JP2002533326A - 炎症性疾患の治療に有用な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によると、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が明細書で定義された通りである式（Ｉ）の新規化合物、それらの製造方法、それらを含有した処方物、炎症性疾患の治療向け療法におけるそれらの使用が提供される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野 本発明は新規な化合物、それらの製造方法、それらを含有した医薬処方物、お
よび治療におけるそれらの使用に関する。

【０００２】背景技術 炎症は組織損傷または微生物侵襲に対する一次応答であって、内皮への白血球
接着、漏出性出血および組織内活性化で特徴づけられる。白血球活性化は、毒性
酸素種（例えば、スーパーオキシドアニオン）の発生、および顆粒産物（例えば
、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ）の放出をもたらす。循環白血球には好
中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球がある。異なる形の炎症には異な
るタイプの浸潤白血球を伴い、具体的なプロフィルは組織内における接着分子、
サイトカインおよび化学走性因子発現のプロフィルにより調節される。

【０００３】 白血球の一次機能は、細菌および寄生虫のような侵襲生物から宿主を守ること
である。組織が損傷または感染すると、循環から罹患組織への白血球の局所供給
を行う一連の現象が生じる。白血球供給は、外来または死んだ細胞の整然とした
破壊および食作用、その後で組織修復および炎症性浸潤物の分解を行えるように
コントロールされる。しかしながら、慢性的な炎症状態のとき、供給は不適当な
ことが多く、分解が十分にコントロールされず、炎症反応が組織破壊を起こして
しまう。

【０００４】 インテグリンは、炎症プロセスに関与する、αおよびβ鎖からなる細胞表面ヘ
テロ二量体タンパク質である。α４β１（超遅抗原‐４（ＶＬＡ‐４）またはＣ
Ｄ４９ｄ／ＣＤ２９としても知られる）およびα４β７を含めたα４‐インテグ
リンは、好中球以外の白血球（例えば、好酸球、Ｔ‐およびＢ‐白血球、好塩基
球およびマスト細胞）で主に発現される。α４‐インテグリンの接着分子リガン
ドには（ｉ）脈管細胞接着分子（ＶＣＡＭ‐１；ＣＤ１０６）、（ii）フィブロ
ネクチンで別にスプライスされる連結セグメント‐１内の配列（細胞外マトリッ
クスタンパク質）および(iii)粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）上
の部位がある。正常な状態下のときＶＣＡＭ‐１は脈管構造で最少でしか発現さ
れないが、しかしながら内皮細胞でのＶＣＡＭ‐１の正方向調節（upregulation
）は炎症部位近くで生じる。ＶＣＡＭ‐１は樹状細胞、骨髄間質細胞、滑膜細胞
、星状膠細胞および一部の皮質ニューロンを含めたある範囲の非脈管細胞でもみ
られた。ＭＡｄＣＡＭ発現は、腸組織が腸管付属リンパ組織、末梢リンパ節およ
びパイエル板の高内皮性血管で発現されることと主に関連している。

【０００５】 α４β１（ＶＬＡ‐４）およびα４β７は双方ともＶＣＡＭ‐１、フィブロネ
クチンのＣＳ‐１およびＭＡｄＣＡＭと相互作用しうる。α４‐インテグリン／
ＶＣＡＭ‐１相互作用は、接着してから、後毛細血管小静脈の壁を通って、組織
炎症の部位へと、白血球を遊出させる。このような相互作用はＴ細胞活性化の共
刺激シグナルを同様にもたらしうるが、α４‐インテグリン／フィブロネクチン
相互作用はマスト細胞、好塩基球および好酸球の脱顆粒で刺激役割を有すると考
えられている。そのため、α４‐インテグリン拮抗剤は、多くの慢性疾患の病態
生理上必須である炎症プロセスの減弱を行わせる上で、２レベルで介入すること
ができる。これらには（ｉ）組織炎症の部位への白血球の供給の阻害および（ii
）白血球の活性化および炎症メディエーターの放出の阻害がある。

【０００６】 α４‐インテグリンで媒介される細胞接着およびシグナリングは、多くの生理
学的および病態生理学的プロセスに必須である。α４‐インテグリン遮断剤の治
療可能性は、疾患の実験インビトロおよびインビボモデルで特異的α４‐インテ
グリン遮断モノクローナル抗体（抗‐α４‐ｍＡｂ）を試験することにより、既
に研究されていた（Lobb and Hemler,1994）。抗‐α４‐ｍＡｂは、モルモット
、ラット、ウサギおよびヒツジモデルを含めた、喘息に関連したアレルギー性肺
炎症の動物モデルで有益な効果を示した。加えて、抗‐α４‐ｍＡｂは（ｉ）実
験アレルギー性脳脊髄炎のラットおよびマウスモデル（Ｔ細胞依存性自己免疫疾
患、多発性硬化症のモデルとみられている）、（ii）接触過敏症のマウスモデル
、(iii)炎症性腸疾患に関連したCotton-top tamarinにおける大腸炎（Podolsky
et al.,1993）および（iv）非肥満糖尿病マウスにおけるインシュリン依存性糖
尿病（Baron et al.,1994）に有効であることも示された。α４‐インテグリン
機能を遮断すると思われるフィブロネクチン誘導性ペプチドは、マウス接触過敏
症（Ferguson et al.,1991）およびラットアジュバント関節炎（Wahl et al.,19
94）で効力を示した。

【０００７】 国際特許出願ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７およびＷＯ９８／
５３８１８（Merck）は、ＶＬＡ‐４および／またはα４／β７拮抗剤として、
各々ヘテロ環式アミド化合物、ビアリールアルカン酸およびスルホンアミド化合
物の使用について記載している。ＷＯ９８／５４２０７（Celltech）は、免疫ま
たは抗炎症障害の治療および予防向けに、リガンドへのα４‐インテグリンの結
合を阻害する上で、チロシン誘導体の使用について記載している。ＷＯ９７／０
３０９４（Biogen）は、ＶＬＡ‐４レセプターへのリガンドの結合を阻害しうる
半ペプチド化合物の選択について記載している。

【０００８】

【発明の概要】

本発明者らは、今般、α４β１およびα４β７双方のインテグリンと拮抗し、
その可能性として、白血球接着および活性化を遮断し、結果的に抗炎症性を発揮
しうる、α４‐インテグリン拮抗化合物の新規グループを見出した。これらの化
合物は、特に白血球が炎症部位にかかわる疾患で白血球誘導性組織ダメージから
防御する際に、可能性として治療上有益である。α４β１およびα４β７インテ
グリン双方の拮抗剤はα４β１またはα４β７の選択的拮抗剤よりも利点を有し
ており、その理由は双方のインテグリンが炎症で役割を有していると考えられる
からである。

【０００９】 このように、本発明の一つの態様によると、下記式Ｉの化合物並びにその塩お
よび溶媒和物が提供される。

【化１】 〔上記式中 Ｒ^１およびＲ^２は独立して （ｉ）‐Ｃ_１‐６アルキル、‐Ｃ_３‐８シクロアルキルまたは‐Ｃ_１‐３アルキ
ルＣ_３‐８シクロアルキル、あるいはアルキルまたはシクロアルキルが１以上の
ハロゲン、‐ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたは‐ＯＣ_１‐６アルキル基で置換さ
れたこのような基； （ii）‐（ＣＨ_２）_ｅＡｒ^１または‐（ＣＨ_２）_ｅＯＡｒ^１を表わすか； あるいはＮＲ^１Ｒ^２は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、チオモルホリニル、モルホリニルまたはアゼピニル、あるいは１以上の‐（
ＣＯ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｔＡｒ^１、‐（ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキルＡｒ^１Ａｒ^２、‐
（ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、‐（ＣＨ_２）_ｒＯ（ＣＨ_２ ）_ｐＯＨ、‐（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１‐６アルキル、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｔＡｒ^１、‐（
ＣＨ_２）_ｒＳＯ_２Ａｒ^１、ピペリジン‐１‐イル、‐（ＣＨ_２）_ｔＣＯＮＲ^８Ｒ ^９ 、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｔＡｒ^１、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎＣ_１‐３ アルキルＣ_３‐６シクロアルキル、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキルジＣ _３‐６ シクロアルキル、‐ＣＯＮＲ^１０（ＣＨ_２）_ｔＡｒ^１、ハロゲン、‐ＮＨ
ＳＯ_２Ｃ_１‐６アルキル、‐ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、‐ＳＯ_２Ｃ_１‐６アルキル
または‐ＳＯ_２Ａｒ^２基で必要により置換された、ベンゼン環と縮合されたこの
ような基を表わす； Ｒ^３は‐Ｃ_１‐６アルキルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐Ｃ_２‐６アルケニルＮＨ
Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐Ｃ_２‐６アルキニルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐Ｃ_{１‐ ６} アルキルＮＲ^１４Ｒ^１８、‐（ＣＨ_２）_ｈＣＯＮＲ^１４Ｒ^１８、‐（ＣＨ_２） _ｈ ＣＯＣ_１‐６アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｄＣＨＮＲ^１８ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、‐
（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^１８ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１８、‐（ＣＨ_２）_ｄＮＲ^１８Ａｒ^３、‐
（ＣＨ_２）_ｄＣＯＮＲ^１８Ａｒ^３、‐（ＣＨ_２）_ｈＣＯＯＲ^１８、‐（ＣＨ_２） _ｃ Ａｒ^３、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｃＡｒ^３、‐（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２）_ｓＡｒ^３ま
たは‐（ＣＨ_２）_ｄＯＡｒ^３を表わすか、 あるいはＲ^３は、‐（ＣＯ）_ｆＣ_１‐６アルキル、‐（ＣＯ）_ｆ（ＣＨ_２）_ｃＡ
ｒ^２または‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２により窒素上で必要により置換された‐（ＣＨ _２ ）_ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオン、‐（ＣＨ_２）_ｃ（ピペリジン‐４‐イ
ル）、‐（ＣＨ_２）_ｃ（ピペリジン‐３‐イル）、‐（ＣＨ_２）_ｃ（ピペリジン
‐２‐イル）、‐（ＣＨ_２）_ｃ（モルホリン‐３‐イル）または‐（ＣＨ_２）_ｃ （モルホリン‐２‐イル）を表わすか、 あるいはＲ^３は、Ｃ_１‐６アルキルまたはハロゲンで必要により置換された‐（
ＣＨ_２）_ｚジベンゾフランを表わすか、 あるいはＲ^３は‐（ＣＨ_２）_ｃ‐チオキサンテン‐９‐オンを表わす； Ｒ^４は水素、‐Ｃ_１‐６アルキル、‐Ｃ_１‐３アルキルＣ_３‐６シクロアルキル
、‐（ＣＨ_２）_ｑＡｒ^２、‐Ｃ_１‐４アルキル‐Ｘ‐Ｒ^７、‐Ｃ_１‐４アルキル
ＳＯ_２Ｃ_１‐４アルキル、‐Ｃ_１‐６アルキルＮＲ^１２Ｒ^１３または‐Ｃ_１‐６ アルキルＮＲ^１２ＣＯＣ_１‐６アルキルを表わす； Ｒ^５は水素を表わすか、あるいはＲ^４Ｒ^５はそれらが結合している炭素と一緒に
なってＣ_５‐７シクロアルキル環を形成している； Ｒ^６は水素または‐Ｃ_１‐６アルキルを表わすか、あるいはＲ^６およびＲ^４はそ
れらが各々結合しているＮおよびＣ原子と一緒になってピロリジン環を形成して
いる； Ｒ^７は水素、‐（ＣＨ_２）_ｗＮＲ^１２Ｒ^１３、‐（ＣＨ_２）_ｕＡｒ^２または‐（
ＣＨ_２）_ｗＮＲ^１２ＣＯＣ_１‐６アルキルを表わす； Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１６およびＲ^１７は独立して水素、‐Ｃ_１‐６アルキル、‐Ｃ_{３ ‐６} シクロアルキル、‐Ｃ_１‐３アルキルＣ_３‐６シクロアルキル、‐Ｃ_２‐６ アルケニルを表わすか、あるいはＮＲ^８Ｒ^９またはＮＲ^１６Ｒ^１７は一緒になっ
て、‐Ｃ_１‐６アルキル、‐ＣＯフェニルまたは‐ＳＯ_２メチルでＮ置換された
モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピペラジニル
を表わす； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２１は独立
して水素または‐Ｃ_１‐６アルキルを表わす； Ｒ^１４、Ｒ^１９およびＲ^２２は独立して水素、‐Ｃ_１‐６アルキル、‐Ｃ_３‐６ シクロアルキルまたは‐（ＣＨ_２）_ｘＡｒ^４を表わすか、あるいはＮＲ^１４Ｒ^{１ ８} またはＮＲ^１５Ｒ^２２は一緒になってモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニルまたはＮ‐Ｃ_１‐６アルキルピペラジニルを表わす； Ａｒ^１は、１以上のハロゲン、‐Ｃ_１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ_１‐６ アルキル、‐ＣＦ_３、ニトロ、‐Ａｒ^２または‐ＯＡｒ^２基で必要により置換さ
れた、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含
む５もしくは６員へテロ環式芳香環を表わす； Ａｒ^２は、１以上のハロゲン、‐Ｃ_１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ_１‐６ アルキル、‐ＣＦ_３またはニトロ基で必要により置換されたフェニルを表わす；
Ａｒ^３はフェニル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５
もしくは６員へテロ環式芳香環、あるいは１以上の‐ＣＯ（ＣＨ_２）_ｇＡｒ^４、
‐（ＣＨ_２）_ｙＡｒ^４、‐（ＣＨ_２）_ｙＣＯＡｒ^４、‐（ＣＯ）_ａＣ_１‐６アル
キル、‐（ＣＯ）_ａＣ_２‐６アルケニル、‐（ＣＯ）_ａＣ_２‐６アルキニル、‐
（ＣＯ）_ａＣ_３‐８シクロアルキル、‐（ＣＯ）_ａＣ_１‐６ハロアルキル、ハロ
ゲン、‐ＣＯＣＨ_２ＣＮ、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^１６Ｒ^１７、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＨ
Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐ＣＹＮＲ^１６（ＣＯ）_ａＲ^１７、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^{１ ５} ＣＯＲ^１９、‐（ＣＨ_２）_ｂＣＯＮＲ^１５Ｒ^２２、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^１５Ｃ
ＯＮＲ^１５Ｒ^２２、‐（ＣＨ_２）_ｂＣＯＮＲ^１５（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^１５Ｒ^２２、
‐（ＣＨ_２）_ｂＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^２２、‐（ＣＨ_２）_ｂＳＯ_２ＮＲ^１５ＣＯＡｒ ^２ 、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１９、‐ＳＯ_２Ｒ^１９、‐ＳＯＲ^１９、‐
（ＣＨ_２）_ｚＯＨ、‐ＣＯＯＲ^１５、‐ＣＨＯ、‐ＯＣ_１‐１０アルキル、‐Ｏ
（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^１５Ｒ^２２、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｊＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐Ｏ
（ＣＨ_２）_ｂＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｋＣＯＯＲ^１５、‐Ｏ（ＣＨ _２ ）_ｊＯＡｒ^２、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＡｒ^２、３‐フェニル‐２‐ピラゾリン‐５
‐オンまたは４，５‐ジヒドロ‐３（２Ｈ）‐ピリダジノン基で必要により置換
された、ベンゼン環と縮合されたこのような基を表わす； Ａｒ^４は、１以上のハロゲン、‐Ｃ_１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ_１‐６ アルキル、‐ＣＦ_３、ニトロまたは‐ＣＯＮＨ_２基で必要により置換された、フ
ェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もし
くは６員へテロ環式芳香環を表わす； ＸおよびＹは独立してＯまたはＳを表わす； ａ、ｆ、ｋ、ｓおよびｎは独立して０または１を表わす； ｂ、ｃ、ｒ、ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜２の整数を表わす； ｄ、ｇおよびｕは独立して１または２を表わす； ｅ、ｈ、ｑおよびｗは独立して１〜３の整数を表わす； ｊおよびｐは独立して２〜４の整数を表わす； ｍは独立して０〜４の整数を表わす； ｔは独立して０〜３の整数を表わす〕。

【００１０】

【発明の具体的説明】

Ａｒ^１、Ａｒ^３およびＡｒ^４が表わす５または６員へテロ環式芳香環の例には
、ピリミジン、ピリジン、フラン、イミダゾール、チオフェン、ピロール、チア
ゾール、オキサゾール、イソキサゾール、１，３，４‐チアジアゾール、１，２
，３‐チアジアゾール、１，２，４‐チアジアゾール、１，２，４‐オキサジア
ゾールおよびピラゾールがある。 Ａｒ^１が表わす５または６員へテロ環式芳香環の具体例には、ピリミジン、ピ
リジン、フラン、１，２，４‐チアジアゾールおよびピロールがある。Ａｒ^３が
表わす５または６員へテロ環式芳香環の具体例には、チアゾールおよびピリジン
がある。ベンゼン環と縮合されたフェニルはナフチルを表わす。 Ａｒ^３が表わす、ベンゼン環と縮合された５または６員へテロ環式芳香環の例
には、ベンゾフランがある。 Ａｒ^４が表わす５または６員へテロ環式芳香環の具体例には、１，３，４‐チ
アジアゾール、１，２，３‐チアジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾールお
よびピラゾールがある。

【００１１】 ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、‐（ＣＯ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｒＡｒ^１、‐（ＣＯ）_ｎ Ｃ_１‐６アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｔＣＯＮＲ^８Ｒ^９、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎ（Ｃ
Ｈ_２）_ｒＡｒ^１、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎＣ_１‐３アルキルＣ_３‐６シクロアルキ
ル、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキルジＣ_３‐６シクロアルキル、‐（Ｃ
Ｈ_２）_ｒＯＣ_１‐６アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｒＯ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、ピペリジン
‐１‐イル、‐（ＣＨ_２）_ｒＯＨまたは‐ＣＯＮＲ^１０（ＣＨ_２）_ｒＡｒ^１基で
必要により置換されたピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホ
リニルまたは１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンを表わすように、Ｒ^１ およびＲ^２が定義されることが好ましい。 ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、‐（ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキル（特に‐ＣＯＣＨ _３ ）で必要によりＮ置換されたモルホリニルまたはピペラジニル、‐（ＣＯ）_ｎ （ＣＨ_２）_ｒＡｒ^１（特に‐ＣＯフェニルおよび‐（ＣＯ）_２フラニル）でＮ置
換されたピペラジニル、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｒＡｒ^１（特に‐ＮＨ
ＣＯＣＨ_２フェニル）で置換されたピペリジニルまたは‐（ＣＨ_２）_ｔＣＯＮＲ ^８ Ｒ^９（特に‐ＣＯＮＨ_２）で置換されたピペリジニルを表わすように、Ｒ^１お
よびＲ^２が定義されることが特に好ましい。

【００１２】 Ｒ^３は、‐（ＣＨ_２）_ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオン‐３‐イル、‐（Ｃ
Ｈ_２）_ｃ‐チオキサンテン‐９‐オン‐３‐イル、‐（ＣＨ_２）_ｃＡｒ^３、‐Ｏ
（ＣＨ_２）_ｃＡｒ^３、‐（ＣＨ_２）_ｄＯＡｒ^３または‐（ＣＨ_２）_ｚジベンゾフ
ラン、特に‐ＯＣＨ_２Ａｒ^３、‐ＣＨ_２ＯＡｒ^３またはジベンゾフラン、特に‐
ＣＨ_２ＯＡｒ^３またはジベンゾフランを表わすことが好ましい。 Ｒ^３が‐（ＣＨ_２）_ｚジベンゾフラン（特にジベンゾフラン）を表わすとき、
それは、‐（ＣＨ_２）_ｚ‐２‐ジベンゾフラン（特に２‐ジベンゾフラン）を表
わすことが好ましい。 Ｒ^３が‐（ＣＨ_２）_ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオンを表わすとき、それは
‐（ＣＨ_２）_ｃ‐（２，４‐イミダゾリジンジオン‐３‐イル）（特に‐ＣＨ_２ ‐２，４‐イミダゾリジンジオン‐３‐イル）を表わすことが好ましい。 Ｒ^３が‐（ＣＨ_２）_ｃ‐チオキサンテン‐９‐オンを表わすとき、それは‐（
ＣＨ_２）_ｃ‐（チオキサンテン‐９‐オン‐３‐イル）（特に‐ＣＨ_２‐チオキ
サンテン‐９‐オン‐３‐イル）を表わすことが好ましい。 特にＲ^３は‐ＣＨ_２ＯＡｒ^３を表わすことが最も好ましい。 Ｒ^４は‐Ｃ_１‐６アルキルを表わし、Ｒ^５は水素を表わすか、またはＲ^４Ｒ^５ がそれらが結合する炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成して、Ｒ^６は水
素もしくはメチル（特に水素）を表わすことが好ましい。 特にＲ^４が‐Ｃ_１‐６アルキルを表わし、Ｒ^５およびＲ^６が水素を表わすこと
が好ましい。 特にＲ^４が‐ＣＨ_２ＣＨＭｅ_２を表わし、Ｒ^５およびＲ^６が水素を表わすこと
が好ましい。 特にＲ^４およびＲ^５は下記式（Ｉａ）で示される立体化学配向を有することが
好ましい。

