JP2001500132A - 医学的作用物質を含有する担持材料からなる移植片の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有機物質、殊にヒト、動物または植物に由来する生物学的組織からの医学的作用物質、例えば医薬、抗生物質、細胞増殖抑制剤、ホルモンまたは類似物を含有する担体材料からなり、この場合この有機物質は、この有機物質が作用物質を含有する溶液と一緒に特に真空下に恒温保持される前に、粉砕され、清浄化され、かつ凍結乾燥されるような移植片。

Description

【発明の詳細な説明】 医学的作用物質を含有する担持材料からなる移植片の製造法 本発明は、医学的作用物質、例えば医薬、抗生物質、細胞増殖抑制剤、ホルモ ンまたは類似物を含有する、特に再吸収可能な担持材料からなる移植片の製造法 に関する。 整形外科手術の場合には、骨組織内での感染（骨髄炎）がしばしば起こり、こ の感染は、抗生物質の投与によって撲滅されなければならない。静脈内または経 口投与される抗生物質は、しばしば病原体の敏感度が好ましい場合であっても、 治癒効果を停止させることなく残留する。そのための理由は、血液灌流挙動が劣 悪な際に、瘢痕形成もしくは硬化のために感染された部分の到達可能性が劣悪な ことにあり、ならびに抗生物質については、細菌類コロニーの周囲の膜状構造体 への浸入が困難であることにある。前記理由から、静脈内または経口投与される 抗生物質を用いての感染の撲滅のために、高い投与量での長時間投与は避けるこ とができない。しかし、１つの高い投与量には、体系的副作用の発生によって限 界が設けられている。 従って、骨組織中で感染が発生する場合には、しばしば付加的に外科学的介入 が必要とされ、この場合定 住された全ての組織含分は除去される。外科学的辺縁切除術の後、骨欠陥部は回 避できない結果を生じる。この骨欠陥部の充填のために、骨移植片が使用され、 この場合には、数多くの問題が生じる。即ち、骨移植片は、初期には非生体であ り、したがって新たな病原細菌の定住にとっては理想的な培地である。従って、 一般にこの骨移植片は、最初に感染の支配後にもう１つの過程に導入される。他 方、感染の分離および継続の危険がある。 従って、抗生物質を局部的に感染の範囲内に投与することが既に提案されたが 、しかし、この場合には、部分的な成果を達成することができるにすぎなかった 。 局部的な点滴注入は、作用が短すぎるかまたは費用のかかる供給管系の取付け を必要とする。臨床学的使用の場合には、現在、実際にゲンタマイシンと一緒に 恒温保持されているポリメチルメタクリレートの形の抗生物質担体が専ら存在す る。別の抗生物質は、このような担体と殆んど組み合わせることができず、した がって使用は、前記理由から既に制限されている。達成される組織濃度は、静脈 内または経口の抗生物質投与の場合よりも実際に高いが、しかし、それにも拘わ らず多くの場合に、耐性がある病原細菌の除去にとっては、不十分である。この 種の抗生物質担体の本質的な欠点は、数日間の滞在時間後に再び除去されなけれ ばならないことにある。この欠点を排除するために、つい最近、動物に由来する 、ゲンタマイシンで含浸されたコラーゲン海綿体からなる再吸収可能な移植片が 開発された。この方法は、別の抗生物質については、これまで使用不可能であり 、この種の移植片は、同様に数日間の作用時間に亘ってのみ自由に使用すること ができる。 別の治療の場合には、移植片によって抗生物質の局部的な投与が行なわれない か、或いは行なわれないだけでなく、別の医学的作用物質の投与も行なわれない 。即ち、骨欠陥部の充填に使用される移植片は、一般に骨誘発能力を有さず、即 ち骨の新規形成を惹起しない。従って、欠陥部の再生は誘発不可能である。移植 片は、単に場所の所有者として作用し、この移植片の構造に沿って、身体に固有 の新しい組織が形成される。従って、骨の形成を惹起する相応するファクターの 添加は、有用であると思われる。このファクターの中で既に多数のものが同定さ れ、部分的には、むしろ遺伝子工学に基づいて製造可能である。しかし、臨床的 な使用の場合には、さらに問題が生じる。それというのも、このファクターは、 十分に高い濃度で、および同時に十分な長さで望ましい作用場所に適用すること ができないからである。 悪性腫瘍を外科学的に治療する際、特定の場合には、細胞増殖抑制剤の濃度が 局部的に高いことは望まし い。体系的な効果を回避することは、特に努力して得るに値するものである。そ れというのも、それから生じる器官の損傷は、時々生命に拘わる程度とみなすこ とができるからである。 