DE3856017T2

DE3856017T2 - Verwendung von Anabolika zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von seniler Dementia und der Alzheimerschen Krankheit

Info

Publication number: DE3856017T2
Application number: DE3856017T
Authority: DE
Inventors: Chaovanee Aroonsakul
Original assignee: Individual
Current assignee: AROONSAKUL, CHAOVANEE, SAN ANTONIO, TEX., US
Priority date: 1988-01-11
Filing date: 1988-01-11
Publication date: 1998-04-23
Anticipated expiration: 2008-01-12
Also published as: ES2109914T3; DE3856017D1; EP0324037B1; GR3025576T3; ATE157546T1; EP0324037A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist auf die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Linderung der Symptome gewisser Krankheiten des zentralen Nervensystems gerichtet. Diese Krankheiten, bei denen sich die vorliegende Erfindung als nützlich erwiesen hat, sind: Alzheimerkrankheit; Altersdemenz. Es wurde gefunden, dass diese unterschiedliche Teile des Gehirns befallen. Die Alzheimerkrankheit befällt den Teil des Gehirns, der für die Gedächtnisbewahrung entscheidend ist, den Cortex. Es wird allgemein angenommen dass die Krankheit die cholinergischen Bahnen bei Mangel des Enzyms Cholinacetyltransferase, welches der chemische Bote vom Nucleus basalis zum Cortex is, unterbricht. Es wurde auch festgestellt, dass sich bei den oben erwähnten Krankheiten eine innere Depression entwickelt, die normalerwise mit einem völlig unterschiedlichen Teil des Gehirns verknüpft ist als jene Teile, die durch die oben genannten Krankheiten befallen werden.
Es ist auch bekannt, dass bei jeder dieser Krankheiten, die durch biochemische krankhafte Veränderungen von Enzymen, Membranen oder Strukturproteinen spezieller Komponenten gekennzeichnet sind, eine Zellatrophie resultiert, welche ein langsamer Prozess eines manchmal verzögerten Zellerfalls ist, der aber zu Zellatrophie führt und schliesslich in einem ernsthaften Funktionsverlust resultiert, der die mit jeder der Krankheiten verbundenen Syptome verursacht. Eine derartige Zellatrophie tritt im allgemeinen in fortgeschrittenem Alter ein, aber wegen diesen Krankheiten werden die Prozesse auf eine derzeit unbekannte oder unverstandene Weise irgendwie beschleunigt. Sicher ist jedoch dass bei jeder Zellstörung die zur Proteinsynthese erforderlichen Enzyme fehlen. Weiter ist es auch offentsichlich, dass dieser Mangel an Enzymbildung und gleichzeitige Mangel an Proteinsythese durch irgendeine Unterbrechung im Nervennetzwerk, durch welches biochemische Signale erzeugt und transportiert werden, verursacht wird. Das eigentliche Problem jeder dieser Krankheiten führt zur Grundstruktur des Lebens: Zu den geistigen Fähigkeiten, RNA und DNA, Ribonucleinsäure und Desoxyribonucleinsäure, welche jede Zelle zur Bereitstellung der erforderlichen Enzyme für die lebenserhaltende Aktivität programmieren.
Minerva Med., vol. 60, no. 8, 1969, S. 315 - 319 lehrt, dass Fluoxymesteron bei Präsenilität indiziert ist.
Brit. j. Psych., vol. 150, 1987, S. 674 - 681 lehrt, dass bei Demenz vom Alzheimertyp erhöhte Plasmaspiegel von Wachstumshormonen beobachtet werden.
Bis anhin gab es für keine der oben genannten Krankheiten ein wirksames Behandlungsmittel. Im Falle der Parkinsonkrankheit wurde L-Dopa mit einem gewissen Erfolg angewendet. Die Dauer der Wirksamkeit von L-Dopa ist jedoch begrenzt auf wenige Monate, nach denen alle seine vorteilhaften Wirkungen verschwinden und nur Kontraindikationen zurückbleiben. Im Fall der Alzheimerkrankheit und den übrigen oben genannten Krankheiten wurden Ergoloidmyselate mit einem gewissen kleinen Erfolg angewandet, aber nur in sehr beschränktem Umfang, und sie waren nur während einer kurzen Zeitdauer erfolgreich. Weiter haben Ergoloidmyselate den Nachteil, dass sie auch unerwünschte Nebenwirkungen verursachen, die oft schädlich für die Gesundheit und das Wohlergehen des Patienten sind. Wie dieses Arzneimittel genau wirkt, ist derzeit nicht bekannt, aber es bringt eine gewisse Erleichterung, wenn auch nur zeitlich begrenzt, als Hilfe bei der Wiederherstellung der geistigen Schärfe, des Bewusstseins und der geistigen Fähigkeiten.
Die vorliegende Erfindung is auch auf ein Verfahren zur Diagnose von Alzheimerkrankheit beim Menschen gerichtet.
Die Alzheimerkrankheit ist die vierte der führenden Todesursachen in den Vereinigten Staaten, dessen genaue Ursache noch nicht bekannt ist. Derzeit ist es eine schwierige und zeitraubende Aufgabe, endgültig zu bestimmen, ob ein Patient an der Alzheimerkrankheit leidet oder an einem anderen Leiden mit ähnlichen Anzeichen und/oder Symptomen.