【化２】 Ｒ^７は‐（ＣＨ_２）_ｕＡｒ^２または‐（ＣＨ_２）_ｗＮＲ^１２ＣＯＣ_１‐６アル
キルを表わすことが好ましい。 特に、Ｒ^８およびＲ^９が各々水素を表わすか、あるいはＮＲ^８Ｒ^９が一緒にな
ってピペリジニルまたはピロリジニル、特にピペリジニルを表わすことが好まし
い。 Ｒ^１０は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。 Ｒ^１１は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。 Ｒ^１２は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。 Ｒ^１３は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。 Ｒ^１４は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。 Ｒ^１５は水素または‐Ｃ_１‐６アルキル、特に水素を表わすことが好ましい。 Ｒ^１６は水素、‐Ｃ_１‐４アルキルまたは‐Ｃ_２‐４アルケニル、特に水素ま
たはプロペニルを表わすことが好ましい。 Ｒ^１７は水素、‐Ｃ_１‐４アルキルまたは‐Ｃ_２‐４アルケニル、特に水素、
メチルまたはプロペニルを表わすことが好ましい。 Ｒ^１８は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。 Ｒ^１９は水素または‐Ｃ_１‐６アルキル、特に‐Ｃ_１‐６アルキル、特にメチ
ルを表わすことが好ましい。 Ｒ^２０は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。 Ｒ^２１は水素またはメチル、特に水素を表わすことが好ましい。 Ｒ^２２は水素、‐Ｃ_１‐４アルキルまたは‐（ＣＨ_２）_ｘＡｒ^４を表わすか、
あるいはＮＲ^１５Ｒ^２２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルまたはモル
ホリニルを表わすことが好ましい。 ＮＲ^１５Ｒ^２２は一緒になってピペリジニルを表わすように、Ｒ^１５およびＲ ^２２ が定義されることが特に好ましい。 Ａｒ^１は、ハロゲン（例えば塩素またはフッ素）または‐ＯＣ_１‐６アルキル
で必要により置換されたフラン、ピリミジンまたはフェニルを表わすことが好ま
しい。 Ａｒ^２は非置換フェニルを表わすことが好ましい。 Ａｒ^３は、１以上の‐（ＣＨ_２）_ｙＣＯＡｒ^４、‐ＣＯＯＲ^１５、‐（ＣＨ_２ ）_ｂＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^２２、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１９、‐ＳＯ_２Ｒ ^１９ 、‐（ＣＯ）_ａＣ_２‐６アルケニル、‐（ＣＯ）_ａＣ_１‐６アルキル、‐（
ＣＯ）_ａＣ_３‐８シクロアルキル、ハロゲン、‐（ＣＨ_２）_ｂＣＯＮＲ^１５Ｒ^{２ ２} 、３‐フェニル‐２‐ピラゾリン‐５‐オン‐２‐イルまたは４，５‐ジヒド
ロ‐３（２Ｈ）‐ピリダジノン‐６‐イル基で必要により置換されたフェニル、
ナフチルまたはベンゾフランを表わすことが好ましい。Ａｒ^３が、‐（ＣＯ）_ａ Ｃ_１‐６アルキル、‐（ＣＯ）_ａＣ_３‐８シクロアルキル、ハロゲン、‐（ＣＨ _２ ）_ｙＣＯＡｒ^４または‐（ＣＨ_２）_ｂＣＯＮＲ^１５Ｒ^２２で必要により置換さ
れたフェニルまたはナフチルを表わすことが特に好ましい。 特に、Ａｒ^３が、ｎ‐プロピル、三級ブチル、シクロヘキシル、ヨウ素、‐Ｃ
ＯフェニルまたはＣＯピペリジン‐１‐イルで置換されたフェニル、あるいはＣ
Ｏピペリジン‐１‐イルで置換されたナフチルを表わすことが最も好ましい。 Ａｒ^４は、ハロゲンで必要により置換されたフェニルまたはフラン、特に非置
換フェニルまたはフランを表わすことが好ましい。 ｅは１または２を表わすことが好ましい。 ｎは０または１を表わすことが好ましい。 ｒは０または１、特に１を表わすことが好ましい。 ｐは２を表わすことが好ましい。 ｔは０、１または３、特に０または１、とりわけ０を表わすことが好ましい。 ｈは１または２、特に２を表わすことが好ましい。 ｄは１を表わすことが好ましい。 ｍは０または１、特に１を表わすことが好ましい。 ｃは０または１、特に１を表わすことが好ましい。 ｆは１を表わすことが好ましい。 ｑは１または２、特に１を表わすことが好ましい。 ｕは１を表わすことが好ましい。 ｗは１または２、特に１を表わすことが好ましい。 ｘは０または１、特に１を表わすことが好ましい。 ａは０を表わすことが好ましい。 ｙは０または１、特に０を表わすことが好ましい。 ｂは０または１、特に０を表わすことが好ましい。 ｊは２または３、特に２を表わすことが好ましい。 ｚは０または１、特に０を表わすことが好ましい。 ｋは１を表わすことが好ましい。 ｓは０を表わすことが好ましい。 ｇは１を表わすことが好ましい。 Ｘは酸素を表わすことが好ましい。 Ｙは酸素を表わすことが好ましい。

【００１３】 式（Ｉ）の最も好ましい化合物は： （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル
〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリ
ニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４
‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オ
キシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ
ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）
アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐
モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキ
シ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリ
ニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔
４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オ
キシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オ
キシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチル
フェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕
オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）
フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン
酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オ
キシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４
‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔
４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プ
ロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカ
ルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４
‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロ
パン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕
オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチ
ルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カ
ルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐
（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン
酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕
オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐
４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カ
ルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕
プロパン酸； 並びにその塩および溶媒和物である。

【００１４】 下記の化合物： （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カ
ルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾ
イルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロ
パン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔４‐（アミノカルボニル）フェノ
キシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔
〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェ
ニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カ
ルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert
‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ
〕プロパン酸； 並びにその塩および溶媒和物も特に好ましい。

【００１５】 上記の好ましい化合物は、生じうる副作用を最少に抑えるために、吸入薬向け
としてまさに有利な、低い経口バイオアベイラビリティーで特徴づけられる。

【００１６】 式（Ｉ）の化合物の適切な塩には、アルカリ金属塩、例えばカルシウム、ナト
リウムおよびカリウム塩、および（トリスヒドロキシメチル）アミノメタンとの
塩のような、生理学上許容される塩がある。式（Ｉ）の化合物の他の塩には、生
理学上許容されないが、式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩の製
造には有用な塩を含む。適切であれば、酸付加塩も無機または有機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、
酒石酸、フマル酸、マレイン酸、１‐ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸
から誘導してよい。溶媒和物の例には水和物がある。

【００１７】 式（Ｉ）の化合物の側鎖がキラル中心を有しているとき、本発明はエナンチオ
マー（ラセミ混合物を含む）およびジアステレオマーの混合物並びに個別のエナ
ンチオマーにも拡張される。通常、精製された単一エナンチオマーの形で式（Ｉ
）の化合物を用いることが好ましい。

【００１８】 式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物は、本発明の別な面を構成して
いる、下記の方法により製造してよい。 式（Ｉ）の化合物を製造する上で本発明によるプロセスは、 （ａ）下記式(II)のカルボン酸エステルを加水分解し

【化３】 （上記式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は前記の通りであり、Ｒは
カルボン酸エステルを形成しうる基である）； または （ｂ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護する ことを含んでなる。

【００１９】 プロセス（ａ）において、適切なＲ基の例はメチルまたはｔ‐ブチルのような
Ｃ_１‐６アルキル基である。加水分解は、例えばトリフルオロ酢酸および水を用
いる酸性プロセス、または例えば水酸化ナトリウムおよびメタノールを用いるア
ルカリ経路により行える。別の固相反応では、Ｒは利用しうるヒドロキシ基で官
能化された固形担体を表わすことがある。固形担体の例にはポリスチレン樹脂の
ような樹脂があり、そこではフェニル環はリンカーを介してヒドロキシ基が形成
されている。ヒドロキシ官能化リンカーの例は、‐ＣＨ_２Ｏ（４‐ヒドロキシメ
チルフェニル）（Wang Resin）または３‐メトキシ‐４‐オキシメチル‐フェノ
キシメチル化１％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレンのＮ‐Ｆｍｏｃアミノ酸ア
シルエステル（Sasrin樹脂）である。

【００２０】 プロセス（ｂ）において、保護基の例およびそれらの除去手段はT.W.Greene,
’Protective Groups Inorganic Synthesis’(J.Wiley and Sons,1991)でみられ
る。適切なアミン保護基にはスルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、
ベンゾイルオキシカルボニルまたはｔ‐ブトキシカルボニル）およびアリールア
ルキル（例えば、ベンジル）があり、加水分解または水素化分解で適宜に除去さ
れる。

【００２１】 式(II)の化合物は下記スキーム１に従い製造される：スキーム１

【化１１】 ステップ（ｉ） このスキームでは、Ｒはメチルを表わすことが好ましい。式(I
II)および(IV)の化合物はアミドの製造向けに慣用的な条件下で反応させてよい
。望ましくは、ＭｅＣＮまたはＤＭＦのような不活性溶媒中で、カップリング剤
、例えばＷＳＣＤＩが、ＨＯＢＴと共にまたはそれなしで用いられる。Ｐ_１はプ
ロセス（ｂ）で既に記載されたようなアミン保護基である。このスキームにおい
て、Ｐ_１はＢｏｃを表わすことが好ましい。ステップ（ii） 式（Ｖ）から(VI)への変換は、慣用的な条件下で、例えば、ピ
リジンのような有機塩基およびＤＣＭのような不活性有機溶媒の存在下で、ｐ‐
ニトロフェニルクロロホルメートで適切に行われる。ステップ（iii） この反応は、ＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下、ＤＣＭ
のような適切な溶媒中で、試薬の組合せにより行える。ステップ（iv） この脱保護ステップは慣用的な条件下で行える。Ｐ_１がＢｏｃ
を表わすとき、それは酸、例えばＨＣｌのようなハロゲン化水素酸（ＨＸ）との
処理により除去される。ステップ（ｖ） 式(VIII)と式Ｒ^３ＣＯ_２Ｈの化合物との縮合反応は、上記ステ
ップ（ｉ）の場合に類似した条件下で行える。

【００２２】 下記式(II)の化合物の製造に関する別なプロセスは下記スキーム２で示されて
いる：スキーム２

【化１２】 ステップ（ｉ） このスキームでは、Ｒはｔ‐Ｂｕを表わすことが好ましい。こ
のステップの反応条件はスキーム１のステップ（ｉ）の場合と類似している。こ
のスキームにおける式(IV)の化合物において、Ｐ_１はＣｂｚを表わすことが好ま
しい。ステップ（ii） このプロセスは２段階反応であり、（ａ）典型的にはＤＩＰＥ
Ａのような有機塩基およびＴＨＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒の存在下で（
Ｃｌ_３ＣＯ）_２ＣＯのようなカルボキシルドナーによる処理、その後（ｂ）スキ
ーム１のステップ(iii)で前記された場合と類似したプロセスでＲ^１Ｒ^２ＮＨと
の処理によるカルバメートへの変換からなる。ステップ（iii） この脱保護反応は慣用的な条件下で行える。Ｐ_１がＣｂｚを
表わすとき、脱保護は、水素化分解により、例えばエタノールのような溶媒中Ｐ
ｄ／Ｃの存在下でギ酸アンモニウムとの処理により行える。その反応はハロゲン
化水素酸のような酸で後処理されて、ハロゲン化水素酸塩（例えば、ＨＣｌ塩）
として生成物を生じる。ステップ（iv） このプロセスはスキーム１のステップ（ｖ）と類似している。

【００２３】 下記式(II)の化合物の製造に関する別なプロセスは下記スキーム３で示されて
いる：スキーム３

【化１３】 ステップ（ｉ） Ｐ_２は前記のようなアミン保護基であり、このスキームにおい
てＰ_２はＦｍｏｃを表わすことが好ましい。更に好ましくは、Ｐ_２はＢｏｃであ
る。式(IX)の化合物は、２，６‐ジクロロベンゾイルクロリド、ピリジンおよび
適切な溶媒、例えばＤＭＦの存在下で、ヒドロキシ官能化ポリスチレン樹脂（例
えばWangまたはSasrin樹脂）のような適切な固相上で反応させてもよい。ステップ(ii) Ｎ保護基Ｐ_２の除去は、慣用的条件下で、例えばＰ_２がＦｍｏｃ
を表わすときには、ＤＭＦのような適切な溶媒中でピペリジンのような有機塩基
での処理により、または例えばＰ_２がＢｏｃを表わすときには、ＤＣＭのような
適切な溶媒中でクロロトリメチルシランおよびフェノールでの処理により行える
。ステップ(iii) このスキームにおいて、Ｐ_１は適切にはＦｍｏｃを表わす。一
方、それは適切にはＢｏｃを表わしてもよい。式(XI)の化合物と式(IV)の化合物
からアミドを生成させる反応は、ＰｙＢｏｐのようなカップリング剤、ＤＩＰＥ
Ａのような有機塩基およびＤＭＦのような適切な溶媒の存在下で行える。ステップ(iv) この脱保護反応は、慣用的条件下で、例えばＰ_１がＦｍｏｃまた
はＢｏｃを表わすときには、前記ステップ(ii)の場合と類似した条件下で行える
。

【００２４】ステップ（ｖ） 式(XIII)と式Ｒ^３ＣＯ_２Ｈの化合物との縮合反応は、ＰｙＢｏ
ｐのような適切なカップリング剤、ＤＩＰＥＡのような有機塩基およびＤＭＦの
ような適切な溶媒の存在下で行える。ステップ(vi) このステップは、例えば、ＤＣＭのような適切な溶媒の存在下で
Ｐｄ（ＰＨ_３）_４およびＰｈＳｉＨ_３（またはモルホリン）との処理による、式
(XIV)の化合物でのアルケニル鎖開裂反応からなり、式(XV)の化合物を生じる。
ステップ(vii) 式(XV)の化合物から式(XVI)の化合物への変換は、ＤＩＰＥＡの
ような有機塩基およびＴＨＦおよび／またはＤＣＭのような不活性有機溶媒の存
在下、慣用的な条件下で、ｐ‐ニトロフェニルクロロホルメートとの処理により
適切に行われる。ステップ(viii) この反応は、ＤＩＰＥＡのような有機塩基およびＤＣＭおよび
／またはＴＨＦのような適切な溶媒の存在下で、試薬の組合せにより行える。

【００２５】 式(II)のある化合物の製造に関する別なプロセスは下記スキーム４で示されて
いる：スキーム４

【化１４】 ステップ（ｉ） このスキームにおいて、Ｐ_２はＦｍｏｃを表わすことが好まし
い。この変換はスキーム３のステップ（ｉ）〜(iii)の場合と類似したプロセス
に従い行える。ステップ(ii) アルケニル鎖開裂反応は、スキーム３のステップ(vi)の場合と類
似したプロセスにより行える。ステップ(iii) ｐ‐ニトロフェニルカーボネ−ト形成反応は、スキーム３のス
テップ(vii)の場合と類似した反応条件で行える。ステップ(iv) 式(XVIII)から(XIX)への変換は、スキーム３のステップ(viii)の
場合と類似した反応により行える。ステップ(ｖ) この脱保護反応は、スキーム３のステップ(ii)の場合と類似した
プロセスを用いて行える。

【００２６】ステップ(vi) 式(XX)から(II)への変換は、適切な酸の存在下で、ＰｙＢｏｐの
ような適切なカップリング剤、ＤＩＰＥＡのような有機塩基およびＤＭＦのよう
な溶媒を用いて、縮合反応により行える。一方、Ｒ^３が‐（ＣＨ_２）_ｄＯＡｒ^３ を表わす式(II)の化合物は、ステップ(vii)および(viii)に従い式(XX)の化合物
から製造してよい。ステップ(vii) 式(XX)から(XXI)への変換は、ハロアルカン酸（例えばブロモ誘
導体、即ちＨａｌは臭素を表わす）の存在下で、ＤＩＣのような適切なカップリ
ング剤およびＤＭＦのような溶媒を用いて、縮合反応により行える。ステップ(viii) このステップにおいて、式(XXI)の化合物と式Ａｒ^３‐ＯＨの
化合物との反応は、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウムおよびＤＭＦのような適切
な溶媒の存在下で行える。

【００２７】 式III、IV、IV^l、ＨＮＲ^１Ｒ^２、Ｒ^３ＣＯＯＨ、IX、Ｈａｌ（ＣＨ_２）_ｄＣＯ
ＯＨおよびＡｒ^３‐ＯＨの化合物は公知であるか、または公知方法により製造し
てもよい。 本発明の化合物は、下記アッセイに従いインビトロおよびインビボ生物活性に
ついて試験されることができる。

【００２８】 （１）Jurkat Ｊ６／ＶＣＡＭ‐１接着アッセイ このアッセイは、Jurkat Ｊ６（ヒトリンパ芽球細胞系）細胞膜上で発現され
るインテグリンＶＬＡ‐４とＶＣＡＭ‐１との相互作用を調べるために用いた。
ポリスチレン９６ウェルマイクロタイタープレートを、３７℃で２時間かけて重
炭酸緩衝液（ｐＨ９．８のダルベッコリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で調製された３６
ｍＭ ＮａＨＣＯ_３および２２ｍＭ Ｎａ_２ＣＯ_３；Sigma Chemicals,UK,Produ
ct No.14190-094）中０．０５mg/mlの濃度でヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ；Si
gma Chemicals,UK,Product No.14506）によりコートした。次いでこの溶液を吸
引して、プレートをＰＢＳで２回洗浄した。

【００２９】 ＶＣＡＭ‐１を、ｚｚ（Protein Ａ）標識と共にDrosophila発現系中へその構
成７ドメインをクローニングすることにより作製した。次いでこのｚｚＶＣＡＭ
‐１を銅で誘導されたDrosophila melanogaster Ｓ２細胞培養物から発現させた
。プロテアーゼインヒビターを加え、培養上澄を０．２μｍフィルターでの濾過
または遠心により清澄化させた。次いでｚｚＶＣＡＭ‐１を、ｐＨ７．２の２０
ｍＭリン酸ナトリウム単独または０．５Ｍ塩化ナトリウムの存在下で平衡化され
たＩｇＧアガロースカラムを用いて、この清澄化培地から精製した。カラムから
のｚｚＶＣＡＭ‐１の溶出を３Ｍアンモニウムチオシアネートを用いて媒介させ
、その後これをｐＨ７．２の２０ｍＭリン酸ナトリウムで平衡化されたＧ２５脱
塩カラムを用いて除去した。次いで精製されたｚｚＶＣＡＭ‐１を６２．５ng/m
lの濃度が得られるまで少量に濃縮し（Amicon攪拌細胞濃縮器）、吸光係数値を
用いて計算した。

【００３０】 次いでｚｚＶＣＡＭ‐１のこの溶液をＰＢＳ中３％牛血清アルブミン（ＢＳＡ
）と共にＩｇＧコートマイクロタイタープレートにて４℃で一夜インキュベート
し、その後吸引して、ＰＢＳで更に２回洗浄した。１０％熱不活化牛胎児血清（
ＦＣＳ；Gibco BRL,Product No.10099-075）および２ｍＭ Ｌ‐グルタミンで補
充された細胞培地ＲＰＭＩ１６４０（HyClone Ltd,Product No.B-9106-L）中で
増殖させた濃度（６×１０^６細胞／ｍｌ）のJurkat Ｊ６細胞を、３７℃で１０
分間かけて蛍光色素２′，７′‐ビス（２‐カルボキシエチル）‐５‐（ｅ６）
‐カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル（ＢＣＥＣＦ‐ＡＭ；Mo
lecular Probes Inc.Product No.B-1150）１０μＭでラベルした。次いで過剰の
色素を５００×ｇで５分間の遠心により除去し、細胞をハンクス平衡塩類溶液（
ＨＢＳＳ；Gibco BRL,Product No.14190-094）中１．２×１０^７細胞／ｍｌの濃
度で再懸濁した。

