JP2002528407A5

JP2002528407A5 -

Info

Publication number: JP2002528407A5
Application number: JP2000577989A
Authority: JP
Filing date: 1998-10-23
Publication date: 2010-01-21
Anticipated expiration: 2018-10-23

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】創傷治療用組成物を、創傷表面上に注ぎ、かつ塗布することができる、該組成物を保存し、混合するための包装内に収容された創傷治療用組成物であって、該組成物が、0.001-25重量%のミクロスフェアを懸濁状態で含み、該ミクロスフェアが、0.18μm〜10.85μmの範囲内の直径をもち、該ミクロスフェアが、細胞膜と多点接触を形成することができ、かつ該ミクロスフェアが、治療期間中、生分解性ではなく、また該組成物は、該ミクロスフェアに対する、製薬上許容される担体をも含み、該ミクロスフェアが、該担体中に不溶であり、該ミクロスフェアが、カルボキシル、スルフェート又はアミノ表面基を有するポリスチレンで製造されていることを特徴とする、上記創傷治療用組成物。
【請求項２】該製薬上許容される担体が、水性媒体、エーロゾル担体、薬剤用の水性溶剤、生物学的製剤用の水性溶剤、軟膏および包帯からなる群から選択される、請求項1記載の治療組成物。
【請求項３】更に、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ゲンタマイシン、ネオマイシン硫酸塩、バシトラシン、ポリミキシンB硫酸塩およびグラマサイクリンからなる群から選択される抗生物質を含む、請求項１記載の治療組成物。
【請求項４】更に、
抗ヒスタミン剤、
抗炎症剤、
抗癌剤、
抗ウイルス剤、
抗真菌剤、
亜鉛、マグネシウム、コバルト、鉄、銅およびマンガンからなる群から選択される金属イオン、
収斂薬、
リドカイン、プロカミンおよびエピネフリンからなる群から選択される麻酔薬、
苦痛治療用のモルヒネ、ヘロインおよびフェンタニールからなる鎮痛薬、
シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
ビタミン、
アミノ酸、
コラーゲン、
PDGF、PDAF、PDEGF、TGFB、PF-4、αFGF、BFGF、GH、EGFおよびIGFからなる群から選択される増殖因子、
タンパク分解酵素、
一種以上の基質細胞、
L-アルギニン、一酸化窒素、クアドロール、ムラミルジペプチドおよびその他のマクロファージ活性化因子からなる群から選択される免疫促進剤、及び
ヒアルロン酸
からなる群から選ばれる薬理剤をも含む、請求項1記載の治療組成物。
【請求項５】容器を含み、該容器がミクロスフェアおよび製薬上許容される該ミクロスフェア用の担体を含む、組成物を保持し、該ミクロスフェアが細胞膜との多点接触を形成でき、かつ該ミクロスフェアが、治療期間中に非-生分解性であり、該ミクロスフェアが、該担体中に不溶であり、該ミクロスフェアが、カルボキシル、スルフェート又はアミノ表面基を有するポリスチレンで製造されていることを特徴とする、デバイス。

本発明によれば、該組成物は、ゲル処方を形成するのに適した製薬上許容される担体を含む。該ゲル処方は、メチルセルロース、アガロース、デキストラン、多糖類、ゼラチン、アロエベラ抽出液(アセマンナン(Acemannan)-β-1,4-結合アセチル化マンナン)またはその他の製薬上許容される賦形剤を含むが、これらに制限されない。
本発明によれば、該組成物は、液状処方物を形成するのに適した、製薬上許容される担体を含み、これらは組織培養培地(例えば、ドルベコの(Dulbeco's)改良イーグル培地)、塩水、またはその他の製薬上許容される賦形剤を含む。
本発明によれば、創傷を治療するための該組成物は、細胞膜と多点接触を形成し得るミクロスフェアと、該ミクロスフェアが実質的に不溶性である、製薬上許容される担体、並びに該組成物を収容する容器を含む。例示すると、該担体は、好ましくは水性媒体、エーロゾル担体、軟膏および包帯からなる群から選択される。

