JP2003531834A - 疾病の高エネルギー光線療法治療のための体内薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
高密度薬剤を使用して、人または動物組織を治療する方法に関するもので、これ
らの放射線高密度薬剤は高エネルギー光線療法において放射線増感剤としての機
能を果たす。本発明の発明者らは、このような薬剤が、皮膚およびその関連器官
、口、消化管、およびその関連器官、尿路、生殖器、およびその関連器官、気道
およびその関連器官、循環系およびその関連器官、頭および首、内分泌系、リン
パ細網系、およびその関連器官、結合組織などの他の組織および手術時に露出す
る各種の組織表面のみならず、微生物性、ウイルス性、真菌性または寄生虫性感
染が現れる各種の組織に影響を及ぼす多様な状態の治療に有用であることを発見
した。
を含む各種の剤形で使用可能であり、また静脈内注射(i.v.)、腹膜腔内注射
(i.p.)、筋肉内注射(i.m.)、頭蓋内注射(i.c.)、腫瘍内注射(i.t.)
、上皮内注射(i.e.)、経皮性送達(t.c.)および食道投与(p.o.)など
を含む各種の伝統的な方式と経路を介した体内投与に適している。電離放射線に
よるその薬剤を含有する組織への放射線照射は、微生物感染の除去、組織刺激の
減少または消去、高増殖性組織の減少または除去、癌性または前癌性組織の減少
や除去、表面または表面下の脂肪細胞や脂質沈着物の減少や除去、およびその他
の類似の徴候のような望ましい治療学的反応が起こる。
瘍は、しばしば高エネルギー、強透過性電離放射線(すなわち、電離放射線また
は放射線)を使用して治療を行う。 従来の放射線療法(典型的に1KeV以上のエネルギーを有する電離放射線を
使う)は一般に、急速成長細胞に電離放射線を照射し治療を行う。このような放
射線の使用は、放射線が組織深く浸透できるため、特に、病変組織が、骨、およ
びその他の密度の高い、または不透明な構造体からなるか、または、これらの内
部に位置する場合に魅力的である。あいにく、急成長を唯一の目標基準として使
用すれば、上記治療の効果は病変組織に限定されず、結果的に、健全な組織が破
壊されたり、損傷を受けたりする場合が多くある。
疾患部位に放射線を送達する方法に関していつつかの改善がなされてきた。しか
し、健全な組織と病変組織は、通常、電離放射線に対して類似の生物学的反応を
有するため、周辺の健全な組織に影響を与えないようにするためには、病変組織
および病変組織の近傍に送達される放射線の有効性(または放射線に対する生物
学的反応)を改善しなければならない。
の治療能力を高めたりする作用剤の開発に彼らの努力を集中してきた。これらの
作用剤は、放射線増感剤として知られ、電離放射線と一緒に用いられ、高エネル
ギー光線療法として知られる治療方式の構成要素となる。放射線増感剤は、浸透
する電離放射線を吸収するか、またはこの放射線と相互作用し、この放射線を生
物学的により活性な形態に局部的に変換することにより機能するので、この放射
線増感剤は、高い固有放射線濃度、および病変組織内への優先集中能力を示す(
したがって、この作用剤を含有する病変組織へ放射線を選択的に送達し、その治
療効果を最大化できる)ことが好ましい。
放射線増感剤の優先集中を達成することが好ましい。したがって、望ましい結果
は、放射線増感剤が組織内に存在する時、放射がより効果的になることであり、
より少ない量の放射線でも病変、腫瘍、または他の病変組織を治療することがで
き、したがって二次的な被曝が原因で起こる、周辺の健全な組織に対する損傷可
能性が減少する。したがって、作用剤を病変組織内に優先集中させることができ
れば、安全性および効果を改善できる。
感剤作用剤の治療能力、および(2)疾病部位または病変組織への作用剤送達に
おける疾病特定性に拠る。しかし、現在使用している作用剤、およびターゲティ
ング方法では、これらの各カテゴリにおいて満足できる結果を得ることができな
かった。
感作組織内の放射線量吸収の関数である。この吸収の差は、通常、(X線などの
)特殊放射線に対する高吸収断面積を有する放射線高密度作用剤を使用すること
によって変化する。例えば、金属やハロゲン原子は、それらのX線断面積が大き
いために、原子形態、または分子担体に組込まれた形態でしばしば使用される。
放射線高密度材料によるX線の吸収は、2次放射線放出、電離、および供給した
エネルギーの局所的細胞障害(すなわち、放射線誘発細胞死滅、または「明細胞
毒性」等)を増大させるその他の化学的または物理的反応過程を招くものと思わ
れる。
ない。この作用剤は、エネルギーが供給されない場合には、無視できるほど効果
が小さくなければならない(すなわち、放射線がない時には低い毒性、つまり「
暗細胞毒性」を示さなければならない)。あいにく現在、放射線増感剤として研
究している多数の作用剤は、(a)比較的高い暗細胞毒性または、(b)それら
の効果および許容性を制限する低い明細胞毒性対暗細胞毒性の比、を持つため好
ましくない。反面、高い明対暗細胞毒性の比を有する作用剤は、(1)適量の範
囲を越えて安全に使用することができ、(2)(優れた安全性の結果で高い投薬
量の使用時にも相容性をもつため)治療部位に改善した効能を表し、および(3
)患者の体を通じてより優れた耐性を提供するはずなので好ましい。
優先集中効果を得ることができないことにある。特に、ほとんどの放射線増感剤
のターゲティングは、漏出性血管新生構造を通した腫瘍内への拡散などの物理的
ターゲティングに基づいている。これは究極的に水溶性あるいは懸濁物剤形の作
用剤に対する腫瘍の透過性に基づいて成功することもあり失敗することもある。
つまり、大量の作用剤は、通常、局所または系統的に全ての組織に飽和するよう
に投与してこそ治療部位またはターゲットで希望の治療レベルに到達することが
可能になる。そのような作用剤の投与後、過量の作用剤が所要の治療部位を取り
巻く健全な組織から好ましく除去される時まで、患者は数時間ないし数日間の消
去期間を待たなければならない。その後、治療部位にある残留作用剤の放射線照
射により病変組織内で所要の治療効果を生成する。この処方は、不幸にも健全な
周辺組織に依然として残っている好ましくない残留作用剤が、その健全な周辺組
織を損傷させることができる。この問題を解決するための1つの方法は、放射線
増感剤と、病変組織の改善されたバイオターゲティングを提供可能な成分を結合
させることである。しかし、この方法を達成するのが非常に難しいことは立証さ
れている。
改善し、治療放射線が癌性腫瘍のようなターゲットに、より正確に送達できるよ
うにすることは非常に好ましいことである。さらに、この作用剤の複合的な診断
用途(照影剤等)と治療用途(放射線増感剤等)によって、(1)診断および治
療に必要とする手順の数を減らし、(2)全体の診断および治療時間を減らし、
および(3)費用を節減することによって患者に対する危険が減少する。 したがって、従来の各種の放射線増感剤作用剤およびこれを含有する薬剤の固
有の短所が、人間と動物のさまざまな状態に対して放射線療法を受け入れ困難ま
たは不可能にしていた。 したがって、本発明の目的は、新しい体内投与放射線高密度薬剤と、治療対象
組織への改善された薬剤特定性に基づいた前記薬剤の医療的用途と、前記薬剤を
使用した治療方法とを提供することにあり、この結果、治療の有効性および安全
性が増大し、治療費用が減少する。
びこの薬剤を用いて人または動物組織を治療する方法等に関し、前記薬剤の主要
活性成分はハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテン誘導体、より好ま
しくはローズベンガルまたはローズベンガルの機能誘導体である。ハロゲン化キ
サンテンは治療部位にX線などの電離放射線を照射する時、放射線照射により光
活性化される潜在的放射線増感剤の群を構成する。この薬剤は体内投与に適合す
