JP2002530351A - 神経幹細胞もしくは始原細胞に影響する症状を処置するための医療製品および方法 - Google Patents
神経幹細胞もしくは始原細胞に影響する症状を処置するための医療製品および方法Info
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Abstract
(57)【要約】
投与した際に、たとえば成長ホルモン、その機能上均等な同族体または内生成長ホルモンの放出を増大させる物質など成長ホルモンの増加濃度をもたらす物質の使用につき開示し、この物質は神経幹細胞、始原細胞および／または神経幹細胞もしくは始原細胞に由来する細胞に影響する異常症状（特にオリゴデンドログリア、アストログリアおよび／または神経細胞に影響する症状）を処置するための医薬製品を製造すべく使用される。線状決定を誘発させ、始原細胞、幹細胞および／または成長ホルモンの濃度を増加させる物質を細胞に投与して前記細胞から得られる細胞からのニューロン、オリゴデンドロサイト、アストログリア細胞の発生を誘発および／または誘発もしくは維持するインビトロおよびインビボの方法も開示される。さらに、始原細胞もしくは幹細胞からのオリゴデンドロサイト、ニューロン、アストログリア細胞の発生を減少させるべく、成長ホルモンまたはその機能上均等な同族体の減少濃度をもたらす医薬上有効量の物質を前記患者に投与する方法についても開示する。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、患者に投与した際に医療製品を製造するための成長ホルモンの増加
濃度をもたらす物質の使用に関するものである。
濃度をもたらす物質の使用に関するものである。
【０００２】 さらに本発明は、神経幹細胞または始原細胞に影響する異常症状の処置方法に
も関するものである。
も関するものである。
【０００３】 発明の背景 人間の中枢神経系（ＣＮＳ）に対する外傷性、アゾフィキシャル（ａｓｆｙｘ
ｉａｌ）、低酸素性、虚血性、毒性、感染性、変質性もしくは代謝性障害の結果
は、数種の異なる細胞種類における或る程度の損傷に関与しうる。外傷、アズフ
ィキシア、毒素、虚血症もしくは感染による脳への損傷はしばしば神経学的およ
び認識的欠損をもたらす。変質病は細胞の特定細胞集団の喪失をもたらしうる。
たとえばパーキンソン氏病は黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの特異的
喪失を伴う。同様に、多発性硬化症はミエリンおよびオリゴデンドロサイトの喪
失に関連する。特定種類のニューロンの選択的喪失により生ずる変質障害の他の
例は、コリン作動性ニューロンの喪失に関連したアルツハイマー病である。ＣＮ
Ｓ障害もしくは病気がオリゴデンドログリア、アストログリアもしくは神経細胞
に損傷をもたらしうる多くの他の場合も存在する。
ｉａｌ）、低酸素性、虚血性、毒性、感染性、変質性もしくは代謝性障害の結果
は、数種の異なる細胞種類における或る程度の損傷に関与しうる。外傷、アズフ
ィキシア、毒素、虚血症もしくは感染による脳への損傷はしばしば神経学的およ
び認識的欠損をもたらす。変質病は細胞の特定細胞集団の喪失をもたらしうる。
たとえばパーキンソン氏病は黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの特異的
喪失を伴う。同様に、多発性硬化症はミエリンおよびオリゴデンドロサイトの喪
失に関連する。特定種類のニューロンの選択的喪失により生ずる変質障害の他の
例は、コリン作動性ニューロンの喪失に関連したアルツハイマー病である。ＣＮ
Ｓ障害もしくは病気がオリゴデンドログリア、アストログリアもしくは神経細胞
に損傷をもたらしうる多くの他の場合も存在する。
【０００４】 さらにＣＮＳ白色メイター（ｍａｔｅｒ）トラクトにおける軸索に対する障害
および脊髄に対する障害の後の軸索再生および急速発生は、オリゴデンドロサイ
トにより発現される表面分子により抑制されることが示されている。
および脊髄に対する障害の後の軸索再生および急速発生は、オリゴデンドロサイ
トにより発現される表面分子により抑制されることが示されている。
【０００５】 始原細胞は表皮成長因子（ＥＧＦ）のような成長因子により成長かつ増殖して
おり、この成長因子はＧＨとは異なる種類に属する物質である。
おり、この成長因子はＧＨとは異なる種類に属する物質である。
【０００６】 一般に、変質もしくは損傷に続くニューロンの補充は哺乳動物脳の特性でない
。すなわちニューロン喪失は永久的であると考えられる。長期にわたる出生後の
ニューロン発生が海馬構成の顆粒細胞層にて記載されている［Ｊ．アルトマンお
よびＧ．Ｄ．ダス、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ、第１２４巻、第３１９〜３３
５頁（１９６５）；Ｊ．アルトマンおよびＧ．Ｄ．ダス、ネイチャー、第２１４
巻、第１０９８〜１１０１頁（１９６７）；Ｖ．Ｓ．カビネス・ジュニヤ、Ｊ．
Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ、第１５１巻、第１１３〜１２０頁（１９７３）；Ｇ．
グエノー、Ａ．プリバート、Ｊ．ドラウエットおよびＬ．コート、Ｄｅｖ．Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ．、第５巻、第３４５〜３５８頁（１９８２）；Ｍ．Ｆ．エッケン
ホッフおよびＰ．Ｊ．ラキック、ジャーナル・ニューロサイエンス、第８巻、第
２７２９〜２７４７頁（１９８８）］。神経発生は人間にて成人まで良好に持続
することが最近示された［Ｐ．Ｓ．エリクソン、Ｅ．ペルフィリエバ、Ｔ．ブヨ
ルク・エリクソン、Ａ．アルボーン、Ｃ．ネルドボルグ、Ｄ．Ａ．ピーターソン
、Ｆ．Ｈ．ゲージ、ネイチャー・メジスン出版中］。神経始原細胞は、連続的に
増殖して顆粒細胞層中へ移行すると共に顆粒細胞中へ分化する歯状回のサブ顆粒
帯域（ＳＧＺ）に存在する［Ｈ．クーン、Ｈ．ディキンソン・アンソンおよびＦ
．Ｈ．ゲイジ、ジャーナル・ニューロサイエンス、第１６巻、第２０２７〜２０
３３頁（１９９６）；Ｈ．Ａ．カメロン、Ｃ．Ｓ．ウーリー、Ｂ．Ｓ．マックエ
ベンおよびＥ．ゴールド、ニューロサイエンス、第５６巻、第３３７〜３４４頁
（１９９３）；Ｔ．セキおよびＹ．アライ、ジャーナル・ニューロサイエンス、
第１３巻、第２３５１〜２３５８頁（１９９３）］。顆粒細胞層における、これ
ら新生ニューロンは分化ニューロンのマーカーを発現すると共に、分化顆粒細胞
に対応する形態学的特徴を有する［Ｍ．Ｓ．カプランおよびＤ．Ｈ．ベル、ジャ
ーナル・ニューロサイエンス、第４巻、第１４２９〜１４４１頁（１９９８）；
Ｈ．Ａ．カメロン、Ｃ．Ｓ．ウーリー、Ｂ．Ｓ．マックエベンおよびＥ．ゴ−ル
ド、ニューロサイエンス、第５６巻、第３３７〜３４４頁（１９９３）；Ｈ．Ａ
．カメロン、Ｃ．Ｓ．ウーリーおよびＥ．ゴ−ルド、ブレイン・リサーチ、第６
１１巻、第３４２〜３４６頁（１９９３）］。さらに、彼らは苔状繊維通路への
軸索プロセスを確認すると共に、海馬ＣＡ３におけるその標的に対するシナプシ
ス接続を形成する［Ｔ．セキおよびＹ．アライ、ジャーナル・ニューロサイエン
ス、第１３巻、第２３５１〜２３５８頁（１９９３）；Ｂ．Ｂ．スタンフィール
ドおよびＪ．Ｅ．トライス、エキスペリメンタル・ブレイン・リサーチ、第７２
巻、第３９９〜４０６頁（１９８８）］。海馬体は空間的な学習および記憶に関
連する［Ｒ．Ｋ．マックナマラおよびＲ．Ｗ．スケルトン、ブレイン・リサーチ
