度は、抽出または調製されたコラーゲンの
形によって、およびコラーゲンの架橋の程度によって制御される。特に、安定化
され、還元可能な分子内および分子間架橋を持つコラーゲン分子は、インビボに
おいてゆっくりと吸収される不溶性の凝縮型コラーゲン線維の形をとる。反対に
、架橋のほとんどないコラーゲン分子は、水性の塩、酸性溶液、および塩基性溶
液中で可溶性であり、且つ迅速に吸収される。したがって、様々な形態のコラー
ゲンを調製したり、コラーゲンを化学的に修飾したりして、コラーゲンの親水性
および非免疫原性の性質を保持しながらも、所望の吸収時間を持つ製剤を得るこ
とができる。
【０００４】 化合物を人体の特定の部位に特異的に送達する能力は、医学の多様な分野にお
いて望まれる目標である。そのような送達（特に注射による）は、例えば、対象
となる部位に十分な量を正確に投与しながらも、周辺組織への暴露量を最低限に
抑えるために特に有用である。部位特異的な送達は、例えば、骨修復（Miyamoto
およびTakaoka, Ann. Chir, Gynaecol. Suppl. 207: 69〜75, 1993）、軟骨修復
（BuckwalterおよびMankin, Instr. Course Lect. 47: 487〜504, 1998）、腱修
復（Youngら、J. Orthop. Res. 16: 406〜413, 1998）、創傷治癒（Rao, J. Bio
mater. Sci. Polymer Edn. 7: 623〜645, 1995）および末梢神経再生（Seckelら
、J. Neurosci. Res. 40: 318〜324, 1995）の促進、ならびに局所感染（Wachol
ら、Biomaterials 17: 1733〜1738, 1996; GebhardtおよびKaufman, J. Ocul. P
harmacol. Ther. 11: 319〜327, 1995）、細胞増殖（Kayら、Ophthalmic Surg.
17: 796〜801, 1996）および局所的腫瘍成長（Davidsonら、J. Surg. Res. 58:
618〜624, 1995）の予防に役立つ。
【０００５】 成人の骨格のリモデリングには、骨形成と再吸収の継続的過程、ならびに血清
カルシウムの調節が関与している。骨損傷後には、かなりの数の骨前駆細胞が損
傷部位に移動して、大量の骨基質を生産する。さらに、骨髄から間葉細胞が移動
し、軟骨性の細胞外基質を生産する軟骨芽細胞に分化し、後にこれは骨によって
置換される。これらのプロセスは、少なくとも部分的には、損傷後に骨基質中に
存在する多数の成長因子によって制御されている（WozneyおよびRosen、実験薬
理学ハンドブック（Handbook of Experimental Pharmacology）、「骨の生理学
と薬理学（Physiology and Pharmacology of Bone）」、MundyおよびMartin編、
Springer Verlag、ベルリン、第107巻、1993）。
【０００６】 軟骨には比較的血管が少なく、軟骨細胞の移動性および軟骨における増殖は限
られているため、軟骨の損傷は他の組織とは異なっている（Newman, Am. J. Spo
rts Med. 20: 309〜324, 1998）。多の組織と比較して、対照的に、創傷治癒の
最初の段階は、血漿および血液タンパク質のような血管内成分の血管外領域への
移動を特徴とする。(Peacock、「創傷治癒（Wound Repair）」、491〜492(1984)
、FE Peacock編、WB Saunders Co、フィラデルフィア、PA)。その後、好中球お
よびマクロファージが、創傷部位へと移動し、感染を防止し、かつ線維芽細胞移
動を促進する。創傷治癒の次の段階は、コラーゲンの線維芽細胞分泌、コラーゲ
ン安定化、血管形成、および創傷閉鎖である(Costaら、Opth. Surgery、24:152-
170(1993))。
【０００７】発明の概要 一般に、本発明は (a) 治療薬を可溶性コラーゲンと組み合わせて治療薬-コラ
ーゲン溶液を作製する段階；(b) その溶液を組織部位に投与して、組織に接触す
ると溶液がゲルに転換して治療薬がその部位に送達される段階を含む、組織部位
に治療薬を送達する方法に関する。
【０００８】 好ましい態様では、組織は哺乳類、さらに好ましくはヒトであり、溶液は注射
によって投与され、組織は、骨、軟骨、半月板、腱、靭帯、または真皮であり、
組織部位には欠陥があり、その欠陥が組織部位への治療薬の送達によって治療さ
れる。
【０００９】 他の好ましい態様では、溶液が投与されると、溶液は180秒以内、さらに好ま
しくは120秒以内、最も好ましくは90秒以内にゲルに転換し、溶液には線維性の
成分が含まれ、好ましくはこの線維性の成分は0.01〜2.0％、さらに好ましくは0
.2〜1.2％の濃度(w/v)の線維性コラーゲン固体である。
【００１０】 治療薬の送達の持続時間は、溶液中のコラーゲンの分子内および分子間架橋を
増加させると（好ましくは、溶液に線維性成分を追加するか、化学的またはUV照
射によって誘導する）、延長する。
【００１１】 好ましくは、治療薬は、成長因子、ステロイド、抗生物質、血管新生因子、血
