JP2002528472A

JP2002528472A - 改良された画像化および光動力学的治療法

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Publication number: JP2002528472A
Application number: JP2000579116A
Authority: JP
Inventors: クライグディースエイチ; スコットティモシー
Original assignee: フォトゲンインク
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1999-10-26
Publication date: 2002-09-03
Also published as: CN100382846C; IL142729A0; CN1325284A; WO2000025665A1; ATE397408T1; EP1126782B1; AU1452100A; EP1126782A1; KR20010080932A; EP1126782A4; BR9914969A; HK1040899B; AR021061A1; CA2348094A1; DE69938870D1; ES2307344T3; US6493570B1; HK1040899A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、少なくとも１種の光動力学的治療（ＰＤＴ）剤を用いる画像化および処理の装置および方法に関する。特に、この装置および方法は、病変組織の画像化および処理のためのものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は、少なくとも１種の光動力学的治療（ＰＤＴ）剤を用いる画像化およ
び処理の装置および方法に関する。特に、この装置および方法は、病変組織の画
像化（イメージング）および処理（トリートメント）のためのものである。

【０００２】画像化は、一般的には体内の病変組織や腫瘍を位置決めするために行われる。
一旦病変組織が位置決めされると、この組織内の病変細胞を破壊するために、続
いて何らかの方法で処理される。後記するように、従来は、これらのことは、不
成功に終わる事の多かった、長くて、引き延ばされるプロセスにおける、二つの
別々の手法であった。画像化は一般に、ＣＡＴ（コンピュータ体軸断層撮影法）スキャンやＭＲＩ（
磁気共鳴画像法）のような画像化デバイスを用いて行われる。あるいは、蛍光間
接撮影法（Ｘ線によって蛍光スクリーン上に描き出される画像を用いる）または
類似の手法を用いることができる。これらの画像化手法の各々は、最高の性能を
発揮するためには、造影剤を必要とする。このような画像造影剤の例として、Ｘ
線ベースの画像化にはＯｍｎｉｐａｑｕｅ^ＴＭ（Ｉｏｈｅｘｏｌ）およびＯｍｎ
ｉｓｃａｎ^ＴＭ（Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ）のようなヨウ素化造影剤が、あるい
はガドリニウムＤＰＴＡ（Ｇｄ−ＤＰＴＡ）のような種々の常磁性ＭＲＩ造影剤
の一つがあげられる。

【０００３】一旦病変組織が画像化により位置決めされると、処理することが必要になる。
しかしながら、このような処理はしばしば不成功に終わる。すべての現在のガン治療法（例えば、放射線療法および化学療法）は、急激に
増殖している細胞を攻撃することにより機能する。残念ながら、このターゲッテ
ィング規準では、処理の効果をがん細胞に限定するものではない。その結果、こ
のような治療法は、生命を脅かしうる望ましくない副作用を伴う。さらに、この
ような治療法は、実際には、元来の抗癌防御機能を低下させうる。例えば、放射
線療法および化学療法は、急激に分裂している免疫システムの細胞にダメージを
与え、抗腫瘍および抗感染応答を抑制する。

【０００４】望ましくない副作用をもたらす以外に、現在の治療法は、癌細胞を特異的には
攻撃しないため、望ましい潜在効果をおおむね発揮することができない。結果と
して、放射線療法や化学療法は、それ自体、あるいは組み合わせとして、殆ど癌
を治癒させることはない。そこで、癌の第一の処理法は、現在は、外科的な癌の
除去である。この方法は、通常、補助的な放射線療法および化学療法とペアーと
なっている。したがって、治癒を達成するために、患者は外科的に切り裂かれ、
また、すべての癌細胞を破壊しようと、毒性の強い処理法によって害される。

【０００５】癌処理法の侵襲性を最小限にし、全体としての効能を改善しようとして、光動
力学的治療法（ＰＤＴ）が開発された。光動力学的治療法は、光感応剤と部位特
異的照射の組み合わせであり、腫瘍のようなある種の組織で治療的応答をもたら
す。その薬剤は、光子を吸収すると励起状態となり、次いで、有効であるか有効
になる。残念ながら、ＰＤＴにおける照射ステップに用いられる従来の単光子励
起（ＳＰＥ）法では、ＰＤＴはその潜在能力を発揮できなかった。その主な理由
は、（１）そのような処理に必要な高エネルギー光は、組織の中深くまで入り込
めない、（２）そのような照射では、医師は、処理部位をわずかしか空間的にコ
ントロールできない、ということである。それにひきかえ、二光子励起（ＴＰＥ
）ＰＤＴに用いる低エネルギー光は、安全に組織内に入り込むことができ、処理
マージンの三次元的なコントロールを可能にする。ＴＰＥおよびＳＰＥのさらに詳細な説明は、共通して所有する米国特許出願第
０８／７３９,８０１号明細書中になされており、この明細書は参照してここに
組み入れられる。

【０００６】ＰＤＴにおいて二光子励起を使用すると、従来のＰＤＴの欠点であった入り込
みの深さおよび空間的なコントロールの問題が改善されると共に、ＰＤＴ剤の治
療性能の改善および活性化部位の選択における疾患特異性の改善によって、付加
的な改善が達成される。これは、現在使用されている薬剤および活性化ターゲッ
ティング法のいくつかの欠点の結果である。米国の食品医薬品庁によりライセンスされた主なＰＤＴ剤は、タイプＩＩ剤、
ｐｏｒｆｉｍｅｒｓｏｄｉｕｍ（またはＰＨＯＴＯＦＲＩＮ^ＴＭ）である。こ
のポルフィリンベースの薬剤は、５００ｎｍと７３０ｎｍの間の波長の光を用い
て単光子法で共通して活性化される（ベンゾポルフィリン誘導体、ＳｎＥｔ_２お
よびＬｕｔｅｘのような）類縁薬剤ファミリーの代表である。このようなタイプ
ＩＩ薬剤は、酸素を、生化学的物質を破壊する不安定で毒性を有する形態（一重
項酸素）に光活性化変換（光触媒的変換）することを通して治療効果をもたらす
。残念ながら、この機構では、処理部位において酸素を豊富に供給することが必
要である。しかしながら、この供給は、例えば（大きな腫瘍の中心部ではよくあ
るような）障害を受けた血液供給あるいは（すべての使用可能な酸素を消費する
ことができ、連続的な一重項酸素への変換を阻害する）強い照射によって、速や
かに枯渇しうる。そこで、大きな腫瘍の処理や、極端な照射法は、そのような薬
剤では実際的ではない。さらに、ｐｏｒｆｉｍｅｒｓｏｄｉｕｍのような薬剤
は、一般的には、照射に充分先立って、高投与量で全身的に（静脈注射で）投与
される（一般的には、少なくとも２４時間前−コストが増え、患者にとって不都
合）。さらに、全身投与に必要な高投与量は、大変高くつき（一投与あたり、５
,０００ドル以上にも上る）、また持続的な皮膚光増感作用を引き起こす。

