JP2002519377A

JP2002519377A - 血管形成阻害剤

Info

Publication number: JP2002519377A
Application number: JP2000557829A
Authority: JP
Inventors: キリアコスシーニコラオウ; ジョントルーヒロー; ケリーチバレ; ベルントヤンデレイト; シモンゴードマン
Original assignee: Merck Patent GmbH; Scripps Research Institute
Current assignee: Merck Patent GmbH; Scripps Research Institute
Priority date: 1998-07-06
Filing date: 1999-07-06
Publication date: 2002-07-02
Also published as: HUP0104509A2; BR9911885A; PL345574A1; CN1308534A; NO20010085L; ID28125A; HUP0104509A3; CA2336774A1; WO2000001383A1; KR20010079497A; AU4862599A; SK242001A3; EP1094812A4; ZA200007405B; EP1094812A1; NO20010085D0

Abstract

(57)【要約】ニトロアリール部分と、アリールエーテル／α−アミノ酸／グアニジンフレームワークとを組み合わせたＲＧＤ模倣物は、種々のインテグリンに対するアンタゴニストとしての活性及び血管形成阻害剤としての活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の属する技術分野本発明はＲＧＤ模倣活性を有する非ペプチド性化合物並びにＲＧＤ模倣活性を
有する非ペプチド化合物の合成及び生物活性に関する。より詳細には、本発明は
ニトロアリールを基本とする非ペプチド性ＲＧＤ模倣物並びにその合成及び生物
活性に関する。

【０００２】従来技術インテグリンは、細胞−細胞及び細胞−マトリックス接着を促進する細胞外タ
ンパク質のクラスである（Cheresh, D.A.; Mecham, R.P. Eds.; Academic Press
: New York, 1994; Stromblad, S.; Cheresh, D.A. Chem. Biol. 1996, 3, 881
）。これらの重要な生物学的標的は、膜に結合した、α−サブユニット及び小さ
いβ−サブユニットから構成されるヘテロ二量体糖タンパク質である。リガンド
結合に対する相対的親和性及び特異性は、異なるα−及びβ−サブユニットの唯
一の組合せにより決定される。レセプターのこのファミリーメンバーの中で、α _IIb β₃、α₅β₁、α_vβ₃及びα_vβ₅が最も研究されている。これらのインテグリ
ンに対する多数の既知のリガンド、例えばフィブロネクチン（α₅β₁に結合する
）、フィブリノーゲン（α_IIbβ₃に結合する）及びビトロネクチン（α_vβ₃に結
合する）は、その天然配列中に鍵となるペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（
ＲＧＤ）を含んでいる。この配列はほとんどのインテグリンによって認識される
。インテグリンα_IIbβ₃は、血小板凝集阻害に対する優れた標的であることが示
されており、いくつかのグループがペプチド及び非ペプチド構造を有する有力な
結合剤の設計及び合成を既に開示している（Ojima et al. Bioorg. Med. Chem.,
1995, 337; Engleman et al. Ann. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 191）。血管形成の関係において、α_vβ₃及びα_vβ₅の機能が重要であることが示され
ている。Chereshらは、抗体又は環状ペプチドによるこれらのインテグリンのＲ
ＧＤ含有リガンドへの結合のインビボでの阻害が、血管形成を妨害し、腫瘍の退
行を誘導することを示した（Brooks et al. Science 1994 et al. Rosenfeld et
al. Cell 1994, 79, 1157）。血管形成に対する関連性に加えて、α_vβ₃は破骨
細胞の骨基質への接着の媒介及び血管平滑筋細胞の移動において役割を果たして
いることが知られている。したがって、α_vβ₃のアンタゴニストは、多数の疾患状態、例えば糖尿病性網
膜症、癌、骨粗鬆症及び再狭窄などの治療のための有力な治療薬として考えられ
ている（Van der Pluijm et al. Bone Mineral Res. 1994, 9, 1021; Helfrich
et al. J. Bone Mineral Res. 1992, 7, 335; Horton et al. Exp. Cell Res. 1
991, 195, 368; Robey et al. Ann. Rep. Med. Chem. 1993, 28, 227; Choi et
al. Surgery 1994, 19, 125; Matsuno et al. Circulation 1994, 90, 2203; Ha
mmes et al. Nature Med. 1996, 2, 529; Friedlander et al. Proc. Natl. Aca
d. Sci., USA 1996, 93, 9764）。 α_vβ₃に対する最初の小分子アンタゴニストは Kesslerらにより報告された（
例えば、図１; Gurrath et al. Eur. J. Biochem. 1992, 210, 911; Muller et
al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 326; Aumailley et al. FEBS Let
t. 1991, 291, 50; Pfaff et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233; Haubner
et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7461）。続いて、Dupont-Merck（例えば
、図１の２）及びSmithKline-Beecham（ＳＫＢ）（例えば、図１の３）のグルー
プが、当該技術分野において結果を発表した。更に、その他のＲＧＤ含有環状ペ
プチド４及び５（図１）が合成され、活性であることが、それぞれ Burgessら及
び Goodmanらにより示されている（Bach et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
293; Peishoff et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 3962; Burgess et al. J. Me
d. Chem. 1996, 39, 4520; Tran et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 9
97）。最近になって、α_vβ₃に対する高親和性リガンドは、古典的ペプチドフレーム
ワークから有意にはずれた構造を有しているという結果が報告された（例えば、
図２の６〜９）。これらの構造は、カルボキシレート及びグアニジノ基を有する
付属物が結合した中心的足場（例えば、ベンゼン、ベンゾジアゼピン型又は尿素
バックボーン）を含んでいる（Duggan et al. Abstracts of Papers, 211th ACS
National Meeting, New Orleans, LA, March 24-28, 1996; American Chemical
Society: Washington, DC, 1996, MEDI 234; Keenan et al. J. Med. Chem. 19
97, 40, 2289; Corbett et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1371; Gad
ek et al. Abstracts of Papers, 211th ACS National Meeting, New Orleans,
LA, March 24-28, 1996; American Chemical Society: Washington, DC, 1996,
MEDI 235; Hirschmann et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 115, 12550）。種々のインテグリン標的に対して高い活性及び選択性を示し、インビボで安定
性を有する、合成的に利用可能なＲＧＤ模倣物が必要とされている。更に、その
ような化合物の効率的かつ一般的な製造方法も必要とされている。

【０００３】発明の要約本発明は、ニトロアリールを基本とする一連のＲＧＤ模倣物の設計、化学合成
及び生物学的評価に向けられる。より詳細には、本発明は、新規なニトロアリー
ル系と、米国特許第５，７４１，７９６号（１９９８年４月２１日付与、参照す
ることにより本明細書に組み込まれる）に開示されるタイプのアリールエーテル
／α−アミノ酸／グアニジンフレームワーク、すなわち「メルク化合物」とを組
み合わせた化合物に向けられる。本発明の１つの側面は、下記の構造式で示されるＲＧＤ模倣物に向けられる。

【０００４】

【０００５】前記構造式において、Ｒ¹は下記の基から選ばれる。

【０００６】

【０００７】ここで、Ｘは、イオウ、−ＮＨ−及び酸素から選ばれる二価の基である。Ｒ²は、−ＣＯ₂ｔ−ブチル、−ＣＯ−アリール及び−ＳＯ₂−アリールから選
ばれる基である。好ましいアリールには、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフ
チルが含まれる。好ましいＲ²基は−ＳＯ₂−アリールである。好ましいＲＧＤ模
倣物は下記の構造式によって示される。

【０００８】

【０００９】本発明の別の側面は、下記の構造式により示されるＲＧＤ模倣物に向けられる
。

【００１０】

【００１１】その他の好ましいＲＧＤ模倣物は下記の構造式によって示される。本発明の別の側面は、前記ＲＧＤ模倣物の製造方法に向けられる。最初に、下
記の構造式により示される、ニトロアリール環に共有結合したフルオライド基を
有するニトロアリール前駆体を提供する。

【００１２】

【００１３】（式中、Ｒ₃は酸保護基である。）次いで、求核性芳香族置換を使用して、前記フルオライド基を、保護されたグ
アニジン基を有する求核試薬で置換して、保護されたＲＧＤ模倣物を製造する。最後に、前記保護されたＲＧＤ模倣物を酸で脱保護して、ＲＧＤ模倣物を製造
する。