・レビュー、第１８巻、第３３〜４９頁（１９９３）］。始原細胞の増殖はｎ−
メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）リセプタ拮抗剤の投与により、或いは
副腎の除去により影響を受けうる［Ｈ．Ａ．カメロンおよびＥ．ゴールド、ニュ
ーロサイエンス、第６１巻、第２０３〜２０９頁（１９９４）；Ｈ．Ａ．カメロ
ン、Ｐ．タナパットおよびＥ．ゴールド、ニューロサイエンス、第８２巻、第３
４９〜３５４頁（１９９８）］。柔軟性は年齢の増加と共に減少し、最近の研究
が示した所では始原細胞の増殖も減少するが、年齢と共に完全には駄目にならな
い［Ｈ．クーン、Ｈ．ジキンソン・アンソンおよびＦ．Ｈ．ゲージ、ジャーナル
・ニューロサイエンス、第１６巻、第２０２７〜２０３３頁（１９９６）］。成
体囓歯動物脳から摘出された幹細胞が成体動物の脳に最近移植されたおり、これ
らは神経特性を有する細胞まで分化する［Ｊ．Ｏ．スホネン、Ｄ．Ａ．ピーター
ソン、Ｊ．レイおよびＦ．Ｈ．ゲージー、ネイチャー、第３８３巻、第６２４〜
６２７頁（１９９６）］。
。すなわちニューロン喪失は永久的であると考えられる。長期にわたる出生後の
ニューロン発生が海馬構成の顆粒細胞層にて記載されている［Ｊ．アルトマンお
よびＧ．Ｄ．ダス、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ、第１２４巻、第３１９〜３３
５頁（１９６５）；Ｊ．アルトマンおよびＧ．Ｄ．ダス、ネイチャー、第２１４
巻、第１０９８〜１１０１頁（１９６７）；Ｖ．Ｓ．カビネス・ジュニヤ、Ｊ．
Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ、第１５１巻、第１１３〜１２０頁（１９７３）；Ｇ．
グエノー、Ａ．プリバート、Ｊ．ドラウエットおよびＬ．コート、Ｄｅｖ．Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ．、第５巻、第３４５〜３５８頁（１９８２）；Ｍ．Ｆ．エッケン
ホッフおよびＰ．Ｊ．ラキック、ジャーナル・ニューロサイエンス、第８巻、第
２７２９〜２７４７頁（１９８８）］。神経発生は人間にて成人まで良好に持続
することが最近示された［Ｐ．Ｓ．エリクソン、Ｅ．ペルフィリエバ、Ｔ．ブヨ
ルク・エリクソン、Ａ．アルボーン、Ｃ．ネルドボルグ、Ｄ．Ａ．ピーターソン
、Ｆ．Ｈ．ゲージ、ネイチャー・メジスン出版中］。神経始原細胞は、連続的に
増殖して顆粒細胞層中へ移行すると共に顆粒細胞中へ分化する歯状回のサブ顆粒
帯域（ＳＧＺ）に存在する［Ｈ．クーン、Ｈ．ディキンソン・アンソンおよびＦ
．Ｈ．ゲイジ、ジャーナル・ニューロサイエンス、第１６巻、第２０２７〜２０
３３頁（１９９６）；Ｈ．Ａ．カメロン、Ｃ．Ｓ．ウーリー、Ｂ．Ｓ．マックエ
ベンおよびＥ．ゴールド、ニューロサイエンス、第５６巻、第３３７〜３４４頁
（１９９３）；Ｔ．セキおよびＹ．アライ、ジャーナル・ニューロサイエンス、
第１３巻、第２３５１〜２３５８頁（１９９３）］。顆粒細胞層における、これ
ら新生ニューロンは分化ニューロンのマーカーを発現すると共に、分化顆粒細胞
に対応する形態学的特徴を有する［Ｍ．Ｓ．カプランおよびＤ．Ｈ．ベル、ジャ
ーナル・ニューロサイエンス、第４巻、第１４２９〜１４４１頁（１９９８）；
Ｈ．Ａ．カメロン、Ｃ．Ｓ．ウーリー、Ｂ．Ｓ．マックエベンおよびＥ．ゴ−ル
ド、ニューロサイエンス、第５６巻、第３３７〜３４４頁（１９９３）；Ｈ．Ａ
．カメロン、Ｃ．Ｓ．ウーリーおよびＥ．ゴ−ルド、ブレイン・リサーチ、第６
１１巻、第３４２〜３４６頁（１９９３）］。さらに、彼らは苔状繊維通路への
軸索プロセスを確認すると共に、海馬ＣＡ３におけるその標的に対するシナプシ
ス接続を形成する［Ｔ．セキおよびＹ．アライ、ジャーナル・ニューロサイエン
ス、第１３巻、第２３５１〜２３５８頁（１９９３）；Ｂ．Ｂ．スタンフィール
ドおよびＪ．Ｅ．トライス、エキスペリメンタル・ブレイン・リサーチ、第７２
巻、第３９９〜４０６頁（１９８８）］。海馬体は空間的な学習および記憶に関
連する［Ｒ．Ｋ．マックナマラおよびＲ．Ｗ．スケルトン、ブレイン・リサーチ
・レビュー、第１８巻、第３３〜４９頁（１９９３）］。始原細胞の増殖はｎ−
メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）リセプタ拮抗剤の投与により、或いは
副腎の除去により影響を受けうる［Ｈ．Ａ．カメロンおよびＥ．ゴールド、ニュ
ーロサイエンス、第６１巻、第２０３〜２０９頁（１９９４）；Ｈ．Ａ．カメロ
ン、Ｐ．タナパットおよびＥ．ゴールド、ニューロサイエンス、第８２巻、第３
４９〜３５４頁（１９９８）］。柔軟性は年齢の増加と共に減少し、最近の研究
が示した所では始原細胞の増殖も減少するが、年齢と共に完全には駄目にならな
い［Ｈ．クーン、Ｈ．ジキンソン・アンソンおよびＦ．Ｈ．ゲージ、ジャーナル
・ニューロサイエンス、第１６巻、第２０２７〜２０３３頁（１９９６）］。成
体囓歯動物脳から摘出された幹細胞が成体動物の脳に最近移植されたおり、これ
らは神経特性を有する細胞まで分化する［Ｊ．Ｏ．スホネン、Ｄ．Ａ．ピーター
ソン、Ｊ．レイおよびＦ．Ｈ．ゲージー、ネイチャー、第３８３巻、第６２４〜
６２７頁（１９９６）］。
【０００７】 さらに、若いマウスの歯状回における神経発生は豊富環境により促進されるこ
とも示されている。豊富環境への露呈は増加数の新規に形成された生存顆粒細胞
ニューロンおよび歯状回における増加合計数ニューロンをもたらすことが示され
た［Ｇ．ケンペルマン、Ｈ．Ｇ．クーンおよびＦ．Ｈ．ゲージー、ネイチャー、
第３８６巻、第４９６３〜４９５頁（１９９７）］。
とも示されている。豊富環境への露呈は増加数の新規に形成された生存顆粒細胞
ニューロンおよび歯状回における増加合計数ニューロンをもたらすことが示され
た［Ｇ．ケンペルマン、Ｈ．Ｇ．クーンおよびＦ．Ｈ．ゲージー、ネイチャー、
第３８６巻、第４９６３〜４９５頁（１９９７）］。
【０００８】 発明の概要 成長ホルモンもしくはその同族体または増加濃度の成長ホルモンもしくはその
同族体をもたらす他の物質を使用することにより、成体ＣＮＳからの神経幹細胞
および始原細胞の増殖および／または分化を調整しうることが突き止められた。
従って本発明は、増殖細胞発生の改変および／または中枢神経系における神経幹
細胞もしくは始原細胞の分化により主としてオリゴデンドログリア、アストログ
リアもしくは神経細胞に影響する中枢神経系の障害もしくは病気を処置する新規
な可能性を提供する。
同族体をもたらす他の物質を使用することにより、成体ＣＮＳからの神経幹細胞
および始原細胞の増殖および／または分化を調整しうることが突き止められた。
従って本発明は、増殖細胞発生の改変および／または中枢神経系における神経幹
細胞もしくは始原細胞の分化により主としてオリゴデンドログリア、アストログ
リアもしくは神経細胞に影響する中枢神経系の障害もしくは病気を処置する新規
な可能性を提供する。
【０００９】 さらに幹細胞、始原細胞およびニューロン、アストロサイトもしくはオリゴデ
ンドロサイトを発生する能力を持った他の細胞（特に中枢神経系に由来する細胞
）のインビトロにおける増殖を調整しうることも突き止められた。この種の細胞
は、たとえば患者における治療目的に使用することができる。
ンドロサイトを発生する能力を持った他の細胞（特に中枢神経系に由来する細胞
）のインビトロにおける増殖を調整しうることも突き止められた。この種の細胞
は、たとえば患者における治療目的に使用することができる。
