JP2002523392A

JP2002523392A - 置換された桂皮酸及び桂皮酸エステル

Info

Publication number: JP2002523392A
Application number: JP2000566237A
Authority: JP
Inventors: ランゲ，バルター; コモシンスキ，ヨアヒム; シユテフアン，グイド; キゼラ，エルンスト
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-08-17
Filing date: 1999-08-09
Publication date: 2002-07-30
Also published as: IL141091A0; DE59906019D1; AU5421299A; WO2000010963A1; US6455725B1; DE19837069C1; ATE243185T1; EP1105367A1; EP1105367B1; HUP0103334A3; HUP0103334A2; CA2340738A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】［式中、ＸはＦ、ＣｌまたはＪを表し、そしてＲ¹ 及びＲ² は同一でも異なってもよく且つ水素、随時置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキル基または随時置換されたベンジル基を表す］の置換された桂皮酸及び桂皮酸エステルに関する。該置換された桂皮酸及び桂皮酸エステルを用いて、置換されたインダノンカルボン酸エステルが、安全性に関する限り技術的に簡単な且つ危険のない方法で製造される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、置換された桂皮酸及び桂皮酸エステル、その製造法、及びその、殺
虫剤前駆体の合成に対するそれらの使用に関する。

【０００２】（背景の技術）殺虫剤の合成は非常に重要である。この合成の重要な中間体は、置換されたイ
ンダノンカルボン酸エステル及びその塩である。

【０００３】例えばＷＯ第９５／２９１７１号は、作物の保護において節足動物の駆除に使
用されるオキサジアジンの製造法を記述している。この多段製造法では、中でも
置換されたインダノンカルボン酸エステル中間体が使用されている。この置換さ
れたインダノンカルボン酸エステルの合成は、パラ置換フェニルアセチルハライ
ドの、ルイス酸及び不活性な溶媒の存在下におけるエチレンとのフリ−デル−ク
ラフツ反応による式Ａ

【０００４】

【化５】

【０００５】［式中、Ｒ′はＦ、ＣｌまたはＣ₁ −Ｃ₃ フルオロアルコキシを表す］の２−テトラロン合成、化合物Ａのペルオキシカルボン酸との反応による式Ｂ

【０００６】

【化６】

【０００７】の置換されたアリ−ルプロピオン酸の合成、式Ｂの置換されたアリ−ルプロピオ
ン酸の、酸触媒存在下におけるＣ₁ −Ｃ₃ アルコ−ルとのエステル化による式Ｃ

【０００８】

【化７】

【０００９】［式中、Ｒ″はＣ₁ −Ｃ₃ アルキルを表す］の置換されたアリ−ルプロピオン酸エステルの合成、そして化合物Ｃの塩基との
反応による閉環と式Ｄ

【００１０】

【化８】

【００１１】の置換されたインダノンカルボン酸エステルの製造を含んでなる。

【００１２】この置換されたインダノンカルボン酸エステルの合成は、フェニルアセチルハ
ライドのエチレンとのフリ−デル−クラフツ反応において、ルイス酸、例えば三
塩化アルミニウムを０．９−１．５モル当量添加する必要があるという欠点を持
つ。結果として、この反応混合物の後処理中に多量の塩、並びに対応する量の汚
染排水が生じる。更にこの合成は、２−テトラロンの開裂にペルオキシカルボン
酸、例えば過酢酸の使用を必要とする。この目的のためには、ペルオキシカルボ
ン酸を２．５−３．５モル当量の量で使用しなければならない。この反応を工業
的規模で行う場合、これは安全に対して危険性をもたらす。それゆえに反応温度
を正確に制禦して、反応系に過度な過剰量のペルオキシカルボン酸の蓄積を回避
するためにペルオキシカルボン酸の添加を正確に制御しなければならない。