【００３１】 （適切な溶媒に溶解して、１ｍＭ ＭｎＣｌ_２を含有したＨＢＳＳで希釈した
）等容量の化合物、およびラベルされたJurkat Ｊ６細胞を、ＶＣＡＭ‐１コー
トプレートに加え、接着を３７℃で３０分間行った。非または弱い接着細胞をプ
レートの反転により除去して、ティッシュペーパーで吸い取った。ＰＢＳで２回
洗浄し、その後更に吸い取りを行ってから、２％洗剤（Triton-X^Ｒ；Sigma Chem
icals,UK,Product No.X100）を加えた。計数をWallac Viktor^TM Fluorimeterで
行ったが、低蛍光値は接着を阻害した化合物を示している。すべてのサンプルを
１回だけアッセイして、式（Ｉ）で示される下記４パラメーター適用曲線を用い
た：式（Ｉ）

【数１】 上記においてａは最低、ｂはHill勾配、ｃはＩＣ_５０およびｄは最大である（最
大および最低値は、化合物の不在下および２ｍＭ ＥＤＴＡの二カリウム塩（Si
gma Chemicals,UK,Product No.ED2P）の存在下における接着と比較したものであ
る）。データはｎ回実験の平均で標準誤差の平均ｐＩＣ_５０として示されている
。

【００３２】 （２）Ｔリンパ球増殖のＣＤ３／ＶＣＡＭ‐１共刺激 ＣＤ４^＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ１６およびＨＬＡ．ＤＲ抗体
およびDynalビーズでのネガティブ選択により、末梢血液単核細胞から精製した
。平底９６ウェル組織培養プレートを１μg/ml抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）でコー
トし、洗浄し、ヒトＩｇＧおよびｚｚＶＣＡＭ‐１融合タンパク質と共にインキ
ュベートした。（１０％ＦＣＳ、ペニシリンまたはストレプトマイシンおよびＬ
‐グルタミンで補充されたＲＰＭＩ‐１６４０培地で調製された）ＣＤ４^＋Ｔ細
胞（１×１０^５細胞／ウェル）をコートされたプレートに加え、様々な用量の化
合物または阻止抗体の存在下または不在下で４日間にわたりインキュベートした
。放射線標識チミジン〔^３Ｈ〕をインキュベートの最終６時間に加えて、細胞を
Skatronプレートハーベスターを用いて収集した。〔^３Ｈ〕ラベルの取込みは、
βプレートカウンターを用いて、Ｔ細胞増殖の指標として測定した。化合物を３
回アッセイして、データをアッセイ（１）で記載された場合と類似した操作で集
めた。

【００３３】 （３）モルモットにおける好酸球浸潤および高反応性の阻害 Danahay et al.,1997で記載されたものに基づいた方法で、オボアルブミン感
作モルモットにメピラミン（３０mg/kg ｉｐ）を投与して、アナフィラキシー気
管支痙攣を防止した。０．９％塩水に溶解された試験化合物を、吸入経路（化合
物のエーロゾルを３０分間吸い込む）、またはオボアルブミン投与の３０分前お
よび６時間後に気管内経路（オボアルブミンの０．５％溶液から発生するエーロ
ゾルを１０分間吸い込む）で与えた。擬トロンボキサンＵ４６６１９に対する気
道の高反応性を、全身プレチスモグラフ（Buxco Ltd.,USA）を用いて、未拘束動
物でオボアルブミン投与から２４時間後に測定した。次いでモルモットを殺し、
肺を洗浄した。次いで全体および種別白血球の計数を気管支肺胞洗浄液で行い、
好酸球蓄積の減少率を調べた（Sanjar et al.,1992）。デキサメタゾン（２００
μg/kg ｉｔ）を陽性コントロールとして用いた。データは、ビヒクルコントロ
ール応答に対するパーセンテージとして表示された、特定用量の阻害効果として
示した。

【００３４】 （４）ＲＰＭＩ８８６６／ＭＡｄＣＡＭ‐１接着アッセイ このアッセイを用いて、ＲＰＭＩ８８６６（ヒトＢリンパ様細胞系）細胞膜上
で発現されるインテグリンα_４β_７とＭＡｄＣＡＭ‐１との相互作用を調べた。
ポリスチレン９６ウェルマイクロタイタープレートを、３７℃で２時間かけて重
炭酸緩衝液（ｐＨ９．８のダルベッコリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で調製された３６
ｍＭ ＮａＨＣＯ_３および２２ｍＭ Ｎａ_２ＣＯ_３；Sigma Chemicals,UK,Produ
ct No.14190-094）中０．０５mg/mlの濃度でヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ；Si
gma Chemicals,UK,Product No.14506）によりコートした。次いでこの溶液を吸
引して、プレートをＰＢＳで２回洗浄した。

【００３５】 ＭＡｄＣＡＭ‐１を、ｚｚ（Protein Ａ）標識と共にバキュロウイルス発現系
中へ、ポリヘドリンプロモーターのコントロール下で、その構成ドメインをクロ
ーニングすることにより作製した。ｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１を含有した増幅バキュ
ロウイルスを用いて、５％牛胎児血清で補充されたＳＦ９００II培地に懸濁して
増殖させたSpodoptera frugiperda細胞に感染させた。その細胞を１の感染多重
度で感染させ、４８時間後に遠心で集めた。プロテアーゼインヒビターを加え、
培養上澄を０．２μｍフィルターでの濾過または遠心により清澄化させた。次い
でｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１を、ｐＨ７．２の２０ｍＭリン酸ナトリウム単独または
０．５Ｍ塩化ナトリウムの存在下で平衡化されたＩｇＧアガロースカラムを用い
て、この清澄化培地から精製した。カラムからのｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１の溶出を
３Ｍアンモニウムチオシアネートを用いて媒介させた。次いでｐＨ７．２の２０
ｍＭリン酸ナトリウムを用いてサンプルをよく透析し、アンモニウムチオシアネ
ートを除去した。次いで精製されたｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１を０．５mg/mlの濃度
が得られるまで少量に濃縮し（Amicon攪拌細胞濃縮器）、吸光係数値を用いて計
算した。

【００３６】 ｚｚＭＡｄＣＡＭ‐１のこの溶液を１：２５００希釈し、その後ＰＢＳ中３％
牛血清アルブミン（ＢＳＡ）と共にＩｇＧコートマイクロタイタープレートにて
４℃で一夜インキュベートし、その後吸引して、ＰＢＳで更に２回洗浄した。１
０％熱不活化牛胎児血清（ＦＣＳ；Gibco BRL,Product No.10099-075）および２
ｍＭ Ｌ‐グルタミンで補充された細胞培地ＲＰＭＩ１６４０（HyClone Ltd,Pr
oduct No.B-9106-L）中で増殖させた濃度（３×１０^６細胞／ｍｌ）のＲＰＭＩ
８８６６細胞を、３７℃で１０分間かけて蛍光色素２′，７′‐ビス（２‐カル
ボキシエチル）‐５‐（ｅ６）‐カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエ
ステル（ＢＣＥＣＦ‐ＡＭ；Molecular Probes Inc.Product No.B-1150）１０μ
Ｍでラベルした。次いで過剰の色素を５００×ｇで５分間の遠心により除去し、
細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；Gibco BRL,Product No.14190-094）中
６×１０^６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。

【００３７】 （適切な溶媒に溶解して、１ｍＭ ＭｎＣｌ_２を含有したＨＢＳＳで希釈した
）等容量の化合物、およびラベルされたＲＰＭＩ８８６６細胞を、ＭＡｄＣＡＭ
‐１コートプレートに加え、接着を３７℃で３０分間行った。非または弱い接着
細胞をプレートの反転により除去して、ティッシュペーパーで吸い取った。ＰＢ
Ｓで２回洗浄し、その後更に吸い取りを行ってから、２％洗剤（Triton-X^Ｒ；Si
gma Chemicals,UK,Product No.X100）を加えた。計数をWallac Viktor^TM Fluori
meterで行ったが、低蛍光値は接着を阻害した化合物を示している。すべてのサ
ンプルを１回だけアッセイして、式（Ｉ）で示される４パラメーター適用曲線（
前記）を用いた。最大および最低値は、化合物の不在下および２ｍＭ ＥＤＴＡ
の二カリウム塩（Sigma Chemicals,UK,Product No.ED2P）の存在下における接着
と比較したものである。データはｎ回実験の平均で標準誤差の平均ｐＩＣ_５０と
して示されている。

【００３８】 本発明の化合物が可能性として有益な抗炎症効果を有する病状の例には、気管
支炎（慢性気管支炎を含む）、喘息（アレルゲン誘導性喘息反応を含む）、慢性
閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および鼻炎のような気道の疾患がある。他の関連病状
には、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）を含めた腸炎症
疾患および放射線被爆またはアレルゲン接触から派生する腸炎症疾患のような胃
腸管の疾患がある。更に、本発明の化合物は腎炎、皮膚病、例えば乾癬、アレル
ギー性皮膚炎および過敏症反応、並びに炎症成分を有する中枢神経系の疾患、例
えばアルツハイマー症、髄膜炎、多発性硬化症およびエイズ性痴呆を治療するた
めに用いてもよい。

【００３９】 本発明の化合物が可能性として有益な効果を有する病状の別な例には、心血管
系症状、例えばアテローム性硬化症、末梢脈管症および特発性好酸球増加症候群
がある。本発明の化合物は免疫抑制剤として有用であり、そのため移植後の同種
移植組織拒絶、リウマチ様関節炎および糖尿病のような自己免疫疾患の治療に有
用性を有している。本発明の化合物は転移を阻止する上でも有用である。主に関
心のもたれる疾患には、喘息、ＣＯＰＤ並びに季節性および通年性鼻炎を含めた
上部気管の炎症性疾患がある。

【００４０】 ここでの治療への言及には既定症状の軽減のみならず予防にもおよぶことは、
当業者に明らかであろう。前記のように、式（Ｉ）の化合物は医薬品、特に抗炎
症剤として有用である。 こうして、本発明の別な態様として、特に炎症状態の患者の治療で、医薬品と
して使用向けの式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒
和物が提供される。

【００４１】 本発明のもう１つの態様によると、炎症状態の患者の治療向け薬剤の製造に関
する式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用
が提供される。 別のまたは代わりの態様では、炎症状態のヒトまたは動物被治療体の治療方法
が提供され、その方法では有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物を上記のヒトまたは動物被治療体へ投与する。

【００４２】 本発明による化合物はいかなる都合よい手法で投与向けに処方してもよく、そ
のため本発明には、その範囲内に、所望であれば１種以上の生理学上許容される
希釈物またはキャリアと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容され
る塩もしくは溶媒和物を含有した、抗炎症療法向け医薬組成物も含んでいる。諸
成分を混和するこのような医薬処方物の製造方法も提供される。本発明による化
合物は、例えば、経口、経口腔、非経口、局所または直腸投与向け、好ましくは
肺への局所投与向けに、例えばエーロゾルによりまたは乾燥粉末組成物として処
方される。

【００４３】 経口投与向け錠剤およびカプセルは、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例え
ばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デン
プンの粘滑物、セルロースまたはポリビニルピロリドン；フィラー、例えばラク
トース、微結晶セルロース、糖、メイズデンプン、リン酸カルシウムまたはソル
ビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、
ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプン、クロス
カルメロースナトリウムまたはナトリウムスターチグリコレート；または湿潤剤
、例えばナトリウムラウリルサルフェートを含有してもよい。錠剤は当業界で周
知の方法に従いコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁
液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形をとっても、あるいは
使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供してもよい
。このような液体製剤は、慣用的な添加物、例えば懸濁剤、例えばソルビトール
シロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲ
ルまたは水素添加食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエー
トまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含有してもよい）、例えばア
ーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチ
ルアルコール；または保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロ
ピル、またはソルビン酸を含有してもよい。その製剤は適宜に緩衝塩、香味剤、
着色剤および／または甘味剤（例えば、マンニトール）も含有してよい。

【００４４】 経口腔投与の場合、組成物は常法で処方された錠剤またはロゼンジの形をとっ
てよい。化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的坐薬基
剤を含有した、坐薬として処方してもよい。

【００４５】 本発明による化合物はボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方
して、例えばアンプル、バイアル、小容量注入またはプレ充填シリンジとして単
位剤形で、あるいは保存剤を加えて複数回用量分の容器で供してもよい。組成物
は水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルジョンのような形を
とって、酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤および／または張度調整剤のような処方剤
を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発
熱物質水で調製される粉末形であってもよい。乾燥固形製剤は、個別の無菌容器
中に無菌的に無菌粉末を充填するか、または各容器中に無菌的に無菌溶液を充填
して凍結乾燥することにより製造される。

【００４６】 ここで用いられる局所投与には、我々は吹入および吸入による投与を含める。
局所投与用製剤の様々なタイプの例には、軟膏、クリーム、ローション、粉末、
ペッサリー、スプレー、エーロゾル、吸入器または吹入器で使用のカプセルまた
はカートリッジ、噴霧用溶液または滴剤（例えば、眼または鼻滴剤）がある。

【００４７】 軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘および／またはゲル化剤および／
または溶媒を加えて、水性または油性基剤で処方される。このような基剤には、
例えば、水および／または流動パラフィンのような油、または落花生油またはヒ
マシ油のような植物油、またはポリエチレングリコールのような溶媒がある。用
いうる増粘剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶ロウおよび蜜ロウがある。ロー
ションは水性または油性基剤で処方され、一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、
分散剤、懸濁剤または増粘剤も含有する。

【００４８】 外用の粉末は、いずれか適切な粉末基剤、例えばタルク、ラクトースまたはデ
ンプンの補助で形成される。滴剤は、１種以上の分散剤、溶解剤または懸濁剤も
含有させて、水性または非水性基剤で処方される。吸入用の粉末組成物は、好ま
しくはラクトースを含有する。スプレー組成物は、適切な噴射剤、例えばジクロ
ロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２‐
テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用で、例えば、水
性溶液または懸濁液として、または加圧パックからデリバリーされるエーロゾル
として処方される。

【００４９】 鼻内スプレーは、増粘剤のような剤、ｐＨを調整する緩衝塩または酸もしくは
アルカリ、等張調整剤または酸化防止剤を加えて、水性または非水性ビヒクルで
処方される。 吸入器または吹入器向けの、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジ
、または例えばラミネートされたアルミニウムホイル製のブリスターは、本発明
の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を
含有させて処方される。 噴霧による吸入用の溶液は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張調整剤または
抗菌剤のような剤を加えて、水性ビヒクルで処方される。それらは濾過またはオ
ートクレーブでの加熱により滅菌しても、または非滅菌製品として供与してもよ
い。

【００５０】 本発明による医薬組成物は、他の治療剤、例えば抗炎症剤〔例えば、コルチコ
ステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾ
ン、フラン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドまたはブデソニド）また
はＮＳＡＩＤ（例えば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム
、ＰＤＥ‐４インヒビター、ロイコトリエン拮抗剤、ｉＮＯＳインヒビター、ト
リプターゼおよびエラスターゼインヒビター、β２インテグリン拮抗剤およびア
デノシン２ａアゴニスト）〕またはβ‐アドレナリン作働剤（例えば、サルメテ
ロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロールまたはテルブタリン
およびそれらの塩）または抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）と併用
してもよい。

【００５１】 こうして、本発明は、別な面において、別の治療活性剤、例えばコルチコステ
ロイド、ＮＳＡＩＤ、β‐アドレナリン作働剤または抗感染剤のような抗炎症剤
と一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物
を含んだ組合せを提供する。長時間作用性β_２アドレナリンレセプターアゴニス
ト（例えば、サルメテロールまたはその塩もしくは溶媒和物、例えばサルメテロ
ールキシナホエート）と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される
塩もしくは溶媒和物を含有した医薬組成物が特に興味ぶかい。

【００５２】 上記の組合せは便宜上医薬処方物の形で使用向けに提供され、そのため生理学
上許容される希釈物またはキャリアと一緒に上記のような組合せを含有した医薬
処方物は本発明の別な態様を表わす。 このような組合せの個別成分は、別々なまたは組合せの医薬処方物で逐次また
は同時に投与される。公知治療剤の適切な用量は当業者であれば容易にわかるで
あろう。

【００５３】 本発明の化合物は、便宜上、例えば０．００１〜５００mg/kg体重、好ましく
は０．０１〜５００mg/kg体重、更に好ましくは０．０１〜１００mg/kg体重の量
で１日１〜４回投与される。正確な用量は、もちろん、患者の年齢および状態、
および選択される具体的な投与経路に依存する。

【００５４】 本発明の化合物は、類似した公知の化合物よりも、有効で、（例えば、それら
はＬＦＡ‐１またはＶＬＡ‐５（αｖβ１）のようなβ２インテグリンよりもα
４インテグリンと選択的に拮抗するという点で）大きな選択性を有し、少ない副
作用を有し、長い作用期間を有し、吸入で投与されたときに少ないバイオアベイ
ラビリティーであるかまたは少ない全身活性を示し、迅速で経済的な合成を有し
、または他のより望ましい性質を有するという利点を有している。

【００５５】 ある中間体は新規であり、本発明の別な態様を提供する。 本発明は下記例を参考にして例示される。

【実施例】一般的な実験の詳細 化合物を「シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー」により精製
した場合には、これはシリカゲル０．０４０〜０．０６３ｍｍメッシュ（例えば
、Merck Art 9385）の使用に関するもので、カラム溶出は５ｐｓｉ以内で窒素の
加圧により促進させる。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた場合には、
これは５×１０ｃｍシリカゲルプレート（例えば、Polygram SIL Ｇ／ＵＶ_２５
４）を用いたシリカゲルＴＬＣに関する。

【００５６】質量スペクトル測定 質量スペクトル測定（ＭＳ）はフローインジェクトシステム（０．７ml/minの
流速で０．０５Ｍ水性酢酸アンモニウム／メタノール（３５：６５））へ接続さ
れたHP5989A Engine Mass Spectrometerを用いて行った。

【００５７】ＮＭＲ ＮＭＲスペクトルはBruker DPX400 ４００ＭＨｚスペクトロメーターで行った
。

【００５８】ＬＣ／ＭＳシステム 用いられた液体クロマトグラフィー質量スペクトル測定（ＬＣＭＳ）システム
は次の通りであった：３μｍ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３．３×４．６ｍｍ内径カラ
ムにより、溶媒：Ａ‐０．０１Ｍ水性酢酸アンモニウム＋０．１％v/vギ酸およ
びＢ‐９５：５アセトニトリル／水＋０．０５％v/vギ酸で３ml/minの流速で溶
出させる。次の勾配プロトコールを用いた：１００％Ａで０．７分間；Ａ＋Ｂ混
合液、勾配プロフィル０‐１００％Ｂで３．７分間；１００％Ｂで０．９分間保
持；０．２分間かけて０％Ｂへ戻す。 陽性および陰性電気スプレーイオン化を用いた。

【００５９】保護測定 Ｆｍｏｃ‐アミノ酸樹脂の置換度を測定する方法は次の通りであった：樹脂１
０ｍｇにＤＭＦ（１ｍｌ）中２０％ピペリジンを加えた。２０℃で３０分間振盪
した後、樹脂を濾過した。濾液５０μＬにＤＭＦ（０．９５ｍｌ）中２０％ピペ
リジンを加え、溶液の吸光度をＵＶ分光光度計を用いて３０２ｎｍで測定した。
置換度は下記式を用いて計算した： 置換度（mmol/ｇ）＝（吸光度×２×１０^４）／（吸光係数×ｍｇ重量）

【００６０】中間体 中間体１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（tert‐ブトキシカルボニル） アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル ）プロパン酸メチル アセトニトリル（１００ｍｌ）中Ｎ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐Ｌ‐ロ
イシン（７ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル
）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（５．９ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（４．２ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、Ｌ‐チロシ
ンメチルエステル（５．５ｇ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下
で約１０ｍｌに濃縮して、残渣を１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１
００ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で更
に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）
、水（２×１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をクロロホルムで共蒸発させて、白色泡状物
として標題化合物（１１．３ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．１１min
；ｍ／ｚ４０９（ＭＨ^＋）

【００６１】中間体２：（２Ｓ）‐２‐〔（（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタノイル ）アミノ〕‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩 １，４‐ジオキサン（１０ｍｌ）中中間体１（３．１ｇ）の溶液に１，４‐ジ
オキサン（２０ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えた。溶液を２０℃で２時間攪拌し、
その後真空下で蒸発させた。残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）およびエーテル（
２×２０ｍｌ）で共蒸発させて、白色固体物として標題化合物（２．６ｇ、９８
％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ１．９８min；ｍ／ｚ３０９（ＭＨ^＋）

