JP3735770B2 - 高エネルギ光線治療薬剤 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は高エネルギ光線治療薬剤、又は特に放射線増感及び係る光線治療薬剤もしくは放射線増感剤を用いた治療やイメージングの方法に関する。さらに詳しくは、治療やイメージングは腫瘍、特に癌性腫瘍などの疾患組織に関するものである。
【0002】
(背景技術)
癌などの疾患組織又は腫瘍は、放射線治療として知られる方法で電離放射線を用いて治療されることが多い。
癌に対する(一般的にエネルギが1keV以上の電磁放射線を用いる)放射線治療は、貫通性の高い電離放射線で急速に増殖する細胞を攻撃することにより効果を示す。このような放射線は、特に疾患組織が骨又は他の高密度もしくは不透明な構造体であるか、又はそれらの内部に位置するとき、組織へ深く貫通できるため魅力的である。残念ながら、唯一のターゲティング基準として急増殖を用いても、このような治療の効果を癌細胞に局限することはできない。
【0003】
結果として、このような放射線の効果を癌性腫瘍の全体領域に局限するために、癌性腫瘍の部位に電離放射線を送達する方法における改善がなされてきた。しかし、健常な組織と癌性組織とは一般的に放射線に対して同様の生体応答を示すため、周囲の健常な組織に影響を与えずに、腫瘍内及び腫瘍近くに送達される放射線の有効性(つまり生体応答)を改善する必要がある。
【0004】
電離放射線を使用する代わりとして、光力学的治療(PDT)が開発され、種々の癌の治療に相当期待されている。光力学的治療は、腫瘍などの疾患組織内に治療的応答を生じさせるために(非電離性光学的放射を用いた)部位特定照射と感光剤とを組み合せたものである。PDTにおいては、光増感剤の集中の選好を、自然な過程又は局部適用のいずれかによって、健常な周囲の組織ではなく疾患組織に向ける。これにより、PDTは光増感剤が組織中に存在するときにのみ効果的であるため、標準の放射線治療により達成可能であるレベルよりも高いレベルで組織を特定できる。結果として、薬剤の分布を制御することにより、周囲の健常な組織に対するダメージを回避することができる。しかし残念ながら、PDTにおける照射ステップの従来の方法を用いると、(1)係る治療に必要な光が組織に深く貫通することが不可能であり、(2)医師による治療部位の空間制御が最小となる。これは、疾患組織又は腫瘍が骨又は他の不透明な構造体内深くに位置している時はいつでも非常に厄介である。本発明の発明者の一部は、共同で譲渡した米国特許第5,829,448号に示された通り、PDTのこれらの問題の多くを解決することができた。
【0005】
しかし、他の発明者は、上記の電離放射線により増感又は活性化される薬剤の開発に彼らの努力を集中した。潜在的には、このような放射線の使用により、光学的放射で可能であるよりも深く位置した疾患組織の治療が可能となる。このような放射線とともに使用される薬剤は放射線増感剤として知られている。標準の放射線治療により達成可能な特定よりうまく特定できるように、自然な過程または局部適用のいずれかにより疾患組織中への放射線増感剤の選好的集中を達成することも望ましい。望ましくは、放射線増感剤が組織中に存在するときに放射がさらに有効になり、その結果、病変腫瘍又は疾患組織を治療するために要する放射線が少なくなり、したがって、放射線の二次的照射から受ける周囲の健常な組織に対する潜在的なダメージが減少する。このため、安全性と有効性が改善されることになる。
【0006】
放射線増感剤法の最終的な成功又は失敗は、(1)薬剤の治療性能、及び(2)活性化部位の疾患特定によって決まる。しかし、現在使用されている薬剤及びターゲティング法は、これらのカテゴリーのそれぞれにおいて容認できない結果を示してきた。
【0007】
放射線増感剤の治療性能は主に、増感組織中に放射される放射線量を、非増感組織中のそれよりも多く吸収できる機能である。この差動吸収は、特定タイプの放射線(X線など)に対して高い吸収断面を有する薬剤の使用により一般的に達成される。例えば、X線高吸収断面を有する金属原子又はハロゲン原子を原子形状か又は分子担体へ組み入れて使用することが多い。このような原子によるX線の吸収は、二次的な放射線の放出、電離、及び付加エネルギの局部細胞毒性(すなわち、放射線誘発性細胞死、又は『光細胞毒性』)を増大させる他の化学的又は物理的過程を招く可能性がある。