【００１３】Ｊ．ファ−ム・サイ（Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、６７（１）、１９７８、８１
からは、クロロ置換インダノンカルボン酸エステル、即ち３−クロロベンズアル
デヒドから５−クロロ−２−メトキシカルボニル−１−インダノンを製造するこ
とも知られている。ここに３−クロロベンズアルデヒドは、最初ピリジン中での
マロン酸との反応で、３−クロロ桂皮酸に転化せしめられる。ついでこれを、エ
チレン性二重結合の水素化及び５−クロロ−１−インダノンへの環化に供し、更
に水素化ナトリウム及び溶媒としてのベンゼンの存在下に炭酸ジメチルと反応さ
せて、５−クロロ−２−メトキシカルボニル−１−インダノンを製造する。この
合成法は、種々の副生物の生成する可能性が増える多段機構である欠点を有し、
これが４８％という低収率に現れている。更に全反応は、水素化ナトリウム及び
ベンゼンのような物質の繰り返し使用を必要とし、これが費用を高くし、健康へ
の安全性または危険性に関して問題となる。

【００１４】ケミカル・アブストラクツ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ）９７、
１９８２、１０９８４３ｆは、６−ブロモ−２−ナフト−ルの酸化開裂で得られ
、ついでＰＣｌ₅ 及びＮＨ₃ との反応でそのアミドとし、ついで環拡大を伴って
ＮａＯＣｌの存在下に反応させて６−ブロモ−イソキノリン−１−オンに転化さ
れる、５−ブロモ−２−カルボキシ−桂皮酸を開示している。

【００１５】ケミカル・アブストラクツ８２、１９７５、３１２００ｎ及び７９、１９７３
、９１８９１ｍからは、６−ブロモ−２−ナフト−ルの酸化開裂による５−ブロ
モ−２−カルボキシ−桂皮酸の生成を開示するが、これはアミド化の複数の段階
、ホフマン転位、及び環化を経て対応する置換されたインド−ルに至る。

【００１６】ＷＯ第９７／４３２８７Ａ１号は、フェニル環が、多数の意味を有する基Ｒ¹
及び１つまたは２つの更なる基Ｒ² で置換されていてもよい置換された桂皮酸及
び桂皮酸クロリドを普遍的に開示している。更に、置換された桂皮酸及び桂皮酸
クロリドの、他の複雑な出発物質との反応による、心臓血管の表示(indication)
に対するｃＧＭＰ−ＰＤＥ抑制剤(inhibitor)として使用される特別なカルボリ
ン誘導体の製造も記述している。

【００１７】ＷＯ第９６／０４２４１Ａ１号は、製造(preparation)４５の形で、２−カル
ボキシビニル基の１つのｍ−位がメチルカルボキシレ−トで及び他のｍ−位がよ
う素で置換された桂皮酸を開示している。このＷＯ第９６／０４２４１号は、こ
れも製造４５が使用されるが、特別な、製薬学的に活性なベンゾイルグアニジン
誘導体の製造に焦点を当てている。

【００１８】ヨーロッパ特許(ＥＰ−Ａ）第０５０８２６４号は、一般的な具合に置換され
た桂皮酸及び桂皮酸エステルも含む大きく定義してアリ−ルオレフィンの製造法
を開示している。製造できるアリ−ルオレフィンは、非常に異なる分野で、例え
ば光学的明色化剤、光学的明色化剤の前駆体、製薬の中間体、またはＵＶ吸収剤
として使用される。

【００１９】（発明の説明）本発明の目的は、置換インダノンカルボン酸エステルを、安全性の危険を何も
含まない技術的に簡単な方法で合成するために使用できる中間体を提供すること
である。

【００２０】この目的は、式（Ｉ）

【００２１】

【化９】

【００２２】［式中、ＸはＦ、ＣｌまたはＪを表し、そしてＲ¹ 及びＲ² は同一でも異なってもよく且つ水素、随時置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキル基または随時置換されたベンジルを表す］の置換された桂皮酸及び桂皮酸エステルによって達成される。

【００２３】これらの置換された桂皮酸又は桂皮酸エステルは、最初にそれが予期を越えて
単純な２段工程法で、置換されたインダノンカルボン酸エステルの安価な合成を
可能にするという事実が特徴である。

【００２４】置換された桂皮酸又は桂皮酸エステルにおいて、ＸはＦ、ＣｌまたはＪ、好ま
しくは塩素である。

【００２５】Ｒ¹ 及びＲ² は同一でも異なってもよく且つ水素、随時置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀ アルキル基または随時置換されたベンジルを表す。好ましくはＲ¹ 及びＲ² は互
いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｉ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｉ−オクチル、ｎ−ノ
ニル、ｉ−ノニル、ｎ−デシルまたはｉ−デシルを表す。特にＲ¹ 及びＲ² は互
いに独立に水素またはメチルを表す。