管新生の阻害剤、または細胞増殖の阻害剤であり、治療薬-コラーゲン溶液は、
約pH 7.0である。
【００１２】 第２の関連する局面では、本発明は、組織に接触するとコラーゲンゲルに転換
する治療薬-コラーゲン溶液を特徴とする。
【００１３】 この第２の局面の好ましい態様では、溶液は哺乳類組織、さらに好ましくはヒ
ト組織に接触するとゲルに転換し、治療薬-コラーゲン溶液は注射可能で、治療
薬-コラーゲン溶液は180秒以内、さらに好ましくは120秒以内、および最も好ま
しくは90秒以内にコラーゲンゲルに転換し、治療薬-コラーゲン溶液はさらに線
維性成分を含み、好ましくはこの線維性成分は0.01〜2.0％、さらに好ましくは0
.2〜1.2％の濃度(w/v)の線維性コラーゲン固体である。
【００１４】 他の好ましい態様では、治療薬は溶液中のコラーゲンと架橋しているか、また
はコラーゲンは溶液中で分子内もしくは分子間で架橋している（好ましくは、架
橋は化学的またはUV照射によって誘導される）。
【００１５】 好ましくは、治療薬は、成長因子、ステロイド、抗生物質、血管新生因子、血
管新生の阻害剤、または細胞増殖の阻害剤であり、溶液は、約pH 7.0である。
【００１６】 本発明は (a) 細胞を可溶性コラーゲンと組み合わせて細胞-コラーゲン溶液を
作製する段階；(b) その溶液を組織部位に投与して、組織に接触すると溶液がゲ
ルに転換して細胞がその欠陥に送達される段階を含む、組織部位に細胞を送達す
る方法にも関する。
【００１７】 本発明のこの第３の局面の好ましい態様では、組織は哺乳類、好ましくはヒト
であり、細胞は幹細胞、好ましくは間葉性幹細胞であり、溶液は注射によって投
与され、組織は、骨、軟骨、半月板、腱、靭帯、または真皮であり、組織部位に
は欠陥があり、その欠陥が組織部位への細胞の送達によって治療される。
【００１８】 他の好ましい態様では、溶液が投与されると、溶液は180秒以内、さらに好ま
しくは120秒以内、最も好ましくは90秒以内にゲルに転換し、溶液には線維性の
成分が含まれ、好ましくはこの線維性の成分は0.01〜2.0％、さらに好ましくは0
.2〜1.2％の濃度(w/v)の線維性コラーゲン固体で、細胞-コラーゲン溶液は、約p
H 7.0である。
【００１９】 細胞の送達の持続時間は、溶液中のコラーゲンと細胞を架橋させることにより
（好ましくは、架橋は化学的またはUV照射により誘導される）、または溶液中の
コラーゲンの分子内および分子間架橋を増加させることにより（好ましくは、溶
液に線維性成分を追加するか、または化学的もしくはUV照射によって誘導するこ
とにより）延長される。
【００２０】 第４の関連する局面では、本発明は細胞-コラーゲン溶液を特徴とし、この溶
液は組織と接触するとコラーゲンゲルに転換する。
【００２１】 この第２の局面の好ましい態様では、哺乳類組織、さらに好ましくはヒト組織
に接触すると細胞-コラーゲン溶液はゲルに転換し、細胞は幹細胞、さらに好ま
しくは間葉性幹細胞であり、細胞-コラーゲン溶液は注射可能で、細胞-コラーゲ
ン溶液は180秒以内、さらに好ましくは120秒以内、最も好ましくは90秒以内にゲ
ルに転換し、治療薬-コラーゲン溶液には線維性の成分が含まれ、好ましくはこ
の線維性の成分は0.01〜2.0％、さらに好ましくは0.2〜1.2％の濃度(w/v)の線維
性コラーゲン固体で、溶液は、約pH 7.0である。
【００２２】 「組織」とは、生物体、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトにおい
て同様に分化した細胞の集合であって、細胞は生物体の細胞外液に暴露されてお
り、生物体内で協力して１つの機能を果たすものである。
【００２３】 「治療薬」とは、損傷後または疾病もしくは変質の結果である組織の状態を改
善するために投与される物質を意味する。
【００２４】 「線維性成分」とは、コラーゲン分子がクオーター・スタガー・アレイの形で
相互作用して微小線維を形成し、この微小線維が横または縦に会合して安定化し
たコラーゲン線維を形成するような、不溶性の線維性コラーゲン成分を意味する
。線維性成分のコラーゲン固体含有量は、約0.1〜2.0％(w/v)で線維性コラーゲ
ン固体である。
【００２５】 「線維性コラーゲン固体」とは、線維性成分の乾燥コラーゲン固体含量を、線
維性固体のパーセントで表したものを意味する。可溶性コラーゲン製剤への添加
前に、コラーゲン固体は10〜100 mg/mlの範囲、好ましくは40 mg/mlの濃度で溶
液中に懸濁される。コラーゲン固体懸濁液は、コラーゲン固体の最終濃度が0.1
〜2.0％、または1〜20 mg/mlとなるように可溶性コラーゲン製剤に添加される。
【００２６】 本発明には、いくつかの利点がある。例えば、本明細書に記述されるコラーゲ
ン送達システムは、生体適合性で、入手しやすく、生分解性で、且つ中性pHの溶
液中で安定である。溶液の形態でコラーゲンを操作できるので、治療薬を均一に
分散させることができ、細い針（例えば、30ゲージの針）で薬剤を注射投与する
ことができる。注射によって送達できると、使用が簡単な上、周辺組織への侵襲
的損傷を最低限に抑えつつ、投与部位へアクセスできる。コラーゲン溶液の密度