Die derzeit angewendeten Techniken zur Bestimmung der Alzheimerkrankheit umfassen einen neuropsychologischen Test, der den mentalen Zustand des patienten im Verhältnis zu einer Norm vergleicht, sowie die Bewussteinsstörungen des Patienten. Bei diesen Untersuchungen wird auch auf Gemütsdepressionen, Agitation, Reizbarkeit und dgl. geprüft, welche alle Symptome der Alzheimerkrankheit sind, wenn sie mit anderen diagnostischen Indikationen kombiniert werden. Diese anderen diagnostischen Werkzeuge und Verfahren sind: Die Verwendung eines Gehirnatlasstrahltests oder EEG (Elektroencephalogramm), mit welchen Zunahmen von Delta- und Thetawellen nachweisbar sind. Weiter werden CAT, Computed Axial Tomograph, Scans des Gehirns oder Nuclear Magnetic Resonance (NMR) zur Diagnose angewendet, um eine reduzierte Aufnahme der Gehirnzellen in der Schläfengegen oder im Bereich des Hippocampus nachzuweisen, was ein Zeichen von mit der Alzheimerkrankheit verbundener Gehirnatrophie ist, da der Cortex und der Hippocampus des Gehirns jene Bereiche sind, die üblicherweise durch die Alzheimerkrankheit befallen sind, wobei vermutet wird, dass dieser Effekt durch den Mangel des Enzyms Cholinacetyltransferase verursacht wird. Cholinacetyltransferase ist der chemische Bote vom Nucleus basalis zum Cortex. Ein noch anderes Verfahren, welches bei der Diagnose von Alzheimerkrankheit angewendet wird und auf der Tatsache beruhrt, dass bei Alzheimerpatienten entdeckt wurde, dass das Gehirn 30% - 50% weniger Glucose in jedem der vier Cortexbereiche und einem Subcortexbereich verbraucht hat, ist der PET, Positron Emission Tomograph, Scan. Es wird allgemein angenommen, dass die Abnahme des Glucoseverbrauchs in diesen Teilen des Gehirns aus dem Mangel des Enzymgs Phosphofructokinase resultiert, welches für die Umwandlung von Glucose in hoch energetische Zwischenprodukte notwendig ist. Die Bestimmung der Glucoseabnahme in diesen Teile des Gehirns wird typischerweise mit einem PET Scan durchgeführt, der die Anwesenheit des glucoseanalogen -(F-18)-2- fluoro-2-deoxy-D-Glucose (FDG) nachweist.
Es war bisher bei der Aufstellung einer Diagnose für die Alzheimerkrankheit übliche praxis, die positive Indikation jeder der oben erwähnten Tests zu verwenden. Die Ergebnisse dieser Tests sind jedoch oft nicht definitiv, da irgendeiner oder enige davon zeigen können dass die Symptome nicht jene der Alzheimerkrankheit sind, obschon der Patient daran leidet. Andererseits kann jeder der oben erwähnten Tests zeigen, dass die Diagnose jene der Alzheimerkrankheit ist, obschon dies tatsächlich nicht der Fall ist. Die Häufigkeit dieser falschen positiven Tests kann hoch sein. Zum Beispiel kann ein falscher positiver Test auftreten, wenn der Patient an einer der folgenden Krankheiten leidet: Neurosyphylis, Folsäuremangel, Vitamin B12-Mangel, Hyopthyroidismus, Encephalitis, elektrolytisches Ungleichgewicht, Arzneimittelvergiftung, andere metabolische Störungen, Virusinfektion des zentralen Nervensystems, CNS, sowie andere.
Es ist selbstverständlich ausserordentlich wichtig, dass für den Entscheid der bestmöglichen Behandlung eine korrekte Diagnose bestimmt wird. Die vorliegende Erfindung ist auf die Aufnahme einer neuen Diagnose für Altersdemenz vom Alzheimertyp bei der Alzheimerkrankheit sowie von Altersdemenz, welche in Verbindung mit andern Standardtestverfahren oder allein für eine derartige Bestimmung angewendet werden kann, da es sich herausgestellt hat, dass diese neue Diagnose sehr genau ist, insbesondere wenn sie in Verbindung mit konventionellen Diagnosetests für andere chronisch degenerative Krankheiten der CNS-Form, die ähnliche Indikationen ergeben können wie jene des erfindungsgemässen Verfahrens, die für den Patienten überhaupt nicht in Frage kommen, für den die Alzheimerkrankheit eine wahrscheinliche Diagnose sein kann.