るので体内用途の薬剤となる。前記薬剤を薬剤組成物または作用剤とも呼ぶこと
ができる。
影響を及ぼす多様な状態を高エネルギー光線療法により治療するのに使用される
。 もう1つの好ましい実施の形態において、前記薬剤は、口、消化管、およびそ
の関連器官に影響を及ぼす多様な状態を高エネルギー光線療法により治療するの
に使用される。 もう1つの好ましい実施の形態において、前記薬剤は、尿路、生殖管、および
その関連器官に影響を及ぼす多様な状態を高エネルギー光線療法により治療する
のに使用される。 もう1つの好ましい実施の形態において、前記薬剤は、呼吸器系およびその関
連器官に影響を及ぼす多様な状態を高エネルギー光線療法により治療するのに使
用される。
器官に影響を及ぼす多様な状態を高エネルギー光線療法により治療するのに使用
される。 もう1つの好ましい実施の形態において、前記薬剤は、頭および首に影響を及
ぼす多様な状態を高エネルギー光線療法により治療するのに使用される。 もう1つの好ましい実施の形態において、前記薬剤は、内分泌系、リンパ細網
系、およびその関連器官に影響を及ぼす多様な状態を高エネルギー光線療法によ
り治療するのに使用される。
その他の組織および手術中露出する組織表面に影響を及ぼす多様な状態を高エネ
ルギー光線療法により治療するのに使用される。 もう1つの好ましい実施の形態において、前記薬剤は、微生物性または寄生虫
性感染に関連する多様な状態を高エネルギー光線療法により治療するのに使用さ
れる。 もう1つの好ましい実施の形態において、前記薬剤は液状、半固体状、固体状
またはエーロゾル状の送達賦形剤を含む多様な剤形のみならず、タブレット、カ
プセル、座薬、およびその他の類似形態として製造できる。
の薬剤を利用して人または動物組織を治療する高エネルギー光線療法の治療方法
に関し、前記薬剤の主要活性成分はハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサ
ンテン誘導体である。本発明者は、このようなハロゲン化キサンテンが、下記の
詳細な説明で検討した通り、人または動物の特定組織に適用または送達されると
望ましい高エネルギー光線療法効果を示すという驚くべき事実を発見した。望ま
しい効果とは、癌性または前癌性腫瘍および感染性作用剤の死滅を含め、疾病ま
たは病変組織、または望ましくない他の状態を減少または消去させることをいう
。この治療方法は、皮膚およびその関連器官、口、消化管、およびその関連器官
、尿路、生殖管、およびその関連器官、気道およびその関連器官、循環系および
その関連器官、頭と首、内分泌系、リンパ細網系、およびその関連器官、その他
手術時露出する各種組織のみならず、微生物性、ウイルス性、真菌性や寄生虫性
感染などを示す様々な組織に影響を及ぼす多様な状態に適用できる。
はエーロゾル状の送達賦形剤のみならず、タブレット、カプセル、座剤およびそ
の他の類似形態を含む、体内投与に適した各種剤形で製造される。このような医
薬剤形は、各種の通常の方式と経路を介して送達(以後、体内投与という)する
のに適し、各種の通常の方式と経路には、限定するものではないが、静脈内注射
(i.v.)、腹膜腔内注射(i.p.)、筋肉内注射(i.m.)、頭蓋内注射(i
.c.)、腫瘍内注射(i.t.)、上皮内注射(i.e.)、経皮性送達(t.c.
)および食道投与(p.o.)などの方法が含まれる。
支内、口腔内、嚢内、心臓内、軟骨内、腔内、頭部内、結腸内、皮内、嚢胞内、
真皮内、管内、十二指腸内、維管束内、脂肪内、フィラ内、口腔内、胃内、腺内
、肝内、腸内、層内、病変内、靭帯内、舌内、乳房内、骨髄内、髓膜内、心筋内
、鼻腔内、眼球内、手術中、口腔内、骨内、卵巣内、膵臓内、頭頂部内、骨盤内
、心膜内、会陰内、腹腔内、胎盤内、胸膜内、脳橋内、前立腺内、肺内、脊椎内
、直腸内、腎腸内、強膜内、陰嚢内、区内、鞍骨関節内、脊髄内、脾臓内、胸骨
内、間質内、滑膜内、足根骨内、睾丸内、胸廓内、扁桃内、気管内、卵管内、鼓
膜内、尿管内、尿道内、子宮内、膣内、血管内、心室内、椎骨内、膀胱内、また
は硝子体内投与などがある。したがって、前記薬剤を体内薬剤(即ち、体内投与
に適した薬剤)と呼ぶことにする。
線療法により治療するための体内薬剤の製造に広く応用できる放射線高密度作用
剤類を発見した。これらの放射線高密度作用剤は、ハロゲン化キサンテン類とい
い、図1(a)に示すように符号X、Y、Zは、指定位置に存在する各種要素を
表し、また符号R1およびR2は、指定位置に存在する多様な官能価を表す。ハ
ロゲン化キサンテンのハロゲン含有量によりこのような作用剤類は、約1KeV
超過および1000MeV未満のエネルギーを有するX線、またはその他の電離
放射線エネルギーの高効能吸収剤となり、したがって高エネルギー光線療法で放
射線と共に利用される各種の放射線増感剤薬剤内の放射線高密度成分に適してい
る。
よびZ位置上の化学成分および官能価R1およびR2、分子量)を添付した表1
(以下参照)に要約した。この作用剤種類の一般的な性質は、1998年8月6
日に出願された(「疾病の改善されたターゲティング治療方法」と題する)US
SN09/130、041号、1998年11月2日に出願された(「映像化お
よび光力学療法の改善方法」と題する)USSN09/184、388号、19
98年12月21日に出願された(「高エネルギー光線療法作用剤」と題する)
USSN09/216、787号;および1999年8月13日に出願された(「
改善された局所薬剤および疾病の光力学治療方法」と題する)USSN60/1
49、015号等に詳細に開示されており、これらの出願の開示は、そのまま本
書に引用される。一般に、ハロゲン化キサンテンは、大きい放射線吸収断面積、
低暗細胞毒性(放射線欠乏時の細胞や組織の毒性)、高明細胞毒性(放射線存在
下の細胞や組織の毒性)、相対的に低費用、体からの迅速な除去能力、また局所
の化学的環境やR1およびR2位置に対する官能誘導機の付着による影響を事実上
受けない化学的性質、および放射線増感剤の性質などを特徴とする。ハロゲン化
キサンテンはまた、病変組織内への集中選好を示し、したがって従来の作用剤で
可能なことよりもさらに改善した放射線量増進効果を示すことができる。ハロゲ
ン化キサンテンとこの作用剤で剤形化した体内薬剤の特殊な性質により、作用剤
および薬剤は人および動物の組織の疾病に対する高エネルギー光線療法的治療に
おいて、卓越した効果を発揮するようになる。
.001ないし20%の濃度で含有し、例えば、4'、5'-ジクロロフルオレセイ
ン;2'、7'-ジクロロフルオレセイン;4、5、6、7-テトラクロロフルオレセ
イン;2'、4'、5'、7'-テトラクロロフルオレセイン;ジブロモフルオレセイ
ン;ソルベントレッド72;ジヨードフルオレセイン;エオシンB;エオシンY;エ
チルエオシン;エリトロシンB;フロキシンB;ローズベンガル(4、5、6、7-
テトラクロロ-2'、4'、5'、7'-テトラヨードフルオレセイン;図1(b)参
照);4、5、6、7-テトラブロモエリトロシン;モノ-、ジ−またはトリブロモ
エリトロシン;モノ-、ジ−またはトリクロロエリトロシン;モノ-、ジ-またはト
リフルオロエリトロシン;2'、7'-ジクロロ-4、5、6、7-テトラフルオロフ
ルオレセイン;2'、4、5、6、7、7'-ヘキサフルオロフルオレセイン;およ
び4、5、6、7-テトラフルオロフルオレセインの1またはそれ以上を含む、
少なくとも1つのハロゲン化キサンテンからなる。ハロゲンの放射線断面積が(
図2に示すように)F<Cl<Br<Iの順で増加するので、この薬剤は放射線高
密度成分として多量のIまたはBrを含有するハロゲン化キサンテンを含むこと
が好ましい。
、フロキシンB、エリトロシンB、およびエオシンYは、他のハロゲン化キサン
テン類と比較する時、IまたはBrの含有量が大きく、したがって薬剤の放射線