また、別の作用物質（ホルモン、医薬等）の場合も、時々その局部的に制限さ れたかもしくは長時間連続的に停止する効果は、努力して得るに値するものであ る。これらの目的は、望ましい作用物質を有する適当な担体を移植することによ って達成させることができる。 米国特許第４８８２１４９号明細書Ａの記載から、担持材料は、公知であり、 この場合には、洗浄処理の後に１００℃で空気乾燥が行なわれる。このように高 い温度は、担持材料の分子構造を損傷させ、同一の担持材料にしわを生じさせ、 それによって作用物質の量の収容能力を定める担持材料の空隙は、この作用物質 の微少量だけが担持材料中に蓄積可能であるような程度に縮小される。骨材料を 担持材料として使用する場合には、この種の処理の際に概して作用物質を収容す ることができない膠状物が生じる。 欧州特許出願公開第４１９２７５号明細書Ａ１の記載から、他の成分としての 医薬を有する脱塩された骨粉末は公知である。 ＷＯ ８６／０７２６５には、天然の骨材料および吸着された生理学的物質、 例えば抗生物質からなる移 植片が開示されている。 本発明は、特に再吸収可能であり、多種多様の医学的作用物質の局部的投与を 変動する投与量で変動可能な時間に亘って可能にする担持材料からなる移植片を 製造する方法を提案するという課題が課された。この課題を解決するために、担 持材料を形成する有機物質、殊にヒト、動物または植物に由来する生物学的組織 、例えば骨、腱、筋肉または類似物を粉砕し、清浄化し、凍結乾燥し、その上、 この担持材料を作用物質を含有する溶液と一緒に恒温保持することが提案されて いる。恒温保持前のこのような凍結乾燥により、担持材料を形成させる有機物質 は、一面でできるだけ乾燥し、したがって著しく大量の作用物質を収容すること ができ、他面、損傷することなく、有機物質の構造を分子範囲内ならびに微視的 範囲内および巨視的範囲内で完全にそのまま保持するような程度に調製される。 従って、本発明方法により得られる移植片は、作用物質を含有する溶液と一緒の 恒温保持の際に作用物質の濃度勾配に相応して極めて良好な含量の増大が保証さ れており、この場合凍結乾燥された物質は、完全に再水和され、作用物質は、相 応する高い用量で有機物質中に蓄積され、吸着され、かつ場合によっては分子状 で導入される。担持材料、粒径、作用物質を含有する溶液の濃度および恒温保持 時間を選択することによって、作用物質の効果の強さおよび効果時間は制御され ることができ、ひいてはそれぞれの必要性に適合させることができる。 恒温保持を行なった後に、移植片を凍結乾燥させることは、既に公知である。 この場合、凍結乾燥は、移植片の安定化のために使用され、担持材料の恒温保持 は既に凍結乾燥前に行なわれるので、恒温保持の際に担持材料の挙動に影響を及 ぼすことはない。 分散後に担持材料の望ましくない部分、即ち例えば固有の担体構造体（骨肉柱 ）間の組織部分が除去され、したがって接触面が拡大されることにより、作用物 質を含有する溶液の収容が増大されるにつれ良好な灌流能力が得られることが明 らかになる。 有機物質の必要とされる清浄化は、１つの好ましい処理工程によれば、特に４ ０℃〜６０℃の温度に加熱される洗浄液を用いて行なわれ、この場合この洗浄液 は、例えば超音波処理および／または収容容器の振盪によって移動される。 好ましくは、有機物質は、凍結乾燥前に脂肪溶解性物質、例えばエーテルでの 処理によって脱脂される。それによって、一面で有機物質の表面の湿潤可能性は 、作用物質を含有する溶液によって拡大され、他面、脂肪もしくは油溶液に対し て有機物質の強化された収容能力が得られ、したがってこのような脂肪もしくは 油溶液は、高度に担持材料中に蓄積させることができる。引続き、有機物質は、 アルコールで処理されるこ とができ、次に病原細菌を含有しない水中で洗浄されることができる。 もう１つの好ましい処理工程によれば、有機物質は、凍結乾燥前に表面を拡大 するための処理、例えば超音波を用いての微小破断が行なわれ、それによって吸 着のために提供される有機物質の表面は、さらに拡大される。 最後に、有機物質は、凍結乾燥後にイオン照射に晒すことができ、それによっ て担持材料中に分子状の変化が誘発され、この変化により、作用物質とともに高 められた結合能力が生じる。 作用物質に対する凍結乾燥された物質のなお高い蓄積能力は、凍結乾燥物質が 作用物質を含有する溶液と一緒に真空中で恒温保持される場合に達成される。そ れというのも、この溶液は、溶解された作用物質と一緒に、担持材料の最も深い 構造体内に突き進むまで妨害されないからである。 好ましい結果は、残留湿分が１０％未満、特に最大で５％になるまで、有機物 質が凍結乾燥される場合に達成されることが判明した。 