【００１４】

【００１５】前記構造式において、Ｒ²は、−ＣＯ₂ｔ−ブチル及び−ＳＯ₂−アリールから
なる群より選ばれる。好ましいアリールには、フェニル、１−ナフチル及び２−
ナフチルが含まれる。前記ＲＧＤ模倣物を、種々のインテグリン（α_vβ₃、α_IIbβ₃、及びα_vβ₅）
に対する細胞接着阻害能力について試験し、結合選択性を決定した。更に選択さ
れた化合物を、ＣＡＭ（ニワトリ漿尿膜）アッセイにおけるインビボでの血管形
成阻害能力について試験した。全ての化合物について、血管形成阻害剤としての
活性と一致して、前記標的に対して阻害活性及び選択性を有することが証明され
た。本発明の別の側面は、α_IIbβ₃媒介細胞接着をα_vβ₃媒介細胞接着よりも差動
的に阻害する方法に向けられる。α_IIbβ₃を発現する細胞と、選択したＲＧＤ模
倣物を含む溶液とを接触させる。前記溶液は、α_IIbβ₃媒介細胞を阻害するのに
十分なＲＣＤ模倣物濃度を有している。結果として、α_IIbβ₃媒介細胞接着は、
α_vβ₃媒介細胞接着よりも少なくとも約１００倍強く阻害される。本発明のこの
側面にとって好ましいＲＧＤ模倣物は下記の通りである。

【００１６】

【００１７】詳細な説明実施例１：非ペプチド性インテグリンアンタゴニストの設計、合成及び生物学的
評価本実施例では、一連のニトロアリールを基本とするＲＧＤ模倣物の設計、化学
合成及び生物学的評価について述べる。図３は標的化合物（１０〜２２）を示し
ている。（ａ）グアニジン／アリールスルホンアミド基の重要性を指摘したMerc
kの知見（Duggan ら, Abstracts of Papers, 211th ACS National Meeting, New
Orleans, LA, March 24-28, 1996; American Chemical Society: Washington,
DC, 1996, MEDI 234）及び（ｂ）図４に示されるｏ−ニトロ−アリールフルオラ
イドからの前記構造への容易なエントリーは、これらの設計を導く研究のなかに
ある。一般構造Ｉ（図４）の範囲内で設計される分子は、中心的なニトロフルオ
ロ芳香族系ＩＩと断片ＩＩＩ（求核試薬）及びＩＶ（アミノ酸成分）とをカップ
リングするすることにより得ることができる。化合物１０〜２２（図３）の合成について、アミノ酸誘導体２６、２９ａ及び
２９ｂが要求される。これらの中間体は、Ｌ−アスパラギン（２３）から図５に
概説するようにして得た。すなわち、標準条件下での２３からそのＢｏｃ誘導体
（２４、８８％）への転換の後に、ベンジルエステルを形成（Ｃｓ₂ＣＯ₃−Ｂｎ
Ｂｒ）して、２５（収率８８％）を得た。一級アミドのＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ₃）₂ による還元により、誘導体２６を収率４１％で得た。スルホンアミド２９ａ及び
２９ｂは、アミノ基のスルホニル化により２７ａを得た後、続いてホフマン転位
、得られたアミノ酸（２８ａ及び２８ｂ）をイソブチレンでエステル化すること
により得た（図５）。図６は、化合物１０〜１３への最初のアプローチを要約したものである。すな
わち、４−フルオロ−ｏ−ニトロ安息香酸（３０）を、トリメチルオルトアセテ
ートで８０℃で処理することによりそのメチルエステル（３１、９８％）を得、
そこから触媒量のＴＢＡＦの存在下、Ｎ₃（ＣＨ₂）₂ＯＴＢＳのＤＭＦ溶液と反
応させて、化合物３２（７３％、収率は最適化されていない）を得た。３２のけ
ん化（ＬｉＯＨ、収率９９％）によりカルボン酸３３を得、これをＤＣＣ及び４
−ＤＭＡＰの存在下、ビルディングブロック２６と縮合させてカギとなる中間体
３４（収率８２％）を得た。１０の合成について、化合物３４をＨ₂Ｏの存在下
でＰｈ₃Ｐで還元して、アミン３５ａを、（内部求核攻撃により（構造３５ａ参
照））側鎖のヘテロ原子が置き換えられた部位を有する転移生成物３５ｂととも
に得た（組み合わせた収率８０％）。周囲温度下で静置して、一級アミン３５ａ
を一級アルコール３６ｂへ定量的転換した。化合物を塩基加水分解（ＬｉＯＨ）
及びグアニル化（guanylation）（１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン・
ＨＣｌ）により迅速に取り扱い、たとえ低収率（ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後１５％）
でも標的化合物１０を得ることができた。スルホンアミド化合物１１〜１３の合成について、共通の中間体３４を脱保護
（ＴＦＡ、８４％）し、遊離アミン（３７）を適切なスルホニルクロライドと反
応させて化合物３８ａ（７８％）及び３８ｂ（５７％）を得た。３８ａ及び３８
ｂのアジド基のＰｈ₃Ｐ−Ｈ₂Ｏによる還元により、対応の一級アミン（３９ａ及
び３９ｂ）及びこれらの転位した一級アルコール（４１ａ及び４１ｂ）の混合物
を総収率８０％で得た。３９ａ及び３９ｂの塩基加水分解により対応のカルボン
酸（４０ａ及び４０ｂ、収率９３〜９９％）を得、これらを前記と同様にしてグ
アニル化して、それぞれ所望の化合物１１及び１３を得た（収率１３〜１５％）
。同様にして、４１ａの加水分解（ＬｉＯＨ、収率９６％）、続くグアニル化に
より、化合物４２ａを介して化合物１２を低収率で得た。側鎖アジド基の還元の間に観察された転位は、標的ニトロアリールエーテル化
合物を構築するための代替の戦略を探索することを導いた。新しいプランによる
と、十分に保護されたグアニジン部分を含む求核種を用いて、中心的なニトロア
リール系からフルオライドを置換した。このために、求核試薬５１〜５６（Poss
et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5933; Iwanowicz et al. Synth. Commun
. 1993, 23, 1443; Cherkaouiら, Bull. Soc. Chim. Fr. 1991, 255）を、容易
に入手可能な出発物質から、図７に概説する標準的化学反応により製造した。求
核性芳香族置換によるこれらの断片の分子のメインフレームへの組み込み及び最
終標的の合成は図８（１１、１４〜１９）及び図９（２１及び２２）に示される
。すなわち、酸クロライド５７（カルボン酸３０から誘導）を、アミン２９ａ及
び２９ｂとをＥｔ₃Ｎの存在下でカップリングして、アミド５８（９８％）及び
５９（９９％）をそれぞれ得た。５８と求核試薬５１とのカップリングはＮａＨ
のＤＭＦ溶液の存在下で行い、生成物６０を収率６６％で得た。同様に、５９と
５１とのカップリングにより６３を得た（収率６９％）。アミノ化合物６１及び
６４は、５８及び５９をそれぞれアミン５３のＤＭＦ溶液と周囲温度下で反応さ
せることにより、それぞれ７３％及び９９％の収率で得た。チオエーテル６２は
、５８をチオール５４及びＮａＨに曝露することにより得た（ＤＭＦ、２５℃、
収率２３％）。化合物６０〜６４をＴＦＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液により、室温下で処
理することにより、グアニジン及びカルボキシル基を優れた収率（ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ精製後９０〜９９％）で同時に脱保護した。図８に要約するように、同様にし
て、ピペラジン化合物１６及び１９は、５８及び５９から、フルオライドを求核
試薬５２により最初に置換し、続いて得られた誘導体６５及び６６をＴＦＡ誘導
脱保護することにより製造した。化合物２０及び２１の合成を図９に示す。すなわち、５８と５５とを、Ｅｔ₃
Ｎの存在下、２５℃、ＤＭＦ中で反応させることにより、化合物６７（収率９２
％）を形成し、これをＴＦＡ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）に２５℃下で曝露して、標
的ベンズイミダゾール２０（収率９７％）を得た。同様にして、化合物２１を、
５８と５６とを反応（Ｅｔ₃Ｎ、ＤＭＦ、２５℃、９４％）させ、続いて脱保護
（ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後の収率８３％）することにより、中間体６８を介して得
た。最後に、化合物２２の製造法を図１０に示す。すなわち、カギとなる中間体５
７とアンモニアのＤＭＦ溶液とを反応させてニトロアニリン６９を収率９３％で
得た。６９のＨ₂による還元を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒のＭｅＯＨ溶液の存在下で
行い、１，２ジアミン７０（９０％）を導き、次いでフェニルイソチオシアネー
トのＥｔＯＨ溶液と反応させてチオウレア７１（収率６９％）を得た。７１をＨ
ｇＣｌ₂及びＥｔ₃ＮのＤＭＦ溶液とを周囲温度下で反応させて、グアニジン７２
を収率８１％で得た。７２のｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶
液により切断して、標的化合物２２（ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後の収率８０％）を誘
導した。