【００２６】Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル基が基Ｒ¹ またはＲ² として置換されている場合、これら
の置換基はハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ₆ −Ｃ₁₂−アリ−ル基であってよい
。Ｒ¹ またはＲ² としてのベンジル基はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀ア
ルキル基またはＣ₆ −Ｃ₁₂−アリ−ル基で置換されていてよい。

【００２７】式（Ｉ）の桂皮酸又は桂皮酸エステルにおいて、置換基Ｘは、好ましくはアク
リル酸またはアクリル酸エステル基に対して５−位に位置する。

【００２８】式（Ｉ）の好適な化合物は、４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−
１−プロペニル）安息香酸メチル、４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキ
ソ−１−プロペニル）安息香酸、４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキ
ソ−１−プロペニル）安息香酸、４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−１−プロペニル）安息香酸メチル、または４−クロロ−２−（３−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１−プロペニル）安息香酸である。

【００２９】式（Ｉ）の置換された桂皮酸又は桂皮酸エステルは、ヘック反応の変形（方法
Ａ）で製造することができる。

【００３０】本発明は、式（II）のジアゾニウム塩をパラジウム含有触媒の存在下に式（II
I）のアクリル酸誘導体と反応させて、式（Ｉ）の置換された桂皮酸及び桂皮酸
エステルを製造する

【００３１】

【化１０】

【００３２】［式中、Ｘ、Ｒ¹ 及びＲ² は式（Ｉ）に定義した通りであり、そしてＡ^- はハライド、好ましくは塩素または臭素、サルフェ−ト、水素サルフェ−ト、ナイトレ−ト、ホスフェ−ト、アセテ−トまたはテトラフルオロボレ−トを表す］際に、反応を塩基の不存在下に行う、該置換された桂皮酸及び桂皮酸エステルの
製造法を提供する。これらの合成法(route)は特に有利であり、かくして好適で
ある。

【００３３】Ｘ、Ｒ¹及びＲ²は好適には、式（Ｉ）のためにまた好適であるとして言及され
た意味を有する。Ａ^-は好適には、塩素、サルフェート、水素サルフェート、ア
セテートまたはテトラフルオロボレートを表す。

【００３４】この方法Ａの反応の本質は、ヘック反応のマツダによる変形として一般に公知
である。例えばヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０５８４０４３号によれば、式Ａ
ｒ−ＣＨＲ_a −ＣＨＲ_b Ｒ_c の化合物はごく一般的な方法で製造できる。このＲ _a 、Ｒ_b 及びＲ_c は、互いに独立に水素または水素化に不活性な置換基を表し、
そしてＡｒは随時置換されたＣ₆ −Ｃ₂₀またはＣ₃ −Ｃ₂₀ヘテロアリ−ル基を表
す。この目的のために、第１段階で、１モル当量のジアゾニウムカチオンＡｒ−
Ｎ₂ ⁺ を少くとも１モル当量の化合物ＣＲ_a ＝ＣＲ_b Ｒ_c と反応させて、化合物
Ａｒ−ＣＨＲ_a ＝ＣＨＲ_b Ｒ_c を生成させる。この反応は触媒量の均一パラジウ
ム触媒の存在下に行われる。更に塩基の添加は必要条件である。特にヘック反応
を工業的規模で行う場合、この塩基の１−１０モル当量の添加は価格の上昇と反
応混合物の複雑な後処理をもたらす。第２段階では、化合物Ａｒ−ＣＨＲ_a ＝Ｃ
ＨＲ_b Ｒ_c を水素化して、化合物Ａｒ−ＣＨＲ_a −ＣＨＲ_b Ｒ_c を生成させる。
この水素化工程は、反応が触媒量の均一パラジウム触媒の存在下に行われること
が特徴である。この触媒は第２段階に先立つ還元により、第１段階の均一なパラ
ジウム触媒から得られる。