Es war bekannt, dass das Arzneimittel Levodopa (L-Dopa), ein übliches Arzneimittel zur Behandlung der Parkinsonkrankheit, eine erhöte Sekretion des Wachstumshormon Somatotropin (HGH-human growth hormone) verursacht. Diese Erkenntnis des Reiztests von Aroonsakul und Allen (AA Reiztest), wie die Reizstimulation der Hirnanhangdrüsen durch L-Dopa zur Sekretion von HGH, wurde verwendet als Grundlage zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit des peripheren Nervensystems (PNS) als ein aminergisches Neuronetzwerk. Da das Hormon Somatomedin-C (oft bezeichnet als IGF-I, für Insulin-like growth factor, da es dem Insulin in mancher Hinsicht gleicht) direkt abhängig ist von der Sekretion von HGH durch die Hirnanhangdrüse, hat sich weiter eine direkte Verkettung zwischen der Sekretion von HGH und der erhöhten Produktion des Hormons Somatomedin-C durchgesetzt, welches hauptsächlich in der Leber und in den Nieren produziert wird. Die Verwendung von L-Dopa zur nennenswerten Steigerung der Sekretionen von Somatotropin und folglich der Produktion von Somatomedin-C im menschlichen Körper hat zu einem Test geführt, der allgemein "L-Dopa Reiztest" genannt wird. Dieser Test wird zur Bestimmung der normalen Funkitonsfähigkeit des hinteren Bereichs der für die HGH Produktion verantwortlichen Hirnanhangdrüse verwendet. Im allgemeinen wird der AA-Reiztest zur Bestimmung der Zunahme von HGH und IGF-I in einem Blutserum mittels Radioimmunoassay (RIA) verwendet, bei dem die Anwesenheit oder Abwesenheit oder die Mengen eines gewissen Hormons in einem Serum durch Verwendung eines radioaktiven Agens in vitro bestimmt wird. Die Radioimmunoassay-Techniken wurden zuerst entdecket bei der Beobachtung, dass unmarkiertes Insulin radioaktives jodmarkiertes Insulin in vitro von Insulinantikörpern verdrängt. Wenn die Antikörperkonzentration und das radio-jodierte Antigen konstant gehalten werden, entspricht die Bindung der Markierung quantitative der Menge an zugesetztem unmarkierten Antigen. Demzufolge kann jede menge unmarkierten Antigens mit den hierfür bekannten Standards bestimmt werden. Die Menge an unmarkierten Antigen in einer Serumprobe kann durch messen des Anteils an gebundenem, markiertem Antigen in Anwesenheit eines Standards bestimmt werden. RIA umfasst die Trennung des interessierenden markierten Antigens in gebundene-ungebundene Fraktionen nach Interaktion mit einem Antikörper in Anwesenheit der unbekannten Menge des zu messenden unmarkierten Antigens. RIA wurd in der Vergangeinheit eingesetzt zur Messung der Menge von HGH in einem von einer Subgruppe von Kindern entommenen Serum, um Krankheiten im Zusammenhang mit dem Wachstum bei Kindern zu behandeln. Das bei dieser Bestimmung verwendete radioaktive Element ist üblicherweise I-125.
Somatotropin ist ein Wachstumshormon (Aminosäure mit Polypeptid-Kette), welches vom hinteren Bereich der Hirnanhangdrüse abgesondert wird, die hauptsächlich bekannt ist für ihre Fähigkeit, das Wachstum des menschlichen Skeletts zu verursachen. Es ist auch bekannt als des menschliche Wachstumshormon (HGH) und ist der Vorläufer des Hormons Somatomedin-C (IGF-I), welches in der Leber und in den Nieren produziert wird. Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass Patienten, die an Alzheimerkrankheit leiden, einen Mangel an Somatotropinproduktion aufweisen, welche zu einem Mangel an Somatomedin-C Spiegeln führt, und dass eine exogene Stimulation durch ein Arzneimittel, welches bei normalen Versuchspersonen erhöhte Sektretionen von HGH verursacht, bei Alzheimerpatienten nicht normal funktioniert. Obschon es bekannt war, dass man bei verminderten Spiegeln von HGH erhöhte Spiegel von IFG-I im blut hat, sind diese Vorkommnisse selten und können bei der Bestimmung der erfindungsgemässen Diagnose nicht in Betracht gezogen werden.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liegt in der Verwendung eines anabolischen Sexualhormons ausgewählt aus Oxymetholon, Oxandrolon, Ethylestonol, Stanozolol, Nandrolon-Phenpropionate, Nandrolon-Decanoat und Methandriol zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Alzheimerkrankheit und der Altersdemenz.
Für männliche Patienten enthält das Medikament vorzugsweise zusätzlich Testosteron. Für weibliche Patienten enthält das Medikament vorzugsweise zusätzlich mindestens ein menschliches Wachstumshormon ausgewählt aus der Gruppe Somatotropin und Chorion-Gonadotropin und ein anabolisches Sexualhormon ausgewählt aus der Gruppe Östradiol, Östron, Östriol und konjugiertes Östrogen.
Sowohl für männliche als auch für weibliche Patienten können zusätliche Arzneimitel zugesetzt werden, um sicherzustellen, dass die Hormoninduktion in den Blutstom ausgelöst wird, so dass das Medikament an die Stelle im Gehirn befördert wird, welche die Fahlfunktion und die Symptome verursacht. So können beispielsweise nicht steroide entzündungshemmende Arzneimittel und Vasodilatorn in Kombnation mit dem Homron angewendet werden, um sicherzustellen, dass das Blut das Hormon oder die Hormone zum Gehirn befördert. Weiter kann das Medikament zusätzlich ein menschlisches Wachstumshormon enthalten, welches für seine anabole Wirkung bekannt ist, insbesondere in jeden Fällen, in denen ein merklicher Verlust von solchen Wachstumshormonen im System des Patienten entdecket wurde, welche auch bemerkenswerte Verjüngungseigenschaften aufweisen. Ein erstes Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer Diagnosetechnik, mit welcher eine positive Indikation der Alzheimerkrankheit beim Menschen definitiv festgestellt werden kann.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen Diagnoseverfahrens, welches in Verbindung mit derzeit erhältlichen und angewendeten Techniken zur Bestimmung der Alzheimerkrankheit eingesetzt werden kann.
Ein noch anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer weiteren Technik zur Diagnose von Alzheimerkrankheit beim Menschen, die mit konventionellen Radioimmunoassay-Techniken einfach durchgeführt werden kann.