【００１８】実験プロトコル概要特に述べない限り、全ての反応は、無水条件下にある乾燥した蒸留直後の溶媒
を用いて、アルゴン雰囲気下で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジエ
チルエーテル（エーテル）は、ナトリウム−ベンゾフェノンから蒸留し、ベンゼ
ン（ＰｈＨ）、メチレンクロライド（ＣＨ₂Ｃｌ₂）及びトルエンは水素化カルシ
ウムから蒸留した。無水溶媒は、市販の活性化アルミナカラムに溶媒を通過させ
ることにより得た。特に述べない限り、収率はクロマトグラフィー的及び分光学
的（¹ＨＮＭＲ）に同質な物質を参照した。特に述べない限り、ワークアップ
手順において使用した全ての溶液は飽和していた。特に述べない限り、全ての試
薬は最高の工業的品質のものを購入し、更なる精製なしに使用した。全ての反応は薄層クロマトグラフィーによりモニターした。前記の薄層クロマ
トグラフィーは、０．２５ｍｍＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−
２５４）中、可視化剤としてＵＶ光を使用し、現像主薬として７％エタノール性
リンモリブデン酸又はｐ−アニスアルデヒド溶液及び熱を使用して行った。Ｅ．
Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）をフラッシュ
カラムクロマトグラフィーに使用した。分離用薄層クロマトグラフィーは、０．
２５、０．５０又は１ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５
４）中で行った。逆相ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓモデル６００ＥＨＰＬＣ
装置で、Ｖｙｄａｃ２１８ＴＰ１０２２カラムを利用して行った。９０：１０
〜４０：６０のＨ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ勾配を４０分間使用して、
２５４ｎｍで測定した。ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＤＲＸ−６００、ＡＭＸ−５００、ＡＭ
Ｘ−４００又はＡＣ−２５０装置で記録し、内部基準として残留未重水素化溶媒
を使用して較正した。以下に示す略語を多重度を説明するために使用した。ｓ＝
一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、バンド＝いくつか
のオーバーラップしたシグナル、ｂ＝ブロード。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉ
ｎ−Ｅｌｍｅｒ１６００シリーズＦＴ−ＩＲ分光計で記録した。高解像度マス
スペクトル（ＨＲＭＳ）を、高速原子衝撃（ＦＡＢ）条件下で、ＶＧＺＡＢ−
ＺＳＥ質量分析器で記録した。エレクトロスプレーマススペクトルは、Ｐｅｒｋ
ｉｎ−ＥｌｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅＡＰＩＩＩＩ質量分析計で記録した。

【００１９】アミノ酸誘導体25の合成(図5) 化合物25: t-ブトキシ-カルボニル-(L)-アスパラギン 24 (12.6 g, 50 mol; A
ldrich)のMeOH (200 mL)溶液に、水(20 mL)を添加した。この溶液をCs₂CO₃の20%
水溶液(57 mL)で中和し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をDMF (50 mL
)に集め、乾燥物になるまで蒸発により共沸的に乾燥した。セシウム塩をDMF (12
5 mL)に集め、続いて臭化ベンジル(6.5 mL, 55 mmol)を添加した。混合物を室温
下で6時間攪拌し、乾燥するまで蒸発させ、残渣を水(500 mL)で摩砕した。固体
を酢酸エチル (150 mL)に溶解し、有機相を水 (75 mL)で洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥
し、溶媒を減圧下で除去した。粗エステルを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化
して、25 (15.1 g, 88 %)を無色の固体として得た。IR (KBr): n_max 3401, 3349
, 3204, 2982, 2935, 1741, 1688, 1657, 1524, 1293, 1169, 1055 cm^-1; ¹H NM
R (500 MHz, CDCl₃): d 7.36-7.32 (m, 5 時間, Ph), 5.73 (d, J = 8.5 Hz, 1
H, NHCO₂), 5.59 (bs, 1 H, CONHH), 5.40 (bs, 1 H, CONHH), 5.20 (d, J = 12
.5 Hz, 1 H, CHHPh), 5.17 (d, J = 12.5 Hz, 1 H, CHHPh), 4.56 (ddd, J = 4.
0, 5.0, 8.5 Hz, 1 H, CHCH₂), 2.95 (dd, J = 5.0, 16.5 Hz, 1 H, CHCHH), 2.
76 (dd, J = 4.0, 16.5 Hz, 1 H, CHCHH), 1.42 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (150
MHz, CDCl₃): d 171.9, 171.2, 155.7, 135.4, 128.5, 128.3, 128.2, 80.1, 67
.4, 50.3, 37.4, 28.3; FAB-HRMS (M+Na⁺) 計算値 345.1426, 実測値 345.1421.

【００２０】化合物26の合成(図5) ビス[トリフルオロアセトキシ]フェニルヨウ素 (2.0 g, 4.7 mmol)のDMF:H₂O
(24 mL, 1:1, v/v)の攪拌溶液に、化合物25 (1.0 g, 3.1 mmol)を室温下で添加
した。15分後、ピリジン (0.5 mL, 6.2 mmol)を添加し、攪拌を3時間続けた。溶
媒を減圧下で除去し、残渣を水(30 mL)に溶解した。溶液をエーテルで洗浄し、
水相を1 N NaOHで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下で除去
し、油性の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10 % MeOHのCH₂C
l₂溶液)での精製により、26を黄色の油 (0.37 g, 41%)として得た。R_f = 0.11 (
2.5% メタノールの酢酸エチル溶液); IR (薄膜): n_max 3366, 3313, 3064, 2979
, 2934, 1688, 1518, 1501, 1456, 1393, 1368, 1324, 1254, 1204, 1166, 1055
, 1002, 838, 800, 743, 692 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 7.36-7.28 (m
, 5 H, Ph), 6.36 (bm, 2 H, NH₂), 6.06 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, NHCO₂), 5.18
(d, J = 12.0 Hz, 1 H, CHHPh), 5.13 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CHHPh), 4.52-4.
43 (bm, 1 H, CHCH₂), 3.35 (bdd, J = 12.5 Hz, 1 H, CHCHH), 3.24 (bdd, J =
6.5, 12.5 Hz, 1 H, CHCHH), 1.32 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃)
: d 170.0, 155.9, 134.8, 128.5, 128.4, 128.3, 80.6, 67.7, 52.9, 41.6, 28
.0; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 295.1658, 実測値 295.1650.

【００２１】化合物27の合成(図5) (L)-アスパラギン (23) (10.00 g, 75.7 mmol)のH₂O:ジオキサン (50 mL:50 m
L)溶液に、NaOH (3.40 g, 85.0 mmol)を0℃下で添加した。0℃で15分後、フェニ
ルスルホニルクロライド(10.6 mL, 84.0 mmol)を添加し、続いてNaOH (3.40 g,
85.0 mmol)のH₂O (50 mL)溶液を0℃下で添加した。30分後、冷却浴を取り除き、
減圧下で溶液を約50 mLに濃縮した。水相を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。
水相を0℃下、濃縮水性HCl (pH ほぼ1)で酸性化したところ、保護されたアミノ
酸は沈殿した。得られた固体をろ過により集め、H₂O (20 mL)で洗浄した。オー
ブン中、約50℃で一晩乾燥して、27aを無色の固体 (14.6 g, 71%)として得た。
粗生成物を更なる精製なしに使用した。IR (KBr): n_max 3495, 3338, 3260, 172
3, 1648, 1578, 1449, 1325, 1261, 1202, 1166, 1086 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz,
メタノール-d⁴): d 7.88-7.86 (m, 2 H, Ph), 7.60-7.57 (m, 1 H, Ph), 7.54-
7.51 (m, 2 H, Ph), 4.23 (t, 1 H, J = 6.0 Hz, CHCO₂H), 2.66 (dd, 1 H, J =
6.0, 15.5 Hz, CHH(C=O)NH₂), 2.60 (dd, J =6.0, 15.5 Hz, CHH(C=O)NH₂); ¹³ C NMR (125 MHz, メタノール-d⁴): d 174.3, 173.6, 142.1, 133.7, 130.0, 128
.2, 53.9, 39.6; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 273.0545, 実測値 273.0540.

【００２２】化合物27bの合成(図5) 化合物27bを、27aと同様の手順により、フェニルスルホニルクロライドの代わ
りに2-ナフタレンスルホニルクロライドを使用して製造した。粗収率: 16.06 g
(66%). IR (KBr): n_max 3424, 3289, 2925, 1851, 1713, 1673, 1502, 1399, 1
333, 1258, 1223, 1191, 1159, 1127, 1075, 1023, 964, 866, 822, 794, 714,
669, 638, 548, 477 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d⁶): d 8.40 (d, J = 1.0 H
z, 1 H, ナフチル), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, NHSO₂), 8.12 (d, J = 8.0 Hz
, 1 H, ナフチル), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, ナフチル), 8.01 (d, J = 8.0
Hz, 1 H, ナフチル), 7.81 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1 H, ナフチル), 7.68 (ddd
, J = 1.5, 6.8, 7.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.64 (ddd, J = 1.5, 6.8, 7.5 Hz,
1 H, ナフチル), 7.33 (bs, 1 H, CONHH), 6.87 (bs, 1 H, CONHH), 4.16 (bm,
1 H, CHCH₂), 2.47 (dd, J = 7.0, 15.5 Hz, 1 H, CHCHH) 2.28 (dd, J = 6.5,
15.5 Hz, 1 H, CHCHH); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d⁶): d 172.0, 170.5, 138.4
, 134.1, 131.6, 129.2, 129.0, 128.6, 127.8, 127.4, 127.1, 122.6, 52.5, 3
8.0; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 323.0702, 実測値 323.0708.