【００１０】 従って本発明は、神経幹細胞および／または始原細胞に影響する異常症状を処
置する医療製品を製造するための増加濃度の成長ホルモンもしくはその機能上均
等な同族体を患者に投与した際にもたらす物質の使用に関するものである。
置する医療製品を製造するための増加濃度の成長ホルモンもしくはその機能上均
等な同族体を患者に投与した際にもたらす物質の使用に関するものである。
【００１１】 さらに本発明は、神経幹細胞および／または始原細胞に影響する異常症状の処
置方法にも関するものであり、ここでは増加濃度の成長ホルモンもしくはその機
能上均等な同族体をもたらす医薬上活性量の物質を患者に投与する。
置方法にも関するものであり、ここでは増加濃度の成長ホルモンもしくはその機
能上均等な同族体をもたらす医薬上活性量の物質を患者に投与する。
【００１２】 さらに本発明は、線状測定を誘起させ、ニューロン、オリゴデンドロサイト、
始原細胞からのアストログリア細胞、幹細胞および／または前記細胞に由来する
細胞を増殖および／または誘発またはその発生を維持する方法にも関し、この方
法は有効量の成長ホルモンもしくはその機能上均等な同族体を幹細胞、始原細胞
、ニューロンアストログリア細胞および／またはオリゴデンドロサイトにインビ
トロで投与することを特徴とする。
始原細胞からのアストログリア細胞、幹細胞および／または前記細胞に由来する
細胞を増殖および／または誘発またはその発生を維持する方法にも関し、この方
法は有効量の成長ホルモンもしくはその機能上均等な同族体を幹細胞、始原細胞
、ニューロンアストログリア細胞および／またはオリゴデンドロサイトにインビ
トロで投与することを特徴とする。
【００１３】 他面において本発明は、ＣＮＳにおける高過ぎる濃度の成長ホルモンに基づく
ＣＮＳにおける異常症状にも関するものである。
ＣＮＳにおける異常症状にも関するものである。
【００１４】 従って本発明は、患者に投与した際に幹細胞、始原細胞および／または幹細胞
もしくは始原細胞に由来する細胞に影響する異常症状を処置する医療製品を製造
するための減少濃度の成長ホルモンもしくはその機能上均等な同族体をもたらす
物質の使用にも関するものであり、さらに患者の中枢もしくは末梢神経系に存在
または由来する始原細胞もしくは幹細胞からのオリゴデンドロサイト、ニューロ
ン、アストログリア細胞の発生を減少させる方法にも関するものであり、ここで
は減少濃度の成長ホルモンもしくはその機能上均等な同族体をもたらす医薬上有
効量の物質を前記患者に投与する。
もしくは始原細胞に由来する細胞に影響する異常症状を処置する医療製品を製造
するための減少濃度の成長ホルモンもしくはその機能上均等な同族体をもたらす
物質の使用にも関するものであり、さらに患者の中枢もしくは末梢神経系に存在
または由来する始原細胞もしくは幹細胞からのオリゴデンドロサイト、ニューロ
ン、アストログリア細胞の発生を減少させる方法にも関するものであり、ここで
は減少濃度の成長ホルモンもしくはその機能上均等な同族体をもたらす医薬上有
効量の物質を前記患者に投与する。
【００１５】 本発明の特徴は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう
。
。
【００１６】 発明の詳細 ヒト脳を含め哺乳動物の脳は、或る種の脳領域にて全寿命にわたりニューロン
を発生する能力を保持する。新たなニューロンおよびアストログリア細胞、並び
にオリゴデンドロサイトは幹細胞もしくは始原細胞から細胞発生により発生する
。本発明に到る研究に際し、成長ホルモン（以下ＧＨと称する）は成体脳におけ
る始原／幹細胞からの細胞発生の増加をもたらすことが判明した。さらに、海馬
体における増加数の新規な細胞は学習および記憶の改善に関連することも判明し
た。これら知見は、たとえば記憶および学習欠損のような患者における神経学的
欠損を、特に細胞を包囲する環境に存在するＧＨの量を操作して処理可能である
と言う洞察をもたらす。
を発生する能力を保持する。新たなニューロンおよびアストログリア細胞、並び
にオリゴデンドロサイトは幹細胞もしくは始原細胞から細胞発生により発生する
。本発明に到る研究に際し、成長ホルモン（以下ＧＨと称する）は成体脳におけ
る始原／幹細胞からの細胞発生の増加をもたらすことが判明した。さらに、海馬
体における増加数の新規な細胞は学習および記憶の改善に関連することも判明し
た。これら知見は、たとえば記憶および学習欠損のような患者における神経学的
欠損を、特に細胞を包囲する環境に存在するＧＨの量を操作して処理可能である
と言う洞察をもたらす。
【００１７】 従ってニューロン、アストログリア細胞およびオリゴデンドロサイトを含め幹
細胞もしくは始原細胞由来の細胞の個数を増加させることにより、障害後のＣＮ
Ｓ損傷もしくは欠損を処置しうることが判明した。
細胞もしくは始原細胞由来の細胞の個数を増加させることにより、障害後のＣＮ
Ｓ損傷もしくは欠損を処置しうることが判明した。
【００１８】 さらに、患者におけるＧＨの濃度を増加させて細胞発生における同時的増加と
共に幹細胞の増殖および／または分化を誘発させることにより患者におけるニュ
ーロン、アストログリア細胞およびオリゴデンドロサイトを含め幹細胞もしくは
始原細胞由来の細胞の個数を増大させてＣＮＳ損傷後に受けた神経損失を処置し
うることも判明した。
共に幹細胞の増殖および／または分化を誘発させることにより患者におけるニュ
ーロン、アストログリア細胞およびオリゴデンドロサイトを含め幹細胞もしくは
始原細胞由来の細胞の個数を増大させてＣＮＳ損傷後に受けた神経損失を処置し
うることも判明した。
【００１９】 最後に、患者におけるＧＨの濃度を増加させて細胞発生における同時的増加と
共に幹細胞の増殖および／または分化を誘発させることにより、インビトロにて
さらに拡大させると共に患者中へ同時的に再移植すべく前記細胞を含有する脳組
織の小試料を外科剔出する単離を容易化させて、患者におけるニューロンおよび
／またはアストログリア細胞および／またはオリゴデンドロサイトを含め幹細胞
もしくは始原細胞由来の細胞の個数を増大させ、ＣＮＳ損傷後に受けた神経喪失
を処置しうることも判明した。
共に幹細胞の増殖および／または分化を誘発させることにより、インビトロにて
さらに拡大させると共に患者中へ同時的に再移植すべく前記細胞を含有する脳組
織の小試料を外科剔出する単離を容易化させて、患者におけるニューロンおよび
／またはアストログリア細胞および／またはオリゴデンドロサイトを含め幹細胞
もしくは始原細胞由来の細胞の個数を増大させ、ＣＮＳ損傷後に受けた神経喪失
を処置しうることも判明した。
【００２０】 従って本発明は、患者に投与した際に神経幹細胞、始原細胞および／または神
経幹細胞もしくは始原細胞に由来する細胞に影響する異常症状を処置する医薬製
品を製造するための増加濃度の成長ホルモンもしくはその同族体をもたらす物質
の使用に関するものであり、さらに神経幹細胞、始原細胞および／または神経幹
細胞もしくは始原細胞に由来する細胞に影響する異常症状の処置方法にも関する
ものであり、この方法は増加濃度の成長ホルモンをもたらす医薬上活性量の物質
を患者に投与する。
経幹細胞もしくは始原細胞に由来する細胞に影響する異常症状を処置する医薬製
品を製造するための増加濃度の成長ホルモンもしくはその同族体をもたらす物質
の使用に関するものであり、さらに神経幹細胞、始原細胞および／または神経幹
細胞もしくは始原細胞に由来する細胞に影響する異常症状の処置方法にも関する
ものであり、この方法は増加濃度の成長ホルモンをもたらす医薬上活性量の物質