【００６２】中間体３：（２Ｓ）‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４ ‐メチル‐２‐〔〔２‐〔〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフチ ル〕オキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸メチル アセトニトリル（２０ｍｌ）中中間体４４（０．４５ｇ）の懸濁液に、窒素雰
囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩
酸塩（０．３１ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２ｇ）を
加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２（０．５ｇ）に次いでジイソプ
ロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を
真空下で濃縮して、残渣を２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）
に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。
合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）、水（２×３０
ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で
蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
により酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出させて精製し、白色泡状物と
して標題化合物（０．６ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．４２min；ｍ
／ｚ６０４（ＭＨ^＋）

【００６３】中間体４：（２Ｓ）‐３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２ ‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノ イル〕アミノ〕プロパン酸メチル これは中間体４３（０．８１ｇ）および中間体２（１．０２ｇ）から同様に製
造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製し、白色泡状物とし
て標題化合物（１．２ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．４０min；ｍ／
ｚ５６９（ＭＨ^＋）

【００６４】中間体５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐ ４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（４ ‐ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル これは中間体４５（０．２９ｇ）および中間体２（０．５ｇ）から同様に製造
した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製し、白色泡状物として
標題化合物（０．６６ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．５５min；ｍ／
ｚ５０３（ＭＨ^＋）

【００６５】中間体６：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐ ４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４ ‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸メ チル ジクロロメタン（５ｍｌ）中中間体５（０．５９ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で
４‐ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）を加えた。混合液を０〜５℃に冷却
し、４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．３ｇ）を加えた。攪拌を１８時
間続けて、反応液を２０℃に加温した。溶液をクロロホルム（６０ｍｌ）で希釈
し、１Ｍ塩酸（２×４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶出さ
せて精製し、白色泡状物として標題化合物（０．３６ｇ、４６％）を得た。ＬＣ
ＭＳ：Ｒ_ｔ３．９８min；ｍ／ｚ６６８（ＭＨ^＋）

【００６６】中間体７：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（tert‐ブトキシカルボ ニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐メトキシ‐３‐オキ ソプロピル〕フェニル ４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリ ジンカルボキシレート 無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中トリホスゲン（０．５９ｇ）の溶液に、窒
素雰囲気下で、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体１（１．８７ｇ）の溶
液、その後ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）を加えた。２０℃で３時
間攪拌した後、中間体５９（１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．
８ｍｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を真空下で蒸発させた。
粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エ
チル／シクロヘキサン（１：１から５：１へ換える）で溶出させて精製し、白色
固体物として標題化合物（１．７６ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．４
２min；ｍ／ｚ６５１〔Ｍ‐Ｈ〕⁻

【００６７】中間体８：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペンタ ノイル〕アミノ〕‐３‐メトキシ‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐〔（２ ‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジンカルボキシレート塩酸塩 １，４‐ジオキサン（１０ｍｌ）中中間体７（１．７６ｇ）の溶液に１，４‐
ジオキサン（８ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶
媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、クリーム色固体物として標
題化合物（１．５９ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２．５０min；ｍ／
ｚ５５３（ＭＨ^＋）

【００６８】中間体９：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（tert‐ブトキシカルボニル） アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフ ェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸メチル ジクロロメタン（３ｍｌ）中中間体１（０．４１ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で
ピリジン（１ｍｌ）を加えた。混合液を０〜５℃に冷却し、４‐ニトロフェニル
クロロホルメート（０．２２ｇ）を加えた。攪拌を１８時間続けて、反応液を２
０℃に加温した。溶液をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（５０
ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（４０ｍｌ）で更に抽出し、合わせた
有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシ
リカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル／酢酸エ
チル（３：１から３：２へ換える）で溶出させて精製し、白色固体物として標題
化合物（０．２９ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．３９min；ｍ／ｚ５
７４（ＭＨ^＋）

【００６９】中間体１０：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペン タノイル〕アミノ〕‐３‐メトキシ‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐〔（ ２，２‐ジクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩 無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中中間体９（０．２２ｇ）の溶液に、窒素雰囲
気下で、中間体５８（０．１４ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．
０８ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、混合液をジクロロメタン（５
０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×２５ｍｌ）および１Ｍ塩酸（４
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、クリーム
色固体物を得た。これに１，４‐ジオキサン（３ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えて
、混合液を２０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をエーテ
ルで摩砕し、クリーム色固体物として標題化合物（０．２４ｇ、９５％）を得た
。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．０５min；ｍ／ｚ６４１（ＭＨ^＋）

【００７０】中間体１１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボ ニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（４‐ヒドロキシフ ェニル）プロパン酸tert‐ブチル アセトニトリル（１５０ｍｌ）中Ｎ‐カルボベンジルオキシ‐Ｌ‐ロイシン（
８．６ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐
３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（６．８３ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾト
リアゾール（４．８１ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、Ｌ‐チロシ
ンtert‐ブチルエステル（７．７ｇ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を
真空下で約１０ｍｌに濃縮して、残渣を１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）および酢酸エチ
ル（１５０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ
）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０
ｍｌ）、水（２×１５０ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をクロロホルムで共蒸発させて、白
色泡状物として標題化合物（１５ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．５６
min；ｍ／ｚ４８５（ＭＨ^＋）

【００７１】中間体１２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボ ニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニ トロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸tert‐ブチル ジクロロメタン（１５ｍｌ）中中間体１１（１．３６ｇ）の溶液に、窒素雰囲
気下で、４‐ニトロフェニルクロロホルメート（０．７５ｇ）および４‐ジメチ
ルアミノピリジン（０．４７ｇ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、
その後クロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×３０ｍｌ）および水
（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製
生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより石油エーテ
ル／酢酸エチル（４：１から１：１へ換える）で溶出させて精製し、白色固体物
として標題化合物（１．３４ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．８９min
；ｍ／ｚ６５０（ＭＨ^＋）

【００７２】中間体１３：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ） カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブト キシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ホルモリンカルボキシレート ジクロロメタン（８ｍｌ）中中間体１２（０．３４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気
下で、モルホリン（０．０６ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１
５ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後クロロホルム（３
０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×４０ｍｌ）、２Ｍ塩酸（４０ｍ
ｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発
させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り酢酸エチル／石油エーテル（３：２）で溶出させて精製し、無色ゴム状物とし
て標題化合物（０．３１ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．６０min；ｍ
／ｚ５９８（ＭＨ^＋）

【００７３】中間体１３（代替操作）：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベン ジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐ （tert‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ホルモリンカルボキ シレート 無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中トリホスゲン（２．２４ｇ）の溶液に、窒
素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中中間体１１（１０ｇ）の溶液、その後
ジイソプロピルエチルアミン（３．９４ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌し
た後、モルホリン（２ｍｌ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（３．９４ｍ
ｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）お
よび酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（
７５ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム
（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１から１：１
へ換える）で溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（６．８ｇ、５８
％）を得た。

【００７４】中間体１４：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ） カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブト キシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペ リジンカルボキシレート これは中間体１１（９ｇ）およびイソニペコタミド（５．２ｇ）から同様に製
造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り酢酸エチルで溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（３．５２ｇ、
３０％）を得た。

【００７５】中間体１４（代替操作）：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベン ジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐ （tert‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（アミノカルボニル ）‐１‐ピペリジンカルボキシレート ジクロロメタン（２０ｍｌ）中中間体１２（１ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で
、イソニペコタミド（０．２３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４
３ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後クロロホルム（８
０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×５０ｍｌ）、２Ｍ塩酸（５０ｍ
ｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発
させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り石油エーテル／酢酸エチル（３：２）から酢酸エチル／メタノール（４：１）
へ変えて溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物（０．４６ｇ、４７％
）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．４７min；ｍ／ｚ６３９（ＭＨ^＋）

【００７６】中間体１５：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペン タノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐モルホリンカルボキシレート １０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．０９ｇ）に、窒素
雰囲気下で、エタノール（２０ｍｌ）中中間体１３（０．３ｇ）の溶液、その後
ギ酸アンモニウム（０．１７ｇ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、混合液
をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（１０
ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロ
ロメタン（５０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）に分配した。各
層を分離して、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ
）で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、灰色ゴム状
物として標題化合物（０．１ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２．４３min
；ｍ／ｚ４６４（ＭＨ^＋）

【００７７】中間体１６：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペン タノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート これは中間体１４（０．４６ｇ）から同様に製造した。標題化合物を淡黄色ゴ
ム状物（０．３６ｇ、９９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２．３３min；ｍ／
ｚ５０５（ＭＨ^＋）

【００７８】中間体１７：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ） カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブト キシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐アセチル‐１‐ピペラジンカルボ キシレート 無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中トリホスゲン（０．２４ｇ）の溶液に、窒素
雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体１１（１ｇ）の溶液、その後ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後
、１‐アセチルピペラジン（０．３２ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン
（０．４３ｍｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を１Ｍ塩酸（１
００ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を
酢酸エチル（７５ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水
素ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルから酢酸エチル／エタノ
ール（９：１）へ換えて溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（１．
３ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．４４min；ｍ／ｚ６３９（ＭＨ^＋）

【００７９】中間体１８：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ） カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブト キシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジンカル ボキシレート 無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中トリホスゲン（０．２４ｇ）の溶液に、窒素
雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体１１（１ｇ）の溶液、その後ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後
、中間体５６（０．７８ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍ
ｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）お
よび酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（
７５ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム
（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１から２：１へ
換える）で溶出させて精製し、白色泡状物として標題化合物（１．０２ｇ、７１
％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．７１min；ｍ／ｚ７０１（ＭＨ^＋）

【００８０】中間体１９：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ） カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブト キシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（１‐ピペリジニルカルボニル） ‐１‐ピペリジンカルボキシレート これは中間体１１（１．８１ｇ）および中間体５５（０．９１ｇ）から同様に
製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よりジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出させて精製し、白色泡状物
として標題化合物（１．２４ｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．６３min
；ｍ／ｚ７０７（ＭＨ^＋）

【００８１】中間体２０：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペン タノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート １０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．２７ｇ）に、窒素
雰囲気下で、エタノール（２０ｍｌ）中中間体１９（１．２４ｇ）の溶液、その
後ギ酸アンモニウム（０．７７ｇ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、混合
液をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（２
０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジク
ロロメタン（５０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）に分配した。
各層を分離して、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）および水（１５ｍ
ｌ）で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状
物として標題化合物（０．５５ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２．６３mi
n；ｍ／ｚ５７３（ＭＨ^＋）

【００８２】中間体２１：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペン タノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐アセチル‐１‐ピペラジンカルボキシレート塩酸塩 １０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．４ｇ）に、窒素雰
囲気下で、エタノール（３０ｍｌ）中中間体１７（１．２８ｇ）の溶液、その後
ギ酸アンモニウム（０．３８ｇ）を加えた。２０℃で６時間攪拌した後、混合液
をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（２０
ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロ
ロメタン（７０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）に分配した。各
層を分離して、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で更に抽出した。合わせ
た有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を１，４‐ジオキサン（０．
５５ｍｌ）中４Ｍ塩化水素で処理し、真空下で蒸発させて、白色固体物として標
題化合物（１．０２ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２．４６min；ｍ／ｚ
５０５（ＭＨ^＋）

【００８３】中間体２２：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペン タノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジンカルボキシレート塩酸塩 １０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．３ｇ）に、窒素雰
囲気下で、エタノール（３０ｍｌ）中中間体１８（１ｇ）の溶液、その後ギ酸ア
ンモニウム（０．２７ｇ）を加えた。２０℃で６時間攪拌した後、混合液をHarb
orlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（２０ｍｌ）
で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ン（７０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）に分配した。各層を分
離して、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を１，４‐ジオキサン（０．４ｍｌ
）中４Ｍ塩化水素で処理し、真空下で蒸発させて、白色固体物として標題化合物
（０．８ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２．７２min；ｍ／ｚ５６７（
ＭＨ^＋）

【００８４】中間体２３：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペン タノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐モルホリンカルボキシレート塩酸塩 １０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（２．１ｇ）に、窒素雰
囲気下で、エタノール（５００ｍｌ）中中間体１３（６．８ｇ）の溶液、その後
ギ酸アンモニウム（４．１ｇ）を加えた。２０℃で１７時間攪拌した後、混合液
をHarborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（５０
ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロ
ロメタン（１５０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（７５ｍｌ）に分配した。
各層を分離して、水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で更に抽出した。合
わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をエーテル（１３ｍｌ）
中１Ｍ塩化水素で処理し、真空下で蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕して、白
色固体物として標題化合物（４．８ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２．５
０min；ｍ／ｚ４６４（ＭＨ^＋）

【００８５】中間体２４：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐アミノ‐４‐メチルペン タノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブトキシ）‐３‐オキソプロピル〕フェニル ４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジンカルボキシレート塩酸塩 １０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（１．１ｇ）に、窒素雰
囲気下で、エタノール（８０ｍｌ）中中間体１４（３．４１ｇ）の溶液、その後
ギ酸アンモニウム（２．１ｇ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、混合液を
Harborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（４０ｍ
ｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホ
ルム（５００ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）に分配し
た。各層を分離して、水相をクロロホルム（２×１００ｍｌ）で更に抽出した。
合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍｌ）および水
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を１，４‐ジ
オキサン（１．５ｍｌ）中４Ｍ塩化水素で処理し、真空下で蒸発させた。残渣を
トルエン（２×５０ｍｌ）と共沸して、白色固体物として標題化合物（２．８８
ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２．３６min；ｍ／ｚ５０５（ＭＨ^＋）

【００８６】中間体２５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル ）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐ （４‐ヒドロキシフェニル）プロパン酸tert‐ブチル １０％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（０．６３ｇ）に、窒素
雰囲気下で、エタノール（２０ｍｌ）中中間体１１（２ｇ）の溶液、その後ギ酸
アンモニウム（１．８ｇ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、混合液をHarb
orlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（５０ｍｌ）
で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ン（１００ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）に分配した。
各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）および水（
５０ｍｌ）で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、
白色固体物を得た。ＤＭＦ（５ｍｌ）中これの溶液を、窒素雰囲気下２０℃で３
０分間攪拌したアセトニトリル（１０ｍｌ）中中間体４６（０．８７９ｇ）、１
‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８
０９ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５７８ｇ）のプレミッ
クス溶液に加えた。攪拌を１８時間続けた。混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）
で希釈し、１Ｍ塩酸（３×５０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×５０
ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下
で蒸発させて、白色泡状物として標題化合物（２．１ｇ、９４％）を得た。ＬＣ
ＭＳ：Ｒ_ｔ３．８３min；ｍ／ｚ５４１（ＭＨ^＋）

【００８７】中間体２６：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル ）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐ 〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン 酸tert‐ブチル ジクロロメタン（２０ｍｌ）中中間体２５（２．１ｇ）の溶液に、窒素雰囲気
下で、４‐ニトロフェニルクロロホルメート（１．１ｇ）および４‐ジメチルア
ミノピリジン（０．６９ｇ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その
後クロロホルム（８０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×５０ｍｌ）および水（５
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生
成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサ
ン／酢酸エチル（２：１）で溶出させて精製し、透明油状物として標題化合物（
２．６５ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．１７min；ｍ／ｚ７０６（Ｍ
Ｈ^＋）

【００８８】中間体２７：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（２‐ブロモアセチル ）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐（tert‐ブトキシ）‐３ ‐オキソプロピル〕フェニル ４‐ホルホリンカルボキシレート ジクロロメタン（１０ｍｌ）中中間体２３（０．５ｇ）およびジイソプロピル
エチルアミン（０．１９ｍｌ）の溶液を０〜５℃に冷却した。これにブロモアセ
チルクロリド（０．０９ｍｌ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１９
ｍｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。混合液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希
釈し、２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）および
塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて
、白色泡状物として標題化合物（０．５２ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ ３．２８min；ｍ／ｚ５８４（ＭＨ^＋）

【００８９】中間体２８：４‐〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（２‐ブロモアセチル ）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐メトキシ‐３‐オキソプ ロピル〕フェニル ４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジン カルボキシレート 無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中中間体８（０．４８ｇ）の溶液にジイソプロ
ピルエチルアミン（０．１４２ｍｌ）を加えた。混合液を０〜５℃に冷却し、ブ
ロモアセチルクロリド（０．０７ｍｌ）を加えた。攪拌を１時間続けて、反応液
を２０℃に加温した。混合液をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭
酸水素ナトリウム（５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物として標題化合
物（０．４６４ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．２０min；ｍ／ｚ６７
２〔Ｍ‐Ｈ〕⁻

【００９０】中間体２９：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオ キシ）フェニル〕‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニ ル〕アミノ〕プロパン酸 Wang樹脂（１００〜２００メッシュ、１０ｇ）にＤＭＦ（４５ｍｌ）中（２Ｓ
）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９
‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕プロパン酸（８．５ｇ）の溶液を加えた
。１５分間後に、ピリジン（２．４ｍｌ）、その後２，６‐ジクロロベンゾイル
クロリド（２．７５ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂
を濾過し、ＤＭＦ（５×４０ｍｌ）、ジクロロメタン（５×４０ｍｌ）およびエ
ーテル（５×４０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。その樹脂上で置
換された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（９Ｈ‐
フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕プロパン酸の量を計算し
たところ、０．５２mmol/ｇであった。

【００９１】中間体３０：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオ キシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イル メトキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン 酸 中間体２９（２．５mmol）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し
、２０℃で１時間３０分にわたり振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×２０ｍ
ｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中Ｆｍｏｃ‐ロイシン（２．８ｇ）の溶液
に次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）中ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリスピロ
リジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．１ｇ）の溶液およびジイ
ソプロピルエチルアミン（２．８ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振
盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×２０ｍｌ）、ジクロロメタン（５×２０ｍ
ｌ）およびエーテル（５×２０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サ
ンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン
（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：Ｌ
ＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．２２min；ｍ／ｚ５５７（ＭＨ^＋）

【００９２】中間体３１：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオ キシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 中間体３０（１mmol）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２
０℃で１時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）で洗浄した。Ｄ
ＭＦ（１０ｍｌ）中中間体４６（０．３１４ｇ）の溶液に次いで、ＤＭＦ（５ｍ
ｌ）中ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート（０．７８ｇ）の溶液およびジイソプロピルエチルアミ
ン（０．６８ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過
し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル
（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０
℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ
）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．２
７min；ｍ／ｚ５２５（ＭＨ^＋）

【００９３】中間体３２：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオ キシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチル フェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 これは中間体３０（０．９７ｇ）および（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．
４８ｇ）から同様に製造した。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．８９min；ｍ／ｚ４８３（Ｍ
Ｈ^＋）

【００９４】中間体３３：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２ ‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチ ルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニ ル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 中間体３１（１mmol）を、ジクロロメタン（９ｍｌ）中フェニルシラン（１ｍ
ｌ）の溶液、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
０．１ｇ）で処理した。混合液を２０℃で４０分間振盪した。樹脂を濾過し、ジ
クロロメタン（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後ジクロロメタン（９ｍｌ）中フ
ェニルシラン（１ｍｌ）の溶液、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（０．１ｇ）で再処理した。２０℃で４０分間振盪した後、樹
脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後１：１ジクロロ
メタン／ＴＨＦ（１６ｍｌ）中ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍｌ）の
溶液で処理した。４‐ニトロフェニルクロロホルメート（２ｇ）を少しずつ加え
、混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１
０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた
。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメ
タン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した
：ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．３３min；ｍ／ｚ６５０（ＭＨ^＋）

【００９５】中間体３４：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４ ‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノ イル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル〕オキシ 〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体３２（０．９７mmol）から同様に製造した。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．
３１min；ｍ／ｚ４４３（ＭＨ^＋）

【００９６】中間体３５：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２ ‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メ チルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボ ニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体３０（１．０５mmol）から同様に製造した。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．
３２min；ｍ／ｚ６８２（ＭＨ^＋）

【００９７】中間体３６：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２ ‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メ チルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピ ペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 中間体３５（１．０５mmol）を、１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（９ｍｌ）中
１‐（２‐フロイル）ピペラジン（０．５７ｇ）の溶液、その後ジイソプロピル
エチルアミン（１．１ｍｌ）で処理した。２０℃で４時間振盪した後、樹脂を濾
過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄
し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたり
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過
し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．６７min；ｍ／ｚ７２３（
ＭＨ^＋）

【００９８】中間体３７：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐ 〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カル ボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン ‐９‐イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ 〕プロパン酸 これは中間体３５（１．７mmol）および中間体５３（１．０２ｇ）から同様に
製造した。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．０３min；ｍ／ｚ７９５（ＭＨ^＋）

【００９９】中間体３８：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２ ‐〔（２‐ブロモアセチル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３ ‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ 〕フェニル〕プロパン酸 中間体３６（１．０５mmol）をＤＭＦ（８ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し
、２０℃で１時間３０分にわたり振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍ
ｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（８ｍｌ）中ブロモ酢酸（０．４４ｇ）の溶液に次いで
、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（０．４９ｍｌ）を加えた。混合液を
２０℃で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）、ジクロロ
メタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空
下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢
酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣ
ＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．１１min；ｍ／ｚ６２１（ＭＨ^＋）