【００３５】ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０５８４０４３号は、明示的に且つ特に、アリ
−ル基Ａｒにスルホン酸基及び随時他の置換基を持つこれらの化合物Ａｒ−ＨＲ _a ＝ＣＨＲ_b Ｒ_c 及びＡｒ−ＣＨＲ_a −ＣＨＲ_b Ｒ_c だけを記述している。しか
しながらヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０５８４０４３号は、基Ａｒ＝フェニル
がハロゲン基及びカルボン酸またはカルボン酸エステル基で置換された本発明に
よる式（Ｉ）の桂皮酸または桂皮酸エステルも、その方法Ａによる特別な製造法
も、その、置換されたインダノンカルボン酸エステルの製造に対する出発物質と
しての優秀な適応性も開示していない。方法Ａは、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）
第０５８４０４３号と比べて、塩基を使用しなくても非常に高収率を達成できる
という事実が特徴であり、排水の発生と後処理に関して工程の経済的な魅力を高
める。この方法は、鉱酸または硫酸の溶液中で行うことさえ可能である。

【００３６】ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０５０８２６４号も、方法Ａの本質、即ちパラ
ジウム触媒の存在下におけるアリ−ルジアゾニウム塩及びオレフィンからの、対
応するアリ−ルオレフィンの製造を開示している。しかしながら、ヨーロッパ特
許（ＥＰ−Ａ）第０５０８２６４号は、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０５８４
０４３号の場合のように、アリ−ル基にスルホン酸基を持つ化合物に力点が置か
れている。本発明によって選択される桂皮酸または桂皮酸エステル、並びにその
、置換されたインダノンカルボン酸エステルの製造に対する適応性ははっきりと
開示していない。ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０５０８２６４号によれば、こ
の場合にもヘック反応で塩基が使用され、好ましくはパラジウムまたはパラジウ
ム塩と錯体を形成しうる配位子、例えばトリアリ−ルホスフィンまたはビス（ジ
アリ−ルホスフィン）アルカンも添加される。これに対し、方法Ａは、そのよう
な補助配位子の触媒への添加が普通必要でないという事実が特徴である。

【００３７】変形Ａによるヘック反応は、パラジウム（II）塩、例えばＰｄＣｌ₂ 、ＰｄＢ
ｒ₂ 、Ｐｄ（ＮＯ₃ ）₂ 、Ｈ₂ ＰｄＣｌ₄ 、Ｐｄ（ＣＨ₃ ＣＯＯ）₂ 、［ＰｄＣ
ｌ₄ ］Ｎａ₂ 、［ＰｄＣｌ₄ ］Ｌｉ₂ 、［ＰｄＣｌ₄ ］Ｋ₂ 、またはパラジウム
（II）アセチルアセトネ−トを用いて行われる。ＰｄＣｌ₂ 、Ｐｄ（ＣＨ₃ ＣＯ
Ｏ）₂ 、及びパラジウム（II）アセチルアセトネ−トは特に好適である。普通式
（II）のジアゾニウム塩に基づいて０．００１−１０モル％のパラジウム含有触
媒が使用される。

【００３８】変形Ａに対する反応温度は、ジアゾニウムイオンの分解温度未満であるべきで
ある。一般に変形Ａは−２０℃−１００℃、好ましくは２０−８０℃、特に好ま
しくは４０−６５℃で行われる。この反応は適当な溶媒を添加して行うことがで
きる。普通水、アルコール、好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル
、ｉ−プロパノ−ルまたはブタノ−ル、ギ酸、テトラヒドロフランまたはアセト
ニトリルが添加される。

【００３９】方法Ａで使用する式（II）のジアゾニウム塩は、ハロゲン化アントラニル酸誘
導体を、酸性水溶液中亜硝酸ナトリウムまたは酸性メタノール中亜硝酸メチルと
反応させることによって得られる。亜硝酸ナトリウムを、好ましくは硫酸で酸性
にした水溶液中で使用する場合、更に少量のイソプロパノ−ルが更に存在しても
よい。硫酸で酸性にしたメタノール中亜硝酸メチルを用いる場合、反応は一般に
亜硝酸メチルの不必要な加水分解を回避するために無水で行われる。このジアゾ
化には、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭ
Ｐ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の有機溶媒を使用しないことが有
利である。また低反応温度は有利である。式（Ｉ）の桂皮酸または桂皮酸エステ
ルは、普通水性反応混合物から沈殿し、または水の更なる添加によって沈殿させ
ることができる。得られる固体は続く反応のために、有機溶媒の添加によって溶
解させてよい。