は、骨欠損または他の特異的な送達部位を充填し、ゲル化および繊維形成が起き
るまでそこにとどまり、さらに効果を促進するのに十分な時間、活性治療薬を注
射部位に保持するために十分である。
【００２７】 本明細書で記載されるコラーゲン送達システムは、所望の用量を達成するよう
に治療薬濃度を調節できるという利点も持つ。さらに、治療薬-コラーゲン製剤
における分子の架橋は、治療薬の放出時間を延長するように調節することもでき
る。重合後には、注射可能なコラーゲン送達システムは、新しい組織の成長を支
持する足場のような構造も提供する。
【００２８】 上記に加え、コラーゲン送達システムには局所的な送達を提供するという利点
もある。したがって、治療薬が毒性の副作用を持つ場合、例えば、化学療法薬、
特異的な注射部位へ投与すると周辺組織の暴露が最低限に抑えられ、標的細胞へ
強力な用量を送達しつつも、周辺組織または体全体への望ましくない、不要な副
作用を劇的に低下させることができる。さらに、局所的な送達システムには、必
要な治療薬の総量を最低限に抑え、治療費を抑えるという利点も有する。
【００２９】 本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らか
になると思われる。
【００３０】詳細な説明 本明細書は、迅速に重合できるが初めは可溶性のコラーゲンを、例えば、細胞
調製物または治療用ペプチドのような治療薬の送達の媒体として使用する送達シ
ステムを説明する。最初の可溶性コラーゲンの粘度は低いため、治療薬と均一に
混合し、例えば注射などによって1つの部位に投与することができる。コラーゲ
ン媒体は迅速に重合する特性をもつので、送達の標的を定め、特定の組織部位に
治療薬を保持することが可能である。また、送達の用量および速度は、濃度およ
び治療薬のインビボ放出の速度を調節することによって、容易に制御することが
できる。
【００３１】 本発明では、初めに可溶性の状態で、その後に迅速に重合する（好ましくは18
0秒以内）性質を示す任意のコラーゲンが使用されうる。この送達システムは、
哺乳類系で使用するのが最適なように設計されているので、迅速な重合は、好ま
しくはレシピエント哺乳類の生理的条件と近い温度とpHとで起きる。ヒトでは、
このコラーゲンは好ましくは36〜39℃およびpH6.5〜7.5の範囲で重合する。
【００３２】 本発明に使用するのに特に好ましいコラーゲンは、DeVoreおよびEiferman（米
国特許第5,492,135号）に記述されている。これらのコラーゲンは、最初は可溶
性で、インビボで生理的体液に触れると、迅速に重合する。このようなコラーゲ
ン溶液は、10 mg/mlから70 mg/ml以上まで、およびpH6.0〜8.0の範囲に渡って調
製されている。
【００３３】 本明細書に記述されるコラーゲンシステムは、細胞調製物（細胞自身が治療薬
であるもの、例えば、間葉性幹細胞調製物、または治療用ペプチドを生産するト
ランスフェクトされた細胞）、成長因子、ステロイド、抗生物質、血管新生因子
、血管新生の阻害剤、および細胞増殖の阻害剤を含むが、これらに限定されるこ
とのない、適切な溶解度特性を持つ任意の治療薬または薬剤の送達に使用するこ
とができる。いずれの場合も、治療薬を所望の濃度になるようにコラーゲン溶液
に添加し、溶液を適切な組織部位に投与する。治療薬はコラーゲンに閉じこめら
れており、すなわちコラーゲンに共有結合および架橋で結合している。2つまた
はそれ以上の治療薬の組み合せを同時に投与するか、または治療薬をその効果を
増強するような他の化合物と組み合わせることもできる。例えば、エピネフリン
のような血管作用薬を同時に投与して、局所的な血流を制限し、それによって治
療薬が注射部位から拡散するのを低下させることもできる。
【００３４】 必要ならば、コラーゲン製剤の消化および分解に対する抵抗性を上昇させるこ
とにより、注射後のインビボでの安定性を上昇させることができる。これは、コ
ラーゲン溶液に線維性成分を追加するか、または架橋反応を化学的に誘導するか
のいずれかによって、コラーゲン分子の架橋を増加させることにより行うことが
できる。治療薬も、可溶性、部分的に可溶性、または完全な線維性の形態のコラ
ーゲンに化学的に結合し架橋することができる。コラーゲン-コラーゲンの架橋
および治療薬-コラーゲンの架橋のどちらも、治療薬の放出を効果的に遅延させ
るため、送達の持続時間が長くなる。
【００３５】 コラーゲンのインビボの安定性を上昇させるためには、任意の適切な線維性成
分が利用できる。例えば、線維性コラーゲンは、BorelおよびRandoux（基質生物
学のフロンティア (Frontiers in Matrix Biology), 第10巻, pp 1〜58、「結合
組織研究の方法 (Methods of Connective Tissue Research)」、Robert, Moczar
およびMoczar編、S. Karger、バーゼル、1985）に記載される方法を用いて、ウ
シの皮などの動物源から調製された再構成コラーゲンでよい。線維性コラーゲン
は、KelmanおよびDeVore（米国特許第4,969,912号および第5,322,802号）に記載