【０１００】中間体３９：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２ ‐〔（２‐ブロモアセチル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３ ‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体３７（０．７３mmol）から同様に製造した。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．
４３min；ｍ／ｚ６９５（ＭＨ^＋）

【０１０１】中間体４０：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオ キシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（２‐ブロモアセチル）アミノ〕 ‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 中間体３０（０．５５mmol）をＤＭＦ（６ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し
、２０℃で１時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）で洗浄した
。ＤＭＦ（３ｍｌ）中ブロモ酢酸（０．２３ｇ）の溶液に次いで、１，３‐ジイ
ソプロピルカルボジイミド（０．２６ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時
間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）、ジクロロメタン（５×１
０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた
。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメ
タン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した
：ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．４７min；ｍ／ｚ４５５（ＭＨ^＋）

【０１０２】中間体４１：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリルオ キシ）フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェ ノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 中間体４０（０．５５mmol）をＤＭＦ（４ｍｌ）で処理した。２‐シクロヘキ
シルフェノール（０．９７ｇ）、炭酸カリウム（０．７６ｇ）およびヨウ化ナト
リウム（０．８２ｇ）を加え、混合液を２０℃で４０時間振盪した。樹脂を濾過
し、水（３×５ｍｌ）、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）、ジクロロメタン（５×５ｍｌ）
およびエーテル（５×５ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル
５ｍｇを２０℃で０．５時間にわたりトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：
１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ
：Ｒ_ｔ４．４９min；ｍ／ｚ５５１（ＭＨ^＋）

【０１０３】中間体４２：酸を介してWang樹脂へ結合された（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２ ‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチル ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔（４‐ニトロフェノキシ）カルボニル 〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 中間体４１（０．５５mmol）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中フェニルシラ
ン（１．３５ｍｌ）の溶液、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．０６３ｇ）で処理した。混合液を２０℃で４０分間振盪した
。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）で洗浄し、その後ジクロロメ
タン（１０ｍｌ）中フェニルシラン（１．３５ｍｌ）の溶液、その後テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６３ｇ）で再処理した。
２０℃で４０分間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）
で洗浄し、その後１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（８ｍｌ）中ジイソプロピルエ
チルアミン（１．９ｍｌ）の溶液で処理した。４‐ニトロフェニルクロロホルメ
ート（２．２ｇ）を少しずつ加え、混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を
濾過し、ジクロロメタン（５×１０ｍｌ）およびエーテル（５×１０ｍｌ）で洗
浄し、その後真空下で乾燥させた。サンプル５ｍｇを２０℃で０．５時間にわた
りトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（１ｍｌ）で処理し、樹脂を濾
過し、濾液をＬＣＭＳで分析した：ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．５４min；ｍ／ｚ６７６
（ＭＨ^＋）

【０１０４】中間体４３：（２‐ヨードフェノキシ）酢酸 tert‐ブチルブロモアセテート（４．０ｍｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中２‐
ヨードフェノール（４．９８ｇ）および炭酸カリウム（６．３ｇ）を含有した懸
濁液に加えた。混合液を窒素雰囲気下２０℃で１時間攪拌し、その後酢酸エチル
（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に分配した。水層を新鮮な酢酸エチル（
２×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、透明液体（７．５６ｇ）を
得た。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に
溶解し、溶液を２０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシク
ロヘキサン／酢酸エチル（５：１）の混合液で摩砕して、白色固体物として標題
化合物（５．１９ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．０２min；ｍ／ｚ２
７７〔Ｍ‐Ｈ〕⁻

【０１０５】中間体４４：〔〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフチル〕オキシ 〕酢酸 これは３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフトール（Griffiths an
d Hawkins,1977）（４．９８ｇ）から同様に製造した。中間体エステルをシリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（１：１）で溶出させて精製し、標題化合物を白色固体物（３．２ｇ、５３％
）として単離した。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．７４min；ｍ／ｚ３１４（ＭＨ^＋）

【０１０６】中間体４５：ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐カルボン酸 ヘキサン（１８．５ｍｌ）中１．６Ｍ ｎ‐ブチルリチウムの溶液を窒素雰囲
気下−７８℃で無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中ジベンゾフラン（５．０ｇ）の攪拌溶
液に滴下した。得られた懸濁液を２０℃に加温して、それを３時間攪拌した。次
いでそれを−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中
過剰固体二酸化炭素の混合液に加えた。得られた白色懸濁液を２０℃で１時間放
置し、その後２Ｍ水酸化ナトリウム（５００ｍｌ）で希釈した。水性抽出液をエ
ーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、６Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル
（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物として標題
化合物（３．６４ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ５．０６min；ｍ／ｚ２
１３（ＭＨ^＋）

【０１０７】中間体４６：〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ〕酢酸 ブロモ酢酸メチル（３．０ｍｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中２‐tert‐ブチ
ルフェノール（５．０ｍｌ）および炭酸カリウム（１０．６ｇ）を含有した懸濁
液に加えた。混合液を窒素雰囲気下２０℃で２０時間攪拌し、その後真空下でス
ラリーに蒸発させ、これをエーテル（２００ｍｌ）および１Ｍ塩酸（１００ｍｌ
）に分配した。水層を更にエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出
液を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発
させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）で溶出させて精製して、透明液体（６．
６４ｇ）を得た。これをメタノール（１００ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム
（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を２０℃で０．５時間攪拌した。メタノールを真
空下で蒸発させ、水性残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、６Ｍ塩酸
でｐＨ１に酸性化して、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で
蒸発させて、白色結晶物として標題化合物（５．８６ｇ、９５％）を得た。ＬＣ
ＭＳ：Ｒ_ｔ３．７８min；ｍ／ｚ２０７〔Ｍ‐Ｈ〕⁻

【０１０８】中間体４７：４‐（２‐メトキシ‐２‐オキソエトキシ）安息香酸 ブロモ酢酸メチル（１．６ｍｌ）を、アセトニトリル（６０ｍｌ）中４‐ヒド
ロキシ安息香酸tert‐ブチル（Shah et al.,1992）（３．０３ｇ）、ヨウ化ナト
リウム（２．５５ｇ）および炭酸カリウム（４．２ｇ）を含有した懸濁液に加え
た。混合液を窒素雰囲気下９０℃で１７時間攪拌し、その後２０℃まで冷却した
。次いでそれを水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配し、有機
抽出液を水（２×８０ｍｌ）および塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（１：９）から酢酸エチ
ル／石油エーテル（１：２）への勾配で溶出させて精製して、淡赤色ゴム状物（
３．８５ｇ）を得た。これをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリフルオ
ロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、溶液を２０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸
発させて、白色固体物として標題化合物（２．９７ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ：Ｒ_ｔ２．４５min；ｍ／ｚ２１１（ＭＨ^＋）

【０１０９】中間体４８：〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕酢酸 アセトニトリル（５５ｍｌ）中中間体４７（２．９５ｇ）の懸濁液に、ジイソ
プロピルエチルアミン（３．５ｍｌ）、その後（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１
‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（
４．５ｇ）を加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下２０℃で１０分間攪拌し、そ
の後ピペリジン（１．４ｍｌ）を加え、混合液を窒素雰囲気下２０℃で１８時間
攪拌し、その後真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および８
％水性炭酸水素ナトリウム（６５ｍｌ）に分配し、有機抽出液を２Ｍ塩酸（５０
ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空
下で蒸発させて、橙色油状物（４．０５ｇ）を得た。これをメタノール（１００
ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で
３時間攪拌した。次いでそれを１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、５℃に冷却し、沈
殿物を濾取し、真空下で乾燥させて、白色固体物として標題化合物（３．０３ｇ
、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．１７min；ｍ／ｚ２６４（ＭＨ^＋）

【０１１０】中間体４９：（２‐ベンゾイルフェノキシ）酢酸 ブロモ酢酸メチル（３．０ｍｌ）を、アセトニトリル（３５ｍｌ）中２‐ヒド
ロキシベンゾフェノン（２．３ｇ）、炭酸カリウム（３．２ｇ）およびヨウ化ナ
トリウム（２．３３ｇ）を含有した懸濁液に加えた。混合液を窒素雰囲気下９０
℃で１８時間攪拌し、その後２０℃まで冷却した。次いでそれを酢酸エチル（８
０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）に分配し、有機抽出液を水（２×６０ｍｌ）およ
び塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ
た。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸
エチル／石油エーテル（１：１）で溶出させて精製して、淡黄色油状物（３．０
５ｇ）を得た。これをメタノール（１００ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（
３５ｍｌ）に溶解し、溶液を２０℃で１８時間攪拌した。溶液を２Ｍ塩酸でｐＨ
１に酸性化し、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を
水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ
た。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢
酸エチル／石油エーテル（１：１）から酢酸エチル／メタノール（４：１）への
勾配で溶出させて精製して、淡黄色ゴム状物として標題化合物（１．６２ｇ、５
７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．４１min；ｍ／ｚ２５７（ＭＨ^＋）

【０１１１】中間体５０：〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オキシ〕酢酸 これは１‐ブロモ‐２‐ナフトール（１０．５５ｇ）から同様に製造した。中
間体エステルはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸
エチル／シクロヘキサン（１：３）で溶出させて精製して、標題化合物を淡褐色
固体物（１１．３６ｇ、８９％）として単離した。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．１７min
；ｍ／ｚ２８１〔Ｍ‐Ｈ〕⁻

【０１１２】中間体５１：〔４‐（アミノカルボニル）フェノキシ〕酢酸 ９８％ギ酸（５０ｍｌ）中４‐ホルミルフェノキシ酢酸（１．８６ｇ）および
塩酸ヒドロキシルアミン（１．０７ｇ）の溶液を還流下で２時間攪拌し、その後
氷浴で冷却した。沈殿物を濾取し、水洗し、真空下で乾燥させて、白色固体物（
１．１ｇ）を得た。tert‐ブタノール（５０ｍｌ）中これと水酸化カリウム末（
２．３ｇ）との混合液を窒素雰囲気下で４時間にわたり還流下で攪拌し、その後
冷却した。混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄
し、６Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾取し、水洗し、真空下で乾燥さ
せて、白色固体物として標題化合物（１．０６ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ：
Ｒ_ｔ１．９０min；ｍ／ｚ１９６（ＭＨ^＋）

【０１１３】中間体５２：４‐アミノ‐１‐ピペリジンカルボン酸tert‐ブチル 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３０．２ｇ）をシクロロメタン（５
００ｍｌ）中１‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐４‐ピペリドン（２０．０７
ｇ）、ジベンジルアミン（１９．７ｇ）および酢酸（５ｍｌ）の氷冷混合液に１
０分間かけて少しずつ加え、その後攪拌を２０℃で１６時間続けた。次いで溶液
を２Ｍ水酸化ナトリウム（４００ｍｌ）で慎重に処理し、分離した有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン／エーテル（２
：１）（２５０ｍｌ）で摩砕して、白色固体物（１８．７５ｇ）を得た。これを
ＴＨＦ（５０ｍｌ）、エタノール（５０ｍｌ）および２Ｍ塩酸（８ｍｌ）の混合
液に溶解し、溶液をエタノール（１００ｍｌ）中２０％水酸化パラジウム担持炭
素（５．０ｇ）の懸濁液に加えた。混合液に２０℃および１気圧で１７時間にわ
たり水素添加し、その後Harborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッ
ドをエタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で
蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調
整して、真空下で蒸発させた。残渣をエタノール（３０ｍｌ）およびクロロホル
ム（７０ｍｌ）の混合液中に浸出して、不溶性物質を濾去した。母液を真空下で
蒸発させて、無色油状物として標題化合物（１０．０４ｇ、４９％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ：Ｒ_ｔ１．８１min；ｍ／ｚ２０１（ＭＨ^＋）

【０１１４】中間体５３：２‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐ピペリジニル）アセトア ミド塩酸塩 アセトニトリル（１００ｍｌ）中４‐クロロフェニル酢酸（２．５５ｇ）の溶
液に窒素雰囲気下で１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジ
イミド塩酸塩（３．１６ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２
２ｇ）を加えた。２０℃で１０分間攪拌した後、アセトニトリル（２０ｍｌ）中
中間体５２（３ｇ）の溶液を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下で蒸
発させ、残渣を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。
有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×８０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、淡黄色固体物を得
た。これをエーテルで摩砕して、白色固体物（４．１５ｇ）を得た。これの一部
（２．３６ｇ）を１，４‐ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解し、１，４‐ジオキ
サン（１２ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えた。溶液を２０℃で１８時間攪拌し、そ
の後１，４‐ジオキサン（８ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を追加した。攪拌を２０℃で
更に１８時間続け、溶液を真空下で蒸発させて、白色固体物を得た。これをエー
テルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（１．９ｇ、７７％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ：Ｒ_ｔ１．８９min；ｍ／ｚ２５３（ＭＨ^＋）

【０１１５】中間体５４：Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐４‐ピペリジンカルボキサミド塩 酸塩 アセトニトリル（２５ｍｌ）中１‐tert‐ブトキシカルボニルピペリジン‐４
‐カルボン酸（３．６１ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で１‐（３‐ジメチルアミノ
プロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２１ｇ）および１‐ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（２．２９ｇ）を加えた。２０℃で２０分間攪拌した後
、４‐フルオロベンジルアミン（２．０ｍｌ）を加え、攪拌を３時間続けた。混
合液を真空下で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（２００
ｍｌ）に分配した。各層を分離し、有機相を１Ｍ塩酸（３×５０ｍｌ）、飽和水
性炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）
からニート酢酸エチルへの勾配で溶出させて精製して、無色結晶（５．０２ｇ）
を得た。これの一部（４．９６ｇ）を１，４‐ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し
、１，４‐ジオキサン（１５ｍｌ）中４Ｍ塩化水素を加えた。混合液を２０℃で
２時間攪拌し、沈殿物を濾取し、１，４‐ジオキサンおよびジエチルエーテルで
洗浄し、真空下で乾燥させて、白色吸湿性固体物として標題化合物（３．５４ｇ
、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ１．５２min；ｍ／ｚ２３７（ＭＨ^＋）

【０１１６】中間体５５：１‐（４‐ピペリジニルカルボニル）ピペリジン塩酸塩 これは１‐tert‐ブトキシカルボニルピペリジン‐４‐カルボン酸（３．６８
ｇ）およびピペリジン（１．６ｍｌ）から同様に製造した。中間体アミドはシリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノ
ール（１０：１）で溶出させて精製して、標題化合物を白色固体物（３．２６ｇ
、９３％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ１９７（ＭＨ^＋），ＴＬＣ：Ｒ_ｆ０．
１〔ジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（５０：８：１）ヨウ化白
金酸で視覚化〕

【０１１７】中間体５６：１‐ベンゾイルピペラジン これは安息香酸（５．０２ｇ）および１‐（tert‐ブトキシカルボニル）ピペ
ラジン（７．６６ｇ）から同様に製造し、標題化合物を白色固体物（７．７ｇ、
８２％）として単離した。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ０．５１min；ｍ／ｚ１９１（ＭＨ^＋
）

【０１１８】中間体５７：２‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（４‐ピペリジニル）アセトアミド アセトニトリル（６０ｍｌ）中４‐アミノ‐１‐ベンジルピペリジン（５．０
ｍｌ）、シクロヘキサン酢酸（３．７９ｇ）および（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール
‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト（８．３５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下２０℃で１８時間攪拌し、その後真空下
でシロップになるまで蒸発させた。これを酢酸エチル（２００ｍｌ）および飽和
水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）に分配した。有機抽出液を飽和水性炭酸
水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、オフホワイト色固体物を得た。こ
れをシクロヘキサンから結晶化させて、クリーム色結晶（６．２４ｇ）を得た。
これの一部（３．８ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウ
ム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（１．２ｇ）およびギ酸アンモニウム（２
．２４ｇ）で処理した。混合液を窒素雰囲気下２０℃で２．５時間攪拌し、その
後Harborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（１０
０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をクロ
ロホルム（１００ｍｌ）および０．５Ｍ水酸化カリウム（１０ｍｌ）に分配した
。各層を分離し、水相を新鮮クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせ
た有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物
を得た。これをエーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（２．０１ｇ、
６０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ１．９３min；ｍ／ｚ２２５（ＭＨ^＋）

【０１１９】中間体５８：２，２‐ジシクロヘキシル‐Ｎ‐（４‐ピペリジニル）アセトアミ ド ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中ジシクロヘキシル酢酸（４．７５ｇ）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（７．５ｍｌ）およびベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐ト
リスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１ｇ）を含有した
溶液を２０℃で１０分間攪拌し、その後４‐アミノ‐１‐ベンジルピペリジン（
４．３ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、そ
の後酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾取し、酢酸エチル（６０ｍ
ｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体物（５．９
１ｇ）を得た。これの一部（３ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に懸濁し、１０
％パラジウム担持炭素、DegussaタイプＥ１０１（１．２ｇ）およびギ酸アンモ
ニウム（２．６８ｇ）で処理した。混合液を窒素雰囲気下２０℃で４時間攪拌し
、その後Harborlite J2 Filter Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール
（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣を
クロロホルム（２００ｍｌ）および０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）に
分配した。各層を分離し、水相を新鮮クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、合
わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固
体物を得た。これを氷冷エーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（１．
８ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２．６９min；ｍ／ｚ３０７（ＭＨ^＋）

【０１２０】中間体５９：２‐フェニル‐Ｎ‐（４‐ピペリジニル）アセトアミド アセトニトリル（１００ｍｌ）中フェニル酢酸（３．４ｇ）の溶液に、窒素雰
囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩
酸塩（５．２８ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．７２ｇ）を
加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、４‐アミノ‐１‐ベンジルピペリジン（
５．１ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空下で濃縮し、残渣を
２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離
し、水相を更に酢酸エチル（７５ｍｌ）で洗浄し、固体炭酸カリウムで塩基性化
して、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水
（２×１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、真空下で蒸発させて、白色固体物（４．８ｇ）を得た。これの一部（４．７
ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム担持炭素、Deguss
aタイプＥ１０１（１．５ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．８８ｇ）で処理し
た。混合液を窒素雰囲気下２０℃で４時間攪拌し、その後Harborlite J2 Filter
Aidのパッドで濾過し、そのパッドをエタノール（１５０ｍｌ）で洗浄した。合
わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）
および０．５Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）に分配した。各層を分離し、水相
を新鮮クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物として標題化合物（２．
４ｇ、４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２１９（ＭＨ^＋），ＴＬＣ：Ｒ_ｆ０．１６
〔ジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（４０：１０：１）ヨウ素で
視覚化〕

【０１２１】例 例１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔 ４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オ キシ〕フェニル〕プロパン酸 無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中２‐ヒドロキシベンゾフェノン（０．１３４ｇ）
の溶液に、無水炭酸カリウム（０．０９３ｇ）、その後中間体２８（０．１５２
ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．１ｇ）を加えた。２０℃で１８時間攪拌した
後、混合液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０
ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で更に
抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（１
０：１）で溶出させて精製して、淡黄色固体物を得た。メタノール（０．５ｍｌ
）中これの溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２２ｍｌ）を加えた。２０℃で１
．５時間攪拌した後、混合液を２Ｍ塩酸（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０
ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で
更に抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、淡黄色泡状物として
標題化合物（０．１２３ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．８４min；ｍ
／ｚ７７５〔Ｍ‐Ｈ〕⁻

【０１２２】例２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔〔３‐（１‐ ピペリジニルカルボニル）‐２‐ナフチル〕オキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタ ノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕 ‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中トリホスゲン（０．０４ｇ）の溶液に、窒素
雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体３（０．２ｇ）の溶液、その後ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後
、中間体５９（０．０９ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍ
ｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）およ
び酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（２
０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（
２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより酢酸エチルから酢酸エチル／エタノール（９：１）へ
換えて溶出させて精製して、白色泡状物（０．１９ｇ）を得た。メタノール（２
ｍｌ）中これ（０．１５ｇ）の溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（０．１８ｍｌ）を
加えた。２０℃で１時間攪拌した後、混合液を２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）および酢酸
エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ
）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で
蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：１）で溶出させて精製して、
白色固体物として標題化合物（０．１２ｇ、中間体３から５４％）を得た。ＬＣ
ＭＳ：Ｒ_ｔ３．７３min；ｍ／ｚ８３４（ＭＨ^＋）

【０１２３】例３：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル ）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（ ２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェ ノキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中中間体４８（０．０５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で
、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０
．０４ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３ｇ）を加えた。
２０℃で３０分間攪拌した後、中間体１０（０．１３ｇ）に次いでジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０８ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を２Ｍ
塩酸（４０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、
水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和水性
炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）、水（２×３０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、クリーム色固体物
（０．１６ｇ）を得た。メタノール（２ｍｌ）中これ（０．１５ｇ）の溶液に２
Ｍ水酸化ナトリウム（０．１８ｍｌ）を加えた。２０℃で１時間攪拌した後、混
合液を２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を
分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸
（９５：５：１）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．１
２ｇ、中間体１０から６２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．２６min；ｍ／ｚ８
７２（ＭＨ^＋）

