JP2002526543A

JP2002526543A - 光力学的用途の光増感剤

Info

Publication number: JP2002526543A
Application number: JP2000574531A
Authority: JP
Inventors: アラン・アール・モーガン; マイケル・イー・メネス; ルイチェン・ワン
Original assignee: ラムダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド
Priority date: 1998-10-05
Filing date: 1998-10-05
Publication date: 2002-08-20
Also published as: EP1117665A1; CA2345580A1; WO2000020419A1

Abstract

(57)【要約】化学式ＩＡ及び化学式ＩＢを有するベンゾクロリン誘導体族が、光力学的治療における光増感剤として用いるのに適している。ベンゾクロリン誘導体の溶液が生理的に摂取され、細胞及び組織の選択的破壊が行われる。光力学的過程を通じて細胞及び組織を破壊する方法では、化学式ＩＡ及び化学式ＩＢを有するベンゾクロリン誘導体を含む医薬品組成物が治療を受ける人または動物に投与され、細胞毒性効果を発生するのに充分な光が供給される。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

本発明は、光力学的治療（ＰＤＴ）において光増感剤として使用可能なベンゾ
クロリン誘導体に関する。特に本発明は、ベンゾクロリン及びベンゾクロリンイ
ミン誘導体の医薬的に許容可能な組成物と、これら新規なベンゾクロリン及びベ
ンゾクロリンイミン組成物を、ＰＤＴにおいて細胞及び組織の選択的破壊に用い
ることに関する。ＰＤＴは、細胞及び／又は組織の選択的破壊を行うための新たに登場した技術
である。この方法は、対象の細胞及び組織によって摂取可能であると共に、特定
波長の光が照射されるとそれらの細胞及び組織にとって有毒であるようなものを
産生する光増感剤の存在を必要とする。フォトフリン（Photofrin:登録商標）として知られる光増感剤であるポルフィ
リン誘導調合剤を人または動物の体に投与すると、一定の細胞及び組織によって
摂取されることが発見された。摂取後、この光増感剤を含む細胞及び組織に一定
波長の光が当てられる。一定波長の光は、レーザ、フォトダイオードあるいは照
明灯によって発生され、対象の細胞及び／又は組織に差し向けられる。対象の細
胞及び組織が体内深く位置する場合には、光ファイバ系、内視鏡装置及びカテー
テルを用いて光を導くことができる。また、フォトフリン（登録商標）はその投与後一定の時間が経過すると、一定
種類の細胞内により大きい濃度で保持されることも見出された。この「選択的」蓄
積の時間は、２４−２８時間である。そのような選択性を呈する細胞は、超増殖
性細胞すなわち正常より早い速度で成長する細胞として特徴付けられている。か
かる細胞は、ガン、乾癬などの皮膚病、アテローム性動脈硬化症や再狭窄などの
心臓血管病、及び血管の急成長によって特徴付けられる病気、例えば眼科の症状
における年齢と関連した斑変質などを含むが、これらに限られない多くの罹病組
織及び状態を表している。さらに、免疫機能と関連した一定の細胞も、光増感剤
を選択的に保持することが見出された。つまり、移植の拒絶反応や慢性関節リウ
マチなど自己免疫症の可能性を減じるための光力学的治療が報告されている。そ
して、露光、光増感剤による光の吸収、及びそれに引き続く細胞及び組織に対す
る毒性種の発生に基づき、ガン、皮膚病、心臓血管病、眼病及び免疫障害などに
罹った細胞及び組織が有効に治療可能であることが判明している。光力学的治療は、光力学的過程の選択性を利用しているため、他の多くの治療
法と比べ利点を有している。例えばガンの場合、化学療法や放射線療法などの治
療法は著しい副作用を有することが知られており、異常細胞ばかりか正常細胞に
も有害である。従ってこれらの治療法は、顕著な量の正常細胞及び組織の破壊を
伴う。光力学的治療の場合は、腫瘍などに見られる増殖性細胞に対して光増感剤
がより大きい癒着性を有するため、病変部の破壊能力を高める一方で、正常細胞
及び組織を破壊する可能性が減少する。さらに、光ファイバ技術を用いて対象の
細胞及び組織に対し光を特定して差し向けることができること、あるいはフィル
タを用いて隣接する正常細胞または組織を保護できることから、光力学的過程の
選択性はいっそう高められる。しかも、光が照射されるまで反応を顕在化させな
い光増感剤の使用により、光力学的療法を複雑化させる副作用の可能性を著しく
減少可能である。すなわち、例えば光力学的投与剤としてフォトフリン（登録商
標）を使用するのに伴う唯一顕著な副作用は、日焼けとして特徴付けられ、患者
の皮膚に保持されているフォトフリン（登録商標）が太陽の光にさらされると活
性化されると起きる一般的な皮膚反応であることが示されている。しかしこの副
作用は、治療後最初の４から１２週間だけ顕著であり、患者はこの期間だけ強い
日光に皮膚をさらさないように求められるだけである。また、超増殖性とは特徴付けられない細胞も光力学的治療で破壊される可能性
が示されている。これは、光増感剤の光による活性化が光増感剤の投与後すぐに
行われる場合である。このように投与後すぐの時点では、光増感剤が多くの種類
の細胞及び組織中に存在し、増殖性細胞における光増感剤の選択的な保持がまだ
生じていない。この場合における治療の選択性は、対象組織に対する光の照射方
法で制御される。例えば、光力学的反応は、使用する光の波長によって制御可能
である。周知のように長い波長の光ほど組織内へより深く進入するので、より長
い波長の光を使うことでより深い個所での治療を行える。また生物学的な反応は
当てる光の量によって制御可能であり、光量が多いほど、生物学的反応が強まる
。より多くの光は、照射時間を長くする、光の強度を増大する、あるいはその両
方によって得られる。このような処方は、良性の前立腺肥大や子宮内膜炎を含む
がこれらに限られない病気の治療に有用である。かかる結果として、光力学的治療は複数の国で一定の適応症に対して認可を得
てきた。すなわち、米国ではＦＤＡが、一定の食道腫瘍及び肺ガンの処置におけ
る光力学的治療で、フォトフリン（登録商標）を光増感剤として用いることを認
可した。日本では、肺、胃及び子宮頸を含む各種ガンの光力学的治療についてフ
ォトフリンの使用が認可され、カナダでは膀胱ガンの治療における光力学的処方
の使用が認可され、またオランダ、フランス、イタリア及びドイツでは食道ガン
での使用が認可されてきた。光増感剤が光を照射されると細胞毒性種を発生するメカニズムは、治療を受け
た人または動物においてまだ充分に突き止められていない。しかしながら、その
初期のメカニズムに光増感剤の光活性化が含まれるものと考えられている。反応
の次のステップは、使用する光増感剤に依存して変わる。フォトフリンを光増感
剤として用いる場合を含むほとんどのケースでは、光活性化された光増感剤が細
胞及び組織中に存在する分子酸素にエネルギーを伝達するものと考えられる。こ
の過程によって、細胞及び組織にとって有害なことが知られている種である一重
項酸素を発生し、最終的に細胞死をもたらす。細胞死の過程は充分に解明されて
ないが、一重項酸素と特に細胞膜中に存在する脂質やたんぱく質などの細胞成分
との相互作用が関与しているものと思われる。細胞膜の一体性の喪失が、最終的
に細胞の活力を喪失させる。また最近、光力学的治療は、予定された細胞死とし
て定義され細胞が自然に死亡するメカニズムであるアポトーシスとして知られる
過程を促進させることも報告されている。つまり光力学的治療は、生物学的な系
がそれらの自然状態においてもはや不要になった細胞を除去するのに用いている
過程を、細胞死のメカニズムで用いているという点でも有利なものとなる。光力学的効果が発生する別のメカニズムは、一重項酸素の発生ではなく、ラジ
カル種の発生と関わっている。このような種は、光活性化された光増感剤が酸素
と相互作用し、細胞にとって有毒なことが知られている超酸化物及び／又は水酸
基などのラジカル種を生じることによって発生可能である。あるいは、光活性化
された光増感剤自体が細胞の成分と直接反応し、同じく細胞の一体性の喪失ひい
ては細胞の活性の喪失をもたらすフリーラジカル型の反応を生じることもある。光力学的治療がその効果をもたらす正確なメカニズムはまだ充分に解明されて
おらず、使われる特定の光増感剤にある程度依存しているが、光力学的治療が現
在施されている多くの治療法より優れた利点を有することは明らかである。光力
学的過程は副作用が最小であり、対象の細胞及び組織に対する選択性がより高い
ことがはっきりしている。さらに、光力学的治療はそれだけによる単独治療のほ
か、その他の治療様式と組み合わせて用いることも可能である。フォトフリン（登録商標）がこれまで世界中を通じて認可を得た唯一の光増感
剤であるが、光力学的治療における使用のため数多くの光増感剤が提案されてお
り、ガン、皮膚科、心臓血管、免疫、眼科及び泌尿器科を含む各種の適応症の治
療に関する前臨床もしくは臨床試験の段階にある。これまで注目を集めてきた光
増感剤の例には、プルプリン、ベンゾポルフィリン誘導体、ポルフィセン、テキ
サフィリン、フェオホルファイド及びフタロシアニンが含まれる。ガン、心臓血
管病、血液成分、ヴィールス性病変、眼病、泌尿器の障害状態、皮膚病、及び免
疫と関連した病気の処置で光力学的治療を用いた適応は、すべて前臨床及び／又
は臨床試験で実証されている。上記のような利点にもかかわらず、それら潜在的可能性のある光力学的治療剤
の使用は、光力学的治療におけるその使用を制限している各種の欠点も伴ってい
る。かかる欠点としては、効率が低く割高の統合的な治療手順、患者への投与を
有効とするのに複雑な放出賦形剤が必要なこと、光の発生を制限する可視スペク
トルの領域における光の吸収、割高で複雑な光装置、さらに臨床的な兆候つまり
光増感剤が皮膚から充分除去されていないことによる望ましくない皮膚反応の存
在、あるいは一部の実験段階の光増感剤で報告されているような光活性化中に治
療個所で発生する痛みがある。 Morgan らの、Photochem. Photobiol. 1992, 55, 133; SPIE vol.1065, 1989,
146 において、Morgan らは化学式ＩＡ（Fig.ＩＡ）及び化学式ＩＢ（Fig.ＩＢ
）に示した化学式を有するベンゾクロリンを動物の体に投与すると、一般に２４
時間の期間にわたって一定のガン細胞及び組織によって摂取されることを教示し
ている。そして、光増感剤を含む細胞及び組織にその光増感剤を活性化する波長
の光が当てられ、この光はレーザまたは照明灯で発生されて細胞及び／又は組織
に差し向けられる。 Morgan らによって開示された特定のベンゾクロリンは、それらの化学式にお
いてＲ_１からＲ_８がエチル、Ｒ_９、１０及びＲ_１４がＨ、Ｒ_１２がSO_３Naまたは
Ｈ、及びＭがＳnのものである。化学式ＩＡ及び化学式ＩＢの一般式を有する
化合物は米国特許4,988,808、5,438,051及び 5,552,134にも開示されており、こ
れらにおいてＲ_１２はＨ、SO_３NaまたはCR^’R^”R^”である。また別の一連の特許
として、米国特許5,512,559及び5,744,598は、化学式ＩＡ及び化学式ＩＢの一般
式で、Ｒ_１４が -CH=N⁺RR^’A^- 及びＲ_１２が上記の意味を有するベンゾクロリン
を開示している。さらに米国特許5,789,586は、化学式ＩＡ及び化学式ＩＢの一
般式で、Ｒ_１２がSO_２R、SO_２NHRまたはSO_３X、但しＲは反応性カルボキシルま
たはアミン基を含む化合物、Ｘはハロゲン化物であるベンゾクロリンを開示して
いる。