【0008】
しかし、強い光細胞毒性は薬剤を容認可能な薬剤にするには不十分である。薬剤はエネルギが付加されていないときに、ごくわずかな効果を示す(すなわち、放射線がない時に低毒性、又は『暗細胞毒性』を有する)ことも必要である。残念ながら、放射線増感剤として現在検討中の多くの薬剤は、(a)相対的に高い暗細胞毒性又は(b)それらの有効性と認容性を制限する低い光(細胞毒性)対暗細胞毒性比のいずれかの不利を有する。高い光対暗細胞毒性比を有する薬剤は、それらが(1)放射線量の範囲にわたって安全に使用でき、(2)治療部位での(それらが比較的安全であるという結果として高放射線量での使用に適合するため)有効性の改善を示すとともに、(3)患者の体全体への耐性が良好であるという点で望ましい。
【0009】
多くの現在の放射線増感剤に伴う別の問題は、この薬剤により腫瘍中への選好的集中が達成されないということである。特に、ほとんどの放射線増感剤ターゲティングが、漏出性の神経血管を通じた腫瘍の中への拡散など、物理的ターゲティングに基づいていたが、これは水溶性の又は懸濁製剤中の薬剤に対する腫瘍の透過性により最終的に成功したり失敗したりする。結果として、大量の薬剤は一般的に、全組織を飽和させ、できれば所望の治療域又はターゲット (標的)における治療レベルを達成するために、局部又は全身のいずれかに投与する必要がある。このような薬剤投与の後、患者は数時間から数日のクリアランス時間を待たなければ、過剰な薬剤が所望の治療部位周囲の健常な生組織からうまく消えない。その後、治療部位の残留薬剤への照射により、うまくいけば疾患組織において所望の細胞毒性効果を得る。残念ながら、この方法でも、健常な周囲の組織中に存在し続ける残留薬剤の望ましくはないが避けられない活性化により健常な周囲組織にダメージを与えることがある。この問題を解決する1つの方法は、疾患組織の改善されたバイオターゲティングの提供が可能な成分と放射線増感剤を結合することである。しかし、これは達成することがきわめて困難であることがわかっている。
【0010】
治療用放射線を癌性腫瘍などのターゲット (標的)により正確に送達できるように、放射線増感剤を使用してターゲットのサイズ、位置及び深さをよりうまく識別できることもきわめて望ましい。薬剤の(造影剤としての)診断的使用と(放射線増感剤としての)治療的使用の併用は、(1)診断と治療に必要な必須の手順を減少させ、(2)診断および治療にかかる総時間を減少させるとともに、(3)コストを減少させることにより患者に対するリスクを減少させる。
【0011】
したがって、本発明のひとつの目的は、以下の特徴の1つ又はそれ以上を有する新しい放射線増感剤を開発することである:(1)改善された光対暗細胞毒性比;(2)疾患組織と健常組織との間のコントラストを高めた疾患組織への薬剤の集中の改善;(3)正常組織からの迅速なクリアランス;及び(4)イメージングと治療の併用可能性。さらに望ましい特徴として、低い薬剤コスト、及び(規制団体及び医療団体による承認を促進するための)重要な規制履歴が挙げられる。
【0012】
(発明の開示)
本発明は、放射線増感作用又は電離放射を用いて疾患組織を治療するための、ハロゲン化キサンテンを含む放射線増感剤に関する。ハロゲン化キサンテンはローズベンガル又はその誘導体であることが好ましい。
本発明の別の実施形態において、放射線増感剤は造影剤としても作用する。
本発明は、放射線増感作用又は電離放射を用いて疾患組織を治療するための放射線増感剤に関し、この増感剤は、例えば細胞膜などの組織中の生物学的に感受性が強い構造体への集中を選好する。増感剤は生物学的に感受性が強い構造体を生物学的又は化学的にターゲティングすることが好ましい。
さらに、本発明は疾患組織を治療するための方法に関する。
【0013】
本発明による方法の1つの実施形態は、放射線増感剤、好ましくはハロゲン化キサンテンを投与するステップであり、放射線増感剤の一部が疾患組織中に保持されるステップと、X線又は電離放射線で疾患組織を治療し、疾患組織中の放射線増感剤を活性化するステップとを含む。
本発明の方法の別の一実施形態は、放射線増感剤を用いて患者をイメージングし、疾患組織を確認するステップを含む。
【0014】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明は、有益な生体応答を得るためにX線又は他のタイプの電離放射線と有効に相互作用しうる薬剤と、係る薬剤を用いた治療とイメージングの方法とに関する。