【０００７】ポルフィリンベースの薬剤での問題は、これらの薬剤は腫瘍中で有意な濃度を
達成できないという事実が、ある程度の原因ではある。むしろ、全身的に与えら
れた大量投与は、すべての組織を飽和させる。その結果、数時間から数日の範囲
のクリアランス時間ののち、処理部位での残留薬剤の単光子励起は病変組織での
望ましい細胞毒性効果のみならず、そこにも存在する薬剤の活性化によって健全
な周囲の組織をも傷つけることになりうる。持続的な皮膚光増感作用の原因とな
るのもこの残留薬剤である。さらに、この一群の薬剤は、光活性化なしで比較的
高い毒性（暗所細胞毒性）を示すという特徴を有する。光活性化は一般的に、こ
の毒性を少しばかり増大させる（小さい光対暗所細胞毒性比）。二光子励起を用
いると、特に照射中の潜在的な付随的損傷を減少させまたはなくすることにより
、このような薬剤でのＰＤＴの性能を改善しうるが、バイオターゲッティングお
よび光対暗所細胞毒性が改善された薬剤をＴＰＥと組み合わせると、ＰＤＴの安
全性および効能が劇的に向上する。

【０００８】しかしながら、このような利点を実現するためには、ＴＰＥに用いる光が正確
に標的に届くように、標的のサイズ、位置、および深さを正確に知ることが必要
となる。したがって、腫瘍または他の病変組織を迅速にかつ正確に同定し、位置
決めできる新規な方法が必要である。そのような方法のその他の特徴は、他のＰ
ＤＴでの現在の問題を解決することになる。例えば、薬剤について光対暗所細胞
毒性比の改善（そしてより具体的には非常に低い暗所細胞毒性）；病変組織と健
全な組織との間で強いコントラストをなして薬剤が病変組織に蓄積されるという
改善；および（画像化された位置で薬剤の光活性化がなされるというような）画
像化と治療を一体化することができることである。さらに、特徴として、薬剤の
コストを有意に減少させることと、正常組織からは速やかに薬剤が消失すること
が挙げられる。したがって、本発明の目的は、これらの特徴を満足させることと、従来の方法
および薬剤における欠点を克服することである。

【０００９】（発明の概要）本発明は、少なくとも１種のＰＤＴ剤を用いて、病変組織を画像化し、処理す
るための方法および装置に関する。本発明の方法の１実施例は、その一部が上記病変組織中にとどまる光活性剤を
投与するステップと、病変組織中の光活性剤を光活性化するのに十分な光で病変
組織を処理するステップとを含む。好ましくは、光活性剤は、ローズベンガルのようなハロゲン化キサンテンであ
る。本発明の方法のさらなる実施例は、画像化の前にまたは画像化に続いて、その
一部が上記病変組織中にとどまる光活性剤を患者に投与するステップと、上記患
者を画像化してその病変組織を同定するステップと、画像化された病変組織中の
光活性剤を光活性化するのに十分な光で、画像化された病変組織を処理するステ
ップとを含む。

【００１０】さらなる実施例において、光活性剤は、ＣＡＴスキャン、蛍光間接撮影法また
は類縁の手法に対する造影剤として作用することができるものである。さらなる実施例において、光活性剤は、ＣＡＴスキャン、蛍光間接撮影法また
は類縁の手法に対する造影剤として作用することができ、また病変組織中で光活
性化されうるものである。さらなる実施例において、光活性剤は、ＭＲＩに対する造影剤として作用する
ことができ、また病変組織中で光活性化されうるものである。さらにさらなる実施例において、光活性剤は使用前に、ＭＲＩ、ＣＡＴスキャ
ン、蛍光間接撮影法または類縁の標的剤または造影剤と混合される。本発明の他の実施例において、ＰＤＴを行うための光源は、画像化デバイス（
例えば、ＣＡＴスキャン、ＭＲＩ、または類縁のデバイス）に統合されるか、そ
れに付属する。さらなる実施例において、この方法は、二光子励起を引き起こす
一体化されたＰＤＴ／画像化装置中の光源を使用する。別の実施例において、一
体化されたＰＤＴ／画像化装置中の光源は、単光子励起を引き起こす。

【００１１】（現在の好ましい実施例についての詳細な説明）本発明は、病変組織の画像化および処理における、少なくとも１種のＰＤＴ剤
の装置および使用に関する。本発明の第一の実施例は、優れた光／暗所細胞毒性を有する光活性剤を使用す
ることを通して性能を向上させる、改良された光動力学的治療方法に関する。こ
の実施例は、病変組織中で光活性剤を光活性化し、それによって病変組織を破壊
するように、光で病変組織を処理することを含む。この実施例には、光活性（Ｐ
ＤＴ）剤を患者に投与するステップが含まれる。ＰＤＴ剤は、好ましくは病変組
織に蓄積される。これらのステップの各々、ＰＤＴ剤およびそれらに基づく本発
明の更なる実施例について、以下にさらに詳述する。