を患者に投与する。
【００２１】 増加濃度の成長ホルモンもしくはその同族体をもたらす物質は、たとえば成長
ホルモン自身またはその機能上均等な同族体とすることができる。「機能上均等
な同族体」という用語は、患者に投与した際にＧＨと実質的に同じ生物学的およ
び医薬的作用を示す全ての物質を意味する。この種の同族体はたとえば合成ＧＨ
ミメチックとすることができる。さらに、患者に投与した際に高められた活性濃
度のＧＨもしくは天然産ＧＨ同族体もしくはその中間体を患者のＣＮＳにもたら
す化合物を使用することもでき、たとえば内生ＧＨの増大放出をもたらす。たと
えばＧＨ放出性物質、成長ホルモン放出性ペプチド（ＧＨＲＰ）およびその同族
体などＧＨの積極的調整性結合蛋白質を使用することができる。
ホルモン自身またはその機能上均等な同族体とすることができる。「機能上均等
な同族体」という用語は、患者に投与した際にＧＨと実質的に同じ生物学的およ
び医薬的作用を示す全ての物質を意味する。この種の同族体はたとえば合成ＧＨ
ミメチックとすることができる。さらに、患者に投与した際に高められた活性濃
度のＧＨもしくは天然産ＧＨ同族体もしくはその中間体を患者のＣＮＳにもたら
す化合物を使用することもでき、たとえば内生ＧＨの増大放出をもたらす。たと
えばＧＨ放出性物質、成長ホルモン放出性ペプチド（ＧＨＲＰ）およびその同族
体などＧＨの積極的調整性結合蛋白質を使用することができる。
【００２２】 本発明による医療製品は、好ましくはたとえば当業界で知られたような薬理学
上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤に活性物質を含む。
上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤に活性物質を含む。
【００２３】 本発明により使用される医療製品もしくは物質は、好ましくは静脈末梢輸液を
介し或いは患者への筋肉内もしくは皮下注射により投与される。さらに、医薬製
品もしくは医薬上活性な物質を外科挿入された回路を介し患者の脳室に投与する
こともできる。
介し或いは患者への筋肉内もしくは皮下注射により投与される。さらに、医薬製
品もしくは医薬上活性な物質を外科挿入された回路を介し患者の脳室に投与する
こともできる。
【００２４】 好ましくは医薬上活性な物質の皮下投与の投与量範囲は患者の体重１ｋｇ当た
り毎週約０．０１〜１ ＩＥである。
り毎週約０．０１〜１ ＩＥである。
【００２５】 ここで用いる「患者」という用語は、本発明による処置を必要とする任意のヒ
トまたは非ヒト哺乳動物を意味する。
トまたは非ヒト哺乳動物を意味する。
【００２６】 ここで用いる「処置」という用語は、病気もしくは症状を治癒もしくは軽減さ
せるための処置および病気もしくは症状の進展を防止する処置の両者を意味する
。さらに「処置」という用語は、ＣＮＳもしくはＰＮＳ（末梢神経系）における
神経、オリゴデンドログリアもしくはグリア細胞の喪失のいずれかの後にニュー
ロンおよび／またはグリア細胞の発生を誘発させることによる幹細胞もしくは始
原細胞からの細胞発生の作用、或いはＣＮＳもしくはＰＮＳにおける正常な年齢
関連劣化の防止を意味し、この用語はさらに患者におけるＣＮＳもしくはＰＮＳ
に同時移植するための幹細胞もしくは始原細胞の培養をも意味する。処置は急性
的または慢性的に行うことができる。
せるための処置および病気もしくは症状の進展を防止する処置の両者を意味する
。さらに「処置」という用語は、ＣＮＳもしくはＰＮＳ（末梢神経系）における
神経、オリゴデンドログリアもしくはグリア細胞の喪失のいずれかの後にニュー
ロンおよび／またはグリア細胞の発生を誘発させることによる幹細胞もしくは始
原細胞からの細胞発生の作用、或いはＣＮＳもしくはＰＮＳにおける正常な年齢
関連劣化の防止を意味し、この用語はさらに患者におけるＣＮＳもしくはＰＮＳ
に同時移植するための幹細胞もしくは始原細胞の培養をも意味する。処置は急性
的または慢性的に行うことができる。
【００２７】 上記したように、医薬上活性な本発明により使用する物質は神経幹細胞、始原
細胞および／または神経幹細胞もしくは始原細胞に由来する細胞に影響する異常
症状の処置に適する。従って、これは中枢神経経（ＣＮＳ）の損傷、病気もしく
は欠損を予防、処置もしくは軽減させるべく使用することができる。本発明によ
り使用される医薬上活性な物質は、オリゴデンドログリア、アストログリアおよ
び／または神経の各細胞に作用する症状の処置につき特に適している。この種の
症状はたとえばＣＮＳ損傷もしくは欠損、神経細胞喪失もしくは記憶喪失とする
ことができる。この種の症状は多くの異なる因子もしくは病気、たとえば多発性
硬化症、低酸素障害、虚血障害、外傷性障害、パーキンソン氏病および脱髄障害
により生ずることがある。
細胞および／または神経幹細胞もしくは始原細胞に由来する細胞に影響する異常
症状の処置に適する。従って、これは中枢神経経（ＣＮＳ）の損傷、病気もしく
は欠損を予防、処置もしくは軽減させるべく使用することができる。本発明によ
り使用される医薬上活性な物質は、オリゴデンドログリア、アストログリアおよ
び／または神経の各細胞に作用する症状の処置につき特に適している。この種の
症状はたとえばＣＮＳ損傷もしくは欠損、神経細胞喪失もしくは記憶喪失とする
ことができる。この種の症状は多くの異なる因子もしくは病気、たとえば多発性
硬化症、低酸素障害、虚血障害、外傷性障害、パーキンソン氏病および脱髄障害
により生ずることがある。
【００２８】 本発明により使用される医薬活性な物質の作用は細胞発生、増殖および／また
は始原細胞由来細胞の中枢神経系における細胞発生、増殖および／または分化を
誘発させる能力に基づいている。
は始原細胞由来細胞の中枢神経系における細胞発生、増殖および／または分化を
誘発させる能力に基づいている。
【００２９】 本発明の他の具体例によれば、組織培養または細胞培養にて始原細胞もしくは
幹細胞または他の神経細胞を増殖させるべく、成長ホルモンもしくはその機能上
均等な同族体を使用することができる。その後、この種の細胞は神経細胞喪失ま
たはこの種の内生細胞の欠損に基づく症状に罹患した患者に細胞移植すべく使用
することもできる。培養を開始させるべく使用される細胞は、患者自身に或いは
ヒトもしくは動物ドナーに由来することができる。
幹細胞または他の神経細胞を増殖させるべく、成長ホルモンもしくはその機能上
均等な同族体を使用することができる。その後、この種の細胞は神経細胞喪失ま
たはこの種の内生細胞の欠損に基づく症状に罹患した患者に細胞移植すべく使用
することもできる。培養を開始させるべく使用される細胞は、患者自身に或いは
ヒトもしくは動物ドナーに由来することができる。
【００３０】 細胞をインビトロにて作成すべく患者から除去せねばならない場合は、先ず最
初に患者における始原細胞の個数を増加させるのが有利である。患者からの前記
細胞のその後の単離をこのように容易化させれば、患者からの前記細胞のその後
の単離を容易化させる。始原細胞の個数は、本発明による方法もしくは医療製品
の使用により、すなわち患者に投与した際に増加濃度の成長ホルモンまたはその
機能上均等な同族体をもたらす物質を用いて増加される。
初に患者における始原細胞の個数を増加させるのが有利である。患者からの前記
細胞のその後の単離をこのように容易化させれば、患者からの前記細胞のその後
の単離を容易化させる。始原細胞の個数は、本発明による方法もしくは医療製品
の使用により、すなわち患者に投与した際に増加濃度の成長ホルモンまたはその