【０００２】

【発明の簡単な説明】

本発明は、化学式ＩＡ及び化学式ＩＢに記載された構造を有し、それに続く記
号説明によって特定された光反応性のベンゾクロリン誘導体族及びこれらの金属
類似化合物に関わる。また本発明は、光力学的治療で用いられる光反応性のベン
ゾクロリン誘導体族及びこれらの金属類似化合物に関わる。化学式ＩＡ及び化学式ＩＢにおいて：Ｒ_１からＲ_１０は同種または異種どちらでもよく、各々が以下で与えられる：Ｈ、Ｂr、Ｃl、ＣＨＯ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基、 -R₁N(R₂)₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種ど
ちらでもよい、 -R₁N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異
種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -R₁OR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化
水素基、Ｒ_２はＨ、アミノ酸残基、炭水化物残基、または１から６の炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニル炭化水素、 -R₁COR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、Ｒ_２はNH₂、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポリヒドロ
キシアミノ単量体、ＯＲ_３、但しＲ_３はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポ
リヒドロキシアミノ単量体、または炭水化物残基、もしくは -COR₁、但しＲ_１はアミノ酸残基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシア
ミノ単量体、または炭水化物残基、Ｒ_１１とＲ_１３はＨ、Ｒ_１２は：ＮＯ_２、Ｂr、 -N(R₂)₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニ
ル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種
どちらでもよい、 -N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアル
ケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または
異種どちらでもよく、Ａ^- は生理学的に受容可能な陰イオン、 -OR₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基、Ｒ_１４はＲ_１からＲ_１０について定義された通りである他、以下であってもよい
： -C=N⁺(Ｒ_１)_２A^- 、但しＲ_１はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたは
アルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_１は同種ま
たは異種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -C=N-NR 、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基、あるいは -C_６H_４SO_２R_１で
あって、Ｒ_１はOH、アミノ酸基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシアミ
ノ単量体、または炭水化物残基、Ｍは光力学的に活性な分子をもたらす金属で、Ａl、Ｚn、Ｓn、Ｇe、Ｃuの群か
ら優先的に選ばれる金属。本発明はまた、活性成分が前記化学式ＩＡ又は化学式ＩＢの一方の構造を有す
る組成物である医薬品組成物に関わる。本発明はさらに、光力学的過程を通じて細胞及び組織を破壊する方法であって
、治療を受ける人または動物、あるいは治療を受ける人または動物から採取した
血液、血漿、骨髄などの流体に対し、化学式ＩＡ又は化学式ＩＢの組成物の一方
を投与するステップ、及び細胞毒性効果を発生するのに充分な光を供給するステ
ップを含む方法に関わる。

