JP2002533430A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】 式ＶＩＩａ：
【化１】
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；および
基ＲおよびＲ１の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ１基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する］
で表されるアミンを調製する方法であって、
（ａ）所望により置換されていてもよいｔｒａｎｓ−シンナミルアルコールを酸化して、式Ｉａ：
【化２】
で表される中間体エポキシドを得；
（ｂ）該エポキシドを所望により置換されていてもよいフェノールと反応させて、式ＩＩａ：
【化３】
で表されるジオールを得；
（ｃ）該ジオールをシリル化試薬と反応させて、Ｐがシリル連結基である式ＩＩＩａ：
【化４】
で表されるアルコールを得；
（ｄ）式ＩＩＩａで表されるアルコールをスルホン酸の反応性誘導体と反応させて、Ｒａがスルホン酸の残基である式ＩＶａ：
【化５】
で表される化合物を得；
（ｅ）式ＩＶａで表される化合物からＰを除去して、式Ｖａ：
【化６】
で表されるアルコールを得；
（ｆ）該スルホニルオキシ基を置換して、式ＶＩａ：
【化７】
で表されるエポキシドを得；次いで
（ｇ）該エポキシドをアンモニアと反応させて、式ＶＩＩａで表される化合物を得ることを特徴とする該方法。
【請求項２】 さらに、
（ｈ）式ＶＩＩａ：
【化８】
で表される化合物を式ＨＯＯＣＣＨ２Ｌで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体［式中、Ｌは遊離基］と反応させて、式ＶＩＩＩａ：
【化９】
で表されるアミドを得；
（ｉ）式ＶＩＩＩａで表される化合物を反応させて、式ＩＸａ：
【化１０】
で表される化合物を得；次いで
（ｊ）式ＩＸａで表される化合物を還元して、次式：
【化１１】
で表される対応する化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】 さらに、該モルホリン化合物の医薬上許容される塩を形成することを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】 式ＶＩＩ：
【化１２】
で表される化合物を調製する方法であって、
（ａ）所望により置換されていてもよいｔｒａｎｓ−シンナミルアルコールを酸化して、式Ｉ：
【化１３】
で表される中間体エポキシドを得；
（ｂ）該エポキシドを所望により置換されていてもよいフェノールと反応させて、式ＩＩ：
【化１４】
で表されるジオールを得；
（ｃ）該ジオールをシリル化試薬と反応させて、式ＩＩＩ：
【化１５】
で表されるアルコールを得；
（ｄ）式ＩＩＩで表されるアルコールをメタンスルホン酸の反応性誘導体と反応させて、式ＩＶ：
【化１６】
で表される化合物を得；
（ｅ）式ＩＶで表される化合物から該トリメチルシリル基を除去して、式Ｖ：
【化１７】
で表されるアルコールを得；
（ｆ）該スルホニルオキシ基を置換して、式ＶＩ：
【化１８】
で表されるエポキシドを得；次いで
（ｇ）該エポキシドをアンモニアと反応させて、式ＶＩＩで表される化合物を得ることを特徴とする該方法。
【請求項５】 さらに、式ＶＩＩで表される化合物のメタンスルホン酸塩を調製することを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】 さらに、
（ｈ）式ＶＩＩで表される化合物を塩化クロロアセチルと反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化１９】
で表されるアミドを得；
（ｉ）式ＶＩＩＩで表される化合物を反応させて、式ＩＸ：
【化２０】
で表される化合物を得；次いで
（ｊ）式ＩＸで表される化合物を還元して、次式：
【化２１】
で表される対応するモルホリン化合物を得ることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項７】 さらに、
（ｈ）式ＶＩＩで表される化合物を塩化クロロアセチルと反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化２２】
で表されるアミドを得；
（ｉ）式ＶＩＩＩで表される化合物を反応させて、式ＩＸ：
【化２３】
で表される化合物を得；次いで
（ｊ）式ＩＸで表される化合物を還元して、次式：
【化２４】
で表される対応するモルホリン化合物を得ることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項８】 さらに、該モルホリン化合物の医薬上許容される塩を形成することを特徴とする請求項６または７記載の方法。
【請求項９】 該塩がメタンスルホン酸塩である請求項８記載の方法。
【請求項１０】 式ＩＩＩａ：
【化２５】
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成し；
Ｐはシリル連結基である］
で表される化合物を調製する方法であって、式ＩＩａ：
【化２６】
で表される化合物を適当なシリル化試薬と反応させることを特徴とする該方法。
【請求項１１】 式ＶＩａ：
【化２７】
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；および
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、ハロゲンもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基もしくは２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成する］
で表される化合物を調製する方法であって；Ｒａはスルホン酸の残基である式Ｖａ：
【化２８】
で表される対応する化合物を適当な塩基で層間移動条件下、処理することを特徴とする該方法。
【請求項１２】 次式：
【化２９】
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；および
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成する］
で表される化合物を調製する方法であって、式ＩＸａ：
【化３０】
で表される対応する化合物を少なくとも４当量の適当な還元剤を含む溶液に添加することを特徴とする該方法。
【請求項１３】 該還元剤が、水素化ホウ素、水素化ジブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】 式ＩＩＩａ：
【化３１】
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成し；および
Ｐは適当なシリル保護基である］
で表される化合物。
【請求項１５】 式ＩＩＩ：
【化３２】
で表される化合物である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】 式ＩＶａ：
【化３３】