【００２３】化合物55(b)(化合物55の-NH₂ 置換基を-OHで置換)の合成工程A: 3-ヒドロキシプロピオン酸 (.073 g, 0.16 mmol, 1.0 当量)溶液に、D
MF (0.5 mL, .32 M)、イミダゾール(26.0 mg, 0.38 mmol, 2.4 当量)及びTBDPSC
l (.046 mL, 0.19 mmol, 1.2 当量)を添加し、25℃で2．5時間攪拌した。次いで
溶液をエーテル(10 mL)で希釈し、5% 塩化水素 (2X 10 mL)飽和溶液、水 (2X 10
mL)、塩水 (1X 5 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。化合物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー(シリカ、80% エーテルの軽油エーテル溶液)により精製し、
下記の次工程に用いた。工程B:フェニレンジアミン (1.08 g, 0.01 mol)の5.5 N HCl (10 mL)溶液に、
工程Aで形成した保護された中間体(1.125g, 0.015 mol)を室温下で添加した。反
応混合物を24時間還流し、その後室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して沈
殿物を得た。これをろ過し、エーテルで洗浄した。工程C:TBDPS基を下記の通りにして除去した。:工程Bに由来する中間体(7.481
mmol)のTHF (0.1M)溶液を0 ℃に冷却し、共沸的に乾燥した(ベンゼン, 3 x 50 m
L) TBAF (22.44 mmol)で処理した。反応混合物を0 ℃で10時間攪拌し、飽和水性
NH₄Clでクエンチした。二相を分離し、水相を酢酸エチルとエチルエーテルとの
混合物で抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、純粋な化合物55(b)(化合
物55の-NH₂ 置換基を-OHで置換)を得た。

【００２４】化合物55(c)(化合物55の-NH₂ 置換基を-SHで置換)の合成フェニレンジアミン (1.08 g, 0.01 mol)の5.5 N HCl (10 mL)溶液に、3-メル
カプトプロピオン酸(1.125g, 0.015 mol)を室温下で添加した。反応混合物を24
時間乾留し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して沈殿物を得た。
これをろ過し、エーテルで洗浄して、純粋な化合物55(c)(化合物55の-NH₂ 置換
基を-SHで置換)を得た。

【００２５】化合物67(b)及び(c)(-NH-基が、-S-又は-O- ジラジカルにより置換)の合成 (-NH
-の場合を図9に図示) 57 (0.10 g, 0.20 mmol;前記にて合成)のDMF (8 mL)溶液に、55 (b)又は (c)
(0.038 g, 0.22 mmol; 前記にて合成)及びトリエチルアミン (0.06 mL, 0.44 mm
ol)を室温下で添加した。25℃で16時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc (10 mL)
及び水 (10 mL)で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2 x 10 mL)で抽出
した。有機抽出物を集め、水(2 x 10 mL)及び塩水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥した。ろ過及び減圧下での蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカ、酢酸エチル)により精製して、67(b)又は(c)を得た。

【００２６】化合物20(b)又は (c)(-NH-基が、-S-又は-O- ジラジカルにより置換)の合成 (-N
H-の場合を図9に図示) 67(b)又は (c)(0.068 g, 0.11 mmol; 前記にて合成)のCH₂Cl₂ (2 mL)溶液に、
トリフルオロ酢酸(2 mL)を室温下で添加した。4時間後、溶媒を減圧下で除去し
て油を得た。これをRP-HPLC (C-18)した後、20 (b)又は(c)を黄色の固体として
得た。

【００２７】化合物28aの合成(図5) 磁気拡販棒を備える丸底フラスコに、NaOH (11.15 g, 280.0 mmol) 水溶液(50 mL)を添加し、0℃まで冷却した。臭素(2.60 mL, 50.0 mmol)を5分以内に滴下し
、反応混合物をこの温度下で更に5分間攪拌した。保護されたアミノ酸27a (10.4
4 g, 38.0 mmol)のNaOH (3.10 g, 70.0 mmol, 30 mL H₂O)溶液の一部を0℃で添
加した。この温度下で攪拌を20分間続け、冷却浴を取り除くときに、反応混合物
を90℃で更に30分間加熱した。0℃に冷却後、反応混合物のpHを濃縮1M 水性HCl
で7に調節した。得られた無色の沈殿物をろ過により集めた。残渣を水で洗浄し
、オーブン中、約50℃で一晩乾燥して、28aを無色の固体(6.95 g, 75%)として得
た。粗生成物を更なる精製なしに使用した。IR (KBr): n_max 3509, 3299, 3058,
2936, 1636, 1596, 1522, 1446, 1413, 1355, 1340, 1300, 1246, 1163, 1094,
1028, 924 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d⁶): d 7.84-7.82 (m, 2 H, Ph), 7.
66-7.63 (m, 1 H, Ph), 7.60-7.56 (m, 2 H, Ph), 7.58 (bm, 1 H, NHSO₂Ph), 3
.35 (bs, 2 H, NH₂), 3.17 (dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.01 (dd, J
= 2.5, 12.0 Hz, 1 H, CHH), 2.80 (dd, J = 9.5, 12.0 Hz, 1 H, CHH); ¹³C NM
R (125 MHz, DMSO-d⁶): d 169.4, 139.1, 132.7, 129.2, 126.8, 52.7, 41.7; F
AB-HRMS (M+Na⁺) 計算値 245.0596, 実測値 245.0599.

【００２８】化合物28bの合成(図5) 化合物28bを、28aと同様の手順により、27aの代わりに27bを使用して製造した
。粗収率: (11.88 g, 81 %)ベージュ色の固体。IR (KBr): n_max 3338, 3241, 30
56, 2831, 2601, 1651, 1604, 1513, 1463, 1404, 1382, 1335, 1151, 1076, 10
39, 985, 955, 931, 913, 855, 814, 787, 749, 657, 618, 550, 480 cm^-1; ¹H
NMR (500 MHz, DMSO-d⁶): d 8.48 (br. s, 1 H, ナフチル), 8.16-8.10 (2 bd,
2 H, ナフチル), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.85 (dd, J = 2.0,
8.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.70 (ddd, J = 1.5, 7.0, 8.0 Hz, 1 H, ナフチル),
7.66 (ddd, J = 1.0, 7.0, 8.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.45 (bm, 1 H, NHSO₂),
3.54-3.19 (bm, 2 H, NH₂), 3.23 (dd, 重ね合わせ, J = 4.5, 9.5 Hz, 1 H, C
HCH₂), 3.04 (dd, J = 4.5, 12.00 Hz, 1 H, CHCHH), 2.83 (dd, J = 9.5, 12.0
0 Hz, 1 H, CHCHH); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d⁶): d 169.3, 136.1, 134.3, 13
1.6, 129.4, 129.2, 128.9, 128.0, 127.8, 127.6, 122.5, 52.7, 41.6; FAB-HR
MS (M+H⁺) 計算値 295.0753, 実測値 295.0761.

【００２９】化合物29aの合成(図5) 磁気攪拌棒を備えた封管に、28a (4.88 g, 20.0 mmol)及び75 mL の無水ジメ
トキシエタンを入れた。3.0 mL の濃縮H₂SO₄ を添加後、反応混合物をアルゴン
雰囲気下で-78℃まで冷却し、40.0 mL のイソブチレンを封管へ凝縮させた。封
止後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温下で48時間攪拌した。反応混合物を
100 mL の氷水に注いだ。水溶液をジエチルエーテル(40 mL)で抽出し、水相のpH
を6N 水性NaOHで12〜13に調節した。遊離のアミンを酢酸エチル (4 x 50 mL)で
抽出し、組み合わせた有機抽出物を、飽和水性NaHCO₃-溶液 (50 mL)、5% 水性KH
SO₄-溶液(50 mL)及び塩水 (50 mL)で連続的に洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し
、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、29a (10.9 g, 55.5%)をオフホワイト色の
固体として得た。粗生成物を更なる精製なしに使用した。R_f = 0.27 (シリカゲ
ル, 酢酸エチル); IR (KBr) n_max 3372, 3295, 2981, 2932, 1726, 1452, 1337,
1261, 1161, 1094, 945, 898, 845, 753 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 7
.86-7.84 (m, 2 H, Ph), 7.58-7.54 (m, 1 H, Ph), 7.51-7.48 (m, 1 H, Ph), 3
.76 (dd, J = 4.0, 5.5 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.02 (dd, J = 9.0, 13.0 Hz, 1 H,
CHH), 2.88 (dd, J = 5.5, 13.0 Hz, 1 H, CHH), 1.27 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR
(125 MHz, CDCl₃): d 169.3, 139.7, 132.8, 129.1, 127.2, 82.8, 58.8, 44.9
, 27.7; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 301.1222, 実測値 301.1211.