【０００３】

【好ましい実施例の説明】

以下の各例は本発明を実施するための現時点で考えられる最良の方法を構成し
ているが、発明を例示及び開示するためにだけ供され、発明を不当に制限するこ
とを意図するものでない。例１はブロモオクタエチルベンゾクロリン（化学式ＩＡにおいて、Ｒ_１からＲ _８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３及びＲ_１４はＨ、Ｒ_１２はＢr）の
合成を記載しており、これは以下に続く本発明で開示されるその他多くの化合物
の生成のための基本化合物である。

【０００４】例１（ブロモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）の生成、Ｒ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はＢr）化学式ＩＡの構造、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１ _３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はＢr、の合成を、- ５°Ｃでジクロロメタン中に
ニッケルオクタエチルポルフィリンと２-ブロモ-N,N-ジメチルアミノアクロレイ
ンを溶解した攪拌液に、酸塩化リンを滴下添加することによって得た。この混合
物を１２時間反応させた後、NaHCO_３（溶液）でクエンチした。抽出後、（乾燥
）ジクロロメタン画分を採集し、室温の濃縮硫酸中に溶解した。各等分標本を分
取し、重炭酸ソーダで中和し、ジクロロメタンで抽出し、反応の経過を分光光学
的にモニターした。ニッケルブロモベンゾクロリン（化学式ＩＢ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＭはＮi、の初
期形成が、６６５ｎｍにおける可視域吸収帯(バンド)の存在によって示された。
更なる処理によって上記バンドは減少し、６５６ｎｍにおける可視域吸収帯の強
度が増大し、ベンゾクロリン核から金属が除去されたことを示した。次いでこの
混合物を上記の方法と同様に中和及び抽出し、有機画分を濃縮し、ヘキサン／ジ
クロロメタン混合物を溶離剤として用いクロマトグラフ分離した。生成物である
ブロモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１ _０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はＢr、がジクロロメタン - メタ
ノール中から再結晶化し、生成物の構造は、可視スペクトルにおける６５６ｎｍ
の特性ピーク及び^１ＨＮＭＲスペクトルにおける特徴的な０.０３ppm での共鳴
によって確認された。例１の手順は、幅広い各種のブロモベンゾクロリンを生成するのに使用可能で
ある。例１におけるオクタエチルポルフイリン反応物を幅広い各種のポルフィリ
ンで置換することによって、Ｒ_１からＲ_８が本発明に従って変更可能なブロモベ
ンゾクロリンが生成される。必須物であるポルフィリンは、必要な中間物ピロー
レの生成と、それに続く凝縮及びポルフィリン生成物を生成するためのその他周
知の諸反応とを含む、標準的な手順を用いて発生される。この技術に関する包括
的な概観は、“The Porphyrins”、第１巻、構造と合成、第１部、Academic Pre
ss、ニューヨーク、サンフランシスコ及びロンドン１９７８に記載されている。例２ａは、例１で調製されたブロモベンゾクロリンのＲ_１０及びＲ_１４にハロ
ゲンを導入する方法を例示している。例２ｂはＲ_１０でハロゲン化されたブロモ
ベンゾクロリンの生成方法を例示し、例２ｃはＲ_１４でハロゲン化されたブロモ
ベンゾクロリンの生成方法を例示している。

【０００５】例２ａ（ジクロロブロモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）の生成、Ｒ_１からＲ_８はエチ
ル、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１０とＲ_１４はＣl、及びＲ_１２はＢr）ブロモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ _１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はＢr、のジクロロメタン溶液
に、過剰の塩化チオニルを添加した。反応液は２時間攪拌しながら還流させた後
、重炭酸ソーダ水で中和し、複合有機画分をクロマトグラフ分離した（ヘキサン
／CH_２Cl_２）。分離されたジクロロ化生成物（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１０とＲ_１４はＣl、及びＲ_１２はＢr
、がメタノール：ジクロロメタン中から再結晶化した。生成物の構造は、可視域
の分光分析により６８９ｎｍでの最大特性吸収が得られたこと及び^１ＨＮＭＲ
において特徴的な０.０１ppm での共鳴が観測されたことによって確認された。

【０００６】例２ｂ（ブロモクロロベンゾクロリン（化学式ＩＡ）の生成、Ｒ_１からＲ_８はエチル
、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、Ｒ_１０はＣl、及びＲ_１２はＢr）例２で調製された前記のクロロ化ブロモベンゾクロリンを、４５分間還流温度
で、ジメチルホルムアミド中のＳnＣl_２によって処理した。得られた溶液を水中
に注ぎ、塩酸水で洗浄してから、ジクロロメタン中に抽出した。溶媒を除去後、
ジクロロメタン - ヘキサンを溶離剤として用い、残留物をシリカ上でクロマト
グラフ分離した。主画分を採集したところ、モノクロロ - モノブロモベンゾク
ロリン（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ _１４はＨ、Ｒ_１０はＣl、及びＲ_１２はＢr、であることが見出された。可視域の
分光分析で６６３ｎｍに最大吸収が得られた一方、ＮＭＲでは０.０２ppmで特性
共鳴が示された。

【０００７】例２ｃ（ブロモクロロ-ベンゾクロリン（化学式ＩＡ）の生成、Ｒ_１からＲ_８はエチ
ル、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１０はＨ、Ｒ_１４はＣl、及びＲ_１２はＢr）ジクロロブロモベンゾクロリンの別の画分を、還流しつつ酢酸中のＳnＣl_２に
よって処理し、反応の過程を可視域の分光分析によってモニターした。６７５ｎ
ｍでの吸収が最大強度に達したところで、反応を停止し、溶媒を除去し、残留物
をジクロロメタン中に溶解し、塩酸水で洗浄した。有機画分を採集した後、ジク
ロロメタン - ヘキサンを溶離剤として用い、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィによって純化した。主画分を採集したところ、ブロモクロロベンゾクロリン
（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１０は
Ｈ、Ｒ_１４はＣl、及びＲ_１２はＢr、であることが示された。可視域の分光分析
で６７５ｎｍに最大吸収が得られた一方、ＮＭＲでは０.０３ppmで特性共鳴が得
られた。例３は、金属をベンゾクロリンのキャビティ内に組み入れ可能とする方法を例
示している。

【０００８】例３（ジクロロブロモベンゾクロリンの亜鉛誘導体（化学式ＩＢ）の調製、Ｒ_１か
らＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＭは
Ｚn）ブロモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ _１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はＢr、のジメチルホルムアミ
ド溶液に酢酸亜鉛添加して、ブロモベンゾクロリン中に亜鉛を組み入れた。次い
でこの混合物を、１時間還流させながら加熱した。反応混合物を水に加え、ジク
ロロメタンで抽出し、ヘキサン／ジクロロメタンの組み合わせを用いてクロマト
グラフ分離した。メタノール／ジクロロメタン中での再結晶後、化学式ＩＢに基
づく構造、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＭはＺn、が得られ、可視域での分光分析（６７２ｎｍ
の特性ピーク）及び ^１ＨＮＭＲ（０.０１ppm の特性ピーク）によって確認さ
れた。例４ａと４ｂは、例１で調製されたようなブロモベンゾクロリンからアミノベ
ンゾクロリンを調製する方法を例示している。