【0015】
本発明の発明者は、以下で考察されるハロゲン化キサンテンなどの、細胞膜や他の重要な成分及び疾患組織の構造体への集中を選好する放射性高密度薬剤が、これまでに知られている薬剤又は改善方法で可能である以上の付加的な治療薬量の増大を示すことを見出した。この付加的な用量増大は、疾患組織との相互作用時の、照射及びその後の放射線増感中の感受性組織と係る薬剤との近さの改善により、係る薬剤の放射線増感歩留りが増大する結果である。特に、ほとんどの放射線増感剤は(それ自体、組織との直接的な相互作用をほとんど持たない)貫通性の高いエネルギを吸収し、このエネルギを主に近位の生物学的に感受性の強い構造体又は物質(細胞膜や遺伝物質)とのみ相互作用が可能である貫通性が低く、より細胞毒性の強い形態(低エネルギ再放出など)で放出することにより機能する。
【0016】
したがって、ハロゲン化キサンテンなど、係る生物学的に感受性の強い構造体又は物質に化学的又は生物学的なターゲティングを示し、それにより係る構造体又は物質に物理的にほぼ近い領域に集中する放射性高密度薬剤であれば、放射線増感の全体的な有効性を増大させる(すなわち、局部的な細胞毒性効果への高エネルギ刺激励起の転換)。この歩留りの増大は、近位放出エネルギが(効力なく消滅又は散逸する前の)係る再放出の原因である薬剤が係るターゲット (標的)に可能な限り接近して集中する時にはいつでも、感受性の強いターゲットと有利に相互作用する可能性が高められた結果生じる。簡単な言葉で述べれば、平均自由行程が短い放出エネルギは、それがターゲットにより近くに位置する薬剤から放出される場合は、標的と相互作用する可能性が高くなるということである。
【0017】
このような放射線増感を増強する方法は、主に透過性ベースのターゲティングに基づくものであり、従来技術においては開示されていない。これとは対照的に、本発明により開示されるターゲティングは、化学的又は生物学的ターゲティングに基づく優れた方法を用いる。このタイプのターゲティングは、ターゲットの位置、その近く又はその中へ薬剤を化学的に分配すること(例えば、以下で考察され、その化学構造が図1(a)に示されているローズベンガルなど、細胞壁の中へ分配する薬剤を用いること)、ターゲットの位置、その近く又はその中への薬剤送達を制御すること(例えば、細胞壁などのターゲット部位と選好的に相互作用し、薬剤がターゲットに送達されるように接着し、融合し、結合し、又は相互作用しうるミセル、ナノ粒子、又はリポソームなどの送達媒体の中へローズベンガルなどの薬剤をカプセル化すること)、又は例えば注射、フラッディング、又は噴霧法による局部送達により、ターゲットの位置、その近く又はその中への薬剤の物理的局部集中を高めることにより達成できる。
【0018】
これらの薬剤は、X線断面積が大きく、光対暗細胞毒性比が高く、疾患組織への集中を選好し、薬剤コストが低く、正常組織からのクリアランスが迅速であり、(規制及び医療団体による承認を促進するために)有意義な規制履歴を有することが好ましい。
【0019】
出願人は、この基準に適合し、本発明に好ましく使用できる種類の薬剤を見出した。これらの薬剤はハロゲン化キサンテンと呼ばれ、図1(b)に示されているが、式中、記号X、Y、及びZは指定位置にある種々の要素を表し、記号R1及びR2は指定位置にある種々の官能価を表す。代表的なハロゲン化キサンテンの化学的及び物理的な特性(X、Y、及びZの位置での化学的成分、及び分子量とともにR1及びR2の官能価など)は、添付の表1に示されている。ハロゲン化キサンテンの多くは水溶液中で可溶性が高いが、一般にすべてが細胞膜内などの疎水性環境への選択的分離に対する選好を示す。
【0020】
一般に、ハロゲン化キサンテンは、低い暗細胞毒性と、局部化学的環境又はR1及びR2の位置における官能誘導体の付着により実質的に影響を受けない化学的特性とにより特徴づけられる。さらに、ハロゲン化キサンテンは、それらの固有の選択的分離特性に基づき、一部の腫瘍や他の疾患組織をターゲティングする。