【００１２】本発明で用いることのできる一つのＰＤＴ剤がローズベンガル（４,５,６,７
−テトラクロロ−２^',４^',５^',７^'−テトラヨードフルオレセイン）である（図
１ａ中の１０参照）。ローズベンガルは、（すなわち標的の）ある種の腫瘍や他
の病変組織中に優先的に蓄積することが知られているタイプ−ＩのＰＤＴ剤であ
る。タイプ−Ｉ剤は毒性物質への直接的な光化学的変換を通して細胞毒性応答を
生じ、そのタイプ−Ｉの光動力学的作用はこのように酸素に依存しない。酸素の
存在下で、ローズベンガルはまた、効率的に一重項酸素を産生する（タイプ−Ｉ
Ｉ作用）こともでき、さらに、その光動力学的能力を高める。実際に、本出願の
発明者らは、（タイプ−Ｉまたはタイプ−ＩＩの作用機構に限られているｐｏｒ
ｆｉｍｅｒｓｏｄｉｕｍや他のポルフィリンベースの薬剤のような）慣用のＰ
ＤＴ剤と比較すると、ローズベンガルが極めて効率的なＰＤＴ剤であることを見
出した。例えば、生体外試験において、１０μｇ／ｍＬ以下の濃度でローズベン
ガルは、５秒以内の照射で１０^７バクテリア／ｍＬを殺すことができるというこ
とが示されている。類似の条件下で、ｐｏｒｆｉｍｅｒｓｏｄｉｕｍは、ほん
の数％のこれらのバクテリアを殺すのに数時間を要する。したがって、ｐｏｒｆ
ｉｍｅｒｓｏｄｉｕｍに対して、ローズベンガルはきわめて高い光誘起細胞毒
性を有している。さらに、ローズベンガルの暗所細胞毒性は無視しうる程度であ
る。このため、ローズベンガルは、ポルフィリンベースのＰＤＴ剤の望ましい代
替物としてのすべての特性：優れたバイオターゲッティングおよび高い光／暗所
細胞毒性比を有している。

【００１３】ローズベンガルは本発明で好ましく使用される種類の光活性剤の具体例である
。これらの薬剤をハロゲン化キサンテンと称し、図１ｂに示す。式中、記号Ｘ、
Ｙ、およびＺは示された位置に存在する種々の元素を表し、また記号Ｒ^１および
Ｒ^２は示された位置に存在する種々の官能基を表す。代表的なハロゲン化キサン
テンの物理的および光化学的特性が添付の表１にまとめられている。

【００１４】

【表１】

【００１５】現在使用されているＰＤＴ剤のうち最も一般的なｐｏｒｆｉｍｅｒｓｏｄｉ
ｕｍも、関連する特性を比較するために、リストされている。一般に、ハロゲン化キサンテンは低い暗所細胞毒性、高い光細胞毒性、約３０
０ｎｍ〜６００ｎｍにわたっての高い単光子クロスセクション、並びに局所的な
化学的環境やＲ^１およびＲ^２位の官能基の結合に実質的に影響されない光化学的
特性により特徴付けられる。さらに、ハロゲン化キサンテンは、選択的な分配特
性に基づいて、ある種の腫瘍や他の病変組織を標的とする。

【００１６】ハロゲン化キサンテンが特定の組織や他の部位を標的とする機能は、薬剤の化
学的な分配または生物学的な活性を変化させるようにＲ^１およびＲ^２位に特定の
官能基を結合させることによって、さらに最適化することができる。例えば、Ｒ ^１およびＲ^２位に１以上の標的部分を結合させると、癌性腫瘍組織のような特定
の組織または局所的な感染部位に対するターゲッティングを改善することができ
る。これらの標的部分として、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アミノ酸、タンパク質、抗体、
リガンド、ハプテン、炭水化物受容体または錯化剤、脂質受容体または錯化剤、
タンパク質受容体または錯化剤、キレート化剤、およびカプセル化ビヒクルが挙
げられる。

【００１７】そこで、この特徴の一例は、ローズベンガルの脂溶性を増大させ、これにより
患者中のそのターゲッティング特性を修飾するように、脂質とローズベンガルを
結合させる（Ｒ^１位に、エステル化で）ことである。そのような修飾された薬剤
は、ミセル懸濁液として直接投与するか、あるいは界面活性剤のような配送ビヒ
クルと一体化して運ばれ、腫瘍細胞へのターゲッティングが増強される。そのよ
うな薬物の好適な製剤として、局所用クリームおよびローション、並びに経静脈
、非経口または腫瘍内への注入用液が挙げられる。

【００１８】望ましいＳＰＥ特性を有すると共に、ハロゲン化キサンテンはＴＰＥにとって
魅力的な性質をもたらす。特に、この種類の薬剤は、図２に示されるように、７
３０ｎｍより長く、１１００ｎｍより短い波長域にわたって、幅広く強いＴＰＥ
スペクトル応答を与える。より具体的には、Ｒ^１およびＲ^２位に基が結合しても
、例えばエオシンＹ（式中、Ｒ^１＝Ｎａ）やエチルエオシン（式中、Ｒ^１＝ＯＣ
Ｈ_２ＣＨ_３）のスペクトル応答と比較して明らかなように、ＴＰＥスペクトル特
性においてわずかな変化を誘起するにすぎない。そこで、薬剤の光化学的性質に
重大な影響を与えることなく、標的剤を結合することが可能である。

【００１９】したがって、ハロゲン化キサンテンは、ＳＰＥとＴＰＥ活性化機構の両者に対
して優れたＰＤＴ剤となり、直接、あるいはＲ^１およびＲ^２位に種々の官能基を
結合させることを通して、例えば溶解度やバイオターゲッティングを改善するた
めの誘導体の形で使用することができる。すなわち、本発明の好ましい実施例に
おいては、少なくとも１つのハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテン
誘導体がＰＤＴ剤として使用される。このＰＤＴ剤は、経口で、全身的に（例え
ば、注射で）、あるいは局所的に、この分野で周知の方法で投与しうる。ローズ
ベンガルをＰＤＴ剤として使用することはさらに好ましい。この薬剤は、単光子
励起、好ましくは二光子励起を用いて活性化することができる。

【００２０】本発明のさらなる実施例において、光動力学的活性化の選択性は、病変組織標
的を同定するための慣用の画像化法を用いることを通して改善される。例えば、
コンピュータ体軸断層撮影法（ＣＡＴスキャン）、蛍光間接撮影法もしくは他の
類縁手法のようなＸ線ベースの画像化、または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が、病
変組織の位置決めのために用いられる。この画像化は、（密度のような）組織構
成成分の分布や性質の異常、ある物質の存否、または画像造影剤の受容もしくは
排除を検出することにより行われる。そのような病変組織は、次いで、患者に投
与された光活性剤の選択的光活性化の標的として用いられ、それによりその病変
組織は選択的に破壊される。