【００４０】ヘック反応で、式（II）のジアゾニウム塩の代わりに、式（IV）のハロゲン化
芳香族化合物を、式（III）のアクリル酸誘導体と反応させる、

【００４１】

【化１１】

【００４２】［式中、Ｘ、Ｒ¹ 及びＲ² は式（Ｉ）に定義した通りであり，そしてＹは臭素またはよう素を表す］こともできる（方法Ｂ）。ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０６８８７５７号も、
そのようなハロゲン化芳香族化合物の、オレフィンとの反応を開示する。用いる
パラジウム触媒は特別なパラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅｓ）、特に
μ−架橋パラジウム錯体である。

【００４３】本発明は、更に式（Ｉ）の置換された桂皮酸及び桂皮酸エステルの、式（VII
）

【００４４】

【化１２】

【００４５】［式中、Ｘ及びＲ² は式（Ｉ）に於て定義したとおりである］の置換されたインダノンカルボン酸エステルの製造に対する使用を提供する。

【００４６】この使用の好適な具体例は、第１段階において式（Ｉ）の置換された桂皮酸及
び桂皮酸エステルを水素化触媒の存在下に水素で水素化して、式（VIII）

【００４７】

【化１３】

【００４８】の置換されたアリ−ルプロピオン酸を生成させ、ついで第２段階においてこれを
塩基の存在下に環化させて、式（VII）の置換されたインダノンカルボン酸エス
テルを製造する、但し式（VII）及び（VIII）のＸ、Ｒ¹ 及びＲ² は式（Ｉ）に
言及した意味を有する、ことが特徴である。

【００４９】方法ＡまたはＢによって得られる本発明の式（Ｉ）の桂皮酸または桂皮酸エス
テルは、各反応混合物からあらかじめ分離してもしなくても、置換されたインダ
ノンカルボン酸エステルの合成に対する第１段階に導入することができる。方法
ＡまたはＢによる製造後、式（Ｉ）の桂皮酸または桂皮酸エステルを単離しない
で、全反応混合物を式（VII）のインダノンカルボン酸エステルの製造に使用す
るならば、ヘック反応のパラジウム触媒は式（VIII）のアリ−ルプロピオン酸の
製造に対する水素化触媒として働きうる。桂皮酸または桂皮酸エステルが方法Ａ
またはＢの反応混合物から固体として単離されるならば、水素化触媒をアリ−ル
プロピオン酸への水素化に対して添加できる。しかしながら、これは単離された
固体が依然ヘック反応に使用される触媒を少量含んでいるならば、すべての場合
に必ずしも必要ではない。水素化触媒を更に添加するならば、それは普通活性炭
に担持されたパラジウムまたは白金触媒である。

【００５０】式（VIII）の飽和アリ−ルプロピオン酸への水素化は、水素及び普通溶媒とし
ての水、鉱酸及び／またはアルコールの存在下に行われる。

【００５１】存在する鉱酸は、桂皮酸または桂皮酸エステルがその水素化に先立つ前工程の
反応混合物から単離されないならば、普通硫酸である。存在するアルコールは、
例えばメタノール、エタノ−ル、プロパノ−ル、ｉ−プロパノ−ルまたはキシロ
−ルであってよい。