ハロゲン化キサンテンの具体的な例はローズベンガル(4,5,6,7−テトラクロロ−2’,4’,5’,7’−テトラヨードフルオレセイン;図1(a)の10を参照)である。特に、ローズベンガルは一部の腫瘍及び他の疾患組織(すなわちターゲット (標的))中に選好的に集中することがわかっている。さらに、ローズベンガルは他の望ましい特性、例えば無視できる暗細胞毒性、比較的低いコスト、体内から迅速に消滅する特性、及び部分的に確立された規制履歴などを有する。さらに、発明者はその特別な化学的特性により、ローズベンガルは高濃度の水溶液中で溶解されるが、細胞膜内など疎水性環境に対する選好を強く保持することを見出した。
【0021】
本発明者は、ハロゲン化キサンテンが特定の組織又は他の部位をターゲティングする能力を、R1及びR2の位置に特定の官能誘導体を付着することにより最適化し、薬剤の化学的分離又は生物活性を変化できることも見出した。例えば、R1又はR2の位置に1つ又はそれ以上のターゲティング成分を付着すれば、癌性腫瘍組織又は限局感染部位などの特定組織へのターゲティングを改善できる。これらのターゲティング成分として、DNA、RNA、アミノ酸、タンパク質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体又は錯化剤、脂質受容体又は錯化剤、タンパク質受容体又は錯化剤、キレート剤のほか、アルデヒド、ケトン、アルコール、エステル、アミド、アミン、二トリル、アジド、又は他の親水性もしくは疎水性成分を含有するものを含むカプセル化媒体、短鎖又は長鎖の脂肪族もしくは芳香族炭化水素が挙げられる。
【0022】
この特徴の例では、ローズベンガルの疎水性を増大させるために、エステル化によって、(R1の位置の)脂質とローズベンガルを結合することにより、患者の体内でそのターゲティング特性を変える。このような変性薬剤であれば、ミセル懸濁液として直接投与したり、又は界面活性剤などの送達媒体と共に送達でき、腫瘍細胞のターゲティングを改善する。このような薬剤の適切な剤型として、局所クリームやローション、及び静脈内又は非経口の注射用の液体が挙げられる。
【0023】
図4は、ハロゲン化キサンテンのハロゲンの強い吸収が、一般に30keVよりも大きいエネルギを使用する標準の診断又は治療用X線装置に使用されるエネルギよりも十分に低いところで起こる。実際に、ハロゲン化キサンテンのハロゲン含有量はこの種の薬剤を強力なX線吸収体にし、したがって、放射線増感剤としてきわめて適切なものにする。さらに、X線断面積は実質的にF<Cl<Br<Iの順序で増大するため、I又はBrの含有量が大きいハロゲン化キサンテンをX線増感用に使用することが好ましい。さらに、試験は、I又はBrの存在により他のハロゲンで生じるよりも強い増感が生じることを示している。したがって、表1に示されているように、テトラブロモエリトロシン、ローズベンガル、フロキシンB、エリトロシンB、及びエオシンYは、ハロゲン含有量の差により、ソルベントレッド又はエオシンBよりもX線断面積が大きく、したがってX線増感剤としての使用に適している。さらに、ローズベンガルとその誘導体の高いヨード含有量及び4,5,6,7−テトラブロモエリトロシンとその誘導体の付加的な臭素置換により、これらの薬剤をこの種の最も好適なX線増感剤にすることが好ましい。
【0024】
したがって、本発明の好適な実施形態では、少なくとも1つのハロゲン化キサンテンを、放射線増感を用いた疾患組織の治療用のX線増感剤又は放射線増感剤として用いる。放射線増感の前に、この増感剤を技術上周知の方法で、経口、全身(例えば注射により)、又は局部に投与できる。本発明のさらに好適な実施形態においては、ローズベンガル又はその誘導体もしくは4,5,6,7−テトラブロモエリトロシン又はその誘導体を放射線増感剤とする。エネルギが約1keV以上であり、1000MeV以下であるX線又は他の電離放射線を用いて増感剤を活性化することも好ましい。より好適には、薬剤をエネルギが30keVを越えるX線を用いて活性化する。
【0025】
出願人はまた、CATスキャン、フルオログラフィ又は他の関連方法などのX線又は他の電離放射線イメージング用の造影剤としてハロゲン化キサンテンを使用できることもわかった。特に、発明者は、X線断面積が大きいという理由と、ハロゲン含有量が相当であるために高い電子密度を有する化学構造が、イメージングに使用するX線又は他の電離放射線を通さなくするとの理由とから、ハロゲン化キサンテンが造影剤として特に優れていることを見出した。例えば、ローズベンガルはCATスキャン又は通常のX線イメージングで使用するX線をほとんど通さない。図2及び図3は、標準のX線造影剤及び対照と比較したローズベンガルの不透明さを示している。