【０００９】例４ａ（アミノモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ_８はエチル、Ｒ _９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はフタルイミド）ニッケルブロモベンゾクロリン（化学式ＩＢ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＭはＮi、をジ
メチルアセタミド中に溶解し、ヨー化銅(Ｉ)とカルシウムフタルイミドを添加し
た。得られた混合物を２０時間還流した。次いで、溶媒を除去した後、残留物を
ヘキサン／ジクロロメタンを用いシリカ上でクロマトグラフ分離した。主バンド
を採集したところ、ニッケルフタルイミドベンゾクロリン（化学式ＩＢ）、但し
Ｒ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、Ｒ_１２はフタルイ
ミド、及びＭはＮi、であることが示された。除金属化は、濃縮硫酸を室温でニ
ッケルフタルイミドベンゾクロリンに添加することによって行った。１時間後、
その溶液を重炭酸ソーダ水で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を採集
し、ヘキサン-ジクロロメタン中から再結晶化させたところ、生成物（化学式Ｉ
Ａ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ
、及びＲ_１２はフタルイミド、が得られ、この生成物は６６０ｎｍでの可視域吸
収バンドによって特徴付けられた。

【００１０】例４ｂ（アミノベンゾクロリン（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はＮＨ_２）例４ａで調製されたフタルイミドベンゾクロリン（化学式ＩＡ）を、３時間還
流しながらエタノール中で過剰のヒドラジン水和物によって処理した。次いで、
その混合物を濃縮塩酸によって酸性化し、さらに３０分間還流させた。冷却後、
混合物を濾過し、濾過物を濃縮した。濃縮物を重炭酸ソーダ水で中和し、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を採集し、溶媒を除去した。残留物をジクロロメタ
ン - ヘキサン中から再結晶化させたところ、アミノベンゾクロリン（化学式Ｉ
Ａ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ
、Ｒ_１２はＮＨ_２が得られた。ＮＭＲが０.０４ppm での特性共鳴を与える一方
、可視域の分光分析では６５７ｎｍに吸収が得られ。例５は、四級化アミノベンゾクロリンの調製を例示している。

【００１１】例５（アミノモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ_８はエチル、Ｒ _９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はNMe_３ ⁺I^-）アミノベンゾクロリン（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ _１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、Ｒ_１２はＮＨ_２、例３と同じ方法を用い酢
酸ニッケルで処理した。この反応の生成物を、２時間５０°Ｃで過剰のヨー化メ
チルによって処理した後、溶媒を除去した。生成物を１時間、濃縮硫酸中に溶解
した。次いで、得られた溶液を重炭酸ソーダ水で中和し、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を採集し、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン - メタノール
を用いシリカゲル上でクロマトグラフィによって純化した。生成物（化学式ＩＡ
）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、
及びＲ_１２はNMe_３ ⁺I^-、が得られ、この生成物は可視域での分光分析（６５４ｎ
ｍの吸収バンド）によって特徴付けられた。例６は、ホルミルブロモベンゾクロリンの調製を例示している。

【００１２】例６（ホルミルブロモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ_８はエチ
ル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＲ_１４はCHO）ニッケルブロモベンゾクロリン（化学式ＩＢ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＭはＮi、をジ
クロロメタン中に溶解し、過剰のヴィルスマイア(Vilsmeier)試薬（POCl_３とDMF
から調製）を添加した。得られた溶液を１時間還流した。冷却後、酢酸ナトリ
ウム水を加え、混合物をさらに１時間還流した。有機層を採集し濃縮した。室温
で残留物に硫酸を添加した。２時間後、得られた混合物を重炭酸ソーダ水で中和
し、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を採集し濃縮した。次いで、ジクロロ
メタンを溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィにより、残留物を純化
した。生成物（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１ _１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＲ_１４はCHO、が得られ、この生成物は可視
域での分光分析（６９３ｎｍの吸収バンド）によって特徴付けられた。例７ａと７ｂは、ホルミルブロモベンゾクロリンのヒドラゾン誘導体の調製方
法を例示している。

【００１３】例７ａ（ブロモベンゾクロリンヒドラゾン（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ_８はエ
チル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＲ_１４はCH=N-NH _２）ホルミルブロモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＲ_１４はCHO、のエタノ
ール溶液に、過剰のヒドラジン水和物と少量の酢酸を添加した。得られた溶液を
２時間還流した。溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン中に溶解し、重炭
酸ソーダ水で洗浄した。ジクロロメタン - ヘキサンを溶離剤として用いたクロ
マトグラフィを実施し、得られた主バンドを採集したところ、予期した生成物（
化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ
、Ｒ_１２はＢr、及びＲ_１４はCH=N-NH_２、であることが示された。この生成物は、６６８ｎｍでの可
視域吸収バンド及びＮＭＲスペクトルにおける５.９ppmでの共鳴によって特徴付
けられた。

【００１４】例７ｂ（ブロモベンゾクロリンヒドラゾン（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ_８はエ
チル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＲ_１４はCH=N-NH
-C_６H_４SO_３H）ホルミルブロモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＲ_１４はCHO、のエタノ
ール溶液に、過剰のフェニヒドラジン-4-硫酸と少量の酢酸を添加した。得られ
た溶液を２時間還流した。溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン中に溶解
し、重炭酸ソーダ水で洗浄した。ジクロロメタン - ヘキサンを溶離剤として用
いたクロマトグラフィを実施し、得られた主バンドを採集したところ、予期した
生成物（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＲ_１４はCH=N-NH-C_６H_４SO_３H、であることが示さ
れた。この生成物は、６６８ｎｍでの可視域吸収バンド及びＮＭＲスペクトルに
おける０.０３ppmでの共鳴によって特徴付けられた。例８ａ-ｃは、ベンゾクロリンのイミニウム誘導体を生成可能な方法を例示し
ている。

【００１５】例８ａ（銅ブロモベンゾクロリンイミニウム塩（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、Ｒ_１４はCH=NMe
_２ ⁺Cl^-、及びＭはＣu）ブロモベンゾクロリン（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ _１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はＢr、を例２に記載した方法
に基づいて銅で処理し、銅ブロモベンゾクロリン（化学式ＩＢ）、但しＲ_１から
Ｒ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、Ｒ_１２はＢr、及
びＭはＣu、を生成した。この銅ブロモベンゾクロリンの溶液に、POCl_３とDMF
から調製した過剰のヴィルスマイア(Vilsmeier)試薬を添加した。得られた溶液
を１時間還流し、冷却し、水で洗浄した。有機層を採集し、溶媒を除去した。こ
の残留物を、メタノール - ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィによって純化した。得られた生成物を、ヘキサン - ジクロロメタンを用いて
再結晶させた。可視域における特性吸収バンドが、７５０ｎｍで観測された。

【００１６】例８ｂ（ブロモベンゾクロリンイミニウム塩（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ_８は
エチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＲ_１４はCH=NM
e_２ ⁺Cl^-）例８ａで調製された銅イミニウム塩を、２４時間室温において濃縮硫酸で処理
した。この混合物を重炭酸ソーダ水で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を採集し、溶媒を除去した。この残留物を、メタノール - ジクロロメタンを
用いたシリカゲルクロマトグラフィによって純化した。得られた生成物を、ヘキ
サン - ジクロロメタンを用いて再結晶させた。可視域における特性吸収バンド
が、７８４ｎｍで観測された。