【００５２】水素化は普通１−１００バールの圧力下に行われる。

【００５３】式（VIII）の置換アリ−ルプロピオン酸の式（VII）の対応する置換インダノ
ンカルボン酸エステルへの環化は、強塩基及び適当な溶媒の存在下に行われる。
普通、使用される強塩基は、アルカリ金属ヒドリド、好ましくは水素化ナトリウ
ムまたはアルカリ金属アルコキシド、好ましくはナトリウムアルコキシドである
。適当な溶媒はトルエン、キシレン、ベンゼンまたはアルカリ金属アルコキシド
に相当するアルコールであることが発見された。特にキシレンまたはメタノール
が使用される。６０−９０℃の反応温度及び１００−５００ｋＰａの反応圧にお
いて、反応時間は０．５−１０時間である。ここにインダノンカルボン酸エステ
ルは、アルカリ金属塩として得られ、更に酸、例えば氷酢酸または希水性鉱酸の
添加によって中和し、ついで濾過または抽出によって単離できる。式（VIII）の
置換アリ−ルプロピオン酸の環化の反応条件に関しては、本明細書に参考文献と
して引用されるＷＯ第９５／２９１７１号の対応する開示が参照できる。実施例１４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸メ
チルメタノール５５ｍｌ及び水１８３ｍｌ中亜硝酸ナトリウム７６ｇから、５０％
硫酸８０ｍｌを用いて亜硝酸メチルを発生させ、この亜硝酸メチルを１０−１５
℃で、２−アミノ−４−クロロ安息香酸１７１．５ｇ、メタノール８００ｍｌ及
び濃硫酸２００ｍｌの混合物中へ導入した。この混合物を１時間撹拌し、アミド
スルホン酸８ｇを添加し、混合物上に窒素を流すことによって過剰な亜硝酸メチ
ルを反応混合物から除去した。ついでアクリル酸メチル８６ｇ及びパラジウムア
セチルアセトネ−ト６６６ｍｇを添加し、混合物を４０℃に３時間加熱した。つ
いでメタノール１６００ｍｌを添加し、混合物を更に３時間沸点に加熱した。氷
−水２５００ｍｌを添加した後、得られた沈殿を濾別し、水洗し、ついで乾燥し
た。この結果、融点８７−８９℃の４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキ
ソ−１−プロペニル）−安息香酸メチル２０７ｇを得た。実施例２４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸０℃において、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸１ｇ、水１５ｍｌ及び濃硫
酸６．２４ｍｌの混合物に、水１ｍｌ中亜硝酸ナトリウム０．５２ｇの溶液を３
０分以内に添加した。この混合物を１時間撹拌した。アミドスルホン酸０．３ｇ
を添加した後、イソプロパノ−ル９ｍｌ中アクリル酸メチル０．７ｇを滴々に添
加し、そしてパラジウムアセチルアセトネ−ト１０ｍｇを添加した。４０℃で４
時間後、水３０ｍｌを添加し、得られた沈殿を濾別した。乾燥して、融点１５１
−１５３℃の４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル
）−安息香酸１．１ｇを得た。実施例３４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸メ
チル２℃において、２−アミノ−４−クロロ安息香酸１８５．５ｇ、水７８５ｍｌ
及び濃硫酸１９０．５ｍｌの混合物に、水１５０ｍｌ中亜硝酸ナトリウム７９．
５ｇの溶液を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、アミドスルホン酸５．３
ｇを添加した。得られた反応混合物をアクリル酸メチル１０８．２ｇに滴々に添
加した。ついでこの反応混合物に、パラジウムアセチルアセトネ−ト７６６ｍｇ
を添加し、これを４０℃まで加熱した。更に４０℃で３．５時間後、得られた沈
殿を濾別し，乾燥後に融点８７−８９℃の４−クロロ−２−（３−メトキシ−３
−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸メチル２４８．３ｇを得た。実施例４４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸
メチル２℃において、２−アミノ−４−クロロ安息香酸１４ｇ、水５９ｍｌ及び濃硫
酸１４．３ｍｌの混合物に、水１１．３ｍｌ中亜硝酸ナトリウム５．９６ｇの溶
液を添加した。この反応混合物を２０分間撹拌し、アクリル酸６．９ｇに、一度
に少しずつ添加した。この時最初の部分後に、パラジウムアセチルアセトネ−ト
５７ｍｇを添加した。４０℃で４時間後、得られた沈殿を濾別し，洗浄及び乾燥
後に４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息
香酸メチル１８．５ｇを得た。実施例５４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸２℃において、２−アミノ−４−クロロ安息香酸６．４３ｇ、水２９．５ｍｌ
及び濃硫酸１４．３ｍｌの混合物に、水５．６５ｍｌ中亜硝酸ナトリウム２．９
８ｇの溶液を添加した。ついでアミドスルホン酸０．４ｇを添加し、反応混合物
をアクリル酸２．７ｇ及びパラジウムアセチルアセトネ−ト２８．５ｍｇに滴々
に添加した。４０℃で４時間後、得られた沈殿を濾別し，融点２００−２０２℃
の４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香
酸７．４８ｇを得た。