Ein noch anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Diagnose der Alzheimerkrankheit und der Altersdemenz beim Menschen, welche die folgenden Schritte umfasst: (a) Bestimmung des Spiegels von Somatotropin in mindestens einer Blutserumprobe, die einem Patienten im Anschluss an eine Somatotropin- Stimulation entommen wurde; (b) Vergleich jenes spiegels mit einem bekannten Standard für Blutserumproben, die Patienten im Anschluss an eine Somatotropin-Stimulatin entnommen wurden; und (c) Aufzeichnung jedes verminderten Anstieges des Spiegels von Somatotropin als Indikator für Alzheimerkrankheit und Altersdemenz jenes Patienten.
Nach dem erfindungsgemässen Diagnoseverfahren für Alzheimerkrankheit wird der Patient, bei dem vermutet wird, dass er an dieser Krankheit leidet, dem L-Dopa AA Reiztest unterworfen, bei dem eine bestimmte Dosierung an einem ersten Tag verabreicht wird, gefolgt von einer höheren Dosierung am nächsten Tag, unmittelbar nachdem Blutserumproben in 30 Minuten Intervallen entnommen wurden, bis zu 120 Minuten nach der an fänglichen Verabreichung von L-Dopa am zweiten Tag, zur nachfolgenden Analyse durch RIA-Techniken zur Bestimmung der absoluten und relativen Spiegel von Somatotropin und Somatomedin-C Hormonen in jeder Probe, zum nachfolgenden Vergleich mit Spiegeln von normalen Personen derselben Alterklasse. Durch Vergleich der Spiegel der Testproben mit jenen von normalen Personen kann eine sichere Diagnose der Alzheimerkrankheit gemacht werden, wenn der Anstige jener Hormone unter einen kritischen Wert fällt, der mit statistischen Techniken auf der Basis von normalen Versuchpersonen festgestellt wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Die Erfindung wird durch die Bezugnahme auf die zugehörige Zeichnung verständlich.
Figur 1 zeigt ein Balkendiagramm mit den Spiegeln des Hormons Somatotropin im Blumserum nach 30 Minuten, 60 Minuten, 90 Minuten und 120 Minuten, sowie zum Zeitpunkt der anfänglichen Verabreichung, erhalten aus den Ergebnissen des L-Dopa AA Reiztests, zur Bestimmung der Spiegel im Verhältnis zu einem statistischen Durchschnitt normaler Versuchspersonen gemäss dem Verfähren der vorliegenden Erfindung zur Diagnose von Alzheimerkrankheit beim Menschen;
Figur 2 zeigt ein Balkendiagramm ähnlich demjenigen von Figur 1 mit den gleich Informationen für das Hormon Somatomedin-C;
Figur 3 zeigt eine graphische Darstellung des Vergleichs zwischen den Spiegeln des menschlichen Wachstumshormons einer Gruppe normaler Versuchspersonen sowie die graphischen Darstellungen für jene, deren Diagnose Alzheimerkrankheit und Altersdemenz sowie andere Störungen im zentralen Nervensystem lautet; und
Figur 4 zeigt eine graphische Darstellung der in Blutproben gemessenen Spiegel des Gehirnneurotransmitters Cholinacetylesterase nach dem erfindungsgemässen Diagnoseverfahren für eine Gruppe von normalen Kontrollversuchspersonen, an Alzheimerkrankheit leidenden Patienten und an Altersdemenz leidenden Patienten.

Ausfürhliche Beschreibung der Erfindung

Um die degenerative Natur von Alterdemenz und Alzheimerkrankheit umzukehren, wurde entdecket, dass Behandlungsmethoden, welche den synthetisierenden metabolischen Effekt von Androgenen, Östrogenen und anabolen Hormonen verwenden, die degenerative Natur der Krankheiten umgekehrt und Patienten, die an diese Krankheiten leiden, durch Linderung vieler der Symptome der Krankheiten für ein normales und productives Leben wieder hergestellt haben. Zudem wurde bei kontinuierlicher und langandaurnder Behandlung mit der vorstehend genannten Gruppe von Hormonen keine Abnahme der Wirksamkeit der Behandlung und auch keine ernsthaften Kontraindikationen und nachteiligen Nebenwirkungen festgestellt, die jemanden entmutigen würden, sich einer derartigen Behandlung zu unterziehen.
Bei der Verwendung gemäss Anspruch 1 wurde gefunden, dass die Behandlung von Patienten mit den beanspruchten Hormonen eine Linderung der degenerativen Natur der Krankheiten bewirkt und dazu geführt hat, die Patienten zurück auf die Strasses der Normalität zu führen.
Weiter können Kombinationen von anabolen Hormonen allein oder anabole Hormone mit Androgenen ebenfalls eingesetzt werden, um den präzis gewünschten anabolen Effekt beim zentralen Nervensystem des Patienten herauszufinden, wiederum mit der minimalen täglichen Dosis von 1 mg, entweder für Kombinationen oder individuell verabreichte Hormone.