高密度成分として使用するのにより好ましい。また、ローズベンガルおよびその
誘導体の高ヨード含有量と、また4、5、6、7-テトラブロモエリトロシンお
よびその誘導体のまた別のブローム置換物のため、これらの作用剤が薬剤の放射
線高密度成分として使用するのにより好ましくなり得る。
ンテンを含有する体内薬剤が、病変組織内で放射線高密度成分の優先蓄積現象を
示す事実を発見した。組織内またはこれに物理的に近接して存在する放射線高密
度成分の優先蓄積は、組織の放射線増感効率(すなわち、付加した電離放射線を
組織内、またはこの近くの局所化された細胞毒性効果に転換すること)を増大さ
せる。このような効率の増大は、近接放出エネルギー(例、印加した電離放射線
と放射線増感剤の相互作用下で放出された散乱または再放出エネルギー)に反応
する放射線高密度成分が、ターゲット組織にできるだけ近接して集中するたびに
、この放出エネルギーがターゲット組織と適切に相互作用する可能性が大きくな
る結果が得られる。簡単にいえば、短い平均自由経路を有する放出エネルギーは
、ターゲット組織内部またはこの組織に近接した位置に送達された放射線高密度
成分から放出される場合、ターゲット組織と相互作用する可能性はより大きくな
る。
る。この体外変数は、細胞レベルで体内における作用剤送達に関連する予測値を
持つようにすることが通常の目的である。特に、単位値より大きい値ならば、腫
瘍または他の病変組織、より具体的には前記組織を構成する細胞の原形質膜内に
局所集中可能な作用剤を示すと考えられ、したがってこれらの作用剤が、前記組
織内で改善された治療効果を表すことができる。KPは、水相(生理食塩水)と
接触する親油相(n−オクタノール)で、作用剤の平衡濃度比を測定して決定す
る。KPの比較値を(下記の)表2に表した。ハロゲン化キサンテンのKP値が大
きいということは、ハロゲン化キサンテンが腫瘍または他の病変組織内に蓄積す
る傾向を示し、したがってこのような組織内で卓越した高エネルギー光線療法効
果を示すことができる。
には、ローズベンガルがある。特に、本発明の発明者は、ローズベンガルが各種
の腫瘍および病変組織(すなわち、ターゲット)内に選択的に蓄積する事実を発
見した。この病変組織内への蓄積選好は、本発明を制限なく例示するための次の
実施例で説明する。 まず、腫瘍細胞懸濁液(例えば、黒色種、乳癌、肝癌、腎癌、胆嚢癌、または
前立腺癌)をヌードマウスの横腹に皮下注射し、数週内に初期癌を形成した結果
、注射部位に約0.5−1cm3体積の腫瘍が生じた。
μL以下)を腫瘍内注射し、投与後数時間内にX線(例えば、120KeVで1
0Gy)またはガンマ線(例えば、1.02MeVで4-10Gy)を使用して腫
瘍に治療的放射線照射を行った。これによって、周辺の健全な組織にほとんど影
響を及ぼさず、腫瘍組織だけを選択的に破壊する結果が得られた。
癌、または前立腺癌)に各種のローズベンガル剤形を腫瘍内注射(i.t.)すれ
ば、前述したように腫瘍体積全体にかけてローズベンガルが持続的に蓄積し、ロ
ーズベンガル注射量の75%以上が数週後までも腫瘍内に残留する事実を発見し
た。腫瘍周囲注射(すなわち、腫瘍の外縁周辺の健全な組織にへの注射)時には
、健全な組織内にこのような持続的な残留が現れず、24時間後腫瘍の周りに残
留するローズベンガルの量が1%未満だった。 したがって、本発明の発明者は、少なくとも1つのハロゲン化キサンテンを含
有する薬剤、および特にローズベンガルは、体内投与時、腫瘍および他の病変組
織内への顕著な蓄積選好を示すことと、また、上記組織に存在すれば、上記薬剤
を強力な組織特定放射線増感剤として活用できることを確認した。
ハロゲン化キサンテンの特定組織への蓄積選好は、このような組織に対するハロ
ゲン化キサンテンの高選択的、全身送達の基礎を提供する。例えば、ローズベン
ガルの比較的大きい分配係数は、皮膚脂肪細胞のような脂肪親和性組織への蓄積
選好を示す。本発明者は、腹膜腔内注射(i.p.)または食道投与(p.o.
)などを通じて投与される水溶液として、ローズベンガルを全身投与すると、例
えば、肥満の実験マウスの皮膚脂肪沈着物のような特定組織内に、前記作用剤が
極めて選択的に蓄積することを発見した。このような動物の皮膚試料の組織学的
検査により、蓄積した作用剤が、ぼぼ皮膚脂質細胞に局限することが示された。
また、この蓄積した作用剤の活性化は、上の皮膚または下の筋肉組織には何らの
影響も及ぼさずに、前記脂質細胞の選択的破壊を促進した。
位をターゲティングする能力が、特定の機能誘導体を位置R1およびR2に付着
することにより最適化され、これによって、作用剤の化学的分割または生物学的
活性が変化することを発見した。例えば、1またはそれ以上のターゲティング成
分を位置R1およびR2に付着させれば、癌性腫瘍組織または局所感染部位等の
特異組織に対するターゲティングを改善できる。その1例では、位置R1で短い
脂肪族アルコール、例えば、エタノールまたはn−ヘキサノールがエステル化反
応して、脂質集中した腫瘍組織へ効率よく分配される誘導体化された作用剤が生
成される。
ーゲティング成分を含ませるもう1つの実施形態において、前記ターゲティング
成分は、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、アミノ酸、蛋白質
、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体、炭水化物錯化剤、脂質受容体、
脂質錯化剤、蛋白質受容体、蛋白質錯化剤、キレート剤、カプセル化賦形剤、短
連鎖脂肪族ハイドロカーボン、長連鎖脂肪族ハイドロカーボン、芳香族ハイドロ
カーボン、アルデヒド、ケトン、アルコール、エステル、アミド、アミン、ニト
リル、アジド、親水性成分および疏水性成分などを含む。この実施の形態のもう
1つの例は、ローズベンガルを脂質で誘導体化させることによって(位置R1に
おけるエステル化反応によって)、ローズベンガルの疎水性が増加し、したがっ
て患者内のターゲティング特性を変化させる反応である。もう1つの例は、ロー
ズベンガルを葉酸塩で誘導体化させることによって(位置R1においてエステル
化反応、または他の付着方法によって)、葉酸塩受容体の活性度または葉酸塩代
謝作用の改善を表す癌、および他の組織の選択的ターゲティングを増加させる。
生化学的および物理的性質の例として、本発明の発明者は、低暗細胞毒性および
高明細胞毒性の結合的性質が顕著に現れることを確認した。これは、次の結果に
より立証される:腫瘍を有する実験動物に対し100mg/kgに相当するか、ま
たはこれより大きい濃度のローズベンガルを含有する薬剤を体内投与すれば、放
射線照射の欠乏下で無視しても良い程度の生物学的効果をもたらした。しかし、
投与実行後、これらの動物の腫瘍組織に対して放射線照射を行う場合、腫瘍組織
が顕著に破壊される結果を得た。また、前述したように、本発明者は、これらの
作用剤が数時間内に健全な組織から容易に除去され、また胆汁、小便および大便
を通じて容易に排泄され、その過程で健全な組織に対する損傷をもたらさないこ
とが明らかになった。これは数週間内に健全な組織のうち、半分しか生き残らな
い多くの従来の放射線高密度作用剤と比べ劇的である。
しては、次のような例を上げることができる:ハロゲン化キサンテンおよびハロ
ゲン化キサンテン誘導体は簡単で、低コストの合成方法によって容易に合成され
、容易に精製でき、また(不活性大気中で冷凍保管などが不要で長い半減期を持
つこと等の)卓越した安全性を表す。 ハロゲン化キサンテンおよびこれの誘導体は、純粋な状態の時、概して微粒の
固形粉末であるため、希望の組織に適切に送達するには、作用剤を適切な送達賦
形剤に剤形化することが好ましい。このような剤形方法は、当業者に広く知られ
ている。特に、上記の剤形は作用剤を体内に送達し、続いて治療しようとする組
織と接触、および送達することを促進するので好ましい。
ロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテン誘導体を、多様な従来の方式お
よび経路を通じて体内に投与することに適合した形態の体内薬剤に剤形化するこ
とである。この適合した形態は、液状、半固体状、固体状、またはエーロゾル状
送達賦形剤に剤形化する薬剤を含み、水性懸濁液、非水性懸濁液、溶液、クリー
ム、軟膏、ゲル、シロップ、微細な点滴スプレー、座薬、タブレット、およびカ
プセルなどを含む。少なくとも1つのハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キ
サンテン誘導体は、上記の送達賦形剤内に溶解または懸濁され、かつこの賦形剤
は少なくとも1つのハロゲン化キサンテンまたはハロゲン化キサンテン誘導体以
外に、多様な増進剤、安定化剤、乳化剤、または分散剤、保存剤、緩衝剤、電解
質、および組織浸透剤や軟化剤などをさらに含むこともある。このような送達賦
形剤の成分は、(重量または体積割合で)薬剤の主成分として存在することもあ
り、または組織に対する副作用または治療結果に悪い影響を及ぼさずに作用剤送
達を助ける役割をすることができる。
ナノ分散物、微粒相物、および微粒分散物のみならず、各種脂質、洗浄剤、およ
び他の界面活性剤を含む。 適切な保存剤の例は、ベンズアルコニウム、クロライド、チメロサール、4次
アミンおよびウレアを含む。 適切な緩衝剤の例は、1塩基または2塩基燐酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、お
よびエタノールアミンを含む。 適切な電解質の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム
塩化物、燐酸塩、および窒酸塩を含む。
ル、デシルアルコール、ラウリルアルコール、およびステアリルアルコールのよ
うな各種脂肪族および脂肪酸アルコール; ラウリル酸、カプロン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸、お
よびイソステアリン酸のような各種直鎖および側鎖型、飽和および不飽和脂肪酸
;
ノエート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン
酸オクチルドデシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、吉草酸メチル、プ
ロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、およびオレイン酸エチルなどの各種脂
肪族およびアルキル脂肪酸エステル; プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエ
チレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセ
ロール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、およびヘキサ
ントリオールなどの各種ポリオル;
ジメチルオクタミド、ジメチルデカミドなどのアミド類;1−アルキル−4−イ
ミダゾリン−2−オンのような生分解性環状尿素;1−メチル−2−ピロリドン
、2−ピロリドン、1−ラウリル−2−ピロリドン、1−メチル−4−カルボキ
シ−2−ピロリドン、1−ヘキシル−4−カルボキシ−2−ピロリドン、1−ラ
ウリル−4−カルボキシ−2−ピロリドン、1−メチル−4−メチオキシカルボ
ニル−2−ピロリドン、1−メチル−4−メチオキシカルボニル−2−ピロリド
ン、1−ラウリル−4−メチオキシカルボニル−2−ピロリドン、N−シクロヘ
キシルピロリドン、N−ジメチルアミノプロピルピロリドン、N−ココアルキピ
ロリドン、N−タロウアルキルピロリドンなどのピロリドン誘導体;N−(2−
ヒドロキシエチル)−2−ピロリドンの脂肪酸エステルのような生分解性ピロリ
ドン誘導体;1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(Azone(登録商
標))、1−ゲラニルアザシクロヘプタン−2−オン、1−ファルネシルアザシ
クロヘプタン−2−オン、1−(3、7−ジメチルオクチル)アザシクロヘプタ
ン−2−オン、1−3、7、11−トリメチルドデシル)アザシクロヘプタン−
2−オン、1−ゲラニルゲラニルアザシクロヘキサン−2−オン、1−ゲラニル
アザシクロペンタン−2、5−ジオン、1−ファルネシルアザシクロペンタン−
2−オンなどの環状アミド;ヘキサメチレンラウラミド、およびその誘導体;お
よびジエタノールアミン、およびトリエタノールアミン;
性剤;セチルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラデシルトリメチルアン
モニウムブロマイド、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアン
モニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩
化ヘクサデシルトリメチルアンモニウムを含んだ陽イオン界面活性剤;ポーラサ
メル(Polaxamer)(231,182,184)、ブリジ(Brij)(30,93,96,99)、スパン
(Span)(20,40,60,80,85)、ツイーン(Tween)(20,40,60,80)、ミルジ(My
rj)(45,51,52)、ミグリヨル(Miglyol)840などの非イオン性界面活性剤など
の各種界面活性剤;コリン酸ナトリウム、タウロコリン酸、グリコリン酸、デゾ
キシコリン酸のナトリウム塩類のような各種胆汁塩;レシチン;
テルペン;−テルピネオール、テルピネン−4−オール、カールボールを含んだ
各種テルペンアルコール;カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントンを含んだ
各種テルペンケトン;シクロヘキサン酸化物、リモネン酸化物、α−ピネン酸化
物、シクロペンテン酸化物、1,8−シネオールを含んだ各種テルペン酸化物;
イランイラン、アニス、ケノボジ、ユーカリプタスを含んだ各種テルペン油; N−ヘプタン、N−オクタン、N−ノナン、N−デカン、N−アンデカン、N
−ドデカン、N−トリデカン、N−テトラデカン、N−ヘキサデカンのような各
種アルカノネス; サリチル酸およびサリチライト(これらのメチル、エチルおよびプロピルグリ
コール誘導体含む)、クエン酸および琥珀酸などの各種有機酸。
物を含む、当業者になじみのあるターゲット組織に対する薬剤の放射線高密度成
分の送達を改善するのに有用であり、本発明内に含まれるものと見なす。
響を及ぼす多様な状態に対する改善された高エネルギー光線療法治療に広く応用
できることを発見した。薬剤は、従来の体内投与方式によって、皮膚、つめおよ
び頭皮を含む治療組織に、直接、間接、またはその非常に近くに適用できる。こ
のような投与方式は、治療する組織に、またはその中に、または非常に近くに薬
剤を直接送達したり、または全身送達するものである。
症候群;鬱血性皮膚炎、鬱血性潰瘍、虚血性潰瘍、鎌状赤血球症潰瘍、糖尿性潰
瘍、炎症性潰瘍を含んだ皮膚潰瘍;湿疹疾患および湿疹性作用;各種魚鱗癬;ア
トピー性皮膚炎;表皮シワ;近皮脂肪減少;陽性上皮腫および過誤腫のような陽
性腫瘍および悪性腫瘍増殖症;光線性角化症、基底細胞腫、扁平細胞腫、および
角化棘細胞腫などを含んだ前駆悪性および悪性上皮腫;陽性および悪性付属器癌
;悪性黒色腫、太陽黒子、ネビ、およびカフェオレ(Cafe−au−lait)などを含
んだ色素生成細胞の癌;肉腫;リンパ腫;黒色腫、乳癌またはその他の皮膚やそ
の関連器官に生じる腫瘍の転移のような転移癌;血管腫およびポートワイン染み
のような血管疾患;細菌性、真菌性、酵母、寄生虫性または他の感染症などの微