【０１２４】例４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔４‐（１‐ピ ペリジニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ 〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン 酸 アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４８（０．０６ｇ）の溶液に、窒素雰囲気
下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．０６ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加え
た。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体１５（０．１ｇ）を加え、攪拌を１８
時間続けた。混合液を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）に分配した
。各層を分離して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有
機抽出液を水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによりジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（２５
０：８：１）で溶出させて精製して、白色粘稠固体物（０．１ｇ）を得た。これ
にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）および水（３滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌
した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物とし
て標題化合物（０．０６ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．２１min；ｍ
／ｚ６５３（ＭＨ^＋）

【０１２５】例５：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニ ル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔 〔２‐〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕 ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 これは中間体４８（０．０６ｇ）および中間体１６（０．１２ｇ）から同様に
製造した。粗製中間体エステルはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（５００：８：１
から２５０：８：１を経て１００：８：１へと換える）で溶出させて精製した。
標題化合物を白色固体物（０．０９ｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２
．８４min；ｍ／ｚ６９４（ＭＨ^＋）

【０１２６】例６：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニ ル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ ベンゾイルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ 〕プロパン酸 これは中間体４９（０．０７ｇ）および中間体１６（０．１１ｇ）から同様に
製造した。粗製中間体エステルはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（５００：８：１
から２５０：８：１を経て１００：８：１へと換える）で溶出させて精製した。
標題化合物を白色固体物（０．０８ｇ、４２％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３
．１６min；ｍ／ｚ６８７（ＭＨ^＋）

【０１２７】例７：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔４‐（アミノカルボニル） フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔 ４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ 〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体５１（０．０６ｇ）および中間体１６（０．１１ｇ）から同様に
製造した。粗製中間体エステルはシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりジクロロメタン／エタノール／８８０アンモニア（５００：８：１
から２５０：８：１を経て１００：８：１へと換える）で溶出させて精製した。
標題化合物を白色固体物（０．０７ｇ、５５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ２
．６５min；ｍ／ｚ６２６（ＭＨ^＋）

【０１２８】例８：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミ ノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ） ‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペン タノイル〕アミノ〕プロパン酸 無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中トリホスゲン（０．０５８ｇ）の溶液に、窒
素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中中間体４（０．２４６ｇ）の溶液、その
後ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌
した後、中間体５７（０．１ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０
７ｍｌ）を加えた。攪拌を１８時間続け、その後混合液を２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）
およびジクロロメタン（５０ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機抽出液を
水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。
粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチ
ル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製して、白色泡状物（０．１３ｇ
）を得た。メタノール（３ｍｌ）中これ（０．１２ｇ）の溶液に２Ｍ水酸化ナト
リウム（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）を加えた。２０℃で１８時間攪拌した後、
混合液を２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）に分配した。各
層を分離して、有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマト
グラフィーによりクロロホルム／メタノール（４：１）で溶出させて精製して、
白色固体物として標題化合物（０．０６４ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ ４．１２min；ｍ／ｚ８０５（ＭＨ^＋）

【０１２９】例９：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル ）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（ ２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチ ルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 これは中間体４（０．２０３ｇ）および中間体５８（０．１４ｇ）から同様に
製造した。粗製生成物はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よりクロロホルム／メタノール（９：１）で溶出させて精製し、白色泡状物とし
て標題化合物（０．１５３ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．４５min；
ｍ／ｚ８８７（ＭＨ^＋）

【０１３０】例１０：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４ ‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐ 〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 ジクロロメタン（５ｍｌ）中中間体６（０．１６５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気
下で、モルホリン（０．０４ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０５ｍｌ
）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）
で希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム（３×３０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（２×４０ｍｌ
）および水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発
させて、白色泡状物（０．１４３ｇ）を得た。メタノール（２ｍｌ）中これ（０
．１４ｇ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で
３０分間攪拌し、その後１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）に
分配した。有機抽出液を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによりクロロホルム／メタノール（４：１）で溶出させて精製して
、白色固体物として標題化合物（０．１ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３
．８５min；ｍ／ｚ６０２（ＭＨ^＋）

【０１３１】例１１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４ ‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐ 〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニ ル〕プロパン酸 ジクロロメタン（５ｍｌ）中中間体６（０．１３ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下
で、１‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジン（０．０４ｇ）およびジイソプロピ
ルアミン（０．０４ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶液をジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×２０ｍｌ）、１Ｍ
塩酸（２×２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物（０．１５３ｇ）を得た。メタノール（
２ｍｌ）中これ（０．１５ｇ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え
、混合液を２０℃で３０分間攪拌し、その後１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）および酢酸エ
チル（２０ｍｌ）に分配した。有機抽出液を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（４：１）で
溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．１２６ｇ、９２％）を
得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．８５min；ｍ／ｚ６９５（ＭＨ^＋）

【０１３２】例１２：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カル ボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕 フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プ ロパン酸 ジクロロメタン（４ｍｌ）中中間体６（０．１７２ｇ）の溶液に、窒素雰囲気
下で、中間体５６（０．０８４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２
ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ
）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（２×５０ｍｌ
）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発
させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
酢酸エチル／シクロヘキサン（４：１）で溶出させて精製して、白色泡状物を得
た。メタノール（２ｍｌ）中これの溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加
え、混合液を２０℃で１時間攪拌し、その後１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エ
チル（５０ｍｌ）に分配した。有機抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（４：１）で
溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０４１ｇ、２３％）を
得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．７２min；ｍ／ｚ７０５（ＭＨ^＋）

【０１３３】例１３：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４ ‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐ 〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニ ル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 アセトニトリル（２ｍｌ）中中間体４５（０．０５５ｇ）の溶液に、窒素雰囲
気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸
塩（０．０５２ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３８ｇ）
を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体８（０．１５ｇ）に次いでジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混
合液をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（３×５０ｍｌ）、飽和
水性炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物（０．１８９ｇ）を
得た。メタノール（４ｍｌ）中これ（０．１７６ｇ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリ
ウム（１ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で２時間攪拌し、その後１Ｍ塩酸（５０
ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）に分配した。有機抽出液を塩水（３０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製生成物
をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メ
タノール（９：１）からクロロホルム／メタノール（４：１）への勾配で溶出さ
せて精製して、白色固体物として標題化合物（０．１０３ｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．００min；ｍ／ｚ７３３（ＭＨ^＋）

【０１３４】例１４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ） アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４ ‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキ シ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体４３（０．０７３ｇ）および中間体８（０．１５ｇ）から同様に
製造した。粗製生成物はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よりクロロホルム／メタノール（６：１）で溶出させて精製し、白色固体物とし
て標題化合物（０．１０３ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．８４min；
ｍ／ｚ７９９（ＭＨ^＋）

【０１３５】例１５：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボ ニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェ ノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４３（０．０７ｇ）の溶液に、窒素雰囲気
下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加え
た。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２１（０．１３５ｇ）に次いでジイソ
プロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液
を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分離
して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を飽
和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと共蒸発
させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）および水（３滴
）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエー
テルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１４３ｇ、８３％）を得た
。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．１２min；ｍ／ｚ７０９（ＭＨ^＋）

【０１３６】例１６：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボ ニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブ チル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プ ロパン酸 アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４６（０．０５２ｇ）の溶液に、窒素雰囲
気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸
塩（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加
えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２１（０．１３５ｇ）に次いでジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合
液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分
離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を
飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと共蒸
発させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）および水（３
滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエ
ーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１１５ｇ、７４％）を得
た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．３１min；ｍ／ｚ６３９（ＭＨ^＋）

【０１３７】例１７：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボ ニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２ ‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 アセトニトリル（５ｍｌ）中（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．０４２ｇ）
の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチル
カルボジイミド塩酸塩（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．０４ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２１（０．１３
５ｇ）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１
８時間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に
分配した。各層を分離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合
わせた有機抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジ
クロロメタンと共蒸発させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２
ｍｌ）および水（３滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で
蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１２
４ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．１０min；ｍ／ｚ５９７（ＭＨ^＋）

【０１３８】例１８：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボ ニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フ ラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロ パン酸 アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４５（０．０５３ｇ）の溶液に、窒素雰囲
気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸
塩（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加
えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２１（０．１３５ｇ）に次いでジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合
液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分
離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を
飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと共蒸
発させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）および水（３
滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエ
ーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１２７ｇ、８３％）を得
た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．３３min；ｍ／ｚ６４３（ＭＨ^＋）

【０１３９】例１９：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カル ボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフ ェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 これは中間体４３（０．０７ｇ）および中間体２２（０．１５１ｇ）から同様
に製造した。標題化合物を白色固体物（０．１５２ｇ、８１％）として得た。Ｌ
ＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．５８min；ｍ／ｚ７７１（ＭＨ^＋）

【０１４０】例２０：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カル ボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕 プロパン酸 アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４６（０．０５２ｇ）の溶液に、窒素雰囲
気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸
塩（０．０５ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４ｇ）を加
えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２２（０．１５１ｇ）に次いでジイ
ソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合
液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。各層を分
離して、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機抽出液を
飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと共蒸
発させて、白色泡状物を得た。これにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）および水（３
滴）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエ
ーテルで摩砕して、白色泡状物として標題化合物（０．１７ｇ、９０％）を得た
。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．６１min；ｍ／ｚ７０１（ＭＨ^＋）

【０１４１】例２１：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カル ボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（ ２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 アセトニトリル（３０ｍｌ）中（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．４７２ｇ
）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（０．５６ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０．４ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、アセトニトリル（２５
ｍｌ）中中間体２２（１．５ｇ）の溶液を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液
を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離
して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物を得た
。クロロホルム（１２ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加え
た。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム
およびエーテルと共蒸発させて、白色泡状物として標題化合物（０．１７ｇ、９
０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．４４min；ｍ／ｚ６５９（ＭＨ^＋）

【０１４２】例２２：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カル ボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２，４‐ジク ロロフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロ パン酸 これは２，４‐ジクロロフェノキシ酢酸（０．０５５ｇ）および中間体２２（
０．１５１ｇ）から同様に製造した。標題化合物をエーテル摩砕により白色固体
物（０．１２９ｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．５２min；ｍ／ｚ
７１３（ＭＨ^＋）

【０１４３】例２３：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ） アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐ モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 アセトニトリル（４０ｍｌ）中中間体４３（０．５５６ｇ）の溶液に、窒素雰
囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩
酸塩（０．３８３ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ）
を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２３（１ｇ）に次いでジイソプ
ロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を
１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離し
て、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物を得た。
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）およ
び水（１ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ
、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（１．１５ｇ、９２
％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．６８min；ｍ／ｚ６６８（ＭＨ^＋）

【０１４４】例２４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４ ‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 アセトニトリル（４０ｍｌ）中中間体４６（０．４１６ｇ）の溶液に、窒素雰
囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩
酸塩（０．３８３ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ）
を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２３（１ｇ）に次いでジイソプ
ロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を
１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配した。各層を分離し
て、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色泡状物を得た。
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）およ
び水（１ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ
、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．６３ｇ、５３
％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．９０min；ｍ／ｚ５９８（ＭＨ^＋） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δＨ １２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，
１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２０‐７．２５（ｍｓ，３Ｈ），７．１４
（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，
１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｍｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ
），３．５２（ｂｒｍ，２Ｈ），３．３０‐３．４０（過剰２Ｈ，水で不明瞭）
，３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），
１．３８‐１．５０（ｍｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，３
Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）

【０１４５】例２４（代替操作）：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ 〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン 酸 Sasrin樹脂（１２５ｇ）にＤＭＦ（９７０ｍｌ）中（２Ｓ）‐３‐〔４‐（ア
リルオキシ）フェニル〕‐２‐〔〔（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕プロパン酸（３００ｇ）の溶液を加えた。１５分間後に、ピ
リジン（６０ｍｌ）を加え、その後２，６‐ジクロロベンゾイルクロリド（１０
６．５ｍｌ）を滴下した。混合液を２０℃で１８時間攪拌した。樹脂を濾過し、
ＤＭＦ（３×８００ｍｌ）、メタノール（３×８００ｍｌ）およびジクロロメタ
ン（３×１Ｌ）で洗浄した。樹脂を無水酢酸（８００ｍｌ）およびピリジン（１
０ｍｌ）で処理し、混合液を４５℃で３．５時間攪拌した。２０℃に冷却した後
、樹脂を濾過し、ＮＭＰ（３×８００ｍｌ）、メタノール（３×８００ｍｌ）お
よびジクロロメタン（３×８００ｍｌ）で洗浄し、その後真空下で乾燥させた。 樹脂２００ｇをＤＭＦ（１．２Ｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で３
時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１Ｌ）、メタノール（３×１Ｌ）お
よびジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。これにＮＭＰ（１．２Ｌ）中Ｆｍ
ｏｃ‐ロイシン（２３３．３ｇ）、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（８
４．７ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．３ｇ）の溶液を加
えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＮＭＰ（３×１Ｌ）
、メタノール（３×１Ｌ）およびジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。 樹脂をＤＭＦ（１．２Ｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で３時間攪拌
した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１Ｌ）、メタノール（３×１Ｌ）およびジク
ロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。これにＮＭＰ（１．２Ｌ）中中間体４６（
６８．８ｇ）、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（４２．３ｇ）および１
‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４．７ｇ）の溶液を加えた。混合液を２０
℃で１８時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＮＭＰ（３×１Ｌ）、メタノール（３×
１Ｌ）およびジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。 樹脂にジクロロメタン（５００ｍｌ）、フェニルシラン（１６０ｍｌ）、およ
びジクロロメタン（５００ｍｌ）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（３４ｇ）のスラリーを加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した
。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）、エーテル（３×１Ｌ）およびジ
クロロメタン（６×１Ｌ）で洗浄した。 ジクロロメタン（８００ｍｌ）中樹脂のスラリーを、ジイソプロピルエチルア
ミン（１２０ｍｌ）、その後４‐ニトロフェニルクロロホルメート（１３１ｇ）
で３回に分け１０分間隔で処理した。混合液を２０℃で２時間攪拌した。樹脂を
濾過し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）、エーテル（３×１Ｌ）およびＤＭＦ（３
×１Ｌ）で洗浄した。ＤＭＦ（８００ｍｌ）中樹脂のスラリーをＤＭＦ（２００
ｍｌ）中モルホリン（５６．５ｍｌ）の溶液で処理した。混合液を２０℃で２時
間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１Ｌ）、エーテル（３×１Ｌ）および
ジクロロメタン（３×１Ｌ）で洗浄した。 ジクロロメタン（４００ｍｌ）中樹脂のスラリーをジクロロメタン（８００ｍ
ｌ）中１０％ＴＦＡで処理した。２０℃で３０分間攪拌した後、樹脂を濾過し、
ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空
下で蒸発させた。残渣をエーテル（７５０ｍｌ）で摩砕し、得られた白色固体物
を濾過した。これにアセトニトリル（５００ｍｌ）を加え、混合液を加熱還流し
た。熱溶液を濾過し、濾液を２０℃に冷却した。混合液を濾過して、白色固体物
として標題化合物（５０．９ｇ）を得た。

【０１４６】例２５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチル フェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐ モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 アセトニトリル（４０ｍｌ）中（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．３３２ｇ
）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（０．３８３ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０．２７ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２３（１ｇ
）に次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時
間続けた。混合液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）に分配
した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）およ
び水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、
白色泡状物を得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢
酸（２０ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒
を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物
（０．８９５ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．３１min；ｍ／ｚ５５６
（ＭＨ^＋）

【０１４７】例２６：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジ ニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２ ‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕 プロパン酸 これは中間体４３（０．０６ｇ）および中間体２４（０．１ｇ）から同様に製
造した。標題化合物を白色固体物（０．０７ｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ
：Ｒ_ｔ３．３３min；ｍ／ｚ７０９（ＭＨ^＋）

【０１４８】例２７：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジ ニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐ 〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕 プロパン酸 アセトニトリル（５０ｍｌ）中（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．３４５ｇ
）の溶液に、窒素雰囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（０．４ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．３ｇ）を加えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２４（１ｇ）に次
いでジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続け
た。混合液を真空下で濃縮して、残渣を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および酢酸エチ
ル（３００ｍｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を１Ｍ塩酸（２×１００
ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物
を得た。クロロホルム（５ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）お
よび水（１ｍｌ）を加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）と共沸し、その後エーテルで摩砕して、白
色固体物として標題化合物（１．０６ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．
２０min；ｍ／ｚ５９７（ＭＨ^＋）；水溶解度：０．０１mg/ml ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δＨ １２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，
１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２
Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），
６．７９‐６．８９（ｍｓ，３Ｈ），４．４６‐４．５６（ＡＢ系，２Ｈ），４
．３９‐４．４６（ｍｓ，２Ｈ），３．９５‐４．１４（ｍｓ，２Ｈ），２．８
０‐３．１０（ｍｓ，４Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），
１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０‐１．６０（ｍｓ，５Ｈ），０．８２‐０．８
７（ｍｓ，６Ｈ）

【０１４９】例２７（代替操作）：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐ １‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐ メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイ ル〕アミノ〕プロパン酸 Wang樹脂（５０ｇ）にＤＭＦ（４７５ｍｌ）中（２Ｓ）‐３‐〔４‐（アリル
オキシ）フェニル〕‐２‐〔（tert‐ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸
（１１５．８ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．６ｇ）の溶
液を加えた。１５分間後に、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（５６．５
ｍｌ）を加え、混合液を４５℃で２４時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３
×３６０ｍｌ）、メタノール（３×３６０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×７
００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン（６４４ｍｌ）中樹脂のスラリーにピリ
ジン（１４．７ｍｌ）を加えた。無水酢酸（２６．９ｍｌ）を加え、混合液を２
０℃で１２時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×５５０ｍｌ）、
メタノール（３×３７０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×５５０ｍｌ）で洗浄
した。 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中樹脂２０ｇのスラリーを２〜５℃に冷却し、
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中フェノール（２０ｇ）の溶液で処理した。クロロ
トリメチルシラン（２０ｍｌ）を滴下し、混合物を２〜５℃で６時間攪拌した。
樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）、メタノール（３×２００ｍ
ｌ）、ＤＭＦ中１０％水（２×２００ｍｌ）、ＤＭＦ中１０％ジイソプロピルエ
チルアミン（３×２００ｍｌ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）、メタノール（３×２０
０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。 ＤＭＦ（５５ｍｌ）中樹脂のスラリーをＤＭＦ（８５ｍｌ）中Ｆｍｏｃ‐ロイ
シン（３２．７ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．５ｇ）の
溶液で処理した。５分間後に、１，３‐ジイソプロピルカルボジイミド（１９．
３ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で１５時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（
３×１５０ｍｌ）、メタノール（３×１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×
１５０ｍｌ）で洗浄した。 樹脂をＤＭＦ（１８０ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、２０℃で１時間攪
拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×１５
０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）
で洗浄した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中これのスラリーにＤＭＦ（１００ｍｌ）中（
２‐メチルフェノキシ）酢酸（１７．９ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（１４．６ｇ）の溶液を加えた。５分間後に、１，３‐ジイソプロピルカ
ルボジイミド（１６．９ｍｌ）を加え、混合液を２０℃で６５時間攪拌した。樹
脂を濾過し、ＤＭＦ（２×１５０ｍｌ）、メタノール（３×１５０ｍｌ）および
ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。 ジクロロメタン（６０ｍｌ）中樹脂のスラリーを、ジクロロメタン（１４０ｍ
ｌ）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２１ｇ）
の溶液、その後モルホリン（１３ｍｌ）で処理した。混合液を２０℃で２時間攪
拌し、その後樹脂を濾過し、ジクロロメタン（７×２００ｍｌ）で洗浄した。 ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中樹脂のスラリーを、ジイソプロピルエチルアミ
ン（１２．４ｍｌ）、その後４‐ニトロフェニルクロロホルメート（２４．８ｇ
）で３回に分け５分間隔で処理した。混合液を２０℃で１時間攪拌した。樹脂を
濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。樹脂をＤＭＦ（１８０
ｍｌ）中イソニペコタミド（１５．８ｇ）の溶液で処理し、混合液を２０℃で１
．５時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４×２００ｍｌ）およびジクロロメ
タン（３×２００ｍｌ）で洗浄した。 樹脂をジクロロメタン（２００ｍｌ）中５０％ＴＦＡで処理した。２０℃で１
時間攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で洗浄した
。合わせた濾液および洗液を真空下で蒸発させた。残渣をトルエン（２×１００
ｍｌ）と共沸し、その後エーテル（５０ｍｌ）で摩砕し、得られた白色固体物を
濾過した。これにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を加え、混合液を加熱還流した
。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、１８時間攪拌した。混合液を濾過して、白
色固体物として標題化合物（４．９ｇ）を得た。