【００１７】例８ｃ（亜鉛ブロモベンゾクロリンイミニウム塩（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ _８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、Ｒ_１４はCH=NM
e_２ ⁺Cl^-、及びＭはＺn）例８ｂで調製されたイミニウム塩を、例２に記載した手順に基づいて酢酸亜鉛
で処理した。この生成物（化学式ＩＢ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ _１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３はＨ、Ｒ_１２はＢr、Ｒ_１４はCH=NMe_２ ⁺Cl^-、及びＭはＺn
、は７３８ｎｍでの可視域吸収バンドによって特徴付けられた。例９はニトロベンゾクロリンの合成を例示している。

【００１８】例９（ニトロベンゾクロリン（化学式ＩＡ）の調製、Ｒ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はＢr） Morgan ら（Photochem. Photobiol. 1992, 55, 133）に記載されたように調整
されたニッケルベンゾクロリンを、室温において２時間、濃縮硝酸と硫酸の混合
物で処理した。この混合物を重炭酸ソーダ水で中和し、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を採集し、溶媒を除去した。この残留物を、メタノール - ジクロロ
メタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって純化した。ニトロベンゾク
ロリン（化学式ＩＡ）、但しＲ_１からＲ_８はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４はＨ、及びＲ_１２はＢr、がＮＭＲスペクトルにおける０.０３pp
mでの共鳴及び可視域スペクトルにおける６６１ｎｍでの吸収によって特徴付け
られた。例１の手順は、幅広い各種のブロモベンゾクロリンを生成するのに使用可能で
ある。例１におけるオクタエチルポルフィリン反応物を幅広い各種のポルフィリ
ンと置換することによって、Ｒ_１からＲ_８が本発明に従って変更可能なブロモベ
ンゾクロリンが生成される。必須物であるポルフィリンは、必要な中間物ピロー
レの生成と、それに続く凝縮及びポルフィリン生成物を生成するためのその他周
知の諸反応とを含む、標準的な手順を用いて発生される。この技術に関する包括
的な概観は、“The Porphyrins”、第１巻、構造と合成、第１部、Academic Pre
ss、ニューヨーク、サンフランシスコ及びロンドン１９７８に記載されている。
例２の手順は、ハロゲン特に塩化チオニルを用いることによるクロロ- の他、臭
化チオニルを用いた場合のブロモ- を、ベンゾクロリンの核内に導入するもので
ある。例３は、酢酸亜鉛を酢酸銅、塩化錫などその他の金属塩で置換し、ベンゾ
クロリンのキャビティ内に金属を組み入れる方法を実証している。この方法は、
対応する金属誘導体を発生するものである。例４ａは、フタルイミド基の導入を
例示している。この反応で４-ニトロフタルイミドなどの置換フタルイミド基を
用いることで、ニトロフタルイミド- 単量体を有するベンゾクロリンが発生され
る。例えば、アミンへの還元によるニトロ基の反応はさらに別のベンゾクロリン
誘導体を発生可能であり、有機基の成分変換のための標準的な方法を用いてこの
誘導体をさらに誘導化し、本発明の化合物を生成することもできる。アミノベン
ゾクロリンの生成も、例４ｂに記載されている。本発明の追加の化合物を発生す
るのために、多くのカルボン酸塩または塩化アシルによるアミノ- 官能体(funct
ionality)の凝縮も容易に行えることが理解されよう。このような成分変換にお
ける好ましい反応物は、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、シス
チン及びアルギニンなどのアミノ酸である。その他の好ましい反応物は、リボー
スなど炭水化物のアノマー中心で凝縮可能な炭水化物、あるいはシアル酸、グル
コン酸、ガラクタル酸及びマンノン酸などのカルボン酸塩官能基を有する炭水化
物を含む。例５は、アミノベンゾクロリンのアミノ官能体で四級アンモニウム塩
を生成するための標準的な手順を実証している。この方法ではヨー化メチルが好
ましい試薬であるが、別の塩誘導体を発生するのにその他の試薬に置き換えるこ
ともできる。さらに、例えばアミノ酸のカルボン酸塩官能基によるアミノベンゾ
クロリンの凝縮によって生じるベンゾクロリン核に付着したその他のアミノ基の
アミノ官能体の四級化を同様の手順を経て行い、その他の四級アンモニウム塩類
似物を導くことできる。ホルミル基のベンゾクロリン核内への導入が、例６に例
示してある。この一般的な方法は多数のベンゾクロリンをホルミル化するのに使
用でき、このようにして導入されたホルミル基を、標準的な有機化学の手順を用
いて反応させることができる。例えば、ホルミル基をグリニャール試薬またはア
ルキルリチウム試薬で処理してアルコールを発生させ、このアルコールが凝縮し
てアルケンを形成させることが可能である。同様の方法でシアノヒドリンを添加
すれば、さらに成分変換を行えるシアノヒドリンが発生する。特に有用な反応は
、ヒドラゾンが生成される例７に例示した反応、あるいはイミニウム官能体が生
成される例８に例示した反応である。例７に記載したような反応にとって好まし
いヒドラゾンは、ヒドラジン水和物自体を含んでいる。なぜなら、アミノベンゾ
クロリンについて前述したように、発生する -ＮＨ_２末端基がさらなる反応に寄
与可能だからである。更なる誘導化に有用な別のヒドラジンは、例７ｂで概説し
たようにフェニヒドラジン-4-硫酸である。この場合、末端のSO_３H基が、PCl_５
、SO_２Cl、POCl_３/DMFを含む多くの塩素化剤及びスルホンアミドを生成するため
アミンと反応するように形成された塩化スルホニルとの反応によって、SO_２Clに
変換可能である。好ましいアミンは、アミノ酸やアミノアルコールを含む。例８
のイミニウム塩はPOCl_３/DMFを用いて形成され、これによりイミニウム基が２つ
のメチル基と置換される。DMFを他の置換ホルムアミドと置き換えることによっ
て、幅広い各種の類似物を調整でき、例えばメチルフェニルホルムアミドは、イ
ミニウム基が１つのメチル基と１つのフェニル基を含むイミニウム塩を生成する
。さらに例９は、ニトロ基を追加してニトロベンゾクロリンをいかに形成可能か
を例示している。例えば、NaNO_２/TFA、NO_２ ⁺BF_４ ^-、 NO_２ ⁺CF_３ ⁺SO_３ ^-などその他の硝化剤を用いて、ニトロベンゾクロリンを生成す
るのも可能である。ニトロ基は多くに試薬に対して不活性であるため、ベンゾク
ロリン核のＲ_４１において官能体を組み入れ及び変更する上記の化学作用は、ニ
トロベンゾクロリンにも適用できる。あるいは、ニトロ基を還元し、アミノベン
ゾクロリンへの別のルートを形成することも可能である。上述した始発物質、反応物及び試薬の適切な置換により、例１−８の手順を用
いて、化学式ＩＡ及び化学式ＩＢに記述された構造を有する本発明に基づくベン
ゾクロリンを生成可能である。但し：Ｒ_１からＲ_１０は同種または異種どちらでもよく、各々がＨ、Ｂr、ＣlまたはＣ
ＨＯ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基、 -R₁N(R₂)₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種ど
ちらでもよい、 -R₁N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異
種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -R₁OR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化
水素基、Ｒ_２はＨ、アミノ酸残基、炭水化物残基、または１から６の炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニル炭化水素、 -R₁COR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、Ｒ_２はNH₂、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポリヒドロ
キシアミノ単量体、ＯＲ_３、但しＲ_３はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポ
リヒドロキシアミノ単量体、または炭水化物残基、 -COR₁、但しＲ_１はアミノ酸残基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシア
ミノ単量体、または炭水化物残基、Ｒ_１１とＲ_１３はＨ、Ｒ_１２は：ＮＯ_２、Ｂr、 -N(R₂)₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニ
ル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種
どちらでもよい、 -N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアル
ケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または
異種どちらでもよく、Ａ^- は生理学的に受容可能な陰イオン、 -OR₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基、Ｒ_１４はＲ_１からＲ_１０について定義された通りである他、以下であってもよい
： -C=N⁺(Ｒ_１)_２A^- 、但しＲ_１はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたは
アルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_１は同種ま
たは異種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -C=N-NR 、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基または炭水化物残基、あるいは -C_６H_４SO_２R_１で
あって、Ｒ_１はOH、アミノ酸基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシアミ
ノ単量体、または炭水化物残基、Ｍは光力学的に活性な分子をもたらす金属で、Ａl、Ｚn、Ｓn、Ｇe、Ｃuの群か
ら優先的に選ばれる金属。本発明の化合物は光増感剤として有用であり、投与後光による活性化によって
細胞及び組織を破壊するのに使える。一般に、ベンゾクロリン誘導体は、一定の
細胞または組織の破壊が望まれている治療を受ける人または動物に、必要な治療
量で投与される。投与法は、静脈注射、筋肉注射あるいは局所付与のいずれでも
よい。光増感剤が対象の細胞及び組織内に蓄積した後、対象の細胞及び組織に、
その光増感剤を細胞毒性化させる波長の光を当てる。その結果、対象の細胞及び
組織が破壊される。本発明の方法は、例えば治療を受ける人または動物から採取
した血液や血液生成物を光力学的に処理した後、それを同じあるいは別の治療を
受ける人または動物に再投与する場合など、体外的（試験管内）状況にも適用で
きる。本発明の組成物は、当業者において周知であり、レミントンの医薬品サイエン
ス(Remington’s Pharmaceutical Science)などの書物に一般的に記載されてい
る技法を用いて、投与に適した医薬品組成物に処方される。すなわち、好ましい
処方物は、適切な賦形剤として例えば水、塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタ
ノールなど、あるいは中間鎖トリグリセリド、Cremophorや Tween 80などの非イ
オン性可溶剤、またはＥＹＰなどのリン脂質に基づく乳状液を用いた通常の形態
で調合される。乾癬などの皮膚病の治療などに適用される場合、組成物は、貫通
溶媒を含む標準的な局所的組成物を用いるか、あるいはローション、クリーム、
ゲルまたは軟膏の形で局所的に投与される。溶液や乳状物について要求されるの
は、生理学的に受容可能であること、及び投与に適切な濃度であるかまたは適切
な濃度に希釈可能であることだけである。上記の開示から、そのような溶液や乳
状物は限りないほど多数のものが、当業者にとっては明らかであろう。本発明の組成物が有効性を有する一般的な適応症は以下のものを含むが、これ
らに限定されない；ガン、皮膚疾患、心臓血管疾患、泌尿器疾患、眼科疾患、免
疫疾患、ヴィールス性及び菌性症状、血液及び血液生成物の治療。以下の例は、本発明の組成物の光力学的な能力を評価するのに用いられる方法
を例示している。