生物感染;疣;およびにきびなどの疾患を含む。これらの徴候は例示のためのも
のとして、本発明は上記の例に限定されず、当業者に知られている他の徴候等も
含む。
ーズベンガルを約1−10%W/Vの濃度で含有する薬剤溶液を、耐放射線性皮
膚黒色腫腫瘍を持つマウスに腫瘍内注射で供給し、X線、γ線、または他の電離
放射線を前記腫瘍に照射すると、前記腫瘍を、高エネルギー光線療法により実質
的、または完璧に消滅させることができることを発見した。しかし、本発明はこ
の実施の形態に限定されず、ここで記述した他の薬剤も使用することができる。
また、本出願で記述したハロゲン化キサンテンの他の剤形は、前記徴候だけでな
く、人および動物の皮膚およびその関連器官の治療的または美容的治療に関連す
る徴候を含むその他の類似の徴候にも同じく適用され、かつ本発明内に含まれる
。
器官に影響を及ぼす多様な状態に対する改善された高エネルギー光線療法治療に
広く応用できることを発見した。薬剤は従来の体内投与方式によって、口、腸、
舌、後頭部、咽頭、食道、胃、腸、および結腸の組織を含む治療組織に、直接、
間接、またはその非常に近くに適用できる。このような投与方式は、治療する組
織に、またはその中に、または非常に近くに薬剤を直接送達したり、または全身
送達するものである。
よびその他食道増殖症および異形性症、および扁平細胞腫;腺癌、カルシノ肉腫
、胃肉腫および肉腫を含んだ食道癌;胃潰瘍、子宮筋腫、ポリープ、新生物、リ
ンパ腫および胃リンパ腫、腺癌、初期リンパ腫、子宮肉腫;口腔および中咽頭癌
と前駆悪性腫瘍、潰瘍および扁平細胞肉腫、リンパ腫、光線口唇炎、ニコチン性
口内炎、白板症、紅板症を含んだ感染性病変;ガムおよび歯肉炎を含んだその他
歯周疾患;喉頭増殖症、異形性症および新生物;結腸直膓癌;異常増殖、異形成
症およびポリープ;および黒色腫、乳癌またはその他の、口、消化管、およびそ
の関連器官に生じる腫瘍の転移のような転移癌などの疾患を含む。これらの徴候
は例示のためのもので、本発明は上記の例に限定されず、当業者に知られている
他の徴候等も含む。
ーズベンガルを約1−10%W/Vの濃度で含有する薬剤溶液を各種の腫瘍を持つ
マウスおよびその他の動物に腫瘍内注射で供給し、X線、γ線、または他の電離
放射線を前記腫瘍に照射すると、治療部位における腫瘍を、高エネルギー光線療
法により実質的、または完壁に破壊できることを発見した。しかし、本発明は、
この実施の形態に限定されず、ここで記述した他の薬剤も使用することができる
。また、本出願で記述したハロゲン化キサンテンの他の剤形らが前記徴候だけで
なく、人および動物の口、消化管、およびその関連器官の治療的または美容的治
療に関連した徴候を含むその他の類似の徴候にも同じく応用でき、かつ本発明内
に含まれる。
連器官に影響を及ぼす多様な状態に対する改善された高エネルギー光線療法治療
に広く応用できることを発見した。薬剤は、従来の体内投与方式によって、尿道
、膀胱、尿管、腎臓、外陰部、膣、子宮頸部、子宮、卵管、卵巣、ペニス、睾丸
、輸精管、前立腺、副睾丸および胸などを含む治療組織に、直接、間接、または
その非常に近くに適用できる。このような投与方式は、治療する組織に、または
その中に、または非常に近くに薬剤を直接送達したり、または全身送達するもの
である。
腫瘍性および前駆−腫瘍性増殖症、異形症、および新生物、腫瘍およびその他増
殖物、炎症および感染などを含んだ泌尿器疾患;子宮頸管、子宮内膜、心筋、卵
巣、卵管、子宮、外陰部、および膣の疣を含んだ膣の腫瘍性および前駆−腫瘍性
増殖症、異形症および新生物、腫瘍およびその他増殖物、炎症および感染;前立
腺および睾丸の腫瘍性および前駆−腫瘍性増殖症、異形症および新生物、腫瘍お
よびその他増殖物、炎症および感染;乳房の腫瘍性および前駆−腫瘍性増殖症、
異形症および新生物、腫瘍およびその他増殖物、炎症および感染;黒色腫、乳癌
またはその他の尿路、生殖管およびその関連器官に生じる腫瘍の転移のような転
移癌;頑癬、カンジダ症、尖圭コンジローム、伝染性軟属腫、単純陰部疱疹、リ
ンパ肉芽腫、軟性下疳、鼡径部肉芽腫、紅色陰癬などを含んだ生殖器官感染症;
乾癬;および扁平苔癬と萎縮性苔癬などの疾患を含む。これらの徴候は例示のた
めのもので、本発明は上記の例に限定されず、当業者に知られている他の徴候等
も含む。
ーズベンガルを約1−10%W/Vの濃度で含有する薬剤溶液を各種の腫瘍を持つ
マウスおよびその他の動物に腫瘍内注射で供給し、X線、γ線、または他の電離
放射線を前記腫瘍に照射すると、腫瘍を、高エネルギー光線療法により実質的、
または完壁に根絶できることを発見した。しかし、本発明は、この実施の形態に
限定されず、ここで記述した他の薬剤も使用することができる。また、本出願で
記述したハロゲン化キサンテンの他の剤形が、前記徴候だけでなく、人および動
物の尿路、生殖管、およびその関連器官の治療的または美容的治療に関連した徴
候を含むその他の類似の徴候にも同じく応用でき、かつ本発明内に含まれる。
響を及ぼす多様な状態に対する改善された高エネルギー光線療法治療に広く応用
できることを発見した。薬剤は、従来の体内投与方式によって、肺とアルベオラ
イ、気管支、器官、後頭部、鼻咽頭、涙腺、副鼻腔および鼻腔などを含む治療組
織に、直接、間接、またはその非常に近くに適用できる。このような投与方式は
、治療する組織に、またはその中に、または非常に近くに薬剤を直接送達したり
、または全身送達するものである。
咽頭、下咽頭、喉頭、器官、気管支、肺、およびアルベオライの増殖症、異形症
および新生物、腫瘍、炎症および感染;および黒色腫、乳癌またはその他の気道
および関連器官に生じる腫瘍の転移のような転移癌などの疾患を含む。これらの
徴候は例示のためのもので、本発明は上記の例に限定されず、当業者に知られて
いる他の徴候等も含む。
ーズベンガルを約1−10%W/Vの濃度で含有する薬剤溶液を各種の腫瘍を持つ
マウスおよびその他の動物に腫瘍内注射で供給し、X線、γ線、または他の電離
放射線を前記腫瘍に照射すると、腫瘍を、高エネルギー光線療法により実質的、
または完壁に根絶できることを発見した。しかし、本発明はこの実施の形態に限
定されず、ここで記述した他の薬剤も使用することができる。また、本出願で記
述したハロゲン化キサンテンの他の剤形が、前記徴候だけでなく、人および動物
の気道およびその関連器官の治療的または美容的治療に関連する徴候を含むその
他の類似の徴候にも同じく応用でき、かつ本発明内に含まれる。
影響を及ぼす多様な状態に対する改善された高エネルギー光線療法治療に広く応
用できることを発見した。薬剤は従来の体内投与方式によって、心臓、腎臓、肝
臓および血管などを含む治療組織に、直接、間接、またはその非常に近くに適用
できる。このような投与方式は、治療する組織に、またはその中に、または非常
に近くに薬剤を直接送達したり、または全身送達するものである。
成、癌、腎臓と肝臓の炎症および感染症;黒色腫、乳癌またはその他の循環系お
よびその関連器官に生じる腫瘍の転移のような転移癌;プラークと細菌性心内膜
炎のような組織感染を含んだ心臓および心膜組織と動脈および血管を含んだ循環
系組織の疾患;網状静脈のような願わない血管の破壊などを含む。これらの徴候
は例示のためのもので、本発明は上記の例に限定されず、当業者に知られている
他の徴候等も含む。
ーズベンガルを約1−10%W/Vの濃度で含有する薬剤溶液を各種の腫瘍を持つ
マウスおよびその他の動物に腫瘍内注射で供給し、X線、γ線、または他の電離
放射線を前記腫瘍に照射すると、腫瘍を、高エネルギー光線療法により実質的、
または完壁に根絶できることを発見した。しかし、本発明はこの実施の形態に限
定されず、ここで記述した他の薬剤も使用することができる。また、本出願で記
述したハロゲン化キサンテンの他の剤形が、前記徴候だけでなく、人および動物