される方法を用いてヒトまたは動物組織から調製することもできる。線維性コラ
ーゲン成分の濃度は、0.1〜2.0％(w/v)線維性コラーゲン固体の範囲で良い。
【００３６】 コラーゲン分子および治療薬を化学的に架橋するために、例えば、コラーゲン
のアミン基同士の架橋、またはコラーゲンのアミン基と、治療薬のアミン、カル
ボキシル、フェノール、スルホニル、もしくは炭化水素基との架橋に使用できる
化学的「安定化」化合物の候補は数多くある。適切な架橋化合物には、無水物、
酸塩化物、スルホニルクロライドなどの二官能性（bifunctional）アシル化剤、
例えば、1,2,3,4-シクロブタンテトラカルボン酸二無水物、テトラヒドロフラン
-2,3,4,5-テトラカルボン酸二無水物、1,2,4,5-ベンゼンテトラカルボン酸二無
水物、エチレンジアミンテトラ酢酸二無水物、ビシクロ（2,2,2）オクト-7-エン
-2,3,5,6-テトラカルボン酸二無水物、グルタリルジクロリド、アジポイルクロ
リド、3-メチルアジポイルクロリド、ピメロイルクロリド、テレフタロイルクロ
リド、イソフタロイオルジクロリド、フタロイルジクロリド、1,4-フェニレンビ
ス（クロロ蟻酸）、2,4-メシチレンジスルホニルクロリド、2,6-ナフタレンジス
ルホニルクロリド、マロニルジクロリド、ホモ二官能性イミドエステルおよびホ
モ二官能性N-ヒドロキシスクシンイミジルのようなホモ二官能性アミン交差反応
性架橋剤、ならびにヘテロ二官能性架橋剤（Pierce、イリノイ州ロックフォード
）が含まれる。
【００３７】 本明細書に記述されるコラーゲン-治療薬送達システムは、骨および軟骨修復
を含む硬組織の欠陥、ならびに腱、靭帯、および皮膚の修復を含む軟組織の欠陥
の治療に理想的に適している。そのような欠陥は、損傷、変質、または疾病から
発生し得る。修復を増強するために投与される治療薬には、以下のものが含まれ
る：骨修復には、間葉性幹細胞、骨前駆細胞、および骨合成を刺激または再吸収
を阻害する成長因子、例えば、塩基性および酸性繊維芽細胞成長因子、インスリ
ン様成長因子IおよびII、およびトランスフォーミング増殖因子β；軟骨修復に
は、間葉性幹細胞、軟骨細胞、成長因子、サイトカイン、および血管新生因子；
腱および靭帯の修復には、間葉性幹細胞；ならびに一般的に軟組織修復および創
傷治癒（例えば、結合組織、神経組織、器官、または脈管組織）には、線維芽細
胞浸潤の促進因子、線維芽細胞調製物、およびコラーゲン分泌、血管新生、また
は創傷閉鎖の促進因子（例えば、PDGF-A, PDGF-B, FGF, VEGFおよびレプチン）
。本発明のコラーゲン送達システムは、歯周治療および抗炎症治療にも使用でき
る。
【００３８】 別の用途では、本明細書に記述するコラーゲン-治療薬送達システムは、細胞
増殖を阻害するための治療薬の投与にも適している。そのような阻害は、例えば
、癌の治療に有効である。癌細胞の増殖を阻害するために、治療薬は腫瘍または
腫瘍切除部位に投与する。
【００３９】 治療薬として使用される細胞増殖の阻害剤の例には以下のものがある：抗代謝
性抗生物質、例えば、マイトマイシン、ダウノルビシン、ミトラマイシン、ブレ
オマイシン、またはドキソルビシン；代謝拮抗物質、例えば、5-フルオロウラシ
ル、5-フルオロウリジン-5'-1リン酸、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオ
ロデオキシウリジン5'-1リン酸、および5-フルオロオロテート；プロリルヒドロ
キシラーゼおよびリシルヒドロキシラーゼの阻害剤（例えば、鉄キレート化剤、
α,α-ジピリジル、o-フェナントロリン、プロリンアナログ、リジンアナログ、
およびフリーラジカル阻害剤およびスカベンジャー）のような抗線維症剤、コラ
ーゲン分泌の阻害剤（例えば、コルヒチン、ビンブラスチン、サイトカラシンB
，銅、亜鉛、およびEGTA）、コラーゲン分泌および成熟の阻害剤（例えば、BAPN
、ビンクリスチン、およびＤ-ペニシラミン）；コラーゲン分解の刺激剤、例え
ば、EDTA およびコルヒチン；抗ウイルス化合物、例えば、ビダラビン、アシク
ロビル、AZT、およびアマンタジン；血管形成阻害化合物、例えば、アンジオス
タチン；および他の様々な抗細胞増殖薬、例えば、組織プラスミノーゲン活性化
因子(TPA)、ヘパリン、シトシンアラビノシド、およびγインターフェロン。
【００４０】 また、例えば、術後または糖尿病患者のような局所感染のリスクのある患者に
コラーゲン-抗生物質溶液を唯一の治療薬として、または他の治療薬と併用して
投与することが望ましい場合がある。同様に、抗ウイルス化合物も投与でき、例
えば、コラーゲン-アシクロビル製剤の注射は、ヘルペス感染の局所的発生の治
療用の徐放性システムを提供できる。
【００４１】 本コラーゲン送達システムは、例えば、骨、軟骨、半月板、腱、靭帯、または
皮膚の欠陥に細胞を送達して、新しい基質形成の刺激によって治癒を促進する手
段を提供することを示す実験が以下に記載されている。
【００４２】 別の実験は、本コラーゲン送達システムが種々の治療薬の送達に使用できるこ
とを示す。必要ならば、コラーゲン製剤内の架橋を増加したり、治療薬とコラー