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成し；
Ｐは適当なシリル保護基；および
Ｒａはスルホン酸の残基である］
で表される化合物。
【請求項１７】 式ＩＶ：
【化３４】
で表される化合物である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】 式Ｖａ：
【化３５】
［式中、
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成し；および
Ｒａはスルホン酸の残基である］
で表される化合物。
【請求項１９】 式Ｖ：
【化３６】
で表される化合物である請求項１８記載の化合物。
【請求項１】 式ＶＩＩａ：
【化１】
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；および
基ＲおよびＲ１の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ１基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する］
で表されるアミンを調製する方法であって、
（ａ）所望により置換されていてもよいｔｒａｎｓ−シンナミルアルコールを酸化して、式Ｉａ：
【化２】
（ｂ）該エポキシドを所望により置換されていてもよいフェノールと反応させて、式ＩＩａ：
【化３】
（ｃ）該ジオールをシリル化試薬と反応させて、Ｐがシリル連結基である式ＩＩＩａ：
【化４】
（ｄ）式ＩＩＩａで表されるアルコールをスルホン酸の反応性誘導体と反応させて、Ｒａがスルホン酸の残基である式ＩＶａ：
【化５】
（ｅ）式ＩＶａで表される化合物からＰを除去して、式Ｖａ：
【化６】
（ｆ）該スルホニルオキシ基を置換して、式ＶＩａ：
【化７】
（ｇ）該エポキシドをアンモニアと反応させて、式ＶＩＩａで表される化合物を得ることを特徴とする該方法。
【請求項２】 さらに、
（ｈ）式ＶＩＩａ：
【化８】
【化９】
（ｉ）式ＶＩＩＩａで表される化合物を反応させて、式ＩＸａ：
【化１０】
（ｊ）式ＩＸａで表される化合物を還元して、次式：
【化１１】
【請求項３】 さらに、該モルホリン化合物の医薬上許容される塩を形成することを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】 式ＶＩＩ：
【化１２】
（ａ）所望により置換されていてもよいｔｒａｎｓ−シンナミルアルコールを酸化して、式Ｉ：
【化１３】
（ｂ）該エポキシドを所望により置換されていてもよいフェノールと反応させて、式ＩＩ：
【化１４】
（ｃ）該ジオールをシリル化試薬と反応させて、式ＩＩＩ：
【化１５】
（ｄ）式ＩＩＩで表されるアルコールをメタンスルホン酸の反応性誘導体と反応させて、式ＩＶ：
【化１６】
（ｅ）式ＩＶで表される化合物から該トリメチルシリル基を除去して、式Ｖ：
【化１７】
（ｆ）該スルホニルオキシ基を置換して、式ＶＩ：
【化１８】
（ｇ）該エポキシドをアンモニアと反応させて、式ＶＩＩで表される化合物を得ることを特徴とする該方法。
【請求項５】 さらに、式ＶＩＩで表される化合物のメタンスルホン酸塩を調製することを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】 さらに、
（ｈ）式ＶＩＩで表される化合物を塩化クロロアセチルと反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化１９】
（ｉ）式ＶＩＩＩで表される化合物を反応させて、式ＩＸ：
【化２０】
（ｊ）式ＩＸで表される化合物を還元して、次式：
【化２１】
【請求項７】 さらに、
（ｈ）式ＶＩＩで表される化合物を塩化クロロアセチルと反応させて、式ＶＩＩＩ：
【化２２】
（ｉ）式ＶＩＩＩで表される化合物を反応させて、式ＩＸ：
【化２３】
（ｊ）式ＩＸで表される化合物を還元して、次式：
【化２４】
【請求項８】 さらに、該モルホリン化合物の医薬上許容される塩を形成することを特徴とする請求項６または７記載の方法。
【請求項９】 該塩がメタンスルホン酸塩である請求項８記載の方法。
【請求項１０】 式ＩＩＩａ：
【化２５】
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成し；
Ｐはシリル連結基である］
で表される化合物を調製する方法であって、式ＩＩａ：
【化２６】
【請求項１１】 式ＶＩａ：
【化２７】
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；および
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、ハロゲンもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基もしくは２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成する］
で表される化合物を調製する方法であって；Ｒａはスルホン酸の残基である式Ｖａ：
【化２８】
【請求項１２】 次式：
【化２９】
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；および
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成する］
で表される化合物を調製する方法であって、式ＩＸａ：
【化３０】
【請求項１３】 該還元剤が、水素化ホウ素、水素化ジブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】 式ＩＩＩａ：
【化３１】
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成し；および
Ｐは適当なシリル保護基である］
で表される化合物。
【請求項１５】 式ＩＩＩ：
【化３２】
【請求項１６】 式ＩＶａ：
【化３３】
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成し；
Ｐは適当なシリル保護基；および
Ｒａはスルホン酸の残基である］
で表される化合物。
【請求項１７】 式ＩＶ：
【化３４】
【請求項１８】 式Ｖａ：
【化３５】
ｎおよびｎ１は、独立して、１、２または３；
基ＲおよびＲ １ の各々は、同一もしくは異なってよく、水素、ハロゲン、ハロ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＯ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、独立して、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであるＮＲ ５ Ｒ ６ であるか、あるいは、２つの隣接したＲ基または２つの隣接したＲ １ 基は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−基を形成し；および
Ｒａはスルホン酸の残基である］
で表される化合物。
【請求項１９】 式Ｖ：
【化３６】
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