の循環系およびその関連器官の治療的または美容的治療に関連する徴候を含むそ
の他の類似の徴候にも同じく応用でき、かつ本発明内に含まれる。
様な状態に対する改善された高エネルギー光線療法治療に広く応用できることを
発見した。薬剤は従来の体内投与方式によって、頭、首、脳、目、および耳など
を含む治療組織に、直接、間接、またはその非常に近くに適用できる。このよう
な投与方式は、治療する組織に、またはその中に、または非常に近くに薬剤を直
接送達したり、または全身送達するものである。
腫瘍や切除された腫瘍ベッド;黄斑部退行および糖尿性網膜症を含んだ眼の腫瘍
およびその他疾患;黒色腫、乳癌またはその他の頭や首の組織に生じる腫瘍の転
移のような転移癌などの疾患を含む。これらの徴候は例示のためのもので、本発
明は上記の例に限定されず、当業者に知られている他の徴候等も含む。
ーズベンガルを約1−10%W/Vの濃度で含有する薬剤溶液を、耐放射線性転移
性悪性黒色腫のような各種の腫瘍を持つマウスおよびその他の動物に腫瘍内注射
で供給し、X線、γ線、または他の電離放射線を前記腫瘍に照射すると、腫瘍を
、高エネルギー光線療法により実質的、または完壁に根絶できることを発見した
。しかし、本発明はこの実施の形態に限定されず、ここで記述した他の薬剤も使
用することができる。また、本出願で記述したハロゲン化キサンテンの他の剤形
が、前記徴候だけでなく、人および動物の頭および首の治療的または美容的治療
に関連する徴候を含むその他の類似の徴候にも同じく応用でき、かつ本発明内に
含まれる。
びその関連器官に影響を及ぼす多様な状態に対する改善された高エネルギー光線
療法治療に広く応用できることを発見した。薬剤は、従来の体内投与方式によっ
て、甲状腺、視床、および視床下部、脳下垂体、リンパ節およびリンパ細網系な
どを含む治療組織に、直接、間接、またはその非常に近くに適用できる。このよ
うな投与方式は、治療する組織に、またはその中に、または非常に近くに薬剤を
直接送達したり、または全身送達するものである。
視床および視床下部、脳下垂体、リンパ節およびリンパ細網系の増殖症、異形症
および新生物、腫瘍、炎症および感染;黒色腫、乳癌またはその他の内分泌系、
リンパ細網系、およびその関連器官に生じる腫瘍の転移のような転移癌などの疾
患を含む。これらの徴候は例示のためのもので、本発明は上記の例に限定されず
、当業者に知られている他の徴候等も含む。
ーズベンガルを約1−10%W/Vの濃度で含有する薬剤溶液を各種の腫瘍を持つ
マウスおよびその他の動物に腫瘍内注射で供給し、X線、γ線、または他の電離
放射線を前記腫瘍に照射すると、腫瘍を、高エネルギー光線療法により実質的、
または完壁に根絶できることを発見した。しかし、本発明はこの実施の形態に限
定されず、ここで記述した他の薬剤も使用することができる。また、本出願で記
述したハロゲン化キサンテンの他の剤形が、前記徴候だけでなく、人および動物
の内分泌系、リンパ細網系、およびその関連器官の治療的または美容的治療に関
連する徴候を含むその他の類似の徴候にも同じく応用でき、かつ本発明内に含ま
れる。
組織面などのように、人および動物の各種内部および外部組織に影響を及ぼす多
様な状態に対する改善された高エネルギー光線療法治療に広く応用できることを
発見した。薬剤は、従来の体内投与方式によって、内視鏡手術やその他内視鏡利
用手順などの手術中に露出する組織表面を含む治療組織に、直接、間接、または
その非常に近くに適用できる。このような投与方式は、治療する組織に、または
その中に、または非常に近くに薬剤を直接送達したり、または全身送達するもの
である。
胸部の切除された腫瘍ベッド、腹部またはその他の腫瘍;乳癌から皮膚への転移
のような転移癌;胸膜、腹膜や心膜の腫瘍または感染;黒色腫、乳癌またはその
他の結合組織や手術時に露出する他の組織表面に生じる腫瘍の転移のような転移
癌;またその他の実質的な類似の徴候を含む。これらの徴候は例示のためのもの
で、本発明は上記の例に限定されず、当業者に知られている他の徴候等も含む。
ーズベンガルを約1−10%W/Vの濃度で含有する薬剤溶液を各種の腫瘍を持つ
マウスおよびその他の動物に腫瘍内注射で供給し、X線、γ線、または他の電離
放射線を前記腫瘍に照射すると、腫瘍を、高エネルギー光線療法により実質的、
または完壁に根絶できることを発見した。しかし、本発明はこの実施の形態に限
定されず、ここで記述した他の薬剤も使用することができる。また、本出願で記
述したハロゲン化キサンテンの他の剤形が、前記徴候だけでなく、人および動物
の、結合組織や手術時に露出する各種の組織表面など、種々の他の組織に影響を
及ぼす状態の治療的または美容的治療に関連する徴候を含むその他の類似の徴候
にも同じく応用でき、かつ本発明内に含まれる。
性または寄生虫性感染に関連した多様な状態に対する改善された高エネルギー光
線療法治療に広く応用できることを発見した。薬剤は、従来の体内投与方式によ
って、内視鏡手術やその他内視鏡利用手順などの手術中に露出する組織表面を含
む治療組織に、直接、間接、またはその非常に近くに適用できる。このような投
与方式は、治療する組織に、またはその中に、または非常に近くに薬剤を直接送
達したり、または全身送達するものである。
ストレプトミセテス、放線菌、葡萄状球菌、連鎖球菌、シュードモナス、大腸菌
、ミコバクテリア、および類似物により誘発する細菌性および耐抗生性細菌性感
染;クリプトスポリジウム、ヒストプラスマ、アスペルギルス、ブラストミセス
、カンジダ菌、および類似物などのような糸状菌および非糸状菌により誘発され
る感染;(アメーバ嚢胞内のアメーバを溶血および死滅させる時に使用するため
のものを含む)アメーバ、旋毛虫、犬糸状虫(犬の心臓虫)等により誘発になる感
染およびその他実質的に類似の徴候を含む。これらの徴候は例示のためのもので
、本発明は上記の例に限定されず、当業者に知られている他の徴候等も含む。
ーズベンガルを約1乃至10マイクロモルの濃度で含有する薬剤溶液を耐抗生性
葡萄状球菌、大腸菌、その他グラム陽性およびグラム陰性バクテリア、また各種
酵母に投与すれば、その有機体内にローズベンガルが蓄積され、前記微生物等の
実質的または完全な撲滅に導くことができることを発見した。しかし、本発明は
、この実施の形態に限定されず、ここで記述した他の薬剤も使用することができ
る。また、本出願で記述したハロゲン化キサンテンの他の剤形が、前記徴候だけ
でなく、人および動物の微生物性、ウイルス性、真菌性または寄生虫性感染の治
療的または美容的治療に関連した徴候を含むその他の類似の徴候にも同じく応用
でき、かつ本発明内に含まれる。
れは次の特許請求の範囲内に規定される。 特許権利として保護される新規の内容は、添付した特許請求の範囲の内容と同
様である。
ーズベンガルの化学構造を示す図である。
Claims (50)
- 【請求項1】 少なくとも1つのハロゲン化キサンテンを主要活性成分とし
て含む体内投与薬剤であって、前記薬剤は、照射電離放射線を使用する、人およ
び動物組織の高エネルギー光線療法治療に有用であることを特徴とする薬剤。 - 【請求項2】 請求項1に記載の薬剤において、前記ハロゲン化キサンテン
が、約0.001%より大きく約20%より小さい濃度で存在することを特徴とする薬
剤。 - 【請求項3】 請求項1に記載の薬剤において、前記ハロゲン化キサンテン
は、ローズベンガルを含むことを特徴とする薬剤。 - 【請求項4】 請求項1に記載の薬剤において、前記ハロゲン化キサンテン
は、4,5,6,7-テトラブロモエリトロシンを含むことを特徴とする薬剤。 - 【請求項5】 請求項1に記載の薬剤において、前記ハロゲン化キサンテン
は、フルオレセイン;4'5'-ジクロロフルオレセイン;2'7'-ジクロロフルオレセ
イン;4,5,6,7-テトラクロロフルオレセイン;2',4',5',7'-テトラクロロフルオ
レセイン;ジブロモフルオレセイン;ソルベントレッド72;ジヨードフルオレセ