ゲンを架橋することによって、コラーゲン形成の特性を修飾して、治療薬の放出
時間を延長することができる。
【００４３】 これらの実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、制限するも
のと解釈してはならない。
【００４４】迅速に重合するコラーゲン-間葉性幹細胞調製物 コラーゲン標品は、DeVoreおよびEiferman（米国特許第5,492,135号）に記載
される方法によって、ウサギの真皮から調製された。10または20 mg/mlに調製さ
れた可溶性コラーゲンを750万のウサギ間葉性幹細胞(MSC)と混合した。その後、
コラーゲン-MSC溶液を (1) 3週間インキュベーションし、この間に自発的なゲル
化が起きた、または(2) 重合させてゲルを形成し、7日間インキュベートし、そ
の後ヌードマウスの皮下に移植した、または (3) ヌードマウスの皮下に直ちに
注射した。すべての移植片は、移植後3〜6週間で採取し、全てのコラーゲン-MSC
ゲルを組織学的に試験した。
【００４５】 インビトロで7日間インキュベートしたコラーゲン-MSCゲルには、基質形成は
見られなかった（図1A〜B）。これとは対照的に、マウスから採取したコラーゲ
ン-MSCゲルは、あらかじめ重合させ移植したゲルでも、マウスへの注射後に重合
したゲルでも、軟骨細胞様細胞および異染性の基質形成を示した。あらかじめ重
合させたゲルでは、移植後3週間で採取すると、軟骨肥厚および軟骨内性骨の形
成が観察された（図2A〜B）。注射後に重合したゲルでは、注射後6週間で、さら
にしっかりした軟骨形成および骨形成反応が観察された。これらのゲルは、骨髄
腔に類似した開口部の形成も示した（図3）。
【００４６】 これらの結果は、迅速に重合するコラーゲン製剤が、間葉性幹細胞を送達して
新しい基質形成を促進する能力があることを明らかに示す。さらに、すべての注
射部位はゼラチン状-線維性の栓を「形成(set-up)」し、拡散または移動の兆候
は観察されなかった。これらの結果は、本システムが、骨、軟骨、腱、および靭
帯の欠陥を治療するための間葉性幹細胞の注射による送達、ならびに他の特異的
部位への他の治療薬の送達に理想的であることを示す。
【００４７】コラーゲン調製物と治療薬の結合と放出 コラーゲンゲルからのデメクロサイクリンおよびフルオレスカミンの放出 コラーゲン標品は、DeVoreおよびEiferman（米国特許第5,492,135号）に記載
される方法によって、ウサギの真皮から調製された。簡単に述べると、ウシの皮
からタイプIコラーゲンを抽出し、精製し、0.1 N酢酸中で酸で溶解し、十分に透
析し、pHを7.5に調整した。治療薬-コラーゲン標品を調製するために、フルオレ
スカミン（1mg/ml）またはデメクロサイクリン（15 mg/ml）と5%カップリング剤
とを混合し、コラーゲン調製物に添加し、反応させた（フルオレスカミンは2時
間、デメクロサイクリンは30分）。その後、フルオレスカミン-コラーゲン溶液
を脱イオン水に対して24時間透析した。
【００４８】 フルオレスカミン-コラーゲンおよびデメクロサイクリン-コラーゲン溶液のい
ずれも、リン酸緩衝食塩水に触れると迅速にゲル化した（図4）。ゲル顆粒は37
℃の緩衝液中で静かに撹拌した。54時間まで、種々の時点で緩衝液のアリコート
を取り出したところ、コラーゲン、およびフルオレスカミン（図5）またはデメ
クロサイクリン（図6）の濃度が上昇していることを示し、顆粒が緩衝液に溶解
するにしたがって、これらの薬剤が放出されることが示された。
【００４９】 これらの結果は、迅速にゲル化するコラーゲン調製物は、治療薬の局所的送達
のための独特な媒体を提供することを示す。迅速にゲル化するため、コラーゲン
は特定の注射部位にとどまり、一定期間に渡ってその部位で治療薬を放出するこ
とができる。放出の持続時間は、ゲルの溶解の関数である（図7および8）。
【００５０】 コラーゲンゲル、コラーゲンフィルム、および線維性コラーゲン調製物からのア
シクロビルの放出 アシクロビルと種々のコラーゲン調製物との結合および放出を測定するために
、ウサギまたはヒトの真皮を切り刻み、70％アルコール中で少なくとも2時間撹
拌し、0.1N塩酸中で少なくとも2時間撹拌し、その後、0.5 Mトリス緩衝液、pH 9
.0中に少なくとも2時間浸した。組織はWaringブレンダーを用いて数回ホモジナ
イズし、アシクロビル（Zovirax, 10mg/ml、Burroughs Wellcome Co.、ノースカ
ロライナ州リサーチトライアングルパーク）を添加した。この組織ホモジネート
に、二官能性3,3',4,4'-ベンゾフェンテトラカルボン酸二無水物（1:20組織）を
添加し、その後グルタル酸無水物（1:10組織）を用いて分散させた。組織懸濁液
を再度ホモジナイズした。30分後に、グルタル酸無水物をさらに添加し（1:10組
織）、組織懸濁液をホモジナイズした。
【００５１】 遠心（8,000 rpm、20分間）後に、処理した組織懸濁液を透明なゼラチン状コ
ラーゲン画分、可溶性コラーゲン画分、線維性コラーゲンを含む細かい分散した
組織、および粒子状残渣に分別した。可溶性画分および分散した線維性コラーゲ
ン画分は、70％アルコールで洗浄し、保存した。ゲル状画分は、食塩水（0.9％