【００３０】 29bの合成(図5) 化合物29bを、29aと同様の手段により、28aの代わりに28bを使用して製造した
。粗収率: 4.56 g (51%) オフホワイト色の固体。R_f = 0.25 (シリカゲル, 酢酸
エチル + 2 % v/v Et₃N); IR (KBr): n_max 3360, 3264, 3057, 2981, 2935, 287
3, 2747, 1731, 1588, 1501, 1455, 1339, 1254, 1220, 1157, 1076, 952, 926,
823, 782, 747, 663, 619, 552, 481 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.40
(bs, 1 H, ナフチル), 7.92 (bd, J = 8.5 Hz, 2H, ナフチル), 7.86 (d, J =
8.0 Hz, 1H, ナフチル), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.64-7
.55 (2 x ddd, 重ね合わせ, J = 1.0, 7.0, 8.5 Hz, 2 H, ナフチル), 3.84 (dd
, J = 4.2, 5.8 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.30-2.60 (bm, 重ね合わせ, 2 H, NH₂), 3.
03 (dd, J = 4.2, 13.4 Hz, 1 H, CHCHH), 2.88 (dd, J = 5.8, 13.4 Hz, 1 H,
CHCHH), 1.08 (s, 9 H, t-Bu); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 169.2, 136.3, 1
34.9, 132.0, 129.5, 129.2, 128.9, 128.6, 127.8, 127.5, 122.4, 82.9, 58.6
, 44.6, 27.5; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 351.1379, 実測値 351.1371.

【００３１】化合物31の合成(図6) 酸30 (5.0 g, 27 mmol; Aldrich)のトルエン懸濁液に、トリメチルオルトアセ
テート(17 mL, 135 mmol)を添加した。混合物を80 ℃で12時間加熱し、溶媒を減
圧下で除去して、31を無色の固体 (5.26 g, 98%)として得た。R_f = 0.46 (シリ
カゲル, 25% 酢酸エチルのヘキサン溶液); IR (KBr): n_max 3061, 2960, 1714,
1614, 1542, 1438, 1351, 1297, 1262, 1233, 1130, 871, 755 cm^-1; ¹H NMR (5
00 MHz, CDCl₃): d 8.74 (dd, J = ⁴J (¹H-¹H) = 2.0 Hz, ⁴J (¹H-¹⁹F) = 7.0 H
z, 1 H, 2-Ar-H), 8.32 (ddd, ⁴J(¹H-¹H) = 2.0 Hz, ⁴J (¹H-¹⁹F) = 4.5 Hz, ³J
(¹H-¹H) = 9.0, 1 H, 6-Ar-H), 7.39 (dd, ³J (¹H-¹H) = 9.0 Hz, ³J (¹H-¹⁹F)
= 10.5 Hz, 1 H, 5-Ar-H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 164.1, 159.1, 156.
9, 136.5, 127.8, 118.8, 118.7, 52.9; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 200.0281, 実
測値 200.0286.

【００３２】化合物32の合成(図6) 31 (4.0 g, 20 mmol)のDMF溶液(10 mL)に、約4gの分子ふるい及び4.46 g (0.2
2 mmol)のN₃(CH₂)₂OTBSを室温下で添加した。10分後、2 mL (2.0 mmol)の1M TBA
F のTHF 溶液を添加した。混合物を室温下で4時間攪拌し、次いでセライト(登録
商標)の短路を通してろ過した。ろ液を酢酸エチル (100 mL)中に集め、水、飽和
水性NaHCO₃-溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、溶
媒を減圧下で除去して黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(
シリカゲル, 40% 酢酸エチルのヘキサン溶液)により32 を黄色の固体として得た
(3.85 g, 73%)。R_f = 0.35 (シリカゲル, 40% 酢酸エチルのヘキサン溶液); IR
(KBr): n_max 2950, 2938, 2114, 1713, 1620, 1536, 1438, 1349, 1303, 1276,
1247, 1161, 1136, 918, 760 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.54 (d, J =
2.0 Hz, 1 H, Ar), 8.22 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.13 (d, J = 9.0
Hz, 1 H, Ar), 4.32 (t, J = 5.0 Hz, 2 H, OCH₂), 3.94 (s, 3 H, OCH₃), 3.7
1 (t, J = 5.0 Hz, 2 H, CH₂N₃); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 164.7, 154.7,
135.3, 127.3, 123.3, 114.0, 68.8, 52.5, 49.7; FAB-HRMS (M+Na⁺) 計算値 2
89.0549, 実測値 289.0553.

【００３３】化合物33の合成(図6) 32 (3.85 g, 14.0 mmol)の1,4-ジオキサン:水 (90 mL:30 mL)溶液に、LiOH・H ₂ O (1.2 g, 28 mmol)を添加した。反応混合物を室温下で4時間攪拌し、次いで40
mL の飽和水性NH₄Cl-溶液を添加した。有機溶媒を減圧下で除去して、黄色のス
ラッシュを得た。スラッシュを水中に集め、水性1M KHSO₄-溶液で酸性化した。
水相をCH₂Cl₂ (3 x 70 ml)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をMgSO₄で乾燥
し、ろ過し、次いで溶媒を減圧下で除去して33を黄色の固体(3.50 g, 99%)とし
て得た。R_f = 0.10 (シリカゲル, 60 % 酢酸エチルのヘキサン溶液); IR (KBr):
n_max 3087, 2964, 2877, 2659, 2539, 2120, 1699, 1616, 1534, 1429, 1359,
1282, 1163, 1138, 1079, 1039, 1002, 929, 847, 763, 687, 642, 546 cm^-1; ¹ H NMR (500 MHz, メタノール-d⁴): d 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 8.22 (d
d, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 4.37 (t, J
= 4.5 Hz, 2 H, OCH₂), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2 H, CH₂N₃); ¹³C NMR (125 MHz
, メタノール-d⁴): d 167.4, 156.0, 140.9, 136.4, 127.9, 124.9, 115.7, 70.
3, 51.1; FAB-HRMS (M+Na⁺) 計算値 275.0392, 実測値 275.0395.

【００３４】化合物34の合成(図6) アミン26 (0.33 g, 1.10 mmol)及び酸33 (0.286 g, 1.10 mmol)のCH₂Cl₂ (30
mL)溶液に、触媒量のDMAP (0.03 g, 0.22 mol)及びDCC (0.26 g, 1.1 mol)を室
温下で添加した。反応混合物をこの温度下で4時間攪拌し、沈殿したジシクロヘ
キシル尿素をろ過し、ろ液を水、飽和水性NaHCO₃-溶液及び塩水で連続的に洗浄
した。有機溶媒を減圧下で除去して油を得、これをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル, 60% 酢酸エチルのヘキサン溶液)により精製した後、アミ
ン34を黄色の固体として得た(2.48 g, 82%)。R_f = 0.28 (シリカゲル, 60% 酢酸
エチルのヘキサン溶液); IR (KBr): n_max 3343, 2977, 2933, 2112, 1738, 1710
, 1619, 1531, 1498, 1366, 1333, 1280, 1161, 1084, 1047 cm^-1; ¹H NMR (500
MHz, CDCl₃): d 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (dd, J = 2.0, 11.0 H
z, 1 H, Ar), 7.40 (bt, 1 H, NHCO), 7.39-7.31 (m, 5 H, Ph), 7.09 (d, J =
11.0 Hz, 1 H, Ar), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, NHCO₂), 5.21 (s, 2 H, CH₂Ph
), 4.60-4.50 (bm, 1 H, CHCH₂), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, OCH₂), 3.95-3.8
5 (bm, 1 H, CHCHH), 3.78-3.70 (bm, 重ね合わせ, 1 H, CHCHH), 3.70 (t, J =
6.0 Hz, 2 H, CH₂N₃), 1.43 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 17
0.0, 164.9, 153.8, 139.8, 135.0, 133.0, 128.7, 128.6, 126.9, 124.6, 114.
3, 81.0, 68.8, 67.9, 49.8, 33.8, 28.2, 25.5, 24.8; FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算
値 661.1023, 実測値 661.1050.