Patienten in den späten und/oder vegetativen Stadien benötigen eine andere Medikation. Frauen benötigen Östradiol, ein bedeutendes anaboles weibliches Sexualhormon. Männer benötigen Androgen, eine bedeutendes anaboles männliches Sexualhormon. Daher wurd in einer Krankengeschichtete einer 78 Jahre alten Patientin, die etwa 150 Pfund wiegt, bie der die Diagnose Alzheimerkrankheit lautet, der Patientin folgendes oral verabreicht: 1.25 mg kojugiertes Östrogen einmal täglich; 10 mg Methyltetosteron einmal täglich; 1 mg Ergoloidmyselat USP viermal täglich; 50 mg Dipyridamol viermal täglich; und 300 mg Acetylsalicylsäure mit einem Darmüberzug viermal täglich.
Im Stand der Technik wird angenommen, dass das Ergoloidmyselat hilft, den temporären Proteinverlust der Zellen zu vermeiden; das Dipyridamol erhöht den cerebralen Blutfluss; und die Acetylsalicylsäure hilft neben andern vorteilhaften Ergebnissen Blutgerinsel zu verhindern. Wie im Fall des oben erwähnten männlichen Patienten, erfuhr diese Pateintin eine ausgesprochene und schnelle Verjüngung, eine Zerstreuung der Demenz, eine gesteigerte mentale Wachsamkeit und eine allgemeine Belebung trotz zahlreicher Symptome ihrer Alzheimerkrankhiet durch konventionelle Diagnose; aber die Altersdemenz verschwand durch die neue biochemische diagnose in den Figuren 3 und 4.
Neben der Verwendung von konjugiertem Östrogen kann irgendein Östrogen aus der nachfolgenden Gruppe einzeln oder in Kombination verwendet werden; Östradiol; Östron; Östriol. Weiter können auch Gonadotropine und Chorion-Gonadotropine ebenfalls verwendet werden, einzeln oder in Kombination. Ebenso kann ein anderes Androgen oder ein anaboles Hormon erfolgreich anstelle des Methyltestosterons eingesetzt werden.
In Verbindung mit dem vorstehend offenbarten Medikament werden die obigen Arzneimittel bei jenen Patienten, bei denen festgestellt wurde, dass der Spiegel des Wachstrumshormons in ihrem System unterhalb des Normalwertes für ihre Grösse, ihr Geschlecht und ihre Altersgruppe ist, mit einem Wachstumshormon ergänzt, um die normalen Spiegel in den Pateienten wieder herzustellen. Diese Wachstumshormone, die ebenfalls eine Starek anabole Wirkung haben, dienen zur Wiederherstellung der körperlichen Funktion zu einem Zustand, der für das erfindungsgemässe Medikament aufnahmefähig ist in jenen Fällen, wo die Spiegel des Wachstumshormons mangelhaft sind. Weiter kann das Wachstumshormon auch für jene Patienten mit entsprechend ihrem Alter normalen Spiegeln im Medikament verwendet werden, wenn gefunden wurde, dass das Androgen oder die anabolen Hormone allein oder in Kombination keine hinreichende Wirkung gezeigt habe. Wen sich typischerwiese nach sechs Monaten Behandlung mit dem erfindungsgemässen Medikament kene Besserung gezeigt hat, sollte die Verabreichung von Wachstumshormonen eingeführt werden, beispielsweise Chorion-Gonadrotropin in Kombination. In den fortgeschrittenen Stadien der Krankheit wird ein Wachstumshormon auch bei Beginn der Behandlung verwendet, da dank seiner erhöhten und verstärkten positivenmetabolischen Wirkung ein grössserer und konzentrierterer einfluss auf die Regeneration von Nervenzellen benötigt wird, wied dies beim diagrnostischen Verfahren der Altersdemenz vom Alzheimertyp beschrieben ist.
Es ist auch indiziert, dass die medikamentöse Behandlung wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben ist, zur Linderung mindestens einiger der Symptome für die meisten Patienten in den Anfangs- oder Zwischenstadien der oben genannten Krankheiten aus den folgenden Grüden erfolgreich ist:
1. Allgemeine Steigerung des cerebralen Bluflusses, der die Oxidation erhöht, einschliesslich der normale Metabolismus der Gehirnzellen;
2. Abnahme des Catabolismus von Proteinen und Aminosäuren;
3. Erhöhung des Protein-Anabolismus, der zu einer verstärkten Aktivität der Gehirnzellen führt, bei gleichzeitigem Anstieg der Produktion roter Blutkörperchen;
4. Verstärkung der Zurückhatung von Kalzium und Natrium, was die Axon-präsynaptische-postsynaptische Zelltransmission verbessert;
5. Anstieg des interzellulären Protens, welches die Bildung von DNA und RNA erhöht;
6. die Revitalisierung der Dendriten und Axone der Nervenzellenkörper der präsynaptischen nd postsynaptischen Zellen.
Es versteht sich selbstverständlich, dass die verabreichte Dosis des erfindungsgemässen Medikamentes abhängig ist vom Gewicht, vom Alter und dgl. des zu behandelnden Patienten. Weiter können andere bekannte und äquivalente Sexualhormone und anabole Hormene zusätzlich u den oben aufgelisteten verwendet werden, solange deren anabole Anzeichen vorherrschend snd. Obschon die Verwendung von Sexualhormonen, Wachstumshormone und anabolen Hormonen im Verdacht stand, Karzinome zu verursachen, ist die Wahrscheinlichkeit bei den zur erfindungsgemässen Behandlung zu verwendenden oben erwähnten Dosen nicht hoch (Patienten mit Verdacht auf Krebs werden von der Behandlung ausgeschlossen). Da weiter viele der Patienten, für welche die vorliegende Behandlung nützlich und nac hweisbar erfolgreich wäre, in weit forgeschrittenem Alter stehen, und da ihre Kondition derzeit hoffnungslos ist und ihr Leben, für alle Absichten und Zwecke, weniger als total produktiv ist, ist definitiv gezeigt, dass die nützlichen und erfolgreichen Eigenschaften der erfindungsgemässen Behandlung die möglichen negativen Nebeneffekte und Risiken bei weitern aufwiegen.