）中に入れた。
【００５２】 コラーゲン画分は分光分析によって、アシクロビルの結合を測定した。アシク
ロビルの吸光度のピークは、約250 nMおよび270 nM（図9）にある。アシクロビ
ルはウサギ（図10）およびヒト（図11）の線維性コラーゲン画分に存在しており
、アシクロビルの結合が示された。ヒト線維性画分におけるアシクロビルの結合
は、トリプシン処理の8日後に示された。トリプシンの上清には、アシクロビル
は観察されなかった。トリプシン処理の24日後に、ヒト線維性画分をPBSで洗浄
した。図12および図13は、一部のアシクロビルがそれぞれ第１回および第２回の
PBS洗浄で放出されたことを示す（270nMのアシクロビルのピークは、第２回の洗
浄では希釈されている）。その後、PBSで洗浄されたヒト線維性画分を細菌のコ
ラゲナーゼで消化した。図14に示されるように、アシクロビルはトリプシン処理
の24日後にまだヒト線維性画分に結合しており、コラゲナーゼ消化で放出され、
典型的なアシクロビルの吸光度プロファイルを示した。図15に示すように、対照
のアシクロビルで処理されなかった線維性画分には、アシクロビルの吸光度ピー
クは見られなかった。
【００５３】 ゼラチン状のアシクロビル画分を食塩水（0.9％）に入れ、その一部の分光分
析によって、経時的にアシクロビルの放出を測定した。図16および図17は、1〜4
8時間におけるコラーゲンベースのゲルからのアシクロビルの放出を示す。この
結果は、アシクロビルが少なくとも48時間は持続的に放出されたことを示す。
【００５４】 可溶性画分でもコラーゲン-アシクロビルフィルムを形成させた。コラーゲン
溶液をセラミックの鋳型にピペットし、 層流フード中で空気乾燥させた。24時
間後に、窒素中で20分間フィルムに紫外線照射した（コラーゲン分子の架橋のた
め）。このフィルムを0.9％食塩水中に入れ、37℃でインキュベートした。アリ
コートを分光分析のために採取した。図18および図19は、アシクロビルの結合お
よびコラーゲンベースのフィルムからのゆっくりとした放出を示す。6日後に、
フィルムはまだ完全な状態だった。
【００５５】 これらの実験は、アシクロビルを線維性、ゼラチン状、および可溶性のコラー
ゲンに化学的に結合させ、1時間以内から28日以上の範囲の持続時間にわたって
、コラーゲンを酵素消化して放出させることができることを示す。おそらく、治
療薬の放出はコラーゲンが完全に分解されるまで継続する。コラーゲンの消化速
度は、ゲル製剤（線維性成分を含まない）で最も速く、フィルムで中間、線維性
画分で最も遅かった。したがって、コラーゲンの消化速度と吸収が、コラーゲン
製剤における架橋（アシル化）の程度によって、ある程度制御されることを考慮
すると、治療薬の放出速度および送達の持続時間も、注射用送達システムで使用
するコラーゲン製剤を適切に選択することによって制御することができる。
【００５６】他の態様 他の態様は特許請求の範囲内である。本明細書に記載する全ての出版物は、参
照として本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1A（4X倍率）および1B（20Ｘ倍率）は、７日間培養して維持し
、トルイジンブルーで染色したMSC-コラーゲンゲルの写真である。細胞外基質の
形成はない。
【図２】 図2A（4X倍率）および2B（20Ｘ倍率）は、インビトロで７日間培
養し、ヌードマウスの皮下に３週間移植し、採取した後にトルイジンブルーで染
色したMSC-コラーゲンゲルの写真である。軟骨細胞様の細胞を持つ細胞外基質、
および軟骨肥大と軟骨内性骨の形成が観察された。
【図３】 図3（20Ｘ倍率）は、後に重合する溶液としてヌードマウスの皮
下に初回注射したMSC-コラーゲンゲルの写真である。注射後６週間でゲルを採取
し、トルイジンブルーで染色した。軟骨形成、骨形成、および骨髄腔に類似した
開口部の形成を含む、明白な細胞外基質の形成が観察された。
【図４Ａ〜Ｃ】 PBSに暴露した際のコラーゲン溶液のゲル化を示す一連の
写真である。図4Aは、緩衝液に添加する前のコラーゲン溶液を示す。図4Bは、PB
Sに暴露したデメクロサイクリン-コラーゲンのゲル化を示す。図4Cは緩衝液に1
時間入れた後のデメクロサイクリン-コラーゲンゲルを示す。
【図５】 コラーゲンゲルからのフルオレスカミンの経時的な累積放出量を
示す表である。
【図６】 コラーゲンゲルからのデメクロサイクリンの経時的な累積放出量
を示す表である。
【図７】 コラーゲンゲルからのフルオレスカミンの放出量の比率を示すグ
ラフである。54時間の時点で、放出された率は92.1%に達した。
【図８】 コラーゲンゲルからのデメクロサイクリンの放出量の比率を示す
グラフである。
【図９】 食塩水中のアシクロビルの吸光度を示す。
【図１０】 アシクロビルに架橋されたウサギ線維性コラーゲン画分の吸光
度を示す。
【図１１】 アシクロビルに架橋されたヒト線維性コラーゲン画分（1:10希
釈）の吸光度を示す。分析は0.02％トリプシンで処理した後8日目に行われた。
【図１２】 図11に記述されたヒト線維性コラーゲン画分のトリプシン処理
後の最初のPBS洗浄（1:10希釈）の吸光度を示す。