【０１５０】例２７Ａ：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリ ジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２ ‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ 〕プロパン酸カリウム塩 メタノール（１５０ｍｌ）中例２７（１０ｇ）の懸濁液を加温して還流させ、
透明溶液を得た。これに水（７．５ｍｌ）中炭酸カリウム（１．１６ｇ）の溶液
を加えた。２分間の加熱還流後、溶媒を真空下で蒸発させ、ぱりぱりした泡状物
を得た。これにアセトニトリル（１００ｍｌ）を加え、混合液を加温して還流さ
せていると、泡状物はつぶれて結晶化しはじめた。１０分間後に混合液を２０℃
まで冷却させ、その後減圧下で濾過し、アセトニトリル（２５ｍｌ）およびエー
テル（５０ｍｌ）で洗浄して、白色固体物として標題化合物（１０．６５ｇ、１
００％）を得た。生成物はその一水和物の形で単離されると考えられている。水
溶解度：＞２５０mg/ml ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δＨ ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ）
，７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０４‐７．１６（ｍｓ，４Ｈ），６．７８‐６．
８８（ｍｓ，５Ｈ），４．４４‐４．５９（ＡＢ系，２Ｈ），４．２１（ｍ，１
Ｈ），３．９５‐４．１２（ｂｒｍｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８
０‐３．１０（ｍｓ，４Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），
１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１‐１．６０（ｍｓ，５Ｈ），０．８６（ｄ，３
Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ）

【０１５１】例２８：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニ ル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔 ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕ア ミノ〕プロパン酸 アセトニトリル（５０ｍｌ）中中間体４５（０．４３８ｇ）の溶液に、窒素雰
囲気下で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩
酸塩（０．４ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２９ｇ）を加
えた。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２４（１ｇ）に次いでジイソプロピ
ルエチルアミン（０．３５ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。混合液を真空
下で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）に
分配した。各層を分離して、有機相を１Ｍ塩酸（２×１００ｍｌ）、飽和水性炭
酸水素ナトリウム（３×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体物を得た。クロロホル
ム（５ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）を
加えた。２０℃で３時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をトルエン
（２×２０ｍｌ）と共沸させ、その後エーテルで摩砕して、白色固体物として標
題化合物（０．９５ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．４８min；ｍ／ｚ
６４３（ＭＨ^＋）

【０１５２】例２９：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４ ‐〔〔〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル 〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 アセトニトリル（５ｍｌ）中中間体４６（０．１ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下
で、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（
０．０９ｇ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６３ｇ）を加え
た。２０℃で３０分間攪拌した後、中間体２０（０．１８ｇ）を加え、攪拌を１
８時間続けた。混合液を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配し
た。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍｌ）、
水（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出させて精製して、
透明油状物を得た。ジクロロメタン（８ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸
（２ｍｌ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗
製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメ
タン／メタノール／酢酸／水（２４０：１５：３：２）で溶出させて精製して、
白色泡状物として標題化合物（０．０８ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４
．０７min；ｍ／ｚ７０７（ＭＨ^＋）

【０１５３】例３０：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチル フェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４ ‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕 フェニル〕プロパン酸 これは（２‐メチルフェノキシ）酢酸（０．０９ｇ）および中間体２０（０．
３ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：１５：
３：２）で溶出させて精製して、白色泡状物として標題化合物（０．１１６ｇ、
３４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．５６min；ｍ／ｚ６６５（ＭＨ^＋）

【０１５４】例３１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４ ‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐ 〔〔〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕 オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体４５（０．１ｇ）および中間体２０（０．１７６ｇ）から同様に
製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（１８０：１５：３：２）で溶出さ
せて精製して、白色泡状物として標題化合物（０．０７５ｇ、３５％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．０９min；ｍ／ｚ７１１（ＭＨ^＋）

【０１５５】例３２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフ チル）オキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐ 〔４‐〔〔〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボ ニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体５０（０．１２４ｇ）および中間体２０（０．１６８ｇ）から同
様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２００：１５：３：２）で溶
出させて精製して、白色泡状物として標題化合物（０．０５５ｇ、２４％）を得
た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．１９min；ｍ／ｚ７７９（ＭＨ^＋）

【０１５６】例３３：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニ ル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐ （tert‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕 アミノ〕プロパン酸 ジクロロメタン（８ｍｌ）中中間体２６（０．４７ｇ）の溶液に、窒素雰囲気
下で、イソニペコタミド（０．１０６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（
０．２ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、その後クロロホルム
（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸カリウム（３×５０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（
３×５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
真空下で蒸発させて、白色泡状物を得た。クロロホルム（３ｍｌ）中これの溶液
にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真
空下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０
．２２３ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．３５min；ｍ／ｚ６３９（Ｍ
Ｈ^＋）

【０１５７】例３４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４ ‐〔〔〔４‐〔〔（４‐フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル〕‐１‐ピペリ ジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体２６（０．３１２ｇ）および中間体５４（０．１８１ｇ）から同
様に製造した。標題化合物を白色固体物（０．１８７ｇ、５７％）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．７１min；ｍ／ｚ７４７（ＭＨ^＋）

【０１５８】例３５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２，４‐ジクロロフェノ キシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔 （４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中無水炭酸カリウム（０．０５７ｇ）およびヨウ化ナト
リウム（０．０５１ｇ）の懸濁液に、２，４‐ジクロロフェノール（０．１６６
ｇ）、その後中間体２７（０．２ｇ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌
し、その後飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）に分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０
ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製して、白色
泡状物を得た。ジクロロメタン（２ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（２
ｍｌ）を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を
エーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１４６ｇ、７０％）を
得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．７０min；ｍ／ｚ６１０（ＭＨ^＋）

【０１５９】例３６：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキ シ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（ ４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは２‐ヒドロキシベンゾフェノン（０．２ｇ）および中間体２７（０．２
ｇ）から同様に製造した。標題化合物を淡黄色泡状物（０．０５７ｇ、２６％）
として得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．６０min；ｍ／ｚ６４６（ＭＨ^＋）

【０１６０】例３７：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐プロピ ルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４ ‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは２‐プロピルフェノール（０．１４ｍｌ）および中間体２７（０．２ｇ
）から同様に製造した。標題化合物を白色固体物（０．１４１ｇ、７０％）とし
て得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．７１min；ｍ／ｚ５８４（ＭＨ^＋）

【０１６１】例３８：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフ チル）オキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐ 〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは１‐ブロモ‐２‐ナフトール（０．２３ｇ）および中間体２７（０．２
ｇ）から同様に製造した。標題化合物を白色固体物（０．１１ｇ、４８％）とし
て得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．９１min；ｍ／ｚ６７０（ＭＨ^＋）

【０１６２】例３９：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェ ノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐ 〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中無水炭酸カリウム（０．１ｇ）およびヨウ化ナトリウ
ム（０．０６ｇ）の懸濁液に、２‐シクロヘキシルフェノール（０．１２ｇ）、
その後中間体２７（０．２ｇ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間攪拌し、そ
の後飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）に
分配した。各層を分離して、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）
および塩水（１０ｍｌ）で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で
蒸発させた。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶出させて精製して、白色泡状物
を得た。ジクロロメタン（３ｍｌ）中これの溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）
を加えた。２０℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をトルエ
ンと共沸し、その後エーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１
１８ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．１６min；ｍ／ｚ６２４（ＭＨ^＋
）

【０１６３】例４０：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル 〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリ ニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸 クロロホルム（２ｍｌ）中中間体１３（０．１９ｇ）の溶液にトリフルオロ酢
酸（２ｍｌ）を加えた。２０℃で４時間攪拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、
残渣をエーテルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（０．１６５ｇ、９０
％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．２２min；ｍ／ｚ５４２（ＭＨ^＋）

【０１６４】例４１：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル 〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨ ードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロ パン酸 中間体３８（０．２６mmol）をＤＭＦ（４ｍｌ）で処理した。２‐ヨードフェ
ノール（０．５７ｇ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（
０．３９ｇ）を加え、混合液を２０℃で１６時間振盪した。樹脂を濾過し、水（
２×５ｍｌ）、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）およびジクロロメタン（５×５ｍｌ）で洗
浄し、その後１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（４ｍｌ）で処理した。
３０分間後に樹脂を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をトルエン（５ｍ
ｌ）と共沸し、その後エーテルで摩砕した。粗製生成物をアセトニトリルから結
晶化させて、白色固体物として標題化合物（０．０４３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：
Ｒ_ｔ３．５０min；ｍ／ｚ７６１（ＭＨ^＋）

【０１６５】例４２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４ ‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェ ニル〕プロパン酸 中間体３８（０．２６mmol）をＤＭＦ（４ｍｌ）で処理した。２‐tert‐ブチ
ルフェノール（０．４ｍｌ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ）およびヨウ化ナトリ
ウム（０．３９ｇ）を加え、混合液を２０℃で１６時間振盪した。樹脂を濾過し
、水（２×５ｍｌ）、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）およびジクロロメタン（５×５ｍｌ
）で洗浄し、その後１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（４ｍｌ）で処理
した。３０分間後に樹脂を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をトルエン
（５ｍｌ）と共沸し、その後エーテルで摩砕した。粗製生成物をシリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（
９５：５：１）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０４
ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．６３min；ｍ／ｚ６９１（ＭＨ^＋）

【０１６６】例４３：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェ ノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐ 〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニ ル〕プロパン酸 これは中間体３８（０．２６mmol）および２‐シクロヘキシルフェノール（０
．４６ｇ）から同様に製造した。粗製生成物を、逆相シリカを含有した固相抽出
カートリッジを用いて、クロロホルム／メタノール勾配（９８：２から８０：２
０へ増加させる）で溶出させて精製し、クリーム色固体物として標題化合物（０
．０３７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．８３min；ｍ／ｚ７１７（ＭＨ^＋）

【０１６７】例４４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフ チル）オキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐ 〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕 フェニル〕プロパン酸 これは中間体３８（０．２６mmol）および１‐ブロモ‐２‐ナフトール（０．
５８ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をアセトニトリルから結晶化させて、
クリーム色固体物として標題化合物（０．０６４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３
．６９min；ｍ／ｚ７６３（ＭＨ^＋）

【０１６８】例４５：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセ チル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔 〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ 〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 これは中間体３９（０．２９mmol）および２‐シクロヘキシルフェノール（０
．４８ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５
）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０７３ｇ）を得た
。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．１３min；ｍ／ｚ７８９（ＭＨ^＋）

【０１６９】例４６：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキ シ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔 〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル 〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体３９（０．２９mmol）および２‐ヒドロキシベンゾフェノン（０
．５５ｇ）から同様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５
）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．０６５ｇ）を得た
。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．７５min；ｍ／ｚ８１１（ＭＨ^＋）

【０１７０】例４７：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセ チル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔 〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐ メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 中間体３７（０．２７mmol）をＤＭＦ（５ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し
、２０℃で１時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）で洗浄した。
ＤＭＦ（３ｍｌ）中中間体４３（０．１５４ｇ）の溶液に次いで、ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリスピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（０．２８５ｇ）の溶液およびジイソプロピルエチル
アミン（０．２６ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間振盪した。樹脂を
濾過し、ＤＭＦ（５×５ｍｌ）およびジクロロメタン（５×５ｍｌ）で洗浄し、
その後１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍｌ）で処理した。３０分
間後に樹脂を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（
９５：５：０．５）で溶出させて精製して、白色固体物として標題化合物（０．
０８３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ３．７６min；ｍ／ｚ８３３（ＭＨ^＋）

【０１７１】例４８：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４ ‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリ ジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体３７（０．２７mmol）および中間体４６（０．１１５ｇ）から同
様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）で溶出させて精
製して、白色固体物として標題化合物（０．１０７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ ３．９３min；ｍ／ｚ７６３（ＭＨ^＋）

【０１７２】例４９：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセ チル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔 〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ 〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 これは中間体３７（０．２７mmol）および中間体４５（０．１１７ｇ）から同
様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）で溶出させて精
製して、白色固体物として標題化合物（０．０５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ ３．８０min；ｍ／ｚ７６５〔Ｍ‐Ｈ〕⁻

【０１７３】例５０：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセ チル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔 〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル ）‐２‐ナフチル〕オキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパ ン酸 これは中間体３７（０．２７mmol）および中間体４４（０．１７３ｇ）から同
様に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによりクロロホルム／メタノール／酢酸（９５：５：０．５）で溶出させて精
製して、白色固体物として標題化合物（０．０６２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ ３．７１min；ｍ／ｚ８６８（ＭＨ^＋）

【０１７４】例５１：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４ ‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボ ニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 中間体３３（０．２３mmol）を１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（３ｍｌ）で処
理した。中間体５９（０．１０５mmol）に次いでジイソプロピルエチルアミン（
０．１６ｍｌ）を加えた。２０℃で１８時間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロ
ロメタン（４×５ｍｌ）およびエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄し、その後真空下
で乾燥させた。ＬＣＭＳでは、４‐ニトロフェニルカーボネートの一部がフェノ
ールへ加水分解されたことを示したため、樹脂を１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ
（３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）および４‐ニトロフェ
ニルクロロホルメート（０．２３ｇ）で処理した。２０℃で１８時間振盪した後
、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（４×５ｍｌ）で洗浄し、その後１：１ジクロ
ロメタン／ＴＨＦ（３ｍｌ）、中間体５９（０．０７ｇ）およびジイソプロピル
エチルアミン（０．１２ｍｌ）で処理した。２０℃で１８時間振盪した後、樹脂
を濾過し、ジクロロメタン（４×５ｍｌ）で洗浄し、その後１：１トリフルオロ
酢酸／ジクロロメタン（３ｍｌ）で処理した。３０分間後に樹脂を濾過し、濾液
を真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンその後エーテルと共蒸発させて、
オフホワイト色固体物として標題化合物（０．０８３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ _ｔ ３．９９min；ｍ／ｚ７２９（ＭＨ^＋）

【０１７５】例５２：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４ ‐〔〔〔４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕 カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体３３（０．２３mmol）および中間体５７（０．１０６ｇ）から同
様に製造した。標題化合物をオフホワイト色固体物（０．０７３ｇ）として得た
。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．２７min；ｍ／ｚ７３５（ＭＨ^＋）

【０１７６】例５３：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４ ‐〔〔〔４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジ ニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体３３（０．２５mmol）および中間体５８（０．１４４ｇ）から同
様に製造した。標題化合物をオフホワイト色固体物（０．１０５ｇ）として得た
。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．６３min；ｍ／ｚ８１７（ＭＨ^＋）

【０１７７】例５４：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチル フェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４ ‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキ シ〕フェニル〕プロパン酸 これは中間体３４（０．３mmol）および中間体５９（０．１９６ｇ）から同様
に製造した。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
によりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：１５：３：２）で溶出
させて精製して、淡黄色泡状物として標題化合物（０．０９１ｇ）を得た。ＬＣ
ＭＳ：Ｒ_ｔ３．４９min；ｍ／ｚ６８７（ＭＨ^＋）

【０１７８】例５５：（２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェ ノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐ 〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニ ル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸 中間体４２（０．２７mmol）を、１：１ジクロロメタン／ＴＨＦ（２ｍｌ）中
中間体５９（０．１７８ｇ）の溶液、その後ジイソプロピルエチルアミン（０．
９５ｍｌ）で処理した。２０℃で２時間振盪した後、樹脂を濾過し、ジクロロメ
タン（５×５ｍｌ）で洗浄し、その後１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン
（３ｍｌ）で処理した。３０分間後に樹脂を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた
。残渣をエーテルで摩砕して、オフホワイト色固体物として標題化合物（０．０
７４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．０４min；ｍ／ｚ７５５（ＭＨ^＋）

【０１７９】例５６：（２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）ア ミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐ メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸 これは中間体４２（０．２７mmol）および中間体５７（０．１８ｇ）から同様
に製造した。標題化合物をオフホワイト色固体物（０．１０２ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒ_ｔ４．２２min；ｍ／ｚ７６１（ＭＨ^＋）

【０１８０】生物学的データ 各例の化合物をアッセイ（１）Jurkat接着アッセイで試験したところ、得られ
た結果は次の通りであった：

【表１】 ^＊ＳＥＭ ｎ回実験の平均の標準誤差

【０１８１】 例１６、１７、２０、２１、２３、２４、２７および２８の化合物をアッセイ
（２）Ｔ細胞増殖アッセイのＣＤ３／ＶＣＡＭ‐１共刺激で試験したところ、結
果は次のように得られた： 例 ｐＩＣ_５０ １６ ７．４ １７ ７．５ ２０ ６．９ ２１ ６．９ ２３ ６．９ ２４ ７．１ ２７ ７．５ ２８ ６．８

【０１８２】 例１６、１７、２０、２１、２３、２４、２７および２８の化合物をアッセイ
（３）モルモットにおける肺好酸球浸潤および高反応性の阻害（気管内投薬は抗
原侵襲の０．５時間前および６時間後に行う）でも試験したところ、結果は次の
通りであった：

【０１８３】 例 用 量 阻害％ （μg/kg体重） 好酸球蓄積 高反応性 １６ ０．２ ６２ ８０ ２ ７８ ９５ １７ ０．２ ６８ ５８ ２ ６１ ８８ ２０ ０．２ ６７ ８５ ２ ７９ １００ ２１ ０．２ ４９ ８２ ２ ７９ ８５ ２３ ２ ５１ ７９ ２４ ０．２ ２６ ４４ ２ ７７ ８５ ２７ ０．２ ５８ ８８ ２ ９０ ８７ ２８ ０．２ ３ ７０ ２ ６２ ４７ デキサメタゾン ２００ ５５ ８０ （陽性コントロール）

【０１８４】 例１６、１７、２０、２１、２３、２４、２７および２８の化合物をアッセイ
（４）ＲＰＭＩ８８６６／ＭＡｄＣＡＭ‐１接着アッセイでも試験したところ、
結果は次の通りであった：

【０１８５】 例 ｐＩＣ_５０ ＳＥＭ^＊ ｎ^＊ １６ ６．８ ０．０９ ３ １７ ６．８ ０．０８ ３ ２０ ６．７ ０．１６ ２ ２１ ６．７ ０．０８ ３ ２３ ７．２ ０．２７ ３ ２４ ６．６ ０．０５ ３ ２７ ７．５ ０．２ ３ ２８ ６．９ ０．１ ３ ^＊ ＳＥＭ ｎ回実験の平均の標準誤差

【０１８６】略号 ＷＳＣＤＩ：１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド 塩酸塩 ＰｙＢｏｐ：ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリスピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＤＩＣ： １，３‐ジイソプロピルカルボジイミド ＨＯＢＴ： １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｂｏｃ： tert‐ブトキシカルボニル Ｆｍｏｃ： ９‐フルオレニルメトキシカルボニル Ｃｂｚ： カルボベンジルオキシ ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＣＭ： ジクロロメタン ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＴＨＦ： テトラヒドロフラン ＮＭＰ： １‐メチル‐２‐ピロリジノン

【０１８７】参考文献： Baron,J.L.et al.,(1994).J.Clin.Invest.93,1700-1708 Danahay et al.,(1997).Br.J.Pharmacol.120(2),289-297 Ferguson,T.A.,(1991).Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88,8072-8076 Griffiths,J and Hawkins,C.(1977).J.Appl.Chem.Biotechnol.27(10),558-564 Lobb,R.R.and Hemler,M.E.(1994).J.Clin.Invest.94,1722-1728 Podolsky,D.K.et al.,(1993).J.Clin.Invest.92,372-380 Sanjar,S.,McCabe,P.J.,Fattah,D.,Humbles,A.A.and Pole,S.M.(1992).Am.Rev.R
espir.Dis.145,A40 Shah,S.et al.,(1992).J.Med.Chem.35(21),3745-3754 Wahl,S.M.et al.,(1994).J.Clin.Invest.94,655-662

【０１８８】 明細書および特許請求の範囲の全体を通して、別記されないかぎり、「含む」
という用語と「含んでなる」および「含有する」のようなバリエーションは、記
載された完全体もしくはステップまたは完全体のグループを包含すると解される
が、他のいずれかの完全体もしくはステップまたは整数もしくはステップのグル
ープを排除するものではないと理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 デイビッド、ブラウン イギリス国ハートフォードシャー、ウェル ウィン、ガーデン、シティー、ブロードウ ォーター、ロード、ロッシュ、プロダク ツ、リミテッド内 (72)発明者 マイルズ、スチュアート、コングリーブ イギリス国ケンブリッジ、レンズフィール ド、ロード、ユニバーシティ、ケミカル、 ラボラトリー、グラクソ、ウェルカム、ケ ンブリッジ、ラボラトリー内 (72)発明者 ポール、マーチン、ゴア イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ダレン、ビクター、スティーブン、グリー ン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 スチュアート、ホールマン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 トルキール、イアイン、マックリーン、ジ ャック イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 スティーブン、フィリップ、キーリング イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 アンドリュー、マックマートリー、メイス ン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 カレン、モリス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ナイジェル、グラハム、ラムズデン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ピーター、ワード イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 NA14 ZB112 ZB132 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 EA20 FA30 FA40 GA21 HA32