【００２１】本発明の発明者らは、ある種のＰＤＴ剤、より具体的にはハロゲン化キサンテ
ンが、Ｘ線やＭＲＩ画像化に一般に使用されるエネルギーに暴露することによっ
ては、実質的には光動力学的に活性化されたり、破壊されたりしないことを発見
した。したがって、これらの薬剤はそのような診断手法の前に投与しても安全で
ある。それゆえ、このＰＤＴ剤は、診断に先立って（これにより診断と処理の間
の遅れを少なくできる）あるいは診断に引き続いて（これにより病気が検出され
なかった場合に不必要な薬剤の投与を減少させる）、患者に投与しうる。したがって、本発明の好ましい実施例は、病変組織の存在を検出する慣用の手
段によるＸ線またはＭＲＩ画像化のステップと、その病変組織の検出の前にもし
くは検出してからＰＤＴ剤、好ましくはハロゲン化キサンテンを投与するステッ
プと、ＰＤＴ剤の活性化に充分であって、それにより実質的にその病変組織のみ
を選択的に破壊する、後に述べるようなＳＰＥ、好ましくはＴＰＥ活性化法に適
した光を検出された病変組織の上もしくはそれに対して当てるステップとを含ん
でなる。

【００２２】本発明のさらなる実施例においては、前述の実施例における検出もしくは画像
化ステップの効能が、画像造影剤を使用することによりさらに改善される。特に
、ＰＤＴ剤、より具体的にはハロゲン化キサンテンは、画像造影剤、例えばＯｍ
ｎｉｐａｑｕｅ^ＴＭ（Ｉｏｈｅｘｏｌ）およびＯｍｎｉｓｃａｎ^ＴＭ（Ｇａｄｏ
ｄｉａｍｉｄｅ）のようなＸ線造影剤、またはガドリニウムＤＰＴＡ（Ｇｄ−Ｄ
ＰＴＡ）のような種々の常磁性ＭＲＩ造影剤の一つと混合される。例えば、ロー
ズベンガルはＯｍｎｉｐａｑｕｅ^ＴＭ、Ｏｍｎｉｓｃａｎ^ＴＭ、およびＧｄ−Ｄ
ＰＴＡのような薬剤と溶液中で相溶性であり、類似のバイオターゲッティング特
性を示す。混合物は、次いで患者に投与される。造影剤とＰＤＴ剤のこの混合物
の投与に引き続いて、慣用の造影剤の応答に基づいて病変組織の位置決めのため
に、（例えば、ＣＡＴスキャンやＭＲＩのような）慣用の画像化が用いられ、次
いで、病変組織に同じく存在するＰＤＴ剤が検出された病変組織の部位でＳＰＥ
またはより好ましくはＴＰＥを用いて活性化されてその病変組織が破壊される。

【００２３】発明者らは、溶液中でのその薬物の投与に引き続いて、ローズベンガルが肝臓
モデルにおいて選択的な光動力学的活性化が可能であることを明らかにした。こ
のモデルはまた、慣用のＸ線およびＭＲＩ造影剤を蓄積することが知られている
。そこで、発明者らは、慣用の画像造影剤とＰＤＴ剤を標的組織に運ぶことが実
現可能であることおよび、これらの薬剤は標的組織内でそれぞれの活性を保持し
、画像造影剤に基づく画像化によって示された位置で病変組織を検出しまた処理
することを可能にすることを明らかにした。それゆえ、本発明の一つの好ましい
実施例は、１以上のＸ線またはＭＲＩ造影剤を１以上のＰＤＴ剤、好ましくはハ
ロゲン化キサンテンと、順次（例えば、注射または静脈への点滴で）あるいはよ
り好ましくは単一の混合溶液として、一緒に投与し、その後、その１以上の造影
剤を用いて得られた画像データに基づいてその１以上のＰＤＴ剤を活性化するこ
とである。

【００２４】本発明のもう一つの実施例においては、ＰＤＴ剤は同時に画像化の造影剤とし
ても作用する。画像化と処理の両方に同じ薬剤を使用することは、非常な利点を
もたらす。例えば、これにより薬剤の２回目の投与が不要になる。この２回目の
投与は、投与ののち２番目の薬剤は処理をはじめる前に病変組織に蓄積される必
要があるため、画像化と処理の間でさらなる時間を要する。さらに、２番目の薬
物の使用は、方法をよりコストのかかるものとし、また患者に異質な物質を２回
与える必要がある。より具体的には、ハロゲン化キサンテンの化学構造は、かなりのハロゲン含量
であるため高い電子密度を有しており、Ｘ線に対して不透明である。例えば、ロ
ーズベンガルはＣＡＴスキャンあるいは通常のＸ線画像化に用いられるＸ線に対
して非常に不透明である。図３と図４は、標準的なＸ線造影剤およびコントロー
ルに対するローズベンガルの不透明度を示している。これらの図は、本発明の発
明者らによってなされた実験の実際の図面である。例えば、図３に示された各種
溶液を含む試験管のＣＡＴスキャン画像は、ヨウ素４０（水性塩基中、３５０ｍ
ｇＩ／ｍＬ）、ローズベンガル４２（食塩水中、２２５ｍｇハロゲン／ｍＬ）、
およびＯｍｎｉｐａｑｕｅ^ＴＭ４４（３５０ｍｇＩ／ｍＬＩｏｈｅｘｏｌ）は
類似のＸ線密度を有することを示している。さらに、これらの密度はコントロー
ル４６（食塩水）よりもはるかに大きい。図４に示された（９６穴試料プレート
中の穴に保持された）これらの同じ溶液を希釈したもののＣＡＴスキャン画像は
さらに、ローズベンガル４２は濃度範囲にわたって標準的なＸ線造影剤４０、４
４と同程度の応答を示すことを表している。