凍結乾燥を使用する場合には、−２０℃〜−４０℃、特に−３０℃の温度で担 持材料は特に注意深く処理される。 次に、本発明による方法の使用は、実施例につき論じられる。 担持材料を形成する骨組織の中、軟質部分、軟骨および硬化された骨を除去し 、標準形および標準の大きさで裁断する。場合によっては、骨粉砕装置中でさら に粉砕を行なうことができる。 次に、こうして調製された骨組織を超音波を用いて基本的に清浄化する。この 場合には、骨組織を、少なくとも４０℃および最大で６０℃の温度に加熱され超 音波処理された水を含む、超音波清浄化装置の容器中に充填し、そこで１５分間 約３５Ｋｈｚの周波数で音波処理する。次に、水を交換し、清浄化工程をさらに １５分間繰り返す。また、超音波処理によって微小破断が行なわれ、それによっ て担持材料の表面は、拡大され、したがって作用物質を含有する溶液の吸着は改 善される。 引続き、骨組織を振盪機の洗浄水で充填された容器中で約２時間５０〜１００ Ｈｚの周波数で振盪し、さらに洗浄水を新しいものと交換し、振盪工程を少なく とも１回繰り返す。この振盪清浄化の全体時間は、４〜８時間である。 引続き、骨組織をエーテルで充填された容器中に装入し、この容器を約６０Ｈ ｚの低周波数で少なくとも３時間振盪させる。それによって骨組織は脱脂される 。作業工程後にこの作業が十分でないと思われる場合には、エーテルを交換し、 作業工程を繰り返す。 引続き、エーテルを溶離するために骨組織を振盪浴 中で処理し、この場合この振盪浴は、アルコールを最初に７０％、次に５０％お よび最後に３０％含有し、引続き病原細菌を含有しない水を含有する。それぞれ の作業工程の時間は、ほぼ１時間ないし２時間である。 次に、こうして調製された骨組織を適当な容器中で約−３０℃の温度で、残留 湿分が５％未満になるまで凍結乾燥し（主要乾燥：圧力０．３７０ミリバール、 ０℃、Δｔ−１０℃、２４時間、後乾燥：３０分間）、排気され気密に閉鎖され た容器中に貯蔵する。 ２０〜３０ｋｇｙの線量で骨組織をイオン照射した後、望ましい医学的作用物 質、例えば抗生物質の水溶液または油溶液を製造し、かつこうして準備された、 真空下にある骨組織と一緒に恒温保持する。溶液の濃度、恒温保持時間ならびに 担持材料の種類および粒径を変えることによって、担持材料中の作用物質の量は 、制御されることができる。このことから、使用の際に処理すべき組織中もしく は受容者の血清中での定義されかつ再現町能な濃度が判明する。 引続き、移植は直接に行なうことができるが、しかし、こうして得られた移植 片は、凍結乾燥されることができ、この場合には、湿分のみが取り出され、作用 物質は、組織中に残存する。それによって、移植片の殆んど制限のない保持可能 性および貯蔵可能性が保証される。このような場合、活性化は、使用の直前に初 めて水の供給によって行なわれるかまたは移植の直後に初めて身体に固有の体液 によって再水素添加は行なわれる。これは、選択される担体組織の直径および密 度に依存し、したがって担体の相応する選択によって変動可能な長い時間に亘っ て維持されることができる。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．医学的作用物質、例えば医薬、抗生物質、細胞増殖抑制剤、ホルモンまたは 類似物を含有する、特に再吸収可能な担持材料からなる移植片の製造法において 、担持材料を形成する有機物質、殊にヒト、動物または植物に由来する生物学的 組織、例えば骨、腱、筋肉または類似物を粉砕し、清浄化し、かつ凍結乾燥し、 その上、この担持材料を作用物質を含有する溶液と一緒の恒温保持することを特 徴とする、医学的作用物質からなる移植片の製造法。 ２．有機物質を、特に４０℃〜６０℃の温度に加熱される洗浄液を用いて清浄化 し、この洗浄液を、例えば超音波処理および／または水を収容する容器の振盪運 動によって運動させる、請求項１記載の方法。 ３．有機物質を凍結乾燥前に脂肪溶解性物質、例えばエーテルでの処理によって 脱脂させる、請求項１記載の方法。 ４．有機物質を脂肪溶解性物質での処理後にアルコールを用いて処理し、引続き 病原細菌を含有しない水中で洗浄する、請求項１または３記載の方法。 ５．有機物質をその表面の拡大のために、例えば超音波を用いて処理する、請求 項１記載の方法。 ６．有機物質を凍結乾燥後にイオン照射に晒す、請求項１記載の方法。 ７．凍結乾燥された物質を作用物質を含有する溶液と一緒に真空下に恒温保持す る、請求項１記載の方法。 ８．担持材料を残留湿分が１０％未満、特に最大で５％になるまで凍結乾燥する 、請求項１記載の方法。 ９．担持材料を−２０℃〜−４０℃、特に−３０℃の温度で凍結乾燥する、請求 項１記載の方法。