【図１３】 図6に記述されたヒト線維性コラーゲン画分のトリプシン処理
後の2回目のPBS洗浄の吸光度を示す。
【図１４】 コラゲナーゼ消化後のアシクロビルに架橋されたヒト線維性画
分の分光分析を示す。
【図１５】 コラゲナーゼ消化後のアシクロビルを含まないヒト線維性画分
の分光分析を示す。
【図１６】 コラーゲンベースのゲルから1〜48時間で上清中に放出された
架橋されたアシクロビルの分光分析を示す。
【図１７】 コラーゲンベースのゲルから上清中に放出された架橋されたア
シクロビル（吸光度）を時間の関数として示すグラフである。
【図１８】 2時間から6日の間にコラーゲンベースのフィルムから放出され
た架橋されたアシクロビルの分光分析を示す。
【図１９】 コラーゲンベースのフィルムから上清中に放出された架橋され
たアシクロビルの放出を時間の関数として表したグラフである。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月２５日（２００１．１０．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB11 BB16 CC09 CC41 EE43 FF35 4C084 AA27 MA05 MA17 MA66 MA67 NA14 ZA96 ZB21 4C097 AA01 AA21 AA23 BB01 DD05 FF03

Claims (62)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (a) 治療薬と可溶性コラーゲンを組み合わせて治療薬-コラ
    ーゲン溶液を作製する段階；および (b) 該溶液を組織部位に投与して、該組織に接触すると該溶液がゲルに転換し
    て該治療薬が該部位に送達されるようにする段階 を含む、組織部位に治療薬を送達する方法。
  2. 【請求項２】 溶液が注射によって投与される、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 組織部位が、骨、軟骨、半月板、腱、靭帯、または真皮であ
    る、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 組織部位に欠陥がある、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 欠陥が治療薬を組織部位に送達することによって治療される
    、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 溶液が、投与後180秒以内にゲルに転換する、請求項１記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 溶液が、投与後120秒以内にゲルに転換する、請求項6記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 溶液が、投与後90秒以内にゲルに転換する、請求項７記載の
    方法。
  9. 【請求項９】 溶液が線維性成分を含む、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項10】 線維性成分が0.01〜2.0％の濃度(w/v)の線維性コラーゲン固
    体である、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項11】 治療薬の送達の持続時間が、溶液中のコラーゲンへの治療薬
    の架橋によって延長される、請求項１記載の方法。
  12. 【請求項12】 治療薬の送達の持続時間が、溶液中のコラーゲンの架橋の増
    加によって延長される、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項13】 架橋が溶液に線維性成分を添加することによって増加する、
    請求項12記載の方法。
  14. 【請求項14】 架橋が化学的に誘導される、請求項11または12記載の方法。
  15. 【請求項15】 架橋がUV照射によって誘導される、請求項11または12記載の
    方法。
  16. 【請求項16】 治療薬が、成長因子、ステロイド、抗生物質、血管新生因子
    、血管新生の阻害剤、または細胞増殖の阻害剤である、請求項１記載の方法。
  17. 【請求項17】 溶液が約pH 7.0である、請求項１記載の方法。
  18. 【請求項18】 組織と接触するとコラーゲンゲルに転換する、治療薬-コラ
    ーゲン溶液。
  19. 【請求項19】 注射可能である、請求項18記載の治療薬-コラーゲン溶液。
  20. 【請求項20】 180秒以内にコラーゲンゲルに転換する、請求項18記載の治
    療薬-コラーゲン溶液。
  21. 【請求項21】 120秒以内にコラーゲンゲルに転換する、請求項20記載の治
    療薬-コラーゲン溶液。
  22. 【請求項22】 90秒以内にコラーゲンゲルに転換する、請求項21記載の治療
    薬-コラーゲン溶液。
  23. 【請求項23】 線維性成分をさらに含む、請求項18記載の治療薬-コラーゲ
    ン溶液。