【００３５】化合物35abの合成(図6) アジド34 (50 mg, 0.095 mmol)のTHF:H₂O (8 mL THF: 0.04 mL H₂O)混合物溶
液に、トリフェニルホスフィン(50 mg, 0.19 mmol)を添加した。反応混合物を室
温下で14時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル, 20 % メタノールのジクロロメタン溶液)による粗残渣の精
製により、2つの主要画分 (総収率80 %)を得た。画分1: 17 mg (黄色がかった油
, 40 %)、画分2: 17 mg (黄色がかった油, 40 %)であった。画分1はニンヒドリ
ンテストにおいて陽性であったが、画分2は陰性であった。画分1 35a R_f = 0.48
(シリカゲル, 20 % メタノールのジクロロメタン溶液); ¹H NMR (500 MHz, CDC
l₃): d 8.22 (m, 1 H, Ar), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.43-7.30 (m, 6
H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 5.80 (d, J = 6.0 Hz, 1 H, NHBoc), 5.
19 (s, 2 H, CH₂Ph), 4.54 (bm, 1 H, CHNHBoc), 4.21 (bm, 2 H, CH₂OAr), 3.8
7-3.76 (m, 2 H), 3.19 (s, 2 H, CH₂NH₂), 2.75 (bs, 2 H, NH₂), 1.41 (s, 9
H, ^tBu); FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 503.2142, 実測値 503.2162. 画分 2 35b:
R_f = 0.86 (シリカゲル, 20 % メタノールのジクロロメタン溶液); ¹H NMR (500
MHz, CDCl₃): d = 8.46 (m, 1 H, Ar), 8.42 (t, J =6.5 Hz, 1 H, NHAr), 7.7
9 (dd, J = 2.5, 11.0 Hz, 1 H, Ar), 7.38-7.28 (m, 5 H, Ar), 7.21 (m, 1 H,
NHCO), 6.80 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, Ar), 5.85 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, NHBoc)
, 5.19 (s, 2 H, CH₂Ph), 4.53 (m, 1 H, CHNHBoc), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2 H
, CH₂OH), 3.88-3.73 (m, 2 H, CH₂NH(CO)), 3.52-3.38 (m, 2 H, CH₂NHAr), 1.
41(s, 9 H, ^tBu); FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 635.118, 実測値 635.110.

【００３６】化合物10の合成(図6) 35a (0.023g, 0.046 mmol)のTHF:H₂O (6 mL:2 mL)混合物溶液に、LiOH・H₂O (
4 mg, 0.092 mmol)を室温下で添加した。混合物を4時間攪拌し、次いで酢酸で酸
性化した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を更なる精製なしに次工程に使用した
。粗酸の2 ml 無水DMF溶液に、N, N-ジイソプロピルエチルアミン(9 mL, 0.05 m
mol)及び1H-ピラゾールカルボキサミジン・HCl (8 mg, 0.05mmol)を添加した。1
6時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をRP-HPLC (C-18)により精製して、10 (3
.25 mg, 13%)を黄色がかった固体として得た。R_t = 20.5 分; ¹H NMR (500 MHz,
D₂O): d 8.33 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, Ar), 7.98 (dd, 1 H, J = 2.0, 9.0 Hz,
Ar), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 4.42 (m, 1 H, CHNHBoc), 4.34 (t, J =
4.0 Hz, 2 H, CH₂NH(CO)), 3.82 (m, 2 H, NH₂(C=NH)NHCH₂, 3.63 (t, 2 H, J
= 4.0 Hz, 2 H, CH₂O); FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 587.0866, 実測値 587.0895.

【００３７】化合物37の合成(図6) 34 (0.10 g, 0.019 mmol)のCH₂Cl₂ (4 mL)溶液に、室温下、トリフルオロ酢酸
(4 mL)を添加した。混合物を2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して黄色がか
った油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、5% メタノールのジ
クロロメタン溶液)の後に、37を油(0.07 g, 84%)として得た。R_f = 0.19 (シリ
カ、5% メタノールのジクロロメタン溶液); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.21
(d, J = 2.0 Hz, 1 H, 2-Ar-H), 7.95 (dd, J =2.0, 11.0 Hz, 1 H, 6-Ar-H), 7
.39-7.29 (m, 5 H, Ar), 7.21 (bm, 1 H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.16 (
s, 2 H, CH₂Ph), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2 H, CH₂OAr), 3.67 (t, J = 5.0 Hz,
2 H, CH₂N₃), 3.95-3.78 (bm, 1 H, CHNH₂), 3.65-3.52 (bm, 1 H, CHCHH), 4.3
2-4.31 (bm, 1 H, CHCHH); ¹³C (125 MHz, CDCl₃): d 164.9, 153.7, 139.2, 13
5.1, 133.1, 128.6, 128.5, 128.4, 127.0, 124.6, 114.2, 68.7, 67.4, 49.7,
33.8, 25.5; FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 561.0499, 実測値 561.0507.

【００３８】化合物38aの合成(図6) 37(0.13 g, 0.30 mmol)のCH₂Cl₂ (10 mL)溶液に、N, N-ジイソプロピルエチル
アミン(0.07 mL, 0.39 mmol)及びベンゼンスルホニルクロライド(0.034 mL, 0.3
3 mmol)を室温下で添加した。4時間後、反応混合物をCH₂Cl₂ (10 mL)及び水(10
mL)で希釈した。相を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び塩水
で洗浄し、乾燥(MgSO₄)した。溶媒を減圧下で除去して油を得、これを分離用薄
層クロマトグラフィー (シリカ、60% エーテルのヘキサン溶液)の後に、38aを油
として得た(0.13 g, 78%)。R_f = 0.43 (シリカ、60% エーテルのヘキサン溶液);
¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): d 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, 2-Ar-H), 7.98 (dd,
J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H, 6-Ar-H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar), 7.53 (t, J
= 8.0 Hz, 1 H, p-フェニル), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2 H, m-フェニル), 7.31
-7.30 (m, 3 H, Ar), 7.22-7.21 (m, 2 H, Ar), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, 5-
Ar-H), 7.03 (t, J =5.5 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, PhCHH), 4.99
(d, J = 12.0 Hz, 1 H, PhCHH), 4.29 (t, J = 4.5 Hz, 2 H, CH₂O), 4.16 (dd
, J = 4.0, 7.5 Hz, 1 H, CHCHH), 3.92-3.87 (m, 1 H, CHCH₂), 3.72-3.67 (m,
重ね合わせ, 3 H , CHCHH, CH₂N₃) ; ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 169.2, 16
5.2, 153.7, 139.3, 138.7, 134.3, 133.1, 132.9, 129.1, 128.4, 128.3, 126.
9, 126.5, 124.9, 114.1, 68.7, 68.1, 55.4, 49.7, 42.4 ; FAB-HRMS (M+Cs⁺)
計算値 701.0431, 実測値 701.0442.

【００３９】化合物38bの合成(図6) 化合物38bを、38aと同様の手順により、1-ナフタレンスルホニルクロライドを
フェニルスルホニルクロライドの代わりに使用して製造した。収率: (0.031g, 5
7%)(油として)。R_f = 0.18 (5% メタノールのジクロロメタン溶液); IR (薄膜):
n_max 3277, 2930, 2112, 1740, 1652, 1618, 1523, 1496, 1348, 1280, 1162,
1125, 984, 910, 772 cm^-1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.60 (d, J = 11.0 H
z, 1 H, ナフチル), 8.21 (dd, J = 2.0, 9.3 Hz, 1 H, ナフチル), 8.03 (d, J
= 2.9 Hz, 1 H, 2-Ar-H), 8.01 (d, J = 10.4 Hz, 1 H, ナフチル), 7.87 (d,
J = 9.3 Hz, 1 H, ナフチル), 7.81 (dd, J = 2.9, 11.0 Hz, 1 H, 6-Ar-H), 7.
62 (ddd, J = 1.7, 8.7, 8.7 Hz, 1 H, ナフチル), 7.54 (ddd, J = 1.3, 8.8,
8.8 Hz, 1 H, ナフチル), 7.47 (dd, J = 9.4, 10.1 Hz, 1 H, ナフチル), 7.28
-7.22 (m, 3 H, Ph), 7.12-7.07 (m, 2 H, Ph), 6.98 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, 5
-Ar-H), 6.69 (dd, J = 7.5 Hz, 1 H, NHCO), 6.22 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, NHSO ₂ ), 4.89 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, CHHPh), 4.83 (d, J = 15 Hz, 1H, CHHPh), 4
.25 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, OCH₂), 4.13 (ddd, J = 5.4, 9.4, 9.5 Hz, 1 H, CH
CH₂), 3.74 (ddd, J = 5.4, 7.4, 17.5 Hz, 1 H, CHCHH), 3.69 (t, J = 6.1 Hz
, 2 H, CH₂N₃), 3.67 (ddd, 重ね合わせ, J = 7.5, 9.0, 17.5 Hz, 1 H, CHCHH)
; ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 169.3, 165.1, 153.7, 139.1, 134.8, 134.4,
134.0, 133.5, 132.9, 129.9, 129.0, 128.6, 128.5, 128.3, 127.7, 126.3, 12
4.8, 124.1, 114.0, 68.7, 67.9, 55.7, 49.8, 42.2; FAB-HRMS(M+Cs⁺) 計算値
751.0587, 実測値 751.0599.