【００５４】同様に、パラジウムアセチルアセトネ−ト２８．５ｍｇの代わりに酢酸パラジ
ウム２１ｍｇを用いて、生成物６．７ｇを得た。実施例６４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロパニル）−安息香酸メ
チルメタノール７５ｍｌ中、実施例４からの単離された固体形の４−クロロ−２−
（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸メチル５ｇを、水
素化触媒の添加なしに２０−３０℃及び水素圧２０バールで水素化した。セライ
ト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下に除去して、生成物３．３ｇを得
た。これはガスクロマトグラフィ−によると４−クロロ−２−（３−メトキシ−
３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸メチル８８％を含んだ。

【００５５】４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香
酸メチルの代わりに実施例１の４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−
１−プロペニル）−安息香酸メチルを用いて、同一の生成物を得た。実施例７４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロパニル）−安息香酸メタノール４００ｍｌ中、実施例５からの単離された固体形の４−クロロ−２
−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸４３ｇを、さら
なる水素化触媒の添加なしに４０℃及び水素圧２０−４０バールで水素化した。
セライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下に除去して、生成物３５．
３ｇを得た。これはガスクロマトグラフィ−によると４−クロロ−２−（３−メ
トキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸８１％を含んだ。

【００５６】４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香
酸の代わりに４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）
−安息香酸を用いて、同一の生成物を得た。実施例８４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロパニル）−安息香酸メ
チル実施例１で製造した４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロ
ペニル）−安息香酸メチル２６．１ｇをメタノール３００ｍｌ中に入れオートク
レーブ中へ移し、ついで３０℃及び水素圧３０バールで５時間、理論量の水素が
吸収されるまで水素化した。この物質はヘック反応に必要とされるパラジウム触
媒を含み、かくして水素化触媒を別に添加するのが省略できた。圧力を１バール
まで減じ、不溶の成分を濾別した。ついで溶媒を減圧下に、水素化生成物が沈殿
するまで除去した。再結晶により、４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキ
ソ−１−プロパニル）−安息香酸メチル２１ｇを得た。実施例９４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロパニル）−安息香酸メ
チル実施例３で製造した４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロ
ペニル）−安息香酸メチル２６．１ｇをメタノール２５０ｍｌ中に入れ、活性炭
約１ｇを添加し、ついで混合物を還流下に撹拌し、熱いままの混合物を濾過し、
この工程によりヘック反応からの残存量のパラジウム触媒を除去した。

【００５７】ついで再び室温まで冷却した濾液を、５％白金／カーボン触媒１．５ｇと混合
し、３０℃及び水素圧５バールで約４−５時間、理論量の水素が吸収されるまで
水素化した。圧力を減じ、触媒を濾別し、溶媒を混合物から除去し、４−クロロ
−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロパニル）−安息香酸エステル２５
．２ｇを得た。実施例１０２−カルボキシメチル−５−クロロインダン−１−オン４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−安息香酸
メチル１０８ｇをメタノール３００ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド８０ｇ
を添加した。混合物を７０℃に加熱し、メタノールのいくらかを、反応混合物が
依然撹拌できるように留去した。２時間後に、トルエン４００ｍｌをゆっくりと
添加し、残りのメタノールを除去した。ついで混合物を更に０．５時間撹拌し、
ついで室温まで冷却した。この混合物に酢酸１０ｇを滴々に添加し、これを水５
００ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ４−５に調節した。トルエン相を、生成物が
沈殿するまで濃縮した。濾過後、生成物をヘキサンから再結晶した。この結果、
２−カルボキシメチル−５−クロロインダン−１−オン９３．５ｇを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 69/738 Ｃ０７Ｃ 69/738 Ｚ 69/757 69/757 Ｚ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，ＢＲＤ (72)発明者キゼラ，エルンストドイツ・デー−51427ベルギツシユグラートバツハ・フイルヒヨウシユトラーセ14 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC11 AC22 AC46 AC48 BA25 BA26 BA32 BA34 BA37 BA61 BC10 BC11 BC34 BE20 4H039 CA19 CA65 CA66 CB10 CD10 CD50