  24. 【請求項24】 線維性成分が0.01〜2.0％の濃度(w/v)の線維性コラーゲン固
    体である、請求項23記載の治療薬-コラーゲン溶液。
  25. 【請求項25】 治療薬が溶液中でコラーゲンに架橋されている、請求項18記
    載の治療薬-コラーゲン溶液。
  26. 【請求項26】 コラーゲンが溶液中で架橋されている、請求項18記載の治療
    薬-コラーゲン溶液。
  27. 【請求項27】 架橋が化学的に誘導される、請求項25または26記載の治療薬
    -コラーゲン溶液。
  28. 【請求項28】 架橋がUV照射によって誘導される、請求項25または26記載の
    治療薬-コラーゲン溶液。
  29. 【請求項29】 治療薬が、成長因子、ステロイド、抗生物質、血管新生因子
    、血管新生の阻害剤、または細胞増殖の阻害剤である、請求項18記載の治療薬-
    コラーゲン溶液。
  30. 【請求項30】 溶液が約pH 7.0である、請求項18記載の治療薬-コラーゲン
    溶液。
  31. 【請求項31】 (a) 細胞と可溶性コラーゲンを組み合わせて細胞-コラーゲ
    ン溶液を作製する段階；および (b) 該溶液を組織部位に投与して、該組織に接触すると該溶液がゲルに転換して
    該細胞が該部位に送達されるようにする段階 を含む、組織部位に細胞を送達する方法。
  32. 【請求項32】 細胞が幹細胞である、請求項31記載の方法。
  33. 【請求項33】 幹細胞が間葉性幹細胞である、請求項32記載の方法。
  34. 【請求項34】 溶液が注射によって投与される、請求項31記載の方法。
  35. 【請求項35】 組織部位が、骨、軟骨、半月板、腱、靭帯、または真皮であ
    る、請求項31記載の方法。
  36. 【請求項36】 組織部位が欠陥を有する、請求項31記載の方法。
  37. 【請求項37】 欠陥が細胞を組織部位に送達することによって治療される、
    請求項31記載の方法。
  38. 【請求項38】 溶液が、投与後180秒以内にゲルに転換する、請求項31記載
    の方法。
  39. 【請求項39】 溶液が、投与後120秒以内にゲルに転換する、請求項38記載
    の方法。
  40. 【請求項40】 溶液が、投与後90秒以内にゲルに転換する、請求項39記載の
    方法。
  41. 【請求項41】 溶液が線維性成分を含む、請求項31記載の方法。
  42. 【請求項42】 線維性成分が0.01〜2.0％の濃度(w/v)の線維性コラーゲン固
    体である、請求項41記載の方法。
  43. 【請求項43】 細胞の送達の持続時間が、溶液中のコラーゲンへの細胞の架
    橋によって延長する、請求項31記載の方法。
  44. 【請求項44】 細胞の送達の持続時間が、溶液中のコラーゲンの架橋の増加
    によって延長される、請求項31記載の方法。
  45. 【請求項45】 架橋が溶液に線維性成分を添加することによって増加する、
    請求項44記載の方法。
  46. 【請求項46】 架橋が化学的に誘導される、請求項43または44記載の方法。
  47. 【請求項47】 架橋がUV照射によって誘導される、請求項43または44記載の
    方法。
  48. 【請求項48】 溶液が約pH 7.0である、請求項31記載の方法。
  49. 【請求項49】 組織と接触するとコラーゲンゲルに転換する、細胞-コラー
    ゲン溶液。
  50. 【請求項50】 細胞が幹細胞である、請求項49記載の細胞-コラーゲン溶液
    。
  51. 【請求項51】 幹細胞が間葉性幹細胞である、請求項50記載の細胞-コラー
    ゲン溶液。
  52. 【請求項52】 注射可能な、請求項49記載の細胞-コラーゲン溶液。
  53. 【請求項53】 180秒以内にコラーゲンゲルに転換する、請求項49記載の細
    胞-コラーゲン溶液。
  54. 【請求項54】 120秒以内にコラーゲンゲルに転換する、請求項53記載の細
    胞-コラーゲン溶液。
  55. 【請求項55】 90秒以内にコラーゲンゲルに転換する、請求項54記載の細胞
    -コラーゲン溶液。
  56. 【請求項56】 線維性成分をさらに含む、請求項49記載の細胞-コラーゲン
    溶液。
  57. 【請求項57】 線維性成分が0.01〜2.0％の濃度(w/v)の線維性コラーゲン固
    体である、請求項56記載の細胞-コラーゲン溶液。
  58. 【請求項58】 細胞が溶液中でコラーゲンに架橋されている、請求項49記載
    の細胞-コラーゲン溶液。
  59. 【請求項59】 コラーゲンが溶液中で架橋されている、請求項49記載の細胞
    -コラーゲン溶液。
  60. 【請求項60】 架橋が化学的に誘導される、請求項58または59記載の細胞-
    コラーゲン溶液。
  61. 【請求項61】 架橋がUV照射によって誘導される、請求項58または59記載の
    細胞-コラーゲン溶液。
  62. 【請求項62】 溶液が約pH 7.0である、請求項49記載の細胞-コラーゲン溶
    液。
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