これらの図は、本発明の発明者が行った実験の実際の絵を示す図である。例えば、図2に示した種々の溶液を含有する試験管のCATスキャン像は、ヨード(水溶液中の350mgI/mL)、ローズベンガル(生理食塩水中の225mgハロゲン/mL)、及びオムニパーク(Ominipaque)TM(350mgI/mL Iohexol)が同じX線密度を有することを示している。さらに、これらの密度は対照(生理食塩水)の密度よりも大幅に大きい。図3の図に示した(96穴サンプルプレート中に保持された)これらと同じ溶液の種々の希釈液のCATスキャン像は、ローズベンガルが集中の範囲にわたって標準のX線造影剤の反応に匹敵する反応を示すことを示している。
【0026】
したがって、本発明のさらに好適な実施形態では、X線又は電離放射線ベースのイメージング及び疾患組織の検出のための造影剤として少なくとも1つのハロゲン化キサンテンを使用し、係る組織中に存在する残留増感剤を放射線増感することにより検出された疾患組織を治療する。
この説明は例示的な目的のみに提供されており、以下のクレームに規定されている本出願の発明を制限することを意図したものではない。例えば、ハロゲン化キサンテンの特殊な例について本願中に記載されたターゲティングが、従来の放射線増感剤を含む他の放射線高密度物質に適応又は適用できることは、当業者には明らかであろう。
【0027】
【表1】
新しく請求され、特許証により保護されることが望まれるものを添付のクレームに記載する。
【図面の簡単な説明】
【図1】 (a)はローズベンガルの化学構造を示す図であり、(b)はハロゲン化キサンテンの化学構造を示す図である。
【図2】 ローズベンガル、標準X線造影剤及び対照の試験管のCATスキャン像を示す図である。
【図3】 図2の溶液の集中範囲のCATスキャン像を示す図である。
【図4】 ハロゲンのX線断面に対するエネルギを示すグラフである。
Claims (29)
- 癌および腫瘍治療のための放射線増感剤であって、
前記放射線増感剤はハロゲン化キサンテンを含み、
前記ハロゲン化キサンテンは前記癌又は腫瘍へ照射される電離放射線と相互作用し、前記電離放射線の治療効果を増大させることを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項1に記載の放射線増感剤において、
前記ハロゲン化キサンテンはローズベンガルを含むことを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項1に記載の放射線増感剤において、
前記ハロゲン化キサンテンは4,5,6,7−テトラブロモエリトロシンを含むことを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項1に記載の放射線増感剤において、
前記ハロゲン化キサンテンが造影剤でもあることを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項5に記載の放射線増感剤において、
前記ハロゲン化キサンテンが計算機体軸断層撮影用の造影剤として作用することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項5に記載の放射線増感剤において、
前記ハロゲン化キサンテンがX線イメージング用の造影剤として作用することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項1に記載の放射線増感剤において、
前記ハロゲン化キサンテンがヨードと臭素からなる群から選択される少なくとも1つのハロゲンを含むことを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項1に記載の放射線増感剤において、
前記ハロゲン化キサンテンがフロキシンB、エリトロシンB及びエオシンYからなる群から選択されることを特徴とする放射線増感剤。 - 電離放射線を使用した癌および腫瘍治療のための放射線増感剤であって、
前記放射線増感剤はハロゲン化キサンテンを含み、
前記ハロゲン化キサンテンを30keVより大きいエネルギを有するX線を用いて活性化することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項1に記載の放射線増感剤において、