【００４０】化合物39a及び41aの合成(図6) 化合物39a及び41aを、35abと同一の手順により、化合物38bを38aの代わりに使
用して製造した。収率: (F1 = 0.029 g, F2 = 0.028 g)、総収率 (80%)。F2はニ
ンヒドリンテストで陽性であったが、F1は陽性ではなかった。R_f (F1) 41a = 0.
39 (シリカ、10% メタノールのジクロロメタン溶液); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)
: d 8.35 (bs, 1 H, 2-Ar-H), 8.31 (bs, 1 H, CH₂NHAr), 7.76-7.60 (m, 重ね
合わせ, 3 H, Ar), 7.50 (bs, 1 H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.28 (t
, J = 9.0 Hz, 2 H, Ar), 7.26-7.13 (m, 5 H, Ar), 6.86 (d, J = 11.0 Hz, 1
H, Ar), 6.64 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, NHSO₂), 4.92 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, Ph
CHH), 4.86 (d, J = 15.0 Hz, 1 H, PhCHH), 4.26-4.23 (m, 1 H, CHCH₂), 3.80
-3.67 (m, 重ね合わせ, 4 H, HOCH₂, CHCH₂), 3.34-3.31 (bm, CH₂NHAr), 2.92
(bs, CH₂OH) ; R_f (F2) 39a = 0.16 (シリカ、20 % メタノールのジクロロメタ
ン溶液); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.24 (bs, 1 H, Ar), 7.94 (d, J = 9.0
Hz, 1 H, Ar), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H, Ph),
7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2 H, Ph), 7.30-7.28 (m, 3 H, Ar), 7.19-7.18 (m, 重
ね合わせ, 3 H, Ar, NH(CO)), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 5.01 (d, J =
12.5 Hz, 1 H, PhCHH), 4.97 (d, J = 12.5 Hz, 1 H, PhCHH), 4.18-4.15 (m,
重ね合わせ, 3 H, CHCH₂, OCH₂), 3.86-3.84 (m, 1 H, CHCHH), 3.70-3.68 (m,
1 H, CHCHH), 3.15-3.13 (bm, 2 H, OCH₂NH₂), 2.82 (bm, 2 H, NH₂); ¹³C NMR
(125 MHz, CDCl₃): d 169.5, 165.4, 154.4, 139.9, 138.8, 134.4, 133.0, 132
.8, 129.0, 138.5, 128.4, 127.0, 126.3, 125.0, 114.1, 71.4, 68.0, 55.4, 4
2.3, 40.7; FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 675.0526, 実測値 675.0546.

【００４１】化合物11の合成(図6) 化合物11を、10と同様の手順により、40aを36bの代わりに使用して製造した。
収率: (3.31 mg, 13%)。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d⁴): d 8.26 (d, J = 2.
0 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H, Ar), 7.82-7.80 (m, 2 H,
Ph), 7.47-7.36 (m, 4 H, 5-ArH, Ph), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2 H, OCH₂), 4.1
9 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.75 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1 H, C
HCHH), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2 H, CH₂NH(C=N)), 3.47 (dd, J = 11.0, 14.0 H
z, 1 H, CHCHH).

【００４２】化合物12の合成(図6) ベンジルエステル41a (0.10 g, 0.22 mmol)のTHF:H₂O (3 mL:1 mL)溶液に、Li
OH・H₂O (18.5 mg, 0.44 mmol)を室温下で添加した。4時間攪拌した後、反応混
合物を酢酸で酸性化し、溶媒を減圧下で除去して粗酸42aを得た。酸42aのDMF (5
mL)溶液に、N, N- ジイソプロピルエチルアミン (38 mL, 0.22 mmol)を添加し
た。50℃で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して油を得た。これをRP-HPL
C (C-18)した後、12 (5.4 mg, 5%)を黄色がかった固体として得た。R_t = 14.9
分; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃): d 8.26 (d, J =2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.67-7.65 (
m, 2 H, Ph), 7.64 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, Ar), 7.24-7.18 (m, 3 H, Ph), 7.0
6 (d, J = 9.0 Hz, Ar), 4.49 (t, J = 4.0 Hz, 2 H, CH₂OH), 4.15 (dd, J = 6
.0, 10.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.86 (t, J = 4.0 Hz, 2 H, CH₂N(C=NH)NH₂), 3.70
(dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCHH), 3.35 (dd, J =10.0, 14.0 Hz, 1 H, CH
CHH); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃): d 167.6, 164.9, 147.2, 141.7, 132.4, 130
.5, 129.6, 127.7, 126.8, 125.6, 125.5, 122.2, 112.5, 70.4, 42.6, 28.7, 2
3.2. エレクトロスプレーマススペクトル(M+H⁺) 計算値 495, 実測値 495.

【００４３】化合物39bの合成(図6) アジド38b (0.031 g, 0.05 mmol)のTHF:H₂O (8 mL:0.04 mL)溶液に、トリフェ
ニルホスフィン(0.026 g, 0.1 mmol)を添加した。室温下で12時間攪拌した後、
溶媒を減圧下で除去して白色固体を得た。固体を分離用薄層クロマトグラフィー
(シリカ、20% メタノールのジクロロメタン溶液)により精製して、39bを油とし
て得た(0.013 g, 44%)。R_f = 0.1 (シリカゲル, 10% メタノールのジクロロメタ
ン溶液); IR (薄膜): n_max 3361, 3282, 3070, 2922, 2851, 1742, 1650, 1620,
1527, 1456, 1349, 1322, 1280, 1162, 1126, 989, 910 cm^-1; ¹H NMR (500 MH
z, CDCl₃): d = 8.63 (d, J = 10.8 Hz, 1 H, ナフチル), 8.17 (dd, J = 1.0,
9.1 Hz, 1 H, ナフチル), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.92 (d, J = 10.3
Hz, 1 H, ナフチル), 7.77 (d, J = 10.3 Hz, 1 H, ナフチル), 7.72 (dd, J =
2.6, 11.0 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1 H, ナフチル), 7.49
(dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1 H, ナフチル), 7.41 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H,
ナフチル), 7.23-7.16 (m, 3 H, Ph), 7.09-7.04 (m, 2 H, Ph), 6.84 (d, J =
11.1 Hz, 1 H, Ar), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1 H, CHHPh), 4.76 (d, J = 15.2
Hz, 1 H, CHHPh), 4.23 (dd, J = 5.8, 9.1 Hz, 1 H, CHCH₂), 4.10-4.04 (bm,
2 H, OCH₂), 3.95-3.61 (bm, 5 H, CH₂NH₂, CHCHH), 3.18-3.05 (bm, 1 H, CHCH
H) ; ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 169.6, 165.3, 154.2, 146.9, 134.6, 134.
5, 134.0, 133.9, 133.2, 129.8, 129.0, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 127.8,
127.0, 125.9, 124.9, 124.2, 124.1, 114.3, 67.6, 55.9, 42.0, 40.5, 29.6;
FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 725.0682, 実測値 725.0695.

【００４４】化合物13の合成(図6) 化合物13を、10と同様の手順により、化合物40bを36bの代わりに使用して製造
した。収率: (1.8 mg, 15%)(黄色がかった固体として)R_t = 21.2分; ¹H NMR (50
0 MHz, メタノール-d⁴): d 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, ナフチル), 8.17 (dd,
J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.
88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar),7.76-7.70 (m, 重ね合わせ, 2 H, 6-Ar-H, ナフ
チル-), 7.57 (ddd, J = 1.0, 6.5, 9.3 Hz, 1 H, ナフチル), 7.47 (dd, J = 7
.5, 8.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.42 (ddd, J = 1.0, 7.0, 7.5 Hz, 1 H, ナフチ
ル), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 4.36 (t, J = 5.0 Hz, 1 H, CH₂O), 4.1
8 (dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1 H, CHCHH), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2 H, CH₂NH), 3
.65 (dd, J = 4.5, 13.5 Hz, 1 H, CHCHH), 3.41 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1 H,
CHCHH) ; エレクトロスプレーマススペクトル計算値 (M+H⁺) 545, 実測値 545
.

【００４５】化合物51の合成(図7) アミノエタノール (43) (1.0 mL, 16.0 mmol)のDMF (30 mL)溶液に、1,3-ビス
-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイドウレア(48) (4.81 g, 16
.0 mmol)、トリエチルアミン (4.63 mL, 32.0 mmol)及び水銀(II)ジクロライド
(4.48 g, 16.0 mmol)を室温下で添加した。4時間後、反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、セライト(登録商標)の短路でろ過した。ろ液を水 (2 x 20 mL)、塩水 (
20 mL)で連続的に洗浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過及び溶媒の減圧下での蒸発の
後、粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、51を無色
の固体として得た(4.95 g, 98%)。R_f = 0.43 (シリカゲル, 50 % 酢酸エチルの
ヘキサン溶液); IR (KBr): n_max 3329, 3142, 2977, 2934, 2870, 1724, 1644,
1443, 1412, 1360, 1299, 1103, 1052, 1027, 864, 809, 778 cm^-1; ¹H NMR (50
0 MHz, CDCl₃): d 11.48 (bs, 1 H, NHCO₂), 8.66 (m, 1 H, CH₂NH), 4.54 (bs,
1 H, OH), 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 2 H, CH₂OH), 3.54 (dt, J = 5.5, 5.5 Hz,
2 H, CH₂NH), 1.47 (s, 9 H, ^tBu), 1.45 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, C
DCl₃): d 162.8, 157.4, 153.1, 83.5, 79.2, 63.1, 44.4, 28.2, 28.0; FAB-HR
MS (M+H⁺) 計算値 304.1872, 実測値 304.1878.