【００２５】図５は、ハロゲンに対する強い吸収が、一般的に５０ｋｅＶより強いエネルギ
ーを用いる標準的な診断用Ｘ線デバイスで使用するエネルギーよりもかなり低い
エネルギーで生じることを示している。したがって、ハロゲン化キサンテンがハ
ロゲンを含有することが、この種類の光動力学剤を有効なＸ線造影剤としている
。Ｘ線クロスセクションは実質的にＦ＜Ｃｌ＜Ｂｒ＜Ｉの順で増大するので、Ｉ
またはＢｒを多く含むハロゲン化キサンテンをＸ線造影剤として用いることが好
ましい。例えば、表１は、ローズベンガル、フロキシンＢ、エリスロシンＢ、お
よびエオシンＹが、それぞれのハロゲン含量の差の結果として、ソルベントレッ
ドやエオシンＢよりも大きなＸ線クロスセクションを有し、これによりＸ線造影
剤として使用することが好ましいことを示している。より好ましくは、ローズベ
ンガルの高ヨウ素含量がこの薬剤をこの種類で最も魅力的なＸ線造影剤としてい
る。

【００２６】そこで、ある特定のＰＤＴ剤、好ましくはハロゲン化キサンテンは、病変検出
用のＸ線ベースの検出および画像化のための造影剤として用いることができる。
これは、これらの薬剤の組織特異性および大きなＸ線密度に基づいている。それ
ゆえ、これらの薬剤をＸ線造影剤として用いることはさらに好ましい実施例であ
る。このような薬剤は一般に、使用条件下でその光動力学的能力を保持し、これに
より、病変組織のＸ線ベースの検出および、その後の、病変組織を選択的に破壊
するための、ＳＰＥまたは好ましくはＴＰＥ活性化法を用いる画像に導かれた光
動力学的活性化に使用することができる。Ｘ線密度および光動力学的効率の両者
ともＩまたはＢｒ含量の多いハロゲン化キサンテンで最大であるため、このよう
な薬剤が、一体化されたＸ線画像化およびこれに引き続くこの画像化の結果に基
づく部位特異的ＰＤＴ活性化に最適であり、かつ好ましい。表１は、例えばロー
ズベンガル、フロキシンＢ、エリスロシンＢ、およびエオシンＹが一重項酸素の
発生において高い効率を有すること、また極めて効果的なＰＤＴ剤であることを
示している。そこで、ハロゲン化キサンテン、より好ましくはヨウ素化または臭
素化されたハロゲン化キサンテンを一体型Ｘ線およびＰＤＴ剤として用いること
は、本発明のさらに好ましい実施例であり、その中で、Ｘ線画像化は、引き続く
、ＳＰＥまたは好ましくはＴＰＥ活性化法を用いるその薬剤の活性化を導くため
に用いられる。

【００２７】前述のハロゲン化キサンテンのＸ線造影剤としての使用に加えて、これらの薬
剤のユニークな構造上の特徴は、このような薬剤をＭＲＩ造影剤の魅力的な候補
にしている。従来のＭＲＩ増感剤の大部分のような常磁性ではないが、ハロゲン
化キサンテンは芳香族プロトンを含有しており、そのようなプロトンの化学シフ
トに基づいて特徴的なＭＲＩシグナチュアを示す。さらに、ハロゲン化キサンテ
ン中に芳香族ハライドがかなりの密度で存在していることは、そのような芳香族
ハライドからの共鳴を検出することに基づく、さらにユニークで有用なＭＲＩシ
グナチュアを構成する。プロトンおよびハロゲン核磁気共鳴吸収は比較的感度の
良い現象（例えば、表２に示すように、^１３Ｃ−ＮＭＲに比べて何倍も高い感度
を有する）であるため、病変組織におけるハロゲン化キサンテンの存在をベース
とするＭＲＩでの検出および画像化は、そのような薬剤にとってさらにユニーク
で魅力的な医学的な用途の代表である。

【００２８】

【表２】

【００２９】そのため、ＭＲＩ造影剤としてハロゲン化キサンテンを用いること、およびＳ
ＰＥまたは好ましくはＴＰＥ活性化法を用いる病変組織に存在するそのような薬
剤の光活性化を選択的に導くために、そのような薬剤の検出に基づく画像データ
を用いることが、本発明のさらに好ましい実施例である。組み込まれたＭＲＩデ
バイスの大部分はプロトン共鳴の検出に基づくものであるので、そのようなＭＲ
Ｉ検出はハロゲン化キサンテン中に存在する芳香族プロトンの共鳴に基づいてな
されることがさらに好ましい。

【００３０】本発明の画像化に引き続いて、病変組織に付随する薬剤を光活性化するために
、病変部位に光源を通して光を照射する。好ましくは、レーザー光が用いられる
。別の光源としては、発光ダイオード、マイクロレーザー、単色もしくは連続レ
ーザーまたは活性化光を発生するランプ、および連続波もしくはパルスレーザー
またはランプが挙げられる。単光子または二光子励起法のいずれかが薬剤活性化
に用いることができる。このような励起法のより詳細な説明は、共通して譲渡さ
れた、１９９６年１０月３０日出願の米国出願第０８／７３９,８０１号明細書
に記載されており、この明細書はここに参照して組み入れられる。光活性剤の励
起により、病変組織において細胞を殺すプロセスがスタートする。

【００３１】本発明のさらなる実施例において、光動力学的活性化に用いられる光源は、Ｍ
ＲＩシステムやＸ線画像化デバイス中または上に統合される。そのような画像化
および処理用デバイス５０の一例を図６に示す。このような一体化された画像化
および処理デバイスは、画像データと処理標的との間の改善された位置決め精度
に基づいて、病変組織に処理をより正確に行き渡らせることを可能にする。例え
ば、図６は、患者５６中の病巣５４を同定するために用いられる、ＣＡＴスキャ
ンまたはＭＲＩシステムのような、慣用の画像化ユニット５２を示している。こ
の病巣の画像化は、上記した方法の一つあるいは他の公知の画像化法により行う
ことができる。この病巣５４は次いで、この病巣中に存在するＰＤＴ剤を選択的
に光活性化する統合された活性化ユニット５８の標的となる。活性化ユニット５
８は、例えば、薬剤のＳＰＥ活性化が可能なレーザー、より好ましくは薬剤のＴ
ＰＥ活性化が可能なレーザーのような、例えばモードロックチタンサファイアま
たはネオジミウムＹＬＦレーザーのような、光源６０を含むことが好ましい。好
ましくは、活性化ユニット５８は、例えば、ミラーベースのガルバノメーターま
たは他の光学的走査システムのような照準システム６２をも含む。このように構
築されかつ機能化されて、画像化ユニット５２は、活性化光６４を実質的に検出
された病巣５４の部位のみに当てて処理プロセスの安全性と効能を改善するよう
に、活性化ユニット５８により発生した光６４の照射を、例えば医師による手動
コントロールあるいはより好ましくは自動もしくは半自動のコンピュータコント
ロールで、ガイドするようにすることが可能である。