【００１９】例１０（体内での生物学的反応 - 腫瘍の治療）ベンゾクロリン誘導体（以下に示す）を、１％エタノールを含む塩水中に溶解
し、ほぼ０.５mg/mlの最終的な光増感剤濃度を有する溶液を得る。この溶液を０
.２２ミクロンのミリポア(Millipore)フィルタによって濾過する。わき腹に直径
０.５mmの皮下ＲＩＦ腫瘍を持つ１０匹のC3H/HeJマウスに、上記の溶液を２.５m
g/kg体重の割合で静脈注射する。２４時間経過後、電力密度１００mW/cm^３の光
を３０分間腫瘍領域に当てる。光源はキセノンアーク灯で、フィルタに通してＩ
Ｒ放射を除去し、全波長を６２０ｎｍとする。全てのケースにおいて、光治療の２４時間後、治療個所で細胞毒性の性状が現
れ、腫瘍が平らで触診できない状態になった。治療個所上にかさぶたが形成され
た。治療後７日目で、１００％のマウスが光力学的治療に反応していることが示
された。治療後３０日目で、マウスの一部は腫瘍のないままであった。腫瘍を囲
む及び治療個所に含まれる正常細胞は、光力学的治療によって最小限の影響しか
受けておらず、腫瘍細胞における反応の選択性を示していることが認められた。以下の表に、上記の系で試験した際に反応を示した本発明に基づく各例を列記
すると共に、それらのデータをフォトフリン（登録商標）及び前述したすでに報
告されている３種類のベンゾクロリン誘導体の場合と比較する。