機能上均等な同族体をもたらす物質を用いて増加される。
【００３１】 成長ホルモンまたはその機能上均等な同族体は単独で或いはたとえば表皮成長
因子（ＥＧＦ）もしくは繊維芽成長因子２（ＦＧＦ２）のようなＣＮＳもしくは
ＰＮＳにおける細胞発生または増殖を誘発させるよう設計された他の薬物もしく
は成長因子と組み合わせて使用することができる。成長ホルモンまたはその機能
上均等な同族体は単独で或いは他の薬物、ペプチド、成長因子、ステロイド、脂
質、グリコシル化蛋白質もしくはペプチドと一緒に同時的または順次に使用する
ことができ、細胞発生またはインビボもしくはインビトロにおける特定細胞種類
の発生を容易化させるべく使用することができる。さらに、これを用いて活性な
特定進展プログラム並びに上記細胞における特定遺伝子に対し未成熟または多能
性の細胞を誘発させることもできる。
因子（ＥＧＦ）もしくは繊維芽成長因子２（ＦＧＦ２）のようなＣＮＳもしくは
ＰＮＳにおける細胞発生または増殖を誘発させるよう設計された他の薬物もしく
は成長因子と組み合わせて使用することができる。成長ホルモンまたはその機能
上均等な同族体は単独で或いは他の薬物、ペプチド、成長因子、ステロイド、脂
質、グリコシル化蛋白質もしくはペプチドと一緒に同時的または順次に使用する
ことができ、細胞発生またはインビボもしくはインビトロにおける特定細胞種類
の発生を容易化させるべく使用することができる。さらに、これを用いて活性な
特定進展プログラム並びに上記細胞における特定遺伝子に対し未成熟または多能
性の細胞を誘発させることもできる。
【００３２】 上記の「細胞発生」とはたとえばニューロン、オリゴデンドロサイト、シュワ
ン細胞およびアストログリア細胞のような、成人ＣＮＳもしくはＰＮＳ内にて或
いはインビトロにて多能細胞、始原細胞もしくは幹細胞から新規な細胞を発生さ
せることを意味する。
ン細胞およびアストログリア細胞のような、成人ＣＮＳもしくはＰＮＳ内にて或
いはインビトロにて多能細胞、始原細胞もしくは幹細胞から新規な細胞を発生さ
せることを意味する。
【００３３】 さらに本発明は、患者における活性ＧＨもしくはＧＨの天然同族体の量を減少
させ、従って脊髄もしくは髄索障害を有する患者におけるオリゴデンドロサイト
の発生を減少させる物質の治療用途にも関するものである。この種の物質の例は
マイナス調節性結合蛋白質、ＧＨ−リセプタ拮抗剤、薬物もしくは抗体または化
合物もしくはペプチドである。軸索再生および脊髄障害は、オリゴデンドロサイ
トにより発現される或る種の分子により抑制されることが示されている。さらに
、内生ペプチドを増加させる薬物もしくは抗体または化合物もしくはペプチド、
或いは内生ＧＨの生物学的活性を減少させる蛋白質も使用することができる。
させ、従って脊髄もしくは髄索障害を有する患者におけるオリゴデンドロサイト
の発生を減少させる物質の治療用途にも関するものである。この種の物質の例は
マイナス調節性結合蛋白質、ＧＨ−リセプタ拮抗剤、薬物もしくは抗体または化
合物もしくはペプチドである。軸索再生および脊髄障害は、オリゴデンドロサイ
トにより発現される或る種の分子により抑制されることが示されている。さらに
、内生ペプチドを増加させる薬物もしくは抗体または化合物もしくはペプチド、
或いは内生ＧＨの生物学的活性を減少させる蛋白質も使用することができる。
【００３４】 以下、実施例を参照して本発明は一層充分理解されるであろうが、これは本発
明を決して限定すると考えてはならない。
明を決して限定すると考えてはならない。
【００３５】 以下の実施例においては添付図面を参照する。
【００３６】 実施例 この実施例においては、本発明により成長ホルモン（ＧＨ）、コルチゾル（Ｃ
）およびＬ−チロキシン（Ｔ）で処理された下垂体切除（ＨＸ）ラットの歯状回
におけるＢｒｄＵ−陽性細胞の密度を、コルチゾル（Ｃ）およびＬ−チロキシン
（Ｔ）で処理された下垂体切除ラットの歯状回におけるＢｒｄＵ−陽性細胞の密
度および未処理の非手術比較群における同じ細胞の密度と比較する。
）およびＬ−チロキシン（Ｔ）で処理された下垂体切除（ＨＸ）ラットの歯状回
におけるＢｒｄＵ−陽性細胞の密度を、コルチゾル（Ｃ）およびＬ−チロキシン
（Ｔ）で処理された下垂体切除ラットの歯状回におけるＢｒｄＵ−陽性細胞の密
度および未処理の非手術比較群における同じ細胞の密度と比較する。
【００３７】 ５０日令における完全もしくは下垂体切除されたフィッシャー・ラット（ハー
ラン・スプラグ・ドーリー種）を温度（２４〜２６℃）、湿度（５０〜６０％）
、並びに０５００〜１９００時間の光照射を伴う標準条件下に維持した。
ラン・スプラグ・ドーリー種）を温度（２４〜２６℃）、湿度（５０〜６０％）
、並びに０５００〜１９００時間の光照射を伴う標準条件下に維持した。
【００３８】 ラットは標準的実験餌および水に自由に近づけた。ホルモン処理を下垂体切除
の７〜１０日後に開始した。下垂体切除ラットには全てコルチゾル燐酸塩（４０
０μｇ／ｋｇ／１日；ソル−コルテフ、アップジョン社、プュールス、ベルギー
國）およびＬ−チロキシン（１０μｇ／ｋｇ／１日；シグマ社、ＵＳＡ）を毎日
の皮下注射（０８００ｈにおける）として塩水に希釈して投与した。組換ウシＧ
Ｈ（ｂＧＨ）を１．６％のグリセリンおよび０．０２％のナトリウムアジドを含
む０．０５Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ８．６）に希釈した。ＧＨ１ｍｇ／ｋｇ／１
日を２４時間間隔にて１日１回の皮下注射として投与した。処理を７日間にわた
り持続した。その後、ラットを殺して脳を摘出すると共に免疫組織化学につき準
備した。
の７〜１０日後に開始した。下垂体切除ラットには全てコルチゾル燐酸塩（４０
０μｇ／ｋｇ／１日；ソル−コルテフ、アップジョン社、プュールス、ベルギー
國）およびＬ−チロキシン（１０μｇ／ｋｇ／１日；シグマ社、ＵＳＡ）を毎日
の皮下注射（０８００ｈにおける）として塩水に希釈して投与した。組換ウシＧ
Ｈ（ｂＧＨ）を１．６％のグリセリンおよび０．０２％のナトリウムアジドを含
む０．０５Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ８．６）に希釈した。ＧＨ１ｍｇ／ｋｇ／１
日を２４時間間隔にて１日１回の皮下注射として投与した。処理を７日間にわた
り持続した。その後、ラットを殺して脳を摘出すると共に免疫組織化学につき準
備した。
【００３９】 １０匹の下垂体切除ラットをコルチゾルおよびＬ−チロキシンのみで処理した
。１５匹の下垂体切除ラットをコルチゾル、Ｌ−チロキシンおよびＧＨで処理し
た。体重１２０ｇの１０匹のラットを比較群に割り付けた。７日間の処理期間に
際し、動物には全てブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ、シグマ社）の毎日の腹
腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ体重）を与えた。チミジン同族体ＢｒｄＵを有糸分裂
に際し遺伝子材料に組み込み、その後得られた細胞にて免疫組織化学的に検出す
ることができる。２０日目に全動物を致死量の麻酔薬により殺し、４％パラホル
ムアルデヒドを経心的に還流させた。各脳を除去すると共に、４％パラホルムア
ルデヒドに２４時間にわたり事後固定し、その後に３０％蔗糖溶液に貯蔵した。
冠状凍結マイクロトームセクション（４０μｍ）を凍結保護剤（２５％エチレン