イン;エチルエオシン;エリトロシンB;フロキシンB;ローズベンガル;4,5,
6,7-テトラブロモエリトロシン;モノ-、ジ-またはトリブロモエリトロシン;モ
ノ-、ジ-またはトリクロロエリトロシン;モノ-、ジ-またはトリフルオロエリト
ロシン;2',7'-ジクロロ-4,5,6,7-テトラフルオロフルオレセイン;2',4,5,6,7,
7'-ヘキサフルオロフルオレセイン;および4,5,6,7-テトラフルオロフルオレセ
インで構成された群から選択された、少なくとも1つの化合物を含むことを特徴
とする薬剤。 - 【請求項6】 請求項1に記載の薬剤において、前記ハロゲン化キサンテン
に結びついた少なくとも1つのターゲティング成分をさらに含むことを特徴とす
る薬剤。 - 【請求項7】 請求項6に記載の薬剤において、前記ターゲティング成分は
、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、アミノ酸、蛋白質、抗体、
リガンド、ハプテン、炭水化物受容体、炭水化物錯化剤、脂質受容体、脂質錯化
剤、蛋白質受容体、蛋白質錯化剤、キレート剤、カプセル化賦形剤、短連鎖脂肪
族ハイドロカーボン、長連鎖脂肪族ハイドロカーボン、芳香族ハイドロカーボン
、アルデヒド、ケトン、アルコール、エステル、アミド、アミン、ニトリル、ア
ジド、親水性成分、および疏水性成分で構成された群から選択されることを特徴
とする薬剤。 - 【請求項8】 請求項1に記載の薬剤において、前記薬剤は、液体、半固体
、固体、およびエーロゾルで構成された群から選択された送達賦形剤に剤形化さ
れることを特徴とする薬剤。 - 【請求項9】 請求項8に記載の薬剤において、前記賦形剤は、水性懸濁物
、非水性懸濁物、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、シロップ、座薬、タブレット、
カプセル、および微細な点滴スプレーで構成された群から選択されることを特徴
とする薬剤。 - 【請求項10】 請求項1に記載の薬剤において、前記ハロゲン化キサンテ
ンは、増進剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、緩衝剤、電解質、組織浸透
剤、および組織軟化剤で構成された群から選択された補助剤を含む送達賦形剤内
にあることを特徴とする薬剤。 - 【請求項11】 請求項1に記載の薬剤において、前記薬剤は、皮膚および
その関連器官に影響を及ぼす状態、口、消化管、およびその関連器官に影響を及
ぼす状態、尿路、生殖管、およびその関連器官に影響を及ぼす状態、気道および
その関連器官に影響を及ぼす状態、循環系およびその関連器官に影響を及ぼす状
態、頭と首に影響を及ぼす状態、内分泌系、リンパ細網系、およびその関連器官
に影響を及ぼす状態、結合組織に影響を及ぼす状態、手術時に露出する組織表面
に影響を及ぼす状態、および微生物性、ウイルス性、真菌性または寄生虫性感染
に関連する状態、で構成された群から選択された徴候を治療するのに有用である
ことを特徴とする薬剤。 - 【請求項12】 請求項1に記載の薬剤において、前記電離放射線は、照射
されたX線照射であることを特徴とする薬剤。 - 【請求項13】 請求項1に記載の薬剤において、前記電離放射線は、照射
されたγ線照射であることを特徴とする薬剤。 - 【請求項14】 請求項1に記載の薬剤において、前記電離放射線は、約1
KeVより大きく約1000MeVより小さいエネルギーを持つことを特徴とす
る薬剤。 - 【請求項15】 請求項1に記載の薬剤において、前記体内投与は、静脈内
注射、腹膜腔内注射、筋肉内注射、頭蓋内注射、腫瘍内注射、上皮内注射、経皮
性送達、食道投与、腹腔内投与、虫垂内投与、動脈内投与、関節内投与、気管支
内投与、口腔内投与、嚢内投与、心臓内投与、軟骨内投与、腔内投与、頭部内投
与、結腸内投与、皮内投与、嚢胞内投与、真皮内投与、管内投与、十二指腸内投
与、維管束内投与、脂肪内投与、フィラ内投与、口腔内投与、胃内投与、腺内投
与、肝内投与、腸内投与、層内投与、病変内投与、靭帯内投与、舌内投与、乳房
内投与、骨髄内投与、髓膜内投与、心筋内投与、鼻腔内投与、眼球内投与、手術
中投与、口腔内投与、骨内投与、卵巣内投与、膵臓内投与、頭頂部内投与、骨盤
内投与、心膜内投与、会陰内投与、腹腔内投与、胎盤内投与、胸膜内投与、脳橋
内投与、前立腺内投与、肺内投与、脊柱内投与、直腸内投与、腎臓内投与、強膜
内投与、陰嚢内投与、区内投与、鞍骨関節内投与、脊髄内投与、脾臓内投与、胸
骨内投与、間質内投与、滑膜内投与、足根骨内投与、睾丸内投与、胸郭内投与、
扁桃内投与、気管内投与、卵管内投与、鼓膜内投与、尿管内投与、尿道内投与、
子宮内投与、膣内投与、血管内投与、心室内投与、椎骨内投与、膀胱内投与、お
よび硝子体内投与から構成される群から選択された投与経路を含むことを特徴と
する薬剤。 - 【請求項16】 照射電離放射線を使用した、人および動物組織の高エネル
ギー光線療法治療のための体内薬剤の製造へのハロゲン化キサンテンの使用。 - 【請求項17】 請求項16に記載の使用において、皮膚およびその関連器
官に影響を及ぼす状態、口、消化管、およびその関連器官に影響を及ぼす状態、
尿路、生殖管、およびその関連器官に影響を及ぼす状態、気道およびその関連器
官に影響を及ぼす状態、循環系およびその関連器官に影響を及ぼす状態、頭と首
に影響を及ぼす状態、内分泌系、リンパ細網系、およびその関連器官に影響を及
ぼす状態、結合組織に影響を及ぼす状態、手術時に露出する組織表面に影響を及
ぼす状態、および微生物性、ウイルス性、真菌性または寄生虫性感染に関連する
状態、で構成された群から選択された徴候を治療する薬剤の製造のための使用。 - 【請求項18】 請求項16に記載の使用において、前記ハロゲン化キサン
テンは、ローズベンガルを含むことを特徴とする使用。 - 【請求項19】 請求項16に記載の使用において、前記ハロゲン化キサン
テンは、4,5,6,7-テトラブロモエリトロシンを含むことを特徴とする使用。 - 【請求項20】 請求項16に記載の使用において、前記電離放射線は、照
射されたX線照射であることを特徴とする使用。 - 【請求項21】 請求項16に記載の使用において、前記電離放射線は、照
射されたγ線照射であることを特徴とする使用。 - 【請求項22】 治療学的有効量のハロゲン化キサンテンを、人または動物
の組織内またはその近傍に投与し、前記組織内または近傍に存在するハロゲン化
キサンテンを照射電離放射線で照射することを含むハロゲン化キサンテンの体内
使用。 - 【請求項23】 請求項22に記載の使用において、前記ハロゲン化キサン
テンは、ローズベンガルを含むことを特徴とする使用。 - 【請求項24】 請求項22に記載の使用において、前記ハロゲン化キサン
テンは、4,5,6,7-テトラブロモエリトロシンを含むことを特徴とする使用。 - 【請求項25】 請求項22に記載の使用において、前記照射電離放射線は
、X線照射であることを特徴とする使用。 - 【請求項26】 請求項22に記載の使用において、前記照射電離放射線は
、γ線照射であることを特徴とする使用。 - 【請求項27】 請求項22に記載の使用において、前記ハロゲン化キサン
テンは、約0.001%より大きく約20%より小さい濃度であることを特徴とする使
用。 - 【請求項28】 請求項22に記載の使用において、前記投与は、静脈内注
射、腹膜腔内注射、筋肉内注射、頭蓋内注射、腫瘍内注射、上皮内注射、経皮性
送達、食道投与、腹腔内投与、虫垂内投与、動脈内投与、関節内投与、気管支内
投与、口腔内投与、嚢内投与、心臓内投与、軟骨内投与、腔内投与、頭部内投与
、結腸内投与、皮内投与、嚢胞内投与、真皮内投与、管内投与、十二指腸内投与
、維管束内投与、脂肪内投与、フィラ内投与、口腔内投与、胃内投与、腺内投与
、肝内投与、腸内投与、層内投与、病変内投与、靭帯内投与、舌内投与、乳房内