【００２０】

【表１】

【００２１】上記のデータは、フォトフリン（登録商標）及びその他の報告されているベン
ゾクロリンと比べ、対象の組織に対しては有意であるが周囲の健全な組織では最
小な低い投与量で、より顕著な細胞毒性反応を効果的に引き起こす能力を本発明
の化合物が有していることを明瞭に実証している。これは望ましい特徴である。
なぜなら、所望の効果を発生させるのに必要な光増感剤の量が減ることは、望ま
しくない副作用の可能性をさらに減少させる一方、正常組織に対する反応が減り
、フォトフリン（登録商標）について報告されている皮膚に残る長期の感光性を
患者が蒙らなくてすむからである。本発明は上述したような特定の化合物、組成物、使用または合成の方法に限定
されないことが理解されるべきである。また、本明細書で用いた用語は特定の実
施例を記述するためだけのものであり、限定を意図していないことも理解される
べきである。さらに、各種の変更が可能であり、発明の範囲及び精神を逸脱せず
に均等物と置き換え可能であることが理解されるべきである。本発明の範囲は、
添付の請求の範囲によってのみ限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マイケル・イー・メネスアメリカ合衆国ケンタッキー州 40207 ルイビルサウスシェリンアヴェニュー 207 (72)発明者ルイチェン・ワンアメリカ合衆国ケンタッキー州 40218 ルイビルタヒチプレイス 2065 Ｆターム(参考） 4C050 PA02 PA04 PA06 4C086 AA01 AA02 CB04 MA01 MA02 MA04 MA05 ZB26 ZC41 ZC71 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化学式ＩＡ及び化学式ＩＢの群から選ばれた光反応性の
ベンゾクロリン誘導体組成物：【化１】但し：Ｒ_１からＲ_１０は同種または異種どちらでもよく、各々がＨ、Ｂr、ＣlまたはＣ
ＨＯ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基、 -R₁N(R₂)₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種ど
ちらでもよい、 -R₁N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異
種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -R₁OR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化
水素基、Ｒ_２はＨ、アミノ酸残基、炭水化物残基、または１から６の炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニル炭化水素、 -R₁COR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、Ｒ_２はNH₂、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポリヒドロ
キシアミノ単量体、ＯＲ_３、但しＲ_３はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポ
リヒドロキシアミノ単量体、または炭水化物残基、もしくは -COR₁、但しＲ_１はアミノ酸残基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシア
ミノ単量体、または炭水化物残基、Ｒ_１１とＲ_１３はＨ、Ｒ_１２はＮＯ_２、Ｂr、 -N(R₂)₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニ
ル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種
どちらでもよい、 -N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアル
ケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または
異種どちらでもよく、Ａ^- は生理学的に受容可能な陰イオン、 -OR₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基、Ｒ_１４はＲ_１からＲ_１０と同じである他、以下であってもよい： -C=N⁺(Ｒ_１)_２A^- 、但しＲ_１はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたは
アルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_１は同種ま
たは異種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -C=N-NR 、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、アミノ酸残基または炭水化物残基、あるいは -C_６H_４SO_２R_１であ
って、Ｒ_１はOH、アミノ酸基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシアミノ
単量体、または炭水化物残基、及びＭはＡl、Ｚn、Ｓn、Ｇe、Ｃuの群から選ばれる、光力学的に活性な分子をもた
らす金属。
【請求項２】Ｒ_１２はＮＯ_２である請求の範囲第１項の組成物。
【請求項３】Ｒ_１２はＢrである請求の範囲第１項の組成物。
【請求項４】Ｒ_１２はＮ(Ｒ)_２であって、ＲはＨ、１から６の炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残
基で、各Ｒ_２は同種または異種どちらでもよい請求の範囲第１項の組成物。
【請求項５】Ｒ_１２は N(R_２)_３ ⁺A^- であって、Ｒ_２はＨ、１から６の炭
素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、アミノ酸
残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種どちらでもよく、Ａ^-は
生理学的に受容可能な陰イオンである請求の範囲第１項の組成物。
【請求項６】Ｒ_１２は特にＯＲであって、ＲはＨ、１から６の炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残
基である請求の範囲第１項の組成物。
【請求項７】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１ _３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオンで
ある請求の範囲第２項の組成物。
【請求項８】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１ _３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオンで
ある請求の範囲第３項の組成物。
【請求項９】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１ _３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオンで
ある請求の範囲第４項の組成物。
【請求項１０】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第５項の組成物。
【請求項１１】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第６項の組成物。
【請求項１２】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第２項の組成物。
【請求項１３】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第２項の組成物。
【請求項１４】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第３項の組成物。
【請求項１５】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第３項の組成物。
【請求項１６】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第４項の組成物。
【請求項１７】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第４項の組成物。
【請求項１８】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第５項の組成物。
【請求項１９】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第５項の組成物。
【請求項２０】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第６項の組成物。
【請求項２１】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第６項の組成物。
【請求項２２】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＢrである請
求の範囲第1項の組成物。
【請求項２３】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＭはＳn
またはＺnである請求の範囲第1項の組成物。
【請求項２４】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＮＯ_２である
請求の範囲第1項の組成物。
【請求項２５】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＮＯ_２、及びＭは
ＺnまたはＳnである請求の範囲第1項の組成物。
【請求項２６】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＮＨ_２である
請求の範囲第1項の組成物。
【請求項２７】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＮＨ_２、及びＭは
ＺnまたはＳnである請求の範囲第1項の組成物。
【請求項２８】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はNMe_３ ⁺である
請求の範囲第1項の組成物。
【請求項２９】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はNMe_３ ⁺、及びＭは
ＺnまたはＳnである請求の範囲第1項の組成物。
【請求項３０】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々は -C=NMe_２ ⁺、及びＲ_１２はNMe
_２ ⁺である請求の範囲第1項の組成物。
【請求項３１】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々は -C=NMe_２ ⁺、Ｒ_１２はNMe_２ ⁺、
及びＭはＺnまたはＣuである請求の範囲第1項の組成物。
【請求項３２】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＮ（アスパラ
ギン酸塩）_２またはＮ（グルタミン酸塩）_２である請求の範囲第1項の組成物。
【請求項３３】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＮ（アスパラギン
酸塩）_２またはＮ（グルタミン酸塩）_２、及びＭはＺnまたはＳnである請求の範
囲第1項の組成物。
【請求項３４】活性成分が下記化学式ＩＡ及び化学式ＩＢの群から選ばれ
た組成物の構造を有する組成物である医薬品組成物：【化２】但し：Ｒ_１からＲ_１０の各々はＨ、Ｂr、Ｃl、ＣＨＯ、１から６の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルケニル基、 -R₁N(R₂)₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で
、各Ｒ_２は同種または異種どちらでもよい、 -R₁N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異
種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -R₁OR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化
水素基、Ｒ_２はＨ、アミノ酸残基、炭水化物残基、または１から６の炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニル炭化水素、 -R₁COR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、Ｒ_２はNH₂、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポリヒドロ
キシアミノ単量体、ＯＲ_３、但しＲ_３はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポ
リヒドロキシアミノ単量体、または炭水化物残基、 -COR₁、但しＲ_１はアミノ酸残基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシア
ミノ単量体、または炭水化物残基、Ｒ_１１とＲ_１３はＨ、Ｒ_１２はＮＯ_２、Ｂr、 -N(R₂)₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニ
ル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種
どちらでもよい、 -N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアル
ケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または
異種どちらでもよく、Ａ^- は生理学的に受容可能な陰イオン、 -OR₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基、Ｒ_１４はＲ_１からＲ_１０と同じである他、以下であってもよい： -C=N⁺(Ｒ_１)_２A^- 、但しＲ_１はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたは
アルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_１は同種ま
たは異種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -C=N-NR 、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、アミノ酸残基または炭水化物残基、あるいは -C_６H_４SO_２R_１であ
って、Ｒ_１はOH、アミノ酸基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシアミノ
単量体、または炭水化物残基、及びＭはＡl、Ｚn、Ｓn、Ｇe、Ｃuの群から選ばれる、光力学的に活性な分子をもた
らす金属、及び水、塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール、及びトリグリセリド、非イオ
ン性可溶剤、リン脂質に基づく乳状液、さらにはこれらの混合物からなる群から
選ばれた化合物。
【請求項３５】Ｒ_１２はＮＯ_２である請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項３６】Ｒ_１２はＢrである請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項３７】Ｒ_１２はＮ(Ｒ)_２であって、ＲはＨ、１から６の炭素原子
を有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物
残基で、各Ｒ_２は同種または異種どちらでもよい請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項３８】Ｒ_１２は N(R_２)_３ ⁺A^- であって、Ｒ_２はＨ、１から６の
炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、アミノ
酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種どちらでもよく、Ａ^- は生理学的に受容可能な陰イオンである請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項３９】Ｒ_１２の各々は特にＯＲであって、ＲはＨ、１から６の炭
素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭
水化物残基である請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項４０】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第３５項の組成物。