グリコール、２５％グリセリン、０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液）に−２０℃にて、免
疫組織化学もしくは免疫フルオレッセンスにつき処理するまで貯蔵した。
。１５匹の下垂体切除ラットをコルチゾル、Ｌ−チロキシンおよびＧＨで処理し
た。体重１２０ｇの１０匹のラットを比較群に割り付けた。７日間の処理期間に
際し、動物には全てブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ、シグマ社）の毎日の腹
腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ体重）を与えた。チミジン同族体ＢｒｄＵを有糸分裂
に際し遺伝子材料に組み込み、その後得られた細胞にて免疫組織化学的に検出す
ることができる。２０日目に全動物を致死量の麻酔薬により殺し、４％パラホル
ムアルデヒドを経心的に還流させた。各脳を除去すると共に、４％パラホルムア
ルデヒドに２４時間にわたり事後固定し、その後に３０％蔗糖溶液に貯蔵した。
冠状凍結マイクロトームセクション（４０μｍ）を凍結保護剤（２５％エチレン
グリコール、２５％グリセリン、０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液）に−２０℃にて、免
疫組織化学もしくは免疫フルオレッセンスにつき処理するまで貯蔵した。
【００４０】 海馬体の歯状回におけるＢｒｄＵ−陽性細胞の個数を非バイヤス計数技術によ
り計数した。組織セクションにおけるＢｒｄＵ標識核を検出するため、次のＤＮ
Ａ変性工程に先立ちマウス抗−ＢｒｄＵ抗体１：４００（ベーリンガー・マンハ
イム社）と共に培養した：５０％ホルムアミド／２Ｘ ＳＳＣ（０．３Ｍ Ｎａ
Ｃｌ、０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）において２ｈ培養を６５℃で５分間。２
ｘＳＳＣでの濯ぎ、３７℃における２Ｎ ＨＣｌでの３０分間の培養、０．１Ｍ
硼酸での濯ぎ（ｐＨ８．５）。染色は全て自由浮遊４０ｍｍセクションにて行っ
た。自由浮遊セクションをトリス緩衝塩水（ＴＢＳ）（０．１５Ｍ ＮａＣｌ、
０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）における０．６％Ｈ２Ｏ２で３０分間処
理して、内生ペルオキシダーゼを封鎖した。次いでＴＢＳにおける数回の濯ぎを
行った後、ＴＢＳ／０．２５％トリトンＸ−１００／３％ノルマル・ウマ血清（
ＴＢＳ−ＴＳ）にて３０分間にわたり培養すると共に、ＴＢＳ−ＴＳにおける一
次抗体と共に４℃にて１晩培養した。ＴＢＳ−ＴＳにて濯いだ後、各セクション
をビオチニル化ウマ抗マウスＩｇＧ、すなわち１：１６０の二次抗体（ベクター
・ラボラトリーズ社、ＵＳＡ）と共に３時間にわたり培養した。ＴＢＳ濯ぎの後
、アビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体を１時間にわたり施した後、５
分間にわたりペルオキシダーゼ検出した（０．２５ｍｇ／ｍｌ、ジアミノベンジ
ジン、０．０１％Ｈ２Ｏ２、０．０４％ＮｉＣｌ）。
り計数した。組織セクションにおけるＢｒｄＵ標識核を検出するため、次のＤＮ
Ａ変性工程に先立ちマウス抗−ＢｒｄＵ抗体１：４００（ベーリンガー・マンハ
イム社）と共に培養した：５０％ホルムアミド／２Ｘ ＳＳＣ（０．３Ｍ Ｎａ
Ｃｌ、０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）において２ｈ培養を６５℃で５分間。２
ｘＳＳＣでの濯ぎ、３７℃における２Ｎ ＨＣｌでの３０分間の培養、０．１Ｍ
硼酸での濯ぎ（ｐＨ８．５）。染色は全て自由浮遊４０ｍｍセクションにて行っ
た。自由浮遊セクションをトリス緩衝塩水（ＴＢＳ）（０．１５Ｍ ＮａＣｌ、
０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）における０．６％Ｈ２Ｏ２で３０分間処
理して、内生ペルオキシダーゼを封鎖した。次いでＴＢＳにおける数回の濯ぎを
行った後、ＴＢＳ／０．２５％トリトンＸ−１００／３％ノルマル・ウマ血清（
ＴＢＳ−ＴＳ）にて３０分間にわたり培養すると共に、ＴＢＳ−ＴＳにおける一
次抗体と共に４℃にて１晩培養した。ＴＢＳ−ＴＳにて濯いだ後、各セクション
をビオチニル化ウマ抗マウスＩｇＧ、すなわち１：１６０の二次抗体（ベクター
・ラボラトリーズ社、ＵＳＡ）と共に３時間にわたり培養した。ＴＢＳ濯ぎの後
、アビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体を１時間にわたり施した後、５
分間にわたりペルオキシダーゼ検出した（０．２５ｍｇ／ｍｌ、ジアミノベンジ
ジン、０．０１％Ｈ２Ｏ２、０．０４％ＮｉＣｌ）。
【００４１】 免疫フルオレッセンスにつき、各セクシヨンを上記のようにＤＮＡ変性のため
処理し、次いでＴＢＳ−ＴＳ中で３０分間培養した。その後、各セクションをマ
ウス−抗カルビンジン−Ｄ２８Ｋ、１：２０００（シグマ社）と共に４℃にて１
６時間にわたり培養し、テキサスレッド結合ロバ抗−マウスＩｇＧで検出した。
ＢｒｄＵをＦＩＴＣ結合ウサギ抗−ＢｒｄＵ抗体で検出した。フルオレッセンス
信号を検出すると共にコンフォーカル走査レーザー顕微鏡（ビオラドＭＲＣ１０
２４、リッチモンド、ＣＡ）を用いて処理した。
処理し、次いでＴＢＳ−ＴＳ中で３０分間培養した。その後、各セクションをマ
ウス−抗カルビンジン−Ｄ２８Ｋ、１：２０００（シグマ社）と共に４℃にて１
６時間にわたり培養し、テキサスレッド結合ロバ抗−マウスＩｇＧで検出した。
ＢｒｄＵをＦＩＴＣ結合ウサギ抗−ＢｒｄＵ抗体で検出した。フルオレッセンス
信号を検出すると共にコンフォーカル走査レーザー顕微鏡（ビオラドＭＲＣ１０
２４、リッチモンド、ＣＡ）を用いて処理した。
【００４２】 顆粒細胞層、サブ顆粒層、並びに門細胞およびその対応試料の各容積における
ＢｒｄＵ陽性細胞の合計数を７〜９個の冠状セクション（２４０ｍｍ離間）にて
測定し、これは歯状回を含んだ。細胞計数を光学ジセクタ法により行って過度の
試料採取誤差を回避した。
ＢｒｄＵ陽性細胞の合計数を７〜９個の冠状セクション（２４０ｍｍ離間）にて
測定し、これは歯状回を含んだ。細胞計数を光学ジセクタ法により行って過度の
試料採取誤差を回避した。
【００４３】 結果を図１に示す。７日間後、歯状回における新生細胞の個数は、コルチゾル
およびチロキシンのみで処理した動物と比較してＧＨ、コルチゾンおよびチロキ
シンで処理された下垂体切除動物にて顕著に増大した。さらに、増殖の速度もコ
ルチゾルおよびＬ−チロキシンで処理された下垂体切除動物と比べＧＨ投与後に
顕著に増大し、これは処理の１週間後に定量された。これら結果が明らかに示す
ように、ＧＨは海馬体における歯状回の始原細胞の増殖速度を増大させる。
およびチロキシンのみで処理した動物と比較してＧＨ、コルチゾンおよびチロキ
シンで処理された下垂体切除動物にて顕著に増大した。さらに、増殖の速度もコ
ルチゾルおよびＬ−チロキシンで処理された下垂体切除動物と比べＧＨ投与後に
顕著に増大し、これは処理の１週間後に定量された。これら結果が明らかに示す
ように、ＧＨは海馬体における歯状回の始原細胞の増殖速度を増大させる。
【００４４】 さらに、増殖の速度はコルチゾルおよびＬ−チロキシンでの処理の１週間後に
定量された下垂体切除動物に比べＧＨの投与後に顕著に増大した。この結果は、
ＧＨが海馬体の歯状回における始原細胞の増殖速度に影響することを示唆する。