Um die Alzheimerkrankheit genau zu diagnostizieren, wurde gefunden, dass Patienten, die an dieser Krankheit leiden, einen Mangel an Wachstumshormone Zomatrotopin (HGH) und an HGH-abhängigem Hormorn Somatomedin-C (IGH-I) zeigen, was zu totern Bindegewene auf der Haut und bei Verbindungen führt. Das Wachstumshormon wird von der Hirnanhangdrüse abgesondetrt, während Somatomedin-C hauptsächlich durch die Leber und die Nieren durch Stimulation von Somatotropin abgesondert wird. Diese Entdeckung des Fehlens korrekter Spiegel dieser zwei Hormone, in Kombination mit der Tatsache, dass bei Alzheimerpatienten die Fähigkeiten sur endogenen Produktion dieser Hormone sogar dann fehlt, wenn im Körper des Patienten exogene Stimulazien erzeugt werden, hat zum Diagnoseverfahren der vorliegenden Erfindung geführt.
Erfindungsgemäss wird der L-Dopa Reiztest von Aroonsakul und Allen zur Auslösung einer verstärkten Sekretion dieser beiden Hormonone oder von Somatotropin allein verwendet, um festzustellen ob die Hirnanhangdrüse, die Leber und die Nieren als Antwort auf diesen Reiztest zur Produktion dieser Homorne fähig ist, Es ist wichtig, dass nicht nur die absoluten Spiegel dieser beiden Hormone vor dem L-Dopa Reiztest von Aroonsakul und Allen im peripheren Blutzerum getestet werden, sondern auch die Spiegel einer allfälligen durch den L-Dopa Reiztest hervorgerufenen Zunahme, um die aktuellen Stimulationsfähigkeiten des peripheren Nervensystems und des Hypothalamus sowie des beta-adrenergen, alpha-adrenergen und dopaminergen Steuerungssystems zu ermitteln. Es wird angenommen, das das dopaminerge das dominante Steuerungssystem ist, was der Grund dafür ist, dass L-Dopa erhöhte Sekretionen von HGH verursacht. Beispiesweise verursachen Clonidil-Propenolol, serotonin und Ergoloidmyselat eine andrenerge Stimulation des Gehirns, was zu einem Anstieg von HGH führt.
Die Sekretion von Somatotropin durch die Hirnanhangdrüse ist von mehreren Faktoren abhängig, wovon einige bekannt sind, wie beispielsweise körperliche Bewegung, physischer und hypoglykämischer Stress, niedrige Proteinaufnahme, und andere. Endogene Trigger der HGH-Freisetzung schliessen Schlaf ein. Ob exogen oder endogen sind die Veränderungen in der Sekretion des Wachstumshormons (Somatotropin) durch die Hirnanhangdrüse direkt abhängig vom Hormon "Wachstumshormon-Freisetzungshormon" (GHRH), welches im Hypothalamus produziert wird und direkt auf die Hirnanhangdrüse wirkt, um die erhöhte Sekretion von HGH auszulösen. Eine exogene Injektion von GHRH in das Blutsystem resultiert in einer ddirekten Erhöhung der Sekretion von HGH. Umgekehrt verursacht die Sekretion von HGH die erhöhte Sekretion von Somatomedin- C durch die Leber und die Nieren, welches Somatomedin-C auch als Feedback Loop zum Hypotalamus verwendet wird, um die Sekretion von GHRH und damit die Sekretion von HGH zu regulieren. Die Sekretion von HGH wird auch verhindert durch das Hormon Somatostatin, ein zyklische Peptid mit vierzehr Aminosären, welches im Pan-Creas produziert wird. Somatostatin wirkt auch in einem Feedback Loop mit dem Hypothalamus, um die Produktion von GHRH und HGH zu hemmen.
Es war die entdeckung gemäss vorliegender Erfindung, dass bei Patienten, die an Alzheimerkrankheit leiden, korrekte Spiegel von HGH und Somatomedin-C ebenso fehlen wie dei Fähigkeiten zur Produktion erhöhter Mengen dieser Hormone als Antwort auf exogene Stimulanzien, die zur Auslösung von beträchtlich grossen und unmittelbaren Erhöhungen von Sekretionen dieser beiden Hormone neigen, wie dies während des Aroonsokul-Allen Reiztests vorkommt (Dopamin, Catecholamin, Serotonin). Das Verfahren der vorliegenden Erfindung liegt in der Verwendung des L-Dopa Reiztests zur Auslösung plötzlicher und heftiger Erhöhungen in den Sekretionen der Hormone HGH und Somatomedin-C. Durch die Verwendung von Radioimmunoassay-Techniken zur Bestimmung der Spiegel dieser Hormone im Blutserum in ausgewählten Zeitintervallen können die daraus resultierenden Ergebnisse mit der für das Alter des Patienten geltenden Norm verglichen werden, um festzustellen, ob die Hirnanhangdrüse zur Reaktion auf diese Stimulanzien zur gesteigerten Produktion von HGH fähig ist, so dass eine exakte Diagnose der Alzheimerkrankeit bestimmt werden kann.