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】［式中、ＸはＦ、ＣｌまたはＪを表し、そしてＲ¹ 及びＲ² は同一でも異なってもよく且つ水素、随時置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキル基または随時置換されたベンジル基を表す］の置換された桂皮酸及び桂皮酸エステル。
【請求項２】Ｘが塩素を表し、そしてＲ¹ 及びＲ² が独立に同一でも異な
ってもよく且つ水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｉ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｉ−オクチル、ｎ
−ノニル、ｉ−ノニル、ｎ−デシルまたはｉ−デシル、好ましくは水素またはメ
チルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の置換された桂皮酸及び桂皮酸エ
ステル。
【請求項３】基Ｒ¹ またはＲ² としてのＣ₁ −Ｃ₁₀アルキル基がハロゲン
、ヒドロキシルまたはＣ₆ −Ｃ₁₂−アリ−ル基で置換され、そしてそれとは独立
に基Ｒ¹ またはＲ² としてのベンジル基がハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀ アルキル基またはＣ₆ −Ｃ₁₂−アリ−ル基で置換されていることを特徴とする、
請求項１に記載の置換された桂皮酸及び桂皮酸エステル。
【請求項４】４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペ
ニル）安息香酸メチル、４−クロロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）安息香酸、４−フルオロ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）安息香酸、４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）安息香酸メチル、または４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−オ
キソ−１−プロペニル）安息香酸であることを特徴とする、請求項１に記載の置
換された桂皮酸及び桂皮酸エステル。
【請求項５】式（II）のジアゾニウム塩をパラジウム含有触媒の存在下に
式（III）のアクリル酸誘導体と反応させて、式（Ｉ）の置換された桂皮酸及び
桂皮酸エステルを製造する【化２】［式中、Ｘ、Ｒ¹ 及びＲ² は式（Ｉ）に定義した通りであり、そしてＡ^- はハライド、好ましくは塩素または臭素、サルフェ−ト、水素サルフェ−ト、ナイトレ−ト、ホスフェ−ト、アセテ−トまたはテトラフルオロボレ−トを表す］方法であって、反応を塩基の不存在下に行うことを特徴とする、該置換された桂
皮酸及び桂皮酸エステルの製造法。
【請求項６】使用するパラジウム含有触媒がパラジウム（II）塩、好まし
くはＰｄＣｌ₂ 、ＰｄＢｒ₂ 、Ｐｄ（ＮＯ₃ ）₂ 、Ｈ₂ ＰｄＣｌ₄ 、Ｐｄ（ＣＨ ₃ ＣＯＯ）₂ 、［ＰｄＣｌ₄ ］Ｎａ₂ 、［ＰｄＣｌ₄ ］Ｌｉ₂ 、［ＰｄＣｌ₄ ］
Ｋ₂ 、またはパラジウム（II）アセチルアセトネ−トであることを特徴とする、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】式（II）のジアゾニウム塩に基づいて０．００１−１０モル
％のパラジウム含有触媒を使用し、そして独立に反応を−２０℃−１００℃、好
ましくは２０℃−８０℃、特には４０℃−６５℃の温度で行うことを特徴とする
、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】請求項１−４の１つまたはそれ以上に記載の置換された桂皮
酸及び桂皮酸エステルの、式（VII）【化３】［式中、Ｘ及びＲ² は式（Ｉ）に於て言及した意味を有する］の置換されたインダノンカルボン酸エステルの製造のための使用。
【請求項９】式（Ｉ）の置換された桂皮酸及び桂皮酸エステルを、第１段
階において水素化触媒の存在下に水素で水素化して、式（VIII）【化４】の置換されたアリ−ルプロピオン酸を生成させ、ついで第２段階においてこれを
塩基の存在下に環化させて、式（VII）の置換されたインダノンカルボン酸エス
テルを製造する、但し式（VII）及び（VIII）のＸ、Ｒ¹ 及びＲ² は式（Ｉ）に
言及した意味を有することを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】水素化を１−１００バールの圧力で行い、そして式（VIII
）の置換されたアリ−ルプロピオン酸の環化を塩基としてのアルカリ金属ヒドリ
ドまたはアルカリ金属アルコキシドの存在下に行うことを特徴とする、請求項９
に記載の使用。