定量された下垂体切除動物に比べＧＨの投与後に顕著に増大した。この結果は、
ＧＨが海馬体の歯状回における始原細胞の増殖速度に影響することを示唆する。
【００４５】 さらに、正常比較と対比しかつ１週間にわたり処理された後に３週間にわたり
処理しなかった下垂体切除動物と対比して、ＧＨにより１週間処理を受けた正常
動物にて増殖が増大した。ＢｒｄＵ−陽性細胞の個数を、コルチゾンとＬ−チロ
キシンまたはコルチゾンとＬ−チロキシンとＧＨとによる処理の１ヶ月後に推定
した。この結果を図２に示す。これら結果が示唆するように、ＧＨは歯状回にお
ける神経細胞始原増殖から生ずる細胞の増殖もしくは生存を直接的もしくは間接
的に促進する。
処理しなかった下垂体切除動物と対比して、ＧＨにより１週間処理を受けた正常
動物にて増殖が増大した。ＢｒｄＵ−陽性細胞の個数を、コルチゾンとＬ−チロ
キシンまたはコルチゾンとＬ−チロキシンとＧＨとによる処理の１ヶ月後に推定
した。この結果を図２に示す。これら結果が示唆するように、ＧＨは歯状回にお
ける神経細胞始原増殖から生ずる細胞の増殖もしくは生存を直接的もしくは間接
的に促進する。
【００４６】 これら結果が示唆するように、ＧＨは歯状回における神経細胞始原増殖から生
ずる細胞の増殖もしくは生存を直接的もしくは間接的に促進する。
ずる細胞の増殖もしくは生存を直接的もしくは間接的に促進する。
【００４７】 本発明者等は、初めて成長ホルモンが成人脳におけるニューロンの増殖および
その後の発生を調整しうることを示した。
その後の発生を調整しうることを示した。
【００４８】 増加数の新生細胞を有するラットを試験すると共に、より少数の始原細胞を有
するラットと連続４日間にわたりＢｒｄＵ注射の４週間後に比較した。これらラ
ットを水メイズにてビデオ−トラッキングシステムで試験した。プラットフォー
ムに達する時間（潜在時間）を監視した。逸脱プラットフォームを固定位置にて
水の表面の１ｃｍ以内に隠蔽した。乾燥ミルク粉末を水に添加することにより水
を不透明にした。水温度を試験全体にわたり２２℃に一定保持した。各動物を毎
日４回試験した。各試験は４５秒間持続させた。４５秒以内に隠蔽プラットフォ
ームを見出しえなかった動物を、４５−ｓ潜伏性を有すると称し、プラットフォ
ームに載せて、そこに１５秒間にわたり留まらせた。
するラットと連続４日間にわたりＢｒｄＵ注射の４週間後に比較した。これらラ
ットを水メイズにてビデオ−トラッキングシステムで試験した。プラットフォー
ムに達する時間（潜在時間）を監視した。逸脱プラットフォームを固定位置にて
水の表面の１ｃｍ以内に隠蔽した。乾燥ミルク粉末を水に添加することにより水
を不透明にした。水温度を試験全体にわたり２２℃に一定保持した。各動物を毎
日４回試験した。各試験は４５秒間持続させた。４５秒以内に隠蔽プラットフォ
ームを見出しえなかった動物を、４５−ｓ潜伏性を有すると称し、プラットフォ
ームに載せて、そこに１５秒間にわたり留まらせた。
【００４９】 水メイズ試験にてプラットフォームを見出す際の潜在性を２−方向ＡＮＯＶＡ
で分析し、各監視時間間隔にて反復ポスト比較試験をシェッフＦ−試験により行
った。その結果を図３に示す。泳動速度にて顕著な差は存在しなかった。増加数
の新生細胞を歯状回に有する動物は本発明での処理に基づき空間的学習作業にて
顕著に良好に挙動したことが明らかである。これら動物群は、図にて○印で示し
たデータを示す。より少数の新生細胞を有するラットのデータを図面にて●印で
示す。
で分析し、各監視時間間隔にて反復ポスト比較試験をシェッフＦ−試験により行
った。その結果を図３に示す。泳動速度にて顕著な差は存在しなかった。増加数
の新生細胞を歯状回に有する動物は本発明での処理に基づき空間的学習作業にて
顕著に良好に挙動したことが明らかである。これら動物群は、図にて○印で示し
たデータを示す。より少数の新生細胞を有するラットのデータを図面にて●印で
示す。
【図１】 図１は、コルチゾルＣおよびＬ−チロキシンＴのみで処理された下垂体切除ラ
ットおよび比較群と対比した成長ホルモン（ＧＨ）並びにコルチゾル（Ｃ）およ
びＬ−チロキシン（Ｔ）により本発明で処理された下垂体切除（Ｈｘ）ラットの
歯状回における７日間後のＢｒｄＵ−陽性細胞の密度を示す。
ットおよび比較群と対比した成長ホルモン（ＧＨ）並びにコルチゾル（Ｃ）およ
びＬ−チロキシン（Ｔ）により本発明で処理された下垂体切除（Ｈｘ）ラットの
歯状回における７日間後のＢｒｄＵ−陽性細胞の密度を示す。
【図２】 図２は、本発明によりコルチゾン、チロキシンおよびＧＨにより処理された動
物が、コルチゾンおよびチロキシンのみで最後のＢｒｄＵ注射が下垂体切除動物
に注入された４週間後に処理された下垂体切除動物よりも顕著に多量の顆粒細胞
ニューロンを有したことを示す。
物が、コルチゾンおよびチロキシンのみで最後のＢｒｄＵ注射が下垂体切除動物
に注入された４週間後に処理された下垂体切除動物よりも顕著に多量の顆粒細胞
ニューロンを有したことを示す。
【図３】 図３は、本発明による増加個数の新生細胞を有する動物（○）が、比較群（●
）よりも空間的性能を評価べく使用されたウオーター・メイズ・タスクの隠蔽プ
ラットフォーム試験にて顕著に良好に挙動したことを示す。
）よりも空間的性能を評価べく使用されたウオーター・メイズ・タスクの隠蔽プ
ラットフォーム試験にて顕著に良好に挙動したことを示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月１２日（２００１．２．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項３１】 前記障害が、振とう症により生ずる軸索損傷、頭部外傷に
より生ずる軸索損傷、ＣＮＳにおける小血管病により生ずる軸索損傷、病気もし
くは外傷後の脊髄に対する損傷よりなる群から選択される因子の結果である請求
項３０に記載の方法。
より生ずる軸索損傷、ＣＮＳにおける小血管病により生ずる軸索損傷、病気もし
くは外傷後の脊髄に対する損傷よりなる群から選択される因子の結果である請求
項３０に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年６月１日（２００１．６．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (34)
- 【請求項１】 神経幹細胞、始原細胞および／または幹細胞もしくは始原細
胞に由来する細胞に影響する異常症状を処置する医療製品を製造するための成長
ホルモンもしくはその機能上均等な同族体の増加濃度を患者に投与した際にもた
らす物質の使用。 - 【請求項２】 前記物質が成長ホルモンまたはその機能上均等な同族体であ
る請求項１に記載の使用。 - 【請求項３】 投与した際に前記物質が内生成長ホルモンの放出を増大させ
る請求項１に記載の使用。 - 【請求項４】 前記症状がオリゴデンドログリア、アストログリアおよび／
または神経細胞に影響する請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項５】 前記症状が非コリン作動性神経細胞、コリン作動性神経細胞
もしくはグリア細胞に影響する請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項６】 前記症状がＣＮＳ損傷もしくは欠損である請求項１〜５のい
ずれか一項に記載の使用。 - 【請求項７】 前記症状が神経細胞喪失である請求項１〜６のいずれか一項
に記載の使用。 - 【請求項８】 前記症状が記憶喪失である請求項１〜７のいずれか一項に記