【００３２】モードロックチタンサファイアレーザーは、統合された活性化ユニット用の光
源の好ましい実施例である。このレーザーは、ハロゲン化キサンテンのＴＰＥに
大変好適な、ＮＩＲ光の迅速な一連の高いピークパワーパルスを発生させること
が可能である。標準的な市販のモードロックチタンサファイアレーザーは、モー
ドロックパルスを、パルス繰返し周波数が７５ＭＨｚ以上で、約１〜２０ｎＪの
パルスエネルギーかつ持続時間＜２００ｆｓで出力することが可能である。これ
は、比較的低い平均パワー（数ワットまで）ながら、約６９０〜１０８０ｎｍの
ＮＩＲ波長帯にわたって連続的に同期しうる高いピークパワー（１００ｋＷオー
ダー）を有する準連続的光ビームを構成する。このような光源からのパルス列は
、病巣や他の位置決めされた処理標的上または中に導かれるように、反射光学系
または屈折光学系のような標準的な光学的手段を用いて容易に照準が定められる
。光動力学的薬剤の活性化に適した他の光源としては、連続波およびパルスラン
プ、ダイオード光源、半導体レーザー；他の種類のガス、色素、および固体連続
、パルスまたはモードロックレーザー、例えば、アルゴンイオンレーザー；クリ
プトンイオンレーザー；ヘリウム−ネオンレーザー；ヘリウム−カドミウムレー
ザー；ルビーレーザー；Ｎｄ：ＹＡＧ、Ｎｄ：ＹＬＦ、Ｎｄ：ＹＡＰ、Ｎｄ：Ｙ
ＶＯ４、Ｎｄ：ガラスおよびＮｄ：ＣｒＧｓＧＧレーザー；Ｃｒ：ＬｉＳＦレー
ザー；Ｅｒ：ＹＡＧレーザー；Ｆ−中心レーザー；Ｈｏ：ＹＡＦおよびＨｏ：Ｙ
ＬＦレーザー；銅ベーパーレーザー；窒素レーザー；光学的パラメトリック発振
器、増幅器および発生器；再生型増幅レーザー；チャープ−パルス増幅レーザー
；並びに太陽光が挙げられる。本記述は例示の目的でのみ行われており、請求の範囲に規定された、本出願の
発明を限定する意図はない。新規で特許により保護を求めるものは、添付の請求の範囲に記載されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ローズベンガルの化学構造を示す図である。図１ｂは、ハロゲン化キ
サンテンの化学構造を示す図である。