投与、骨髄内投与、髓膜内投与、心筋内投与、鼻腔内投与、眼球内投与、手術中
投与、口腔内投与、骨内投与、卵巣内投与、膵臓内投与、頭頂部内投与、骨盤内
投与、心膜内投与、会陰内投与、腹腔内投与、胎盤内投与、胸膜内投与、脳橋内
投与、前立腺内投与、肺内投与、脊柱内投与、直腸内投与、腎臓内投与、強膜内
投与、陰嚢内投与、区内投与、鞍骨関節内投与、脊髄内投与、脾臓内投与、胸骨
内投与、間質内投与、滑膜内投与、足根骨内投与、睾丸内投与、胸郭内投与、扁
桃内投与、気管内投与、卵管内投与、鼓膜内投与、尿管内投与、尿道内投与、子
宮内投与、膣内投与、血管内投与、心室内投与、椎骨内投与、膀胱内投与、およ
び硝子体内投与から構成される群から選択された投与経路の使用を含むことを特
徴とする使用。 - 【請求項29】 照射電離放射線を使用する、高エネルギー光線療法治療の
ためのハロゲン化キサンテンを含むことを特徴とする体内投与のための薬剤組成
物。 - 【請求項30】 請求項29に記載の薬剤組成物において、前記ハロゲン化
キサンテンは、約0.001%より大きく約20%より小さい濃度で存在することを特
徴とする薬剤組成物。 - 【請求項31】 請求項29に記載の薬剤組成物において、前記ハロゲン化
キサンテンは、ローズベンガルを含むことを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項32】 請求項29に記載の薬剤組成物において、前記ハロゲン化
キサンテンは、4,5,6,7-テトラブロモエリトロシンを含むことを特徴とする薬剤
組成物。 - 【請求項33】 請求項29に記載の薬剤組成物において、前記ハロゲン化
キサンテンは、フルオレセイン;4'5'-ジクロロフルオレセイン;2'7'-ジクロロ
フルオレセイン;4,5,6,7-テトラクロロフルオレセイン;2',4',5',7'-テトラク
ロロフルオレセイン;ジブロモフルオレセイン;ソルベントレッド72;ジヨード
フルオレセイン;エチルエオシン;エリトロシンB;フロキシンB;ローズベン
ガル;4,5,6,7-テトラブロモエリトロシン;モノ-、ジ-またはトリブロモエリト
ロシン;モノ-、ジ-またはトリクロロエリトロシン;モノ-、ジ-またはトリフル
オロエリトロシン;2',7'-ジクロロ-4,5,6,7-テトラフルオロフルオレセイン;2
',4,5,6,7,7'-ヘキサフルオロフルオレセイン;および4,5,6,7-テトラフルオロ
フルオレセインで構成された群から選択された、少なくとも1つの化合物を含む
ことを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項34】 請求項29に記載の薬剤組成物において、前記ハロゲン化
キサンテンに結びついた少なくとも1つのターゲティング成分をさらに含むこと
を特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項35】 請求項34に記載の薬剤組成物において、前記ターゲティ
ング成分は、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、アミノ酸、蛋
白質、抗体、リガンド、ハプテン、炭水化物受容体、炭水化物錯化剤、脂質受容
体、脂質錯化剤、蛋白質受容体、蛋白質錯化剤、キレート剤、カプセル化賦形剤
、短連鎖脂肪族ハイドロカーボン、長連鎖脂肪族ハイドロカーボン、芳香族ハイ
ドロカーボン、アルデヒド、ケトン、アルコール、エステル、アミド、アミン、
ニトリル、アジド、親水性成分、および疏水性成分で構成された群から選択され
ることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項36】 請求項29に記載の薬剤組成物において、前記薬剤組成物
は、液体、半固体、固体、およびエーロゾルで構成された群から選択された送達
賦形剤に剤形化されることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項37】 請求項36に記載の薬剤組成物において、前記賦形剤は、
水性懸濁物、非水性懸濁物、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、シロップ、座薬、タ
ブレット、カプセル、および微細な点滴スプレーで構成された群から選択される
ことを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項38】 請求項29に記載の薬剤組成物において、前記ハロゲン化
キサンテンは、増進剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、緩衝剤、電解質、
組織浸透剤、および組織軟化剤で構成された群から選択された補助剤を含む送達
賦形剤内にあることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項39】 請求項29に記載の薬剤組成物において、前記照射電離放
射線は、X線照射であることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項40】 請求項29に記載の薬剤組成物において、前記照射電離放
射線は、γ線照射であることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項41】 少なくとも1つのハロゲン化キサンテンを含む体内薬剤を
、人または動物の組織内または近傍に投与するステップと、 前記人または動物の組織に電離放射線を照射し、前記組織内またはその近傍に
存在するハロゲン化キサンテンを活性化させるステップと、を含むことを特徴と
する治療方法。 - 【請求項42】 請求項41に記載の治療方法において、前記人または動物
の組織は、皮膚およびその関連器官、口、消化管、およびその関連器官、尿路、
生殖管およびその関連器官、気道およびその関連器官、循環系およびその関連器
官、頭と首、内分泌系、リンパ細網系、およびその関連器官、結合組織、手術時
に露出する組織表面、および微生物性、ウイルス性、真菌性または寄生虫性感染
した組織を含むことを特徴とする治療方法。 - 【請求項43】 請求項41に記載の治療方法において、前記電離放射線の
照射ステップは、X線を使用することを特徴とする治療方法。 - 【請求項44】 請求項41に記載の治療方法において、前記電離放射線の
照射ステップは、γ線を使用することを特徴とする治療方法。 - 【請求項45】 請求項41に記載の治療方法において、前記ハロゲン化キ
サンテンは、ローズベンガルであることを特徴とする治療方法。 - 【請求項46】 少なくとも1つのハロゲン化キサンテンを主要活性成分に
含む体内投与可能な薬剤であって、前記薬剤は、高エネルギー光線療法治療に有
用であることを特徴とする薬剤。 - 【請求項47】 高エネルギー光線療法効果を得るために、体内投与に適合
した薬剤組成物であって、単位量のハロゲン化キサンテンと、有効量の照射した
電離放射線とを含むことを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項48】 請求項47に記載の薬剤組成物において、前記照射電離放
射線は、X線照射であることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項49】 請求項47に記載の薬剤組成物において、前記照射電離放
射線は、γ線照射であることを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項50】 請求項47に記載の薬剤組成物において、前記ハロゲン化
キサンテンは、ローズベンガルであることを特徴とする薬剤組成物。
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