載の使用。 - 【請求項９】 前記症状が多発性硬化症、低酸素障害、虚血障害、外傷性障
害、パーキンソン氏病および／または脱髄障害により生ずる請求項１〜８のいず
れか一項に記載の使用。 - 【請求項１０】 前記医療製品が静脈内輸液、筋肉内注射または皮下注射に
つき処方される請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項１１】 前記医療製品が、患者に投与された際に活性物質を患者脳
の脳室中へ移行させるよう処方される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使
用。 - 【請求項１２】 前記医療製品が、患者に投与された際に活性物質を患者の
脳髄液中へ移行させるよう処方される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使
用。 - 【請求項１３】 中枢神経系に影響する異常症状を処置する医療製品を製造
するための成長ホルモンもしくはその機能上均等な同族体の減少濃度を患者に投
与した際にもたらす物質の使用。 - 【請求項１４】 前記物質がマイナス調整性成長ホルモン結合タンパク質、
その機能上均等な同族体、成長ホルモンに対する抗体、生物学上活性な成長ホル
モンリセプタ抑制剤および／または内生成長ホルモン放出の抑制剤である請求項
１３に記載の使用。 - 【請求項１５】 前記異常状態が振とう症により生ずる軸索損傷、頭部外傷
により生ずる軸索損傷、ＣＮＳにおける小血管病により生ずる軸索損傷、病気お
よび／または外傷後の脊髄に対する損傷の結果である請求項１３または１４に記
載の使用。 - 【請求項１６】 線状決定を誘発させ、ニューロン、オリゴデンドロサイト
、始原細胞からのアストログリア細胞、幹細胞および／または有効量の成長ホル
モンもしくはその機能上均等な同族体を幹細胞、始原細胞、ニューロンアストロ
グリアおよび／またはオリゴデンドロサイトにインビトロで投与して前記細胞か
ら生ずる細胞の発生を増殖および／または誘発または維持させる方法。 - 【請求項１７】 線状決定を誘発させ、または患者の中枢もしくは末梢神経
系またはそれに由来する始原細胞もしくは幹細胞からのニューロン、オリゴデン
ドロサイト、アストログリア細胞の発生を誘発もしくは維持させる方法において
、成長ホルモンもしくはその機能上均等な同族体の増加濃度をもたらす医薬上有
効量の物質を前記患者に投与することを特徴とする方法。 - 【請求項１８】 前記物質が成長ホルモンまたはその機能上均等な同族体で
ある請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 前記物質が内生成長ホルモンの放出を増大させる物質であ
る請求項１７に記載の方法。 - 【請求項２０】 患者の神経系に影響する異常症状を処置するための請求項
１７に記載の方法。 - 【請求項２１】 前記症状がオリゴデンドログリア、アストログリアおよび
／または神経細胞に影響する請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 前記症状が非コリン作動性神経細胞、コリン作動性神経細
胞またはグリア細胞に影響する請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２３】 前記症状がＣＮＳ損傷もしくは欠損である請求項２０に記
載の方法。 - 【請求項２４】 前記症状が神経細胞喪失である請求項２３に記載の方法。
- 【請求項２５】 前記症状が記憶損傷である請求項２３に記載の方法。
- 【請求項２６】 前記症状が多発性硬化症、低酸素障害、虚血障害、外傷性
障害、パーキンソン氏病および脱髄障害よりなる群から選択される少なくとも１
種の因子により生ずる請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２７】 前記物質を静脈内輸液、筋肉内注射もしくは皮下注射によ
り投与する請求項１７に記載の方法。 - 【請求項２８】 脳細胞を前記投与の後に患者から除去し、前記脳細胞を次
いでインビトロで増殖させた後、得られた細胞を患者の脳に移植して戻す請求項
１７に記載の方法。 - 【請求項２９】 有効量の成長ホルモンもしくはその機能上均等な同族体を
インビトロ増殖に際し前記脳細胞に投与する請求項２８に記載の方法。 - 【請求項３０】 患者の中枢もしくは末梢神経系またはそれに由来する始原
細胞もしくは幹細胞からのオリゴデンドロサイト、ニューロン、アストログリア
細胞の発生を減少させる方法において、成長ホルモンもしくはその機能上均等な
同族体の減少濃度をもたらす医薬上有効量の物質を前記患者に投与することを特
徴とする方法。 - 【請求項３１】 前記物質を前記患者の末梢もしくは中枢神経系に投与する
請求項３０に記載の方法。 - 【請求項３２】 前記物質がマイナス調整性成長ホルモン結合蛋白質、その
機能上均等な同族体、成長ホルモンに対する抗体、生物学上活性な成長ホルモン
リセプタ抑制剤および内生ＧＨ放出の抑制剤よりなる群から選択される請求項３
０に記載の方法。 - 【請求項３３】 中枢神経系障害を処置するための請求項３０に記載の方法
。 - 【請求項３４】 前記障害が振とう症により生ずる軸索損傷、頭部外傷によ
り生ずる軸索損傷、ＣＮＳにおける小血管病により生ずる軸索損傷、病気もしく
は外傷後の脊髄に対する損傷よりなる群から選択される因子の結果である請求項
３３に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9804064-5 | 1998-11-25 | ||
| SE9804064A SE9804064D0 (sv) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells |
| PCT/SE1999/002197 WO2000030675A2 (en) | 1998-11-25 | 1999-11-25 | Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=20413429
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000583558A Pending JP2002530351A (ja) | 1998-11-25 | 1999-11-25 | 神経幹細胞もしくは始原細胞に影響する症状を処置するための医療製品および方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1135156A2 (ja) |
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| AU (1) | AU772340B2 (ja) |
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| IL (1) | IL143283A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ512495A (ja) |
| SE (1) | SE9804064D0 (ja) |
| WO (1) | WO2000030675A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200104093B (ja) |
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