【図２】図２は、いくつかの例のハロゲン化キサンテンについての二光子クロスセクシ
ョンを示す図である。

【図３】図３は、ローズベンガル、Ｘ線造影剤、およびコントロールの試験管でのＣＡ
Ｔスキャン画像を示す。

【図４】図４は、図３の溶液のある範囲の濃度のＣＡＴスキャンを示す。

【図５】図５は、エネルギーに対する、ハロゲンについてのＸ線クロスセクションのグ
ラフである。

【図６】図６は、本発明に係る、一体化された画像化および処理デバイスを示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１２月４日（２０００．１２．４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｋ 49/04 Ｋ 49/04 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｂ 5/05 ３８３Ｇ０１Ｒ 33/28 Ｇ０１Ｎ 24/02 Ｂ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C084 AA11 MA01 NA14 ZB262 4C085 HH05 HH07 KA27 KA28 KB12 KB18 LL18 4C086 AA01 AA02 BA08 MA03 MA04 NA05 ZB26 ZC78 4C093 AA22 AA24 CA01 CA04 CA32 CA33 4C096 AA11 AB04 DC20 FC14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】病変組織を画像化し、処理する方法であって、その一部が前
記病変組織中にとどまる光活性剤を画像化の前に患者に投与するステップと、前
記患者を画像化して前記病変組織を同定するステップと、前記画像化された病変
組織中にとどまっている光活性剤を光活性化するのに十分な光で、前記画像化さ
れた病変組織を処理するステップとを含んでなる方法。
【請求項２】前記光活性剤がハロゲン化キサンテンである、請求項１に記
載の方法。
【請求項３】前記ハロゲン化キサンテンがローズベンガルである請求項２
に記載の方法。
【請求項４】前記ハロゲン化キサンテンが、官能性誘導体として、ＤＮＡ
、ＲＮＡ、アミノ酸、タンパク質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体
または錯化剤、脂質受容体または錯化剤、タンパク質受容体または錯化剤、キレ
ート化剤、およびカプセル化ビヒクルからなる群から選択される標的部分を含む
請求項２に記載の方法。
【請求項５】前記画像化が、コンピュータ体軸断層撮影法、蛍光間接撮影
法、および磁気共鳴画像法からなる群から選択される方法により達成される請求
項１に記載の方法。
【請求項６】前記光活性剤を投与ステップに先立って、画像造影剤と混合
する請求項１に記載の方法。
【請求項７】前記画像造影剤が、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ^ＴＭ（Ｉｏｈｅｘｏ
ｌ）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ^ＴＭ（Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ）、およびガドリニウム
ＤＰＴＡ（Ｇｄ−ＤＰＴＡ）を包含する種々の常磁性ＭＲＩ造影剤の一つからな
る群から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項８】前記画像造影剤を用いる画像化ステップが、前記処理ステッ
プでの前記光活性剤の光活性化を導くデータを生み出す請求項６に記載の方法。
【請求項９】前記光活性剤が画像造影剤として働く請求項１に記載の方法
。
【請求項１０】前記画像造影剤がＸ線造影剤である請求項９に記載の方法
。
【請求項１１】前記画像造影剤がＭＲＩ造影剤である請求項９に記載の方
法。
【請求項１２】前記光活性剤がハロゲン化キサンテンである請求項９に記
載の方法。
【請求項１３】前記ハロゲン化キサンテンが、ヨウ素化されたまたは臭素
化されたハロゲン化キサンテンからなる群から選択される請求項１２に記載の方
法。
【請求項１４】前記ハロゲン化キサンテンが、ローズベンガル、フロキシ
ンＢ、エリスロシンＢ、およびエオシンＹからなる群から選択される請求項１２
に記載の方法。
【請求項１５】前記画像造影用ハロゲン化キサンテンの検出が、前記ハロ
ゲン化キサンテン中の芳香族プロトンの共鳴に基づくものである請求項１２に記
載の方法。
【請求項１６】前記画像造影用ハロゲン化キサンテンの検出が、前記ハロ
ゲン化キサンテン中の芳香族ハライドの共鳴に基づくものである請求項１２に記
載の方法。
【請求項１７】前記光処理ステップが前記光活性剤の二光子励起を促進す
る請求項１に記載の方法。
【請求項１８】前記二光子励起が同時的な二光子励起である請求項１７に
記載の方法。
【請求項１９】前記光処理ステップが単光子励起を促進する請求項１に記
載の方法。
【請求項２０】前記画像化および処理ステップが統合された画像化および
処理デバイスを用いる請求項１に記載の方法。
【請求項２１】前記統合された画像化および処理デバイスが画像化ユニッ
トおよび光動力学的活性化用の光源を含むものである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】前記光源がレーザーである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】病変組織を処理する方法であって、その一部が前記病変組
織中にとどまる光活性剤を患者に投与するステップと、前記病変組織中にとどま
っている前記光活性剤を光活性化するように光で前記病変組織を処理するステッ
プとを含んでなる方法において、前記光活性剤がハロゲン化キサンテンであるこ
とを特徴とする病変組織を処理する方法。
【請求項２４】前記ハロゲン化キサンテンがローズベンガルである請求項
２３に記載の方法。
【請求項２５】前記ハロゲン化キサンテンが官能性誘導体として、ＤＮＡ
、ＲＮＡ、アミノ酸、タンパク質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体
または錯化剤、脂質受容体または錯化剤、タンパク質受容体または錯化剤、キレ
ート化剤、およびカプセル化ビヒクルからなる群から選択される標的部分を含む
請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】前記光処理ステップが前記光活性剤の二光子励起を促進す
る請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】前記２個の光子の励起が同時的な二光子励起である請求項
２６に記載の方法。
【請求項２８】前記光処理ステップが単光子励起を促進する請求項２３に
記載の方法。
【請求項２９】前記光がレーザーである請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】病変組織を画像化し、処理する方法であって、患者を画像
化して前記病変組織を同定するステップと、画像化の前に、その一部が前記病変
組織中にとどまる光活性剤を患者に投与するステップと、前記画像化された病変
組織中にとどまっている前記光活性剤を光活性化するように、光で前記画像化さ
れた病変組織を処理するステップとを含んでなる方法。
【請求項３１】前記光活性剤がハロゲン化キサンテンである請求項３０に
記載の方法。
【請求項３２】前記ハロゲン化キサンテンがローズベンガルである請求項
３１に記載の方法。
【請求項３３】前記ハロゲン化キサンテンが官能性誘導体として、ＤＮＡ
、ＲＮＡ、アミノ酸、タンパク質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体
または錯化剤、脂質受容体または錯化剤、タンパク質受容体または錯化剤、キレ
ート化剤、およびカプセル化ビヒクルからなる群から選択される標的部分を含む
請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】前記画像化が、コンピュータ体軸断層撮影法、蛍光間接撮
影法、および磁気共鳴画像法からなる群から選択される方法により達成される請
求項３０に記載の方法。
【請求項３５】前記ハロゲン化キサンテンが、ヨウ素化されたまたは臭素
化されたハロゲン化キサンテンからなる群から選択される請求項３１に記載の方
法。
【請求項３６】前記ハロゲン化キサンテンが、ローズベンガル、フロキシ
ンＢ、エリスロシンＢ、およびエオシンＹからなる群から選択される請求項３１
に記載の方法。
【請求項３７】前記光処理ステップが前記光活性剤の二光子励起を促進す
る請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】前記２個の光子の励起が同時的な二光子励起である請求項