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Diagnostizierung der Alzheimerkrankheit wird ein Tag vor der Anwendung des Aroonsokul-allen Reiztests eine Dosis von 8 mg L-dopa pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten verabreicht, um die Fähigkeiten der Hrinanhangdrüse zur Sekreetion von HGH zu aktivieren. Am andern Tag, nach dem Fasten über Nacht, wird der L-dopa Reiztests durchgeführt, mit einer Dosis von 15 mg L-dopa pro Kolgramm Körpergewicht des Patienten. Eine Blutprobe wird unmittelbar vor dder Dosis von 8 mg L-dopa pro Kilogramme am Tag vor dem L-dopa Reiztest entnommen und Blutproben werden auch unmittelbar vor dem Start des L-Dopa\ Reiztests entnommen sowie alle 30 Minuten, nachdem die Dosierung von 15 mg/kg verabreicht worden ist. Jedes Blutserum wird sodann mittels RIA-Techniken getestet, um\ die absoluten Spiegel von Somatotropin und Somatomedin-C zu ermitteln, und mit den für das Alter des zu testenden Patienten geltenden Normalwerten verglichen. Figur 1 zeigt ein Balkendiagramm zum Vergleich der Spiegel von Somatotropin und Somatomedin-C, die durch RIA-Techniken an den fünf während des Reiztests entnommenen Blutserten mit den Spiegeln normaler Versuchspersonen im Alter von 50 oder darüber. Die schraffierten Balken entsprechen typischen Spiegeln eines Patienten mit Alzheimerkrankheit, wogegen die unschraffierten Balken die Spiegel fuur eine normale Person im Alter von 50 oder darüber für die fünf unterscuhten Seren angeben. Es ist erkennbar, dass fuur normel Versuchspersonen die Ablesungen bei den Zeiten 0 Minute, 30 Minuten, 60 Minute, 90 Minuten und 120 Minuten ungeführ die folgenden sind: 2.00 ng/ml; 3.75 ng/ml; 7.90 ng/ml; 6.05 ng/ml; und 4.45 ng/ml. Für Patienten, die an Alzheimerkrankheit leiden, sind die entsprechenden Werte ungeführ: 0.02 ng.ml; zwischen 0.03 ng.ml und 1.85 ng/ml; 2.15 ng/ml; 2.05 ng/ml; 1.85 ng/ml. Die angegebenen Werte für die normalen Versuchspersonen sind statistische Mittelwerte. Der höchste in Figur 1 gezeigte Wert für jedes der durch RIA getesteten Seren von Patienten, die an Alzheimerkrankheit leiden, ist jener, der ausserhalb des statischen Standardfehlers im Zusammenhang mit der RiA Testmethode liegt.
Figur 2 zeigt ähnliche Ergebnisse mit RIA für das Hormon Somatomedin-C. Für normale Versuchspersonen im Alter von 50 und darüber sind die durch RIA erhaltenen Werte für dieses Hormon ungefähr die folgenden; 1.96 ng/ml; 4.00 ng/ml; 8.05 ng/ml; 5.09 ng/ml; und 4.45 ng/ml. Die entsprechenden Werte für Patienten mit Alzheimerkrankheit sind ungefähr; 0.10 ng/ml; 1.65 ng/ml; 2.15 ng/ml; 2.00 ng/ml; und 2.05 ng/ml.
Es ist selbstverständlich möglich, unterschiedliche Zeitintervalle zu verwenden, bei denen die Blutseren für eine anschliessende RIA-Analyse entnommen werden, um diese Ergebnisse mit einem Standard für Versuchspersonen im Alter von 50 und darüber für die gleichen untersuchten Zeitabstände zu vergleichen. Gemäss vorliegender Erfindung sind wesentliche Unterschiede in den Spiegeln dieser beiden Hormone während des AA--Reiztests im Vergleich mit normalen Versuchspersonen eine positive und definitivr Indikation für die Alzheimerkrankheit. Weiter kann die absolute Differenz zwischen den getesteten Seren und den Spiegeln für normeale Subjekte auch für eine Indikation im fortgeschrittenen Statium der Alzheimerkrankheit des Patienten verwendet werden. Getestete Spiegel, die weit ausserhalb der für statistische Standardfehler berichtigten statistischen Norm liegen, würden ein fortgeschritteneres Stadium der Krankheit bedeuten.
Es gibt einige Fälle, wo die Spiegel von Somatotripin steigen und ähnlich denen normaler Versuchspersonen sind, aber die Spiegel von Somatomedin-C fallen weit niedriger aus als jene für normale Versuchspersonen, wie dies der Fall wäre, wenn der Patient an einer Leberkrankheit leiden würde. In diesem Fall wurde der AA-Reiztest ein gemischtes Ergebnis zeigen. In diesem Fall wären weitere Tests erforderlich und eine positive Bestimmung der Alzheimerkrankheit müsste bestätigt werden im Zusammenhang mit anderen, derzeit verwendeten Diagnoseverfähren nach dem Stand der Technik, wie beispielsweise EEG-Tests, neuropsychologische Tests und dgl. Auch in den Fällen, wo die Ergebnisse des AA-Reiztests nicht genügend Unterschiede zwischen dem untersuchten Patienten und der Norm zeigen, wie dies beispielsweise auftreten kann, wenn die durch RIA bestimmten Werte nicht ausserhalb des statistischen mittleren Fehlers der normalen Gruppe liegen, würden diese anderen konventionellen Diagnoseverfähren im Zusammenhang mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet. Während bei Kindern ein Mangel an HGH und IGF-I auftreten kann, wie beispielsweise bei Zwergwuchs, ist ein derart zusammentreffender Mangel bei Erwachsenen zur Indizierung einer anderen Krankheit ausser der im Rahmen der vorliegenden Erfindung gefundenen nicht bekannt. Da unter den basalen morgendlichen Bedingungen normalerweise keine Ünterschiede zwischen normalen Versuchspersonen und jenen mit einem Mangel an HGH festgestellt werden können, ist der oben beschriebene Reiztest erforderlich.