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物、並びにその塩および溶媒和物。 【化１】 〔上記式中 Ｒ^１およびＲ^２は独立して （ｉ）‐Ｃ_１‐６アルキル、‐Ｃ_３‐８シクロアルキルまたは‐Ｃ_１‐３アルキ
   ルＣ_３‐８シクロアルキル、あるいはアルキルまたはシクロアルキルが１以上の
   ハロゲン、‐ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシまたは‐ＯＣ_１‐６アルキル基で置換さ
   れたこのような基； （ii）‐（ＣＨ_２）_ｅＡｒ^１または‐（ＣＨ_２）_ｅＯＡｒ^１、を表わすか； あるいはＮＲ^１Ｒ^２は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
   ル、チオモルホリニル、モルホリニルまたはアゼピニル、あるいは１以上の‐（
   ＣＯ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｔＡｒ^１、‐（ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキルＡｒ^１Ａｒ^２、‐
   （ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｒＯＨ、‐（ＣＨ_２）_ｒＯ（ＣＨ_２ ）_ｐＯＨ、‐（ＣＨ_２）_ｒＯＣ_１‐６アルキル、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｔＡｒ^１、‐（
   ＣＨ_２）_ｒＳＯ_２Ａｒ^１、ピペリジン‐１‐イル、‐（ＣＨ_２）_ｔＣＯＮＲ^８Ｒ ^９ 、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｔＡｒ^１、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎＣ_１‐３ アルキルＣ_３‐６シクロアルキル、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキルジＣ _３‐６ シクロアルキル、‐ＣＯＮＲ^１０（ＣＨ_２）_ｔＡｒ^１、ハロゲン、‐ＮＨ
   ＳＯ_２Ｃ_１‐６アルキル、‐ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、‐ＳＯ_２Ｃ_１‐６アルキル
   または‐ＳＯ_２Ａｒ^２基で必要により置換された、ベンゼン環と縮合されたこの
   ような基を表わす； Ｒ^３は‐Ｃ_１‐６アルキルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐Ｃ_２‐６アルケニルＮＨ
   Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐Ｃ_２‐６アルキニルＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐Ｃ_{１‐ ６} アルキルＮＲ^１４Ｒ^１８、‐（ＣＨ_２）_ｈＣＯＮＲ^１４Ｒ^１８、‐（ＣＨ_２） _ｈ ＣＯＣ_１‐６アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｄＣＨＮＲ^１８ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、‐
   （ＣＨ_２）_ｍＮＲ^１８ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１８、‐（ＣＨ_２）_ｄＮＲ^１８Ａｒ^３、‐
   （ＣＨ_２）_ｄＣＯＮＲ^１８Ａｒ^３、‐（ＣＨ_２）_ｈＣＯＯＲ^１８、‐（ＣＨ_２） _ｃ Ａｒ^３、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｃＡｒ^３、‐（ＣＨ_２）_ｄＣＯ（ＣＨ_２）_ｓＡｒ^３ま
   たは‐（ＣＨ_２）_ｄＯＡｒ^３を表わすか、 あるいはＲ^３は、‐（ＣＯ）_ｆＣ_１‐６アルキル、‐（ＣＯ）_ｆ（ＣＨ_２）_ｃＡ
   ｒ^２または‐Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２により窒素上で必要により置換された‐（ＣＨ _２ ）_ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオン、‐（ＣＨ_２）_ｃ（ピペリジン‐４‐イ
   ル）、‐（ＣＨ_２）_ｃ（ピペリジン‐３‐イル）、‐（ＣＨ_２）_ｃ（ピペリジン
   ‐２‐イル）、‐（ＣＨ_２）_ｃ（モルホリン‐３‐イル）または‐（ＣＨ_２）_ｃ （モルホリン‐２‐イル）を表わすか、 あるいはＲ^３は、Ｃ_１‐６アルキルまたはハロゲンで必要により置換された‐（
   ＣＨ_２）_ｚジベンゾフランを表わすか、 あるいはＲ^３は‐（ＣＨ_２）_ｃ‐チオキサンテン‐９‐オンを表わす； Ｒ^４は水素、‐Ｃ_１‐６アルキル、‐Ｃ_１‐３アルキルＣ_３‐６シクロアルキル
   、‐（ＣＨ_２）_ｑＡｒ^２、‐Ｃ_１‐４アルキル‐Ｘ‐Ｒ^７、‐Ｃ_１‐４アルキル
   ＳＯ_２Ｃ_１‐４アルキル、‐Ｃ_１‐６アルキルＮＲ^１２Ｒ^１３または‐Ｃ_１‐６ アルキルＮＲ^１２ＣＯＣ_１‐６アルキルを表わす； Ｒ^５は水素を表わすか、あるいはＲ^４Ｒ^５はそれらが結合している炭素と一緒に
   なってＣ_５‐７シクロアルキル環を形成している； Ｒ^６は水素または‐Ｃ_１‐６アルキルを表わすか、あるいはＲ^６およびＲ^４はそ
   れらが各々結合しているＮおよびＣ原子と一緒になってピロリジン環を形成して
   いる； Ｒ^７は水素、‐（ＣＨ_２）_ｗＮＲ^１２Ｒ^１３、‐（ＣＨ_２）_ｕＡｒ^２または‐（
   ＣＨ_２）_ｗＮＲ^１２ＣＯＣ_１‐６アルキルを表わす； Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１６およびＲ^１７は独立して水素、‐Ｃ_１‐６アルキル、‐Ｃ_{３ ‐６} シクロアルキル、‐Ｃ_１‐３アルキルＣ_３‐６シクロアルキル、‐Ｃ_２‐６ アルケニルを表わすか、あるいはＮＲ^８Ｒ^９またはＮＲ^１６Ｒ^１７は一緒になっ
   て、‐Ｃ_１‐６アルキル、‐ＣＯフェニルまたは‐ＳＯ_２メチルでＮ置換された
   モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピペラジニル
   を表わす； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２１は独立
   して水素または‐Ｃ_１‐６アルキルを表わす； Ｒ^１４、Ｒ^１９およびＲ^２２は独立して水素、‐Ｃ_１‐６アルキル、‐Ｃ_３‐６ シクロアルキルまたは‐（ＣＨ_２）_ｘＡｒ^４を表わすか、あるいはＮＲ^１４Ｒ^{１ ８} またはＮＲ^１５Ｒ^２２は一緒になってモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジ
   ニル、ピペラジニルまたはＮ‐Ｃ_１‐６アルキルピペラジニルを表わす； Ａｒ^１は、１以上のハロゲン、‐Ｃ_１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ_１‐６ アルキル、‐ＣＦ_３、ニトロ、‐Ａｒ^２または‐ＯＡｒ^２基で必要により置換さ
   れた、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含
   む５もしくは６員へテロ環式芳香環を表わす； Ａｒ^２は、１以上のハロゲン、‐Ｃ_１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ_１‐６ アルキル、‐ＣＦ_３またはニトロ基で必要により置換されたフェニルを表わす；
   Ａｒ^３はフェニル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５
   もしくは６員へテロ環式芳香環、あるいは１以上の‐ＣＯ（ＣＨ_２）_ｇＡｒ^４、
   ‐（ＣＨ_２）_ｙＡｒ^４、‐（ＣＨ_２）_ｙＣＯＡｒ^４、‐（ＣＯ）_ａＣ_１‐６アル
   キル、‐（ＣＯ）_ａＣ_２‐６アルケニル、‐（ＣＯ）_ａＣ_２‐６アルキニル、‐
   （ＣＯ）_ａＣ_３‐８シクロアルキル、‐（ＣＯ）_ａＣ_１‐６ハロアルキル、ハロ
   ゲン、‐ＣＯＣＨ_２ＣＮ、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^１６Ｒ^１７、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＨ
   Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐ＣＹＮＲ^１６（ＣＯ）_ａＲ^１７、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^{１ ５} ＣＯＲ^１９、‐（ＣＨ_２）_ｂＣＯＮＲ^１５Ｒ^２２、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^１５Ｃ
   ＯＮＲ^１５Ｒ^２２、‐（ＣＨ_２）_ｂＣＯＮＲ^１５（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^１５Ｒ^２２、
   ‐（ＣＨ_２）_ｂＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^２２、‐（ＣＨ_２）_ｂＳＯ_２ＮＲ^１５ＣＯＡｒ ^２ 、‐（ＣＨ_２）_ｂＮＲ^１５ＳＯ_２Ｒ^１９、‐ＳＯ_２Ｒ^１９、‐ＳＯＲ^１９、‐
   （ＣＨ_２）_ｚＯＨ、‐ＣＯＯＲ^１５、‐ＣＨＯ、‐ＯＣ_１‐１０アルキル、‐Ｏ
   （ＣＨ_２）_ｊＮＲ^１５Ｒ^２２、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｊＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、‐Ｏ
   （ＣＨ_２）_ｂＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｋＣＯＯＲ^１５、‐Ｏ（ＣＨ _２ ）_ｊＯＡｒ^２、‐Ｏ（ＣＨ_２）_ｂＡｒ^２、３‐フェニル‐２‐ピラゾリン‐５
   ‐オンまたは４，５‐ジヒドロ‐３（２Ｈ）‐ピリダジノン基で必要により置換
   された、ベンゼン環と縮合されたこのような基を表わす； Ａｒ^４は、１以上のハロゲン、‐Ｃ_１‐６アルキル、ヒドロキシ、‐ＯＣ_１‐６ アルキル、‐ＣＦ_３、ニトロまたは‐ＣＯＮＨ_２基で必要により置換された、フ
   ェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５もし
   くは６員へテロ環式芳香環を表わす； ＸおよびＹは独立してＯまたはＳを表わす； ａ、ｆ、ｋ、ｓおよびｎは独立して０または１を表わす； ｂ、ｃ、ｒ、ｘ、ｙおよびｚは独立して０〜２の整数を表わす； ｄ、ｇおよびｕは独立して１または２を表わす； ｅ、ｈ、ｑおよびｗは独立して１〜３の整数を表わす； ｊおよびｐは独立して２〜４の整数を表わす； ｍは独立して０〜４の整数を表わす； ｔは独立して０〜３の整数を表わす〕。
2. 【請求項２】 Ｒ^４が‐Ｃ_１‐６アルキルを表わし、Ｒ^５が水素を表わすか、またはＲ^４Ｒ^５ がそれらが結合する炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成して、Ｒ^６が水
   素もしくはメチルを表わす、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^４が‐Ｃ_１‐６アルキルを表わし、Ｒ^５およびＲ^６が水素を表わす、請求項
   ２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^４が‐ＣＨ_２ＣＨＭｅ_２を表わし、Ｒ^５およびＲ^６が水素を表わ、請求項３
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、‐（ＣＯ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｒＡｒ^１、‐（ＣＯ）_ｎ Ｃ_１‐６アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｔＣＯＮＲ^８Ｒ^９、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎ（Ｃ
   Ｈ_２）_ｒＡｒ^１、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎＣ_１‐３アルキルＣ_３‐６シクロアルキ
   ル、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキルジＣ_３‐６シクロアルキル、‐（Ｃ
   Ｈ_２）_ｒＯＣ_１‐６アルキル、‐（ＣＨ_２）_ｒＯ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、ピペリジン
   ‐１‐イル、‐（ＣＨ_２）_ｒＯＨまたは‐ＣＯＮＲ^１０（ＣＨ_２）_ｒＡｒ^１基で
   必要により置換されたピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、モルホ
   リニルまたは１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリンを表わす、請求項１〜
   ４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、‐（ＣＯ）_ｎＣ_１‐６アルキルで必要によりＮ置
   換されたモルホリニルまたはピペラジニル、‐（ＣＯ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｒＡｒ^１で
   Ｎ置換されたピペラジニル、‐ＮＲ^１０（ＣＯ）_ｎ（ＣＨ_２）_ｒＡｒ^１で置換さ
   れたピペリジニル、または‐（ＣＨ_２）_ｔＣＯＮＲ^８Ｒ^９で置換されたピペリジ
   ニルを表わす、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^３が‐（ＣＨ_２）_ｃ‐２，４‐イミダゾリジンジオン‐３‐イル、‐（ＣＨ _２ ）_ｃ‐チオキサンテン‐９‐オン‐３‐イル、‐（ＣＨ_２）_ｃＡｒ^３、‐Ｏ（
   ＣＨ_２）_ｃＡｒ^３、‐（ＣＨ_２）_ｄＯＡｒ^３または‐（ＣＨ_２）_ｚジベンゾフラ
   ンを表わす、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^３が‐ＯＣＨ_２Ａｒ^３、‐ＣＨ_２ＯＡｒ^３またはジベンゾフランを表わす、
   請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^３が‐ＣＨ_２ＯＡｒ^３を表わす、請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^４およびＲ^５が下記式（Ｉａ）で示される立体化学配向を有する、請求項１
    〜９のいずれか一項に記載の化合物。 【化２】
11. 【請求項１１】 （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）ア
    セチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐
    〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ
    〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔〔３‐（１‐ピペリ
    ジニルカルボニル）‐２‐ナフチル〕オキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル
    〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐
    ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミ
    ノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）
    ‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ
    〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔４‐（１‐ピペリジ
    ニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３
    ‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カ
    ルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐
    〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタ
    ノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐
    １‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐
    〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイ
    ル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミ
    ノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）
    ‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペン
    タノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカ
    ルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐
    モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカ
    ルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４
    ‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキ
    シ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル
    〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２
    ‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェ
    ニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オ
    キシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）
    アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕
    オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ
    ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕
    オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２，４‐ジクロロフェ
    ノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カ
    ルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨード
    フェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン
    酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
    〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔
    ４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ
    〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキ
    シ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（１‐
    ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル
    〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカ
    ルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４
    ‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕
    フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オ
    キシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔
    〔〔４‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オ
    キシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
    〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔
    ４‐〔〔（４‐フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル〕‐１‐ピペリジニル〕
    カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２，４‐ジクロロフェノキシ）ア
    セチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モ
    ルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセ
    チル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モル
    ホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐プロピルフェノ
    キシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホ
    リニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オ
    キシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔
    （４‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ
    〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリニルカル
    ボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボ
    ニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェ
    ノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）
    アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４
    ‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロ
    パン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔（１‐ブロモ‐２‐ナフチル）オ
    キシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔
    〔〔４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル
    〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕ア
    ミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ
    ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐
    メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾイルフェノキシ）アセ
    チル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔
    〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボ
    ニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕ア
    ミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ
    ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペ
    ンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
    〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔
    ４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕
    カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕ア
    ミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ
    ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐
    メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔〔２‐（４‐クロロフェニル）アセチル〕ア
    ミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ
    ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐〔〔３‐（１‐ピペリジニルカルボニル）‐２‐
    ナフチル〕オキシ〕アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
    〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔
    ４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニ
    ル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
    〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔
    ４‐〔（２，２‐ジシクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カ
    ルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキ
    シ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２
    ‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェ
    ニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）
    アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４
    ‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキ
    シ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐〔（２‐シクロヘキシルアセチル）アミノ〕‐
    １‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐
    〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペ
    ンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； 並びにそれらの塩および溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物。
12. 【請求項１２】 （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ヨードフェノキシ）アセチ
    ル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホ
    リニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
    〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４
    ‐モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オ
    キシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フ
    ェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
    ； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐シクロヘキシルフェノキシ）
    アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐
    モルホリニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
    〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔
    ４‐〔（２‐フェニルアセチル）アミノ〕‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オ
    キシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕
    オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）
    フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン
    酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕オ
    キシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４
    ‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸；
    （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert‐ブチル）フェノキシ
    〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔
    ４‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プ
    ロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐４‐イルカ
    ルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔〔〔４
    ‐（２‐フロイル）‐１‐ピペラジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェニル〕プロ
    パン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕
    オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチ
    ルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐ベンゾイル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕
    オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕フラン‐
    ４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸
    ； 並びにそれらの塩および溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物。
13. 【請求項１３】 （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔（４‐アセチル‐１‐ピペラジニル）カルボニル〕
    オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチ
    ルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カ
    ルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔（ジベンゾ〔ｂ，ｄ
    〕フラン‐４‐イルカルボニル）アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕
    プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カ
    ルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔２‐（tert
    ‐ブチル）フェノキシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ
    〕プロパン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２‐（２‐メチルフェノキ
    シ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔（４‐モルホリ
    ニルカルボニル）オキシ〕フェニル〕プロパン酸； （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カ
    ルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐（２‐ベンゾ
    イルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕プロ
    パン酸； （２Ｓ）‐２‐〔〔（２Ｓ）‐２‐〔〔２‐〔４‐（アミノカルボニル）フェノ
    キシ〕アセチル〕アミノ〕‐４‐メチルペンタノイル〕アミノ〕‐３‐〔４‐〔
    〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕カルボニル〕オキシ〕フェ
    ニル〕プロパン酸； 並びにそれらの塩および溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物。
14. 【請求項１４】 （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕
    カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２
    ‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパ
    ン酸またはその塩もしくは溶媒和物である、式（Ｉ）の化合物。
15. 【請求項１５】 （２Ｓ）‐３‐〔４‐〔〔〔４‐（アミノカルボニル）‐１‐ピペリジニル〕
    カルボニル〕オキシ〕フェニル〕‐２‐〔〔（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐〔〔２
    ‐（２‐メチルフェノキシ）アセチル〕アミノ〕ペンタノイル〕アミノ〕プロパ
    ン酸カリウム塩またはその溶媒和物である、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合
    物。
16. 【請求項１６】 １種以上の薬学上許容される希釈物またはキャリアと、請求項１〜１５のいず
    れか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは
    溶媒和物とを含んでなる、医薬組成物。
17. 【請求項１７】 長時間作用性β_２アドレナリンレセプターアゴニストと、請求項１〜１５のい
    ずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もし
    くは溶媒和物とを含んでなる、医薬組成物。
18. 【請求項１８】 医薬品として使用される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載された式（Ｉ
    ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
19. 【請求項１９】 炎症性疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項に
    記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の
    使用。
20. 【請求項２０】 有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物または
    その薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含んでなる、
    炎症性疾患、例えば喘息の治療または予防方法。
21. 【請求項２１】 請求項１〜２０のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物の製造方法であ
    って、 （ａ）下記式(II)のカルボン酸エステルを加水分解し 【化３】 （上記式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は請求項１〜１０のいずれ
    か一項に記載された通りであり、Ｒはカルボン酸エステルを形成しうる基である
    ）； または （ｂ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護する ことを含んでなる、製造方法。
22. 【請求項２２】 下記式(II)の化合物： 【化４】 （上記式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は請求項１〜１０のいずれ
    か一項に記載された通りであり、Ｒはカルボン酸エステルを形成しうる基である
    ）。
23. 【請求項２３】 下記式(VI)の化合物： 【化５】 （上記式中Ｐ_１はＢｏｃを表わし、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は請求項１〜４および
    １０のいずれか一項に記載された通りであり、Ｒはカルボン酸エステルを形成し
    うる基を表わす）。
24. 【請求項２４】 下記式(VII)の化合物： 【化６】 （上記式中Ｐ_１はＢｏｃを表わし、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は請求項
    １〜６および１０のいずれか一項に記載された通りであり、Ｒはカルボン酸エス
    テルを形成しうる基を表わす）。
25. 【請求項２５】 下記式(VIII)の化合物： 【化７】 （上記式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は請求項１〜６および１０のいず
    れか一項に記載された通りであり、ＨＸはハロゲン化水素酸であり、Ｒはカルボ
    ン酸エステルを形成しうる基を表わす）。
26. 【請求項２６】 下記式(XIII)の化合物： 【化８】 （上記式中Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は請求項１〜４および１０のいずれか一項に記
    載された通りであり、Ｒ′はヒドロキシ官能化ポリスチレン樹脂を表わす）。
27. 【請求項２７】 下記式(XIV)の化合物： 【化９】 （上記式中Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は請求項１〜４および７〜１０のいずれ
    か一項に記載された通りであり、Ｒ′はヒドロキシ官能化ポリスチレン樹脂を表
    わす）。
28. 【請求項２８】 下記式(XXI)の化合物： 【化１０】 （上記式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびｄは請求項１〜６および１０の
    いずれか一項に記載された通りであり、Ｒ′はヒドロキシ官能化ポリスチレン樹
    脂を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わす）。