３７に記載の方法。
【請求項３９】前記光処理ステップが単光子励起を促進する請求項３０に
記載の方法。
【請求項４０】前記画像化および処理ステップが統合された画像化および
処理デバイスを用いる請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】画像化ユニット、およびＰＤＴ剤を選択的に光活性化する
ための統合された活性化ユニットを含んでなる統合された画像化および処理デバ
イスであって、前記画像化ユニットが前記統合された活性化ユニットに連結して
いることを特徴とする統合された画像化および処理デバイス。
【請求項４２】前記画像化ユニットがＣＡＴスキャンシステムである請求
項４１に記載のデバイス。
【請求項４３】前記画像化ユニットがＭＲＩデバイスである請求項４１に
記載のデバイス。
【請求項４４】前記統合された活性化ユニットがＰＤＴ剤を光活性化する
ための光源を含むものである請求項４１に記載のデバイス。
【請求項４５】前記光源がレーザーである請求項４４に記載のデバイス。
【請求項４６】前記光源が、モードロックチタンサファイアまたはネオジ
ミウムＹＬＦレーザー、連続波およびパルスランプ、ダイオード光源、半導体レ
ーザー；他の種類のガス、色素、および固体連続、パルスまたはモードロックレ
ーザー、例えば、アルゴンイオンレーザー；クリプトンイオンレーザー；ヘリウ
ム−ネオンレーザー；ヘリウム−カドミウムレーザー；ルビーレーザー；Ｎｄ：
ＹＡＧ、Ｎｄ：ＹＬＦ、Ｎｄ：ＹＡＰ、Ｎｄ：ＹＶＯ４、Ｎｄ：ガラスおよびＮ
ｄ：ＣｒＧｓＧＧレーザー；Ｃｒ：ＬｉＳＦレーザー；Ｅｒ：ＹＡＧレーザー；
Ｆ−中心レーザー；Ｈｏ：ＹＡＦおよびＨｏ：ＹＬＦレーザー；銅ベーパーレー
ザー；窒素レーザー；光学的パラメトリック発振器、増幅器および発生器；再生
型増幅レーザー；並びにチャープ−パルス増幅レーザーからなる群から選択され
たものである請求項４４に記載のデバイス。
【請求項４７】さらに、前記活性化ユニットから前記ＰＤＴ剤へ光の照射
を導くための照準システムを含んでなる請求項４１に記載のデバイス。
【請求項４８】前記照準システムが光学的走査システムである請求項４７
に記載のデバイス。
【請求項４９】前記照準システムがミラーベースのガルバノメーターシス
テムである請求項４７に記載のデバイス。
【請求項５０】前記ＰＤＴ剤がハロゲン化キサンテンである請求項４１に
記載のデバイス。
【請求項５１】前記ハロゲン化キサンテンがローズベンガルである、請求
項５０のデバイス。
【請求項５２】前記ハロゲン化キサンテンが官能性誘導体として、ＤＮＡ
、ＲＮＡ、アミノ酸、タンパク質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体
または錯化剤、脂質受容体または錯化剤、タンパク質受容体または錯化剤、キレ
ート化剤、およびカプセル化ビヒクルからなる群から選択される標的部分を含む
請求項５０に記載のデバイス。
【請求項５３】前記ハロゲン化キサンテンが、ヨウ素化されたまたは臭素
化されたハロゲン化キサンテンからなる群から選択される請求項５０に記載のデ
バイス。
【請求項５４】前記ハロゲン化キサンテンが、ローズベンガル、フロキシ
ンB、エリスロシンＢ、およびエオシンＹからなる群から選択される請求項５０
に記載のデバイス。
【請求項５５】前記統合された活性化ユニットが前記光活性剤の二光子励
起を促進して前記ＰＤＴ剤を光活性化する請求項４１に記載のデバイス。
【請求項５６】前記２個の光子の励起が同時的な二光子励起である請求項
５５に記載のデバイス。
【請求項５７】前記統合された活性化ユニットが単光子励起を促進して前
記ＰＤＴ剤を光活性化する請求項４１に記載のデバイス。
【請求項５８】病変組織を画像化する方法であって、その一部が前記病変
組織中にとどまるハロゲン化キサンテンを画像化の前に患者に投与するステップ
と、前記ハロゲン化キサンテンから検出されるシグナルを用いて前記患者を画像
化して前記病変組織を造影し、同定するステップとを含んでなる方法。
【請求項５９】前記ハロゲン化キサンテンがローズベンガルである請求項
５８に記載の方法。
【請求項６０】前記ハロゲン化キサンテンが官能性誘導体として、ＤＮＡ
、ＲＮＡ、アミノ酸、タンパク質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体
または錯化剤、脂質受容体または錯化剤、タンパク質受容体または錯化剤、キレ
ート化剤、およびカプセル化ビヒクルからなる群から選択される標的部分を含む
請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】前記画像化が、コンピュータ体軸断層撮影法、蛍光間接撮
影法、および磁気共鳴画像法からなる群から選択される方法により達成される請
求項５８に記載の方法。
【請求項６２】前記光活性剤を、投与ステップに先立って、慣用の画像造
影剤と混合し、得られた混合物を投与ステップで患者に投与する請求項５８に記
載の方法。
【請求項６３】前記慣用の画像造影剤が、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ^ＴＭ（Ｉｏ
ｈｅｘｏｌ）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ^ＴＭ（Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ）、およびガド
リニウムＤＰＴＡ（Ｇｄ−ＤＰＴＡ）を包含する種々の常磁性ＭＲＩ造影剤の一
つからなる群から選択される請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】前記慣用の画像造影剤がＸ線造影剤である請求項６２に記
載の方法。
【請求項６５】前記慣用の画像造影剤がＭＲＩ造影剤である請求項６２に
記載の方法。
【請求項６６】前記ハロゲン化キサンテンが、ヨウ素化されたまたは臭素
化されたハロゲン化キサンテンからなる群から選択される請求項５８に記載の方
法。
【請求項６７】前記ハロゲン化キサンテンが、ローズベンガル、フロキシ
ンＢ、エリスロシンＢ、およびエオシンＹからなる群から選択される請求項５８
に記載の方法。
【請求項６８】前記ハロゲン化キサンテンが、前記ハロゲン化キサンテン
中の芳香族プロトンの共鳴に基づくものである請求項５８に記載の方法。
【請求項６９】前記画像造影用ハロゲン化キサンテンが、前記ハロゲン化
キサンテン中の芳香族ハライドの共鳴に基づくものである請求項５８に記載の方
法。
【請求項７０】ハロゲン化キサンテンを含む造影剤を患者に投与するステ
ップと、前記画像造影剤を用いることによって患者における病変組織を画像化す
るステップと、その後前記画像化ステップで決定された部位でＰＤＴ剤としての
ハロゲン化キサンテンを標的として光活性化するステップとを含んでなる、病変
組織を位置決めし、処理する方法。
【請求項７１】前記造影剤が前記ハロゲン化キサンテンと一体化されたＸ
線造影剤である請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】前記造影剤が前記ハロゲン化キサンテンと一体化されたＭ
ＲＩ造影剤である請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】前記造影剤が、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ^ＴＭ（Ｉｏｈｅｘｏｌ
）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ^ＴＭ（Ｇａｄｏｄｉａｍｉｄｅ）、およびガドリニウムＤ
ＰＴＡ（Ｇｄ−ＤＰＴＡ）を包含する種々の常磁性ＭＲＩ造影剤の一つからなる
群から選択される請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】前記ハロゲン化キサンテンがローズベンガルである請求項
７０に記載の方法。
【請求項７５】前記ハロゲン化キサンテンが官能性誘導体として、ＤＮＡ
、ＲＮＡ、アミノ酸、タンパク質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体
または錯化剤、脂質受容体または錯化剤、タンパク質受容体または錯化剤、キレ
ート化剤、およびカプセル化ビヒクルからなる群から選択される標的部分を含む
請求項７０に記載の方法。
【請求項７６】前記画像化が、コンピュータ体軸断層撮影法、蛍光間接撮
影法、および磁気共鳴画像法からなる群から選択される方法により達成される請
求項７０に記載の方法。
【請求項７７】前記ハロゲン化キサンテンが官能性誘導体として、ＤＮＡ
、ＲＮＡ、アミノ酸、タンパク質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体
または錯化剤、脂質受容体または錯化剤、タンパク質受容体または錯化剤、キレ
ート化剤、およびカプセル化ビヒクルからなる群から選択される標的部分を含む
請求項１２に記載の方法。