前記増感剤を送達媒体中にカプセル化し、前記媒体をミセル、ナノ粒子、及びリポソームからなる群から選択することを特徴とする放射線増感剤。 - 放射線増感又は電離放射を使用して疾患組織を治療するための、ハロゲン化キサンテンを含む放射線増感剤であって、
前記増感剤が組織中の生物学的に感受性の強い構造体への集中を選好することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項12に記載の放射線増感剤において、
前記増感剤が細胞膜への集中を選好することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項14に記載の放射線増感剤において、
前記生物学的に感受性の強い構造体へのターゲティングの促進は、前記増感剤を細胞壁の中に分配する化学的な分配により行うことを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項14に記載の放射線増感剤において、
前記ターゲティングを前記生物学的に感受性の強い構造体の近傍又はその中への増感剤送達を制御することにより行うことを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項17に記載の放射線増感剤において、
前記増感剤を送達媒体中にカプセル化することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項18に記載の放射線増感剤において、
前記ハロゲン化キサンテンがローズベンガルであることを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項18に記載の放射線増感剤において、
前記送達媒体をミセル、ナノ粒子、及びリポソームからなる群から選択することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項14に記載の放射線増感剤において、
前記ターゲティングを前記生物学的に感受性の強い構造体の近傍又はその中への前記放射線増感剤の局部集中を物理的に増大することにより行うことを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項21に記載の放射線増感剤において、
前記放射線増感剤の局部集中の物理的増大を、注射、フラッディング及び噴霧法からなる群から選択することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項15に記載の放射線増感剤において、
前記生物学的に感受性の強い構造体へのターゲティングの促進は、前記放射線増感剤を細胞壁の中に分配する化学的な分配により行うことを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項15に記載の放射線増感剤において、
前記ターゲティングを前記生物学的に感受性の強い構造体の近傍又はその中への増感剤送達を制御することにより行うことを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項24に記載の放射線増感剤において、
前記放射線増感剤を送達媒体中にカプセル化することにより送達することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項25に記載の放射線増感剤において、
前記放射線増感剤がローズベンガルであることを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項26に記載の放射線増感剤において、
前記送達媒体をミセル、ナノ粒子及びリポソームからなる群から選択することを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項15に記載の放射線増感剤において、
前記ターゲティングを前記生物学的に感受性の強い構造体の近傍又はその中への前記放射線増感剤の局部集中を物理的に増大することにより行うことを特徴とする放射線増感剤。 - 請求項28に記載の放射線増感剤において、
前記放射線増感剤の局部集中の物理的増大を、注射、フラッディング及び噴霧法からなる群から選択することを特徴とする放射線増感剤。
Applications Claiming Priority (3)
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