【請求項４１】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第３６項の組成物。
【請求項４２】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第３７項の組成物。
【請求項４３】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第３８項の組成物。
【請求項４４】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第３９項の組成物。
【請求項４５】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第３５項の組成物。
【請求項４６】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第３５項の組成物。
【請求項４７】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第３６項の組成物。
【請求項４８】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第３６項の組成物。
【請求項４９】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第３７項の組成物。
【請求項５０】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第３７項の組成物。
【請求項５１】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第３８項の組成物。
【請求項５２】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第３８項の組成物。
【請求項５３】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第３９項の組成物。
【請求項５４】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第３９項の組成物。
【請求項５５】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＢrである請
求の範囲第３４項の組成物。
【請求項５６】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＢr、及びＭはＳn
またはＺnである請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項５７】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＮＯ_２である
請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項５８】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＮＯ_２、及びＭは
ＺnまたはＳnである請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項５９】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＮＨ_２である
請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項６０】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＮＨ_２、及びＭは
ＺnまたはＳnである請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項６１】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はNMe_３ ⁺である
請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項６２】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はNMe_３ ⁺、及びＭは
ＺnまたはＳnである請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項６３】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々は -C=NMe_２ ⁺、及びＲ_１２はNMe
_２ ⁺である請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項６４】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々は -C=NMe_２ ⁺、Ｒ_１２はNMe_２ ⁺、
及びＭはＺnまたはＣuである請求の範囲第３４項の組成物。
【請求項６５】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＮ（アスパラ
ギン酸塩）_２またはＮ（グルタミン酸塩）_２である請求の範囲第３４項の組成物
。
【請求項６６】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＮ（アスパラギン
酸塩）_２またはＮ（グルタミン酸塩）_２、及びＭはＺnまたはＳnである請求の範
囲第３４項の組成物。
【請求項６７】光力学的過程を通じて細胞及び組織を破壊する方法であっ
て、治療を受ける人または動物、あるいは治療を受ける人または動物から採取し
た血液、血漿、骨髄などの流体に対し、下記の化学式ＩＡ又は化学式ＩＢの群か
ら選ばれた組成物の一つを含む医薬品組成物を投与するステップ、及び細胞毒性
効果を発生するのに充分な光を供給するステップを含む方法：【化３】但し：Ｒ_１からＲ_１０の各々はＨ、Ｂr、Ｃl、ＣＨＯ、１から６の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルケニル基、以下の式を持つ基： -R₁N(R₂)₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種ど
ちらでもよい、 -R₁N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、Ｒ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケ
ニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異
種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -R₁OR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化
水素基、Ｒ_２はＨ、アミノ酸残基、炭水化物残基、または１から６の炭素原子を
有するアルキルまたはアルケニル炭化水素、 -R₁COR₂、但しＲ_１は１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、Ｒ_２はNH₂、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポリヒドロ
キシアミノ単量体、ＯＲ_３、但しＲ_３はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキ
ルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸基または１から６の水酸基を有するポ
リヒドロキシアミノ単量体、または炭水化物残基、 -COR₁、但しＲ_１はアミノ酸残基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシア
ミノ単量体、または炭水化物残基、Ｒ_１１とＲ_１３はＨ、Ｒ_１２はＮＯ_２、Ｂr、 -N(R₂)₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニ
ル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種
どちらでもよい、 -N(R₂)_３ ⁺A^- 、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアル
ケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または
異種どちらでもよく、Ａ^- は生理学的に受容可能な陰イオン、 -OR₂、但しＲ_２はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭
化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基、Ｒ_１４はＲ_１からＲ_１０と同じである他、以下であってもよい： -C=N⁺(Ｒ_１)_２A^- 、但しＲ_１はＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたは
アルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_１は同種ま
たは異種どちらでもよく、Ａは生理学的に受容可能な陰イオン、 -C=N-NR 、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル
炭化水素基、アミノ酸残基または炭水化物残基、あるいは -C_６H_４SO_２R_１であ
って、Ｒ_１はOH、アミノ酸基、１から６の水酸基を有するポリヒドロキシアミノ
単量体、または炭水化物残基、及びＭはＡl、Ｚn、Ｓn、Ｇe、Ｃuの群から選ばれる、光力学的に活性な分子をもた
らす金属。
【請求項６８】Ｒ_１２はＮＯ_２である請求の範囲第６７項の方法。
【請求項６９】Ｒ_１２はＢrである請求の範囲第６７項の方法。
【請求項７０】Ｒ_１２はＮ(Ｒ)_２であって、ＲはＨ、１から６の炭素原子
を有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物
残基で、各Ｒ_２は同種または異種どちらでもよい請求の範囲第６７項の方法。
【請求項７１】Ｒ_１２は N(R_２)_３ ⁺A^- であって、Ｒ_２はＨ、１から６の
炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、アミノ
酸残基、または炭水化物残基で、各Ｒ_２は同種または異種どちらでもよく、Ａ^- は生理学的に受容可能な陰イオンである請求の範囲第６７項の方法。
【請求項７２】Ｒ_１２は特にＯＲであって、ＲはＨ、１から６の炭素原子
を有するアルキルまたはアルケニル炭化水素基、アミノ酸残基、または炭水化物
残基である請求の範囲第６７項の方法。
【請求項７３】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第６８項の方法。
【請求項７４】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第６９項の方法。
【請求項７５】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第７０項の方法。
【請求項７６】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第７１項の方法。
【請求項７７】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４はC=NMe_２ ⁺A^-、但しＡは生理学的に受容可能な陰イオン
である請求の範囲第７２項の方法。
【請求項７８】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第６８項の方法。
【請求項７９】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第６８項の方法。
【請求項８０】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第６９項の方法。
【請求項８１】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第６９項の方法。
【請求項８２】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第７０項の方法。
【請求項８３】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第７０項の方法。
【請求項８４】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第７１項の方法。
【請求項８５】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第７１項の方法。
【請求項８６】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NR_２、但しＲはＨ、１から６の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルケニル炭化水素基、またはアミノ酸残基のアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲第７２項の方法。
【請求項８７】Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ _１３の各々はＨ、Ｒ_１４は -C=N-NH-C_６H_４-SO_２R、但しＲはＯＨ、１から６の
水酸基を有するポリヒドロキシアミノ単量体、炭水化物残基、またはアミノ酸残
基のアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニンである請求の範囲
第７２項の方法。
【請求項８８】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＢrである請
求の範囲第６７項の方法。
【請求項８９】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_２はＢr、及びＭはＳnま
たはＺnである請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９０】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＮＯ_２である
請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９１】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＮＯ_２、及びＭは
ＺnまたはＳnである請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９２】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＮＨ_２である
請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９３】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＮＨ_２、及びＭは
ＺnまたはＳnである請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９４】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はNMe_３ ⁺である
請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９５】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はNMe_３ ⁺、及びＭは
ＺnまたはＳnである請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９６】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々は -C=NMe_２ ⁺、及びＲ_１２はNMe
_２ ⁺である請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９７】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々は -C=NMe_２ ⁺、Ｒ_１２はNMe_２ ⁺、
及びＭはＺnまたはＣuである請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９８】化学式ＩＡの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、及びＲ_１２はＮ（アスパラ
ギン酸塩）_２またはＮ（グルタミン酸塩）_２である請求の範囲第６７項の方法。
【請求項９９】化学式ＩＢの構造を有し、Ｒ_１からＲ_８の各々はエチル、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４の各々はＨ、Ｒ_１２はＮ（アスパラギン
酸塩）_２またはＮ（グルタミン酸塩）_２、及びＭはＺnまたはＳnである請求の範
囲第６７項の方法。
【請求項１００】前記医薬品組成物は、水、塩水、ブドウ糖、グリセロー
ル、エタノール、トリグリセリド、非イオン性可溶剤、リン脂質、及びこれらの
混合物からなる群から選ばれた化合物を含む請求の範囲第６７項の方法。