以下の議論は、特定の型のミクロスフェアについて言及するが、これにより本発明を何等限定するものではないことに注意すべきである。当業者には、これらミクロスフェアが、より一般的には中実のまたは中空のビーズ、粒子または顆粒であり得ることを理解するであろう。本発明の好ましい態様において、これらミクロスフェアは、該薬物が実質的に不溶性である、製薬上許容される担持媒体中に、例えば水性媒体注の懸濁液として、または吸蔵性または非吸蔵性何れであっても良い、非水性媒体、例えば軟膏、エーロゾルスプレイまたは包帯中に分散される。このミクロスフェアの形状は、規則的な、例えば球状または楕円体形状または規則的な非-球状形態であり得、あるいは該粒子の形状は、その表面が単一の連続な曲線ではなく、あるいは該表面が平滑ではないような、不規則なものであり得る。
更に、該ミクロスフェアは、種々のポリマーの混合物であり得、また異なるサイズを持つ、種々の粒子、ビーズまたは顆粒の混合物であっても良い。これら薬剤は、また異なるサイズの孔を持つことができる。

細胞増殖実験のために、スルフェート表面基を有するポリスチレンを使用した。これは、径0.18μおよび10⁷ミクロスフェア/ml培地なる濃度を有していた。コントロール細胞と比較して、ミクロスフェアによる24時間の処理後、有糸分裂指数における20倍の増加が観測された。具体的には、コントロール細胞の有糸分裂指数は、1.25+0.7%であり、一方ミクロスフェアで処理した細胞の該指数は、24.6+1.0%であった。かくして、ミクロスフェアは、明らかに筋原細胞の有糸分裂指数における大きな増加をもたらした。
筋原細胞の融合に及ぼす、ミクロスフェアの効果も検討した。その結果を表1に与える。一般的に、ミクロスフェアで処理した細胞は、コントロールと比較して、約150%の融合速度を示した。しかし、この効果の程度は、ミクロスフェアの型および処理の長さに依存するものであった。

実施例5：組成物および使用法
以下の説明は、創傷治癒のために、本発明の薬物を使用するための一般的なデバイスおよび方法に関する。該薬物、例えばミクロスフェアを、好ましくは治療すべき創傷に繰り返し適用する。その適用頻度およびその適用濃度は、症状の重度、および治療すべき対象の応答性に依存する。当業者は、容易に最適な濃度、投与方法および反復速度を決定することができる。本研究において、該ミクロスフェアは、ほぼ1日に一回、治療すべき創傷に適用されるが、勿論その他の適用頻度も可能である。
この方法は、該薬物、例えばミクロスフェアが実質的に不溶である、製薬上許容される担体中の該薬物を、治療すべき対象に投与する工程を含む。製薬上許容される担体の例は、薬物懸濁用の水性媒体、非水性媒体、例えば軟膏、クリームおよびエーロゾル-形成材料、並びに該薬物を含む媒体で浸されたあるいは該媒体を含む包帯を包含する。該包帯は、吸蔵性または非吸蔵性何れであっても良い。何れにしろ、製薬上許容される担体中に存在する該薬物は、薬物の分散液として記載できる。

更なる証拠として、上記図7のコントロールとしての該創傷(図7Aおよび7B)を、図7Cおよび7Dにおける創傷を治療するのに使用したものと同一のミクロスフェアで治療した。その結果を、図8Aおよび8Bに示す。図8Aは、ミクロスフェアで治療を開始した、0日目の創傷を示し、一方図8Bは、治療開始後21日目の該創傷を示す。明らかに、該創傷の程度は、このような短期間後においてさえ減少した。更に、該創傷は、表面的なものであり、清浄であり、かつ最早滲出物を形成しなかった。
第二の症例研究は、左大腿の前部に、一年にも及ぶ感染した創傷をもつ、52歳の女性に関する研究であった。この創傷を、1週間1%ミルトンで治療し、鮮創し、次いで10日間、図7および8における創傷を治療するのに使用したものと同一のミクロスフェアで治療した。図9Aは、治療0日目のこの創傷を示し、一方図9Bは、治療開始後10日の該創傷を示す。