Anstelle von L-Dopa kann jedes andere HGH- Reizagens verwendet werden. Beispielsweise Bromoriptin, Propanolol, Serotonin, Catecholamin-Clonidin, andere dopaminerge Stimulanzien und Glucagon, ein kleines Peptid, das den Fluss von Glucose zu Insulinunabhängigem Gewebe vermittelt. Selbstverständlich sind der Zeitabstände, zwischen denen die Blutseren entnommen werden, vom verwendeten Somatotropin-Reizagens abhängig. Andere Zwänge und Bedingungen können natürlich in Abhängigkeit vom verwendeten HGH-Reizagens wechseln und snd für jedermann mit durchschnittlichen Fähigkeiten offensichtlich. Wenn zum Beispiel Glucagon als HGH-Reizmittel verwendet wird, wäre das Fasten über Nacht nicht erforderlich.
Der gleiche Typ Reiztest wie oben beschrieben kann auch zur Diagnose von Altersdemenz beim Menschen verwendet werden, wie dies aus den Figuren 3 und 4 hervorgeht, welche graphische Darstellungen der Hormonspiegel zeigen, die bei Patienten mit der Diagnose Alzheimerkrankheit oder Altersdemenz im Vergleich zu jenen einer Konrtollgruppe ermittelt wurden. Das gleiche Diagnoseverfähren wird wie oben beschrieben durchgeführt, wenn der gewünschte Reiztest verwendet wird. Es wurde auch gefunden, dass die Feststellung des Verhältnisses des Gehirneurotransmitters Acetylcholinesterase ebenfalls auf eine Diagnose von Alzheimerkrankheit oder Altersdemenz hinweist, wie in der graphischen Darstellung von Figur 4 gezeigt, wo die Ordinate die Zeit unddie Abzisse das Verhältnis des Gehirnneurotransmitters Acetylcholinesterase zur totalen Blutprobe für normale Versuchspersonen und für solche, die an Alzheimerkrankheit oder Altersdemenz leiden, darstellt. In Fig. 4 zeigt die mit 1 bezeichnete Kurve die Ablesungen des Verhältnisses des Gehirntransmitters Acetylcholinesterase für normale Versuchspersonen, während die mit 2 bezeichnete Kurve die obere Grenze der Ablesungen für das Verhältnis des auf Altersdemenz hinweisenden Gehirntransmitters zeigt. Die mit 4 bezeichnete Kurve zeigt die Ablesungen, bei denen oder unterhalb denen die Indikation der Alzheimerkrankheit gegeben ist. Der Bereich zwischen den mit 3 und 4 bezeichneten Kurven ist ein Übergangsbereich, in diesem Bereich liegende Ablesungen können nicht eindeutig der Altersdemenz oder der Alzheimerkrankheit zugewiesen werden, obschon eine der beiden vorhanden ist.

Claims

1. Verwendung eines aus Oxymetholon, Oxandrolon, Ethylestenol, Stanozolol, Nandrolon-Phenpropionat, Nandrolon-Decanoat und Methandriol ausgewählten anabolen Sexualhormons zur Herstellung eines Mediakamentes zur Verwendung bei der Linderung der Symptome der Alzheimerkrankheit oder der Altersdemenz.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zusätzlich ein menschlisches Wachstumshormon enthält.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das menschliche Wachstumshormon Choriongonadotropin ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1 für einen männlichen Patienten, wobei das Medikament zusätzlich Testosteron enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 1 für eine Patientin, wobei das Medikament zusätzlich mindestens ein menschliches Wachstumshormon ausgewählt aus der Gruppe Somatotropin und Choriongonadotropin ind ein anaboles Sexualhormon ausgewählt aus der Gruppe Östradiol, Östron, Östriol und konjugiertes Östrogen enthält.

6. Verfahren zur Diagnostizierung der Alzheimerkrankheit und der Altersdemenz beim Menschnen, welches die folgenden Schritte umfasst:

(a) Bestimmung des Spiegels von Somatotropin in mindestens einer Blutserumprobe, die enem Patienten im Anschluss an eine Somatotropin-Stimulation entnommen wurde,

(b) Vergleichen jenes Spiegels mit einem bekannten Standard für Blutserumproben, die Patienten im Anschluss an eine Somatotropin-Stimulation entnomen wurden, und

(c) Aufzeichnung jedes verminderten Anstiegs im Spiegel von Somatotropin als Indikator für Alzheimerkrankheit oder Altersdemenz jenes Patienten.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, das der Spiegel von Somatomedin-C in jener mindestens enen Probe bestimmt wird, und dass der bekannte Standard für jene Blutserumproben von normalen Versuchspersonen innerhalb derselben Altersgruppe stammt.