【００４６】化合物52の合成(図7) ピペラジン (44) (3.45 mL, 12.0 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、1,3-ビス-(ter
t-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイドウレア (48) (0.87 g, 3.00 m
mol)を室温下で添加した。14時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した
。相を分離し、有機相を水(2 x 20 mL)、塩水 (20 mL)で連続的に洗浄し、Na₂SO ₄ で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、52を無色の固体 (0.93 g, 95%)として
得た。R_f = 0.34 (シリカゲル, 10% メタノールのジクロロメタン溶液); IR (KB
r): n_max 3294, 2980, 2931, 2856, 1749, 1664, 1605, 1527, 1448, 1367, 130
5, 1230, 1149, 1116, 1019, 893, 842, 730, 682 cm^-1. ¹H NMR (500 MHz, メ
タノール-d⁴): d 3.48 (t, J = 5.0 Hz, 4 H, (CH₂)₂N(C=N), 2.83 (t, J = 5.0
Hz, 4 H, (CH₂)₂NH), 1.46 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, メタノール-d⁴ ): d 154.4, 81.4, 48.2, 46.0, 28.6; FAB-HRMS (M+Na⁺) 計算値 341.1226, 実
測値 341.1235.

【００４７】化合物53の合成(図7) アミノエタンチオール (45) (114 mg, 1.00 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、N,N'-
ビス-tert-ブトキシカルボニルチオウレア (49) (276 mg, 1.00 mmol)及びトリ
エチルアミン (2.79 mL, 2.00 mmol)を室温下で添加した。14時間後、反応混合
物を5 mL のH₂Oで希釈し、酢酸エチル (3 x 10 mL)で抽出した。組み合わせた有
機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過及び減圧下での溶媒の蒸発の
後、粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 25 % ジエチ
ルエーテルのヘキサン溶液)により精製して、53を空気感受性(airsensitive)の
無色の固体(191 mg, 59.8%)として得た。R_f = 0.16 (シリカ、25 % ジエチルエ
ーテルのヘキサン溶液); IR (KBr): n_max 3327, 3132, 2978, 2931, 1726, 1643
, 1565, 1431, 1363, 1329, 1280, 1227, 1133, 1088, 1058, 855, 809, 760, 6
06 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 11.45 (bs, 1 H, (C=N)NH(C=O)), 8.61
(bt, J = 5.9 Hz, 1 H, CH₂NH), 3.74 (bdt, J = 6.0, 6.5 Hz, 2 H, CH₂NH), 2
.85 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH₂SH), 1.47 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, C
DCl₃): d 163.4, 156.1, 153.1, 83.2, 79.3, 39.2, 37.0, 28.3, 28.1 ; FAB-H
RMS 計算値のみでS-S-二量体が観察された。

【００４８】化合物54の合成(図7) エチレンジアミン (54) (3.45 mL, 51.6 mmol)のDMF (50 mL)溶液に、1,3-ビ
ス-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイドウレア (48) (3.00 g,
10.33 mmol)、トリエチルアミン (2.88 mL, 20.7 mmol)及び水銀 (II)クロライ
ド (2.81 g, 10.3 mmol)を室温下で添加した。4時間後、反応混合物を20 mLの酢
酸エチルで希釈しセライト(登録商標)の短路でろ過した。ろ液をH₂O (2 x 50 mL
)、塩水(50 mL)で連続的に洗浄し、MgSO₄で乾燥した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー (シリカゲル, 20 % MeOHの酢酸エチル溶液 + 2 % v/v Et₃N)によ
り、54を無色の固体(1.60 g, 51.2%)として得た。R_f = 0.30 (シリカゲル, 20 %
MeOHの酢酸エチル溶液 + 2 % v/v Et₃N); IR (KBr): n_max 3446, 3389, 3259,
2978, 2819, 1728, 1706, 1656, 1626, 1521, 1485, 1365, 1253, 1171, 1093,
1049, 888, 802, 738, 699, 562 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 11.38 (bs
, 1 H, (C=N)NH(C=O)), 8.61 (bt, 1 H, CH₂NH(C=N)), 3.45 (bdt, J = 5.5, 5.
5 Hz, 2 H, CH₂NH), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2 H, CH₂NH₂), 1.46 (s, 9 H, ^tBu)
; ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 163.4, 156.4, 153.1, 83.1, 79.2, 41.8, 40
.9, 28.2; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 303.2032, 実測値 303.2037.

【００４９】化合物55の合成(図7) フェニレンジアミン (1.08 g, 0.01 mol)の5.5 N HCl (10 mL)溶液に、b-アラ
ニン (47) (1.125g, 0.015 mol)を室温下で添加した。反応混合物を24時間還流
し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して沈殿物を得た。これをろ
過し、エーテルで洗浄した(1.70 g, 73%)。R_f = 0.12 (20% メタノールのジクロ
ロメタン溶液); ¹H NMR (500 MHz, D₂O): d 7.73-7.72 (m, 2 H, Ar), 7.55-7.5
3 (m, 2 H, Ar), 3.61-3.55 (m, 4 H, CH₂CH₂); ¹³C NMR (125 MHZ, D₂O): d FA
B-HRMS (M+H⁺) 計算値 162.1031, 実測値 162.1029.

【００５０】化合物56の合成(図7) エチレンジアミン(46) (1.0 mL, 0.015 mol)のDMF (10 mL)溶液に、2-(3,5-ジ
メチルピラゾリル)-4,5-デヒドロイミダゾールヒドロブロミド(50) (3.67 g, 0.
015 mol)及びN, N-ジイソプロピルエチルアミン (2.61 mL, 0.015 mol)を室温下
で添加した。11時間攪拌した後、エーテル(12 mL)を反応混合物に添加したとこ
ろ、白色沈殿物が形成した。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、56 (1.59 g,
51%)を得た。IR (KBr): n_max 3164, 1681, 1599, 1484, 1287, 1211, 1137, 106
9, 952 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, D₂O): d 3.54 (bs, 4 H, NHCH₂CH₂NH), 3.17 (
t, J = 6.0 Hz, CH₂NH), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, CH₂NH₂); ¹³C NMR (125 MHz, D ₂ O): d 160.9, 45.3, 43.6, 40.3; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 129.1140, 実測値
129.1134.

【００５１】化合物58の合成(図8) 3-ニトロ-4-フルオロ安息香酸(30) (1.59 g, 8.57 mmol; Aldrich)のベンゼン
(40 mL)溶液に、DMF (0.03 mL, 0.40 mmol)及びオキサリルクロライド(3.73 mL,
20.2 mmol)を0℃下で添加した。6時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた
黄色の粘稠性の油(1.73 g, 8.57 mmol)をCH₂Cl₂ (20 mL)に溶解した。溶液を0℃
に冷却し、トリエチルアミン (1.28 mL, 9.20 mmol)を添加した。保護された2-
アミノアラニン tert-ブチルエステル29a (2.32 g, 7.70 mmol)のCH₂Cl₂ (40 mL
)溶液を添加した。4時間後、反応混合物を水で希釈し、相分離の後、水相をジク
ロロメタン (2 x 50 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和水性NaHCO₃ -溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過及び溶媒の減圧下での蒸発の後、粗化合
物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 45 % 酢酸エチルのヘキ
サン溶液)で精製して、58を黄色のフォーム(3.90 g, 98%)として得た。R_f = 0.1
9 (シリカゲル, 40 % 酢酸エチルのヘキサン溶液); IR (KBr): n_max 3286, 2980
, 2936, 1730, 1653, 1619, 1537, 1493, 1448, 1349, 1314, 1159, 1131, 1092
cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.56 (dd, ⁴J (¹H-¹H) = 2.5 Hz, ⁴J (¹H- ¹⁹ F) = 7.5 Hz, 1 H, 2-Ar-H), 8.12 (ddd, ⁴J (¹H-¹H) = 2.5 Hz, ⁴J (¹H-¹⁹F)
= 4.0 Hz, ³J (¹H-¹H) = 9.0 Hz, 1 H, 6-Ar-H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2 H,
o-フェニル), 7.58 (d, J =7.5 Hz, 1 H, p-フェニル), 7.50 (t, J =7.5 Hz, 2
H, m-Ar), 7.34 (dd, ³J (¹H-¹H) = 9.0 Hz, ³J (¹H-¹⁹F) = 10.0 Hz, Ar-H),
7.13 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, (C=O)NH), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, CHNHSO₂Ph)
, 3.97-3.92 (m, 2 H, CHH, CHCH₂), 3.60-3.54 (m, 1 H, CHH), 1.29 (s, 9 H,
^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 168.1, 164.5, 158.1, 156.0, 138.6, 13
4.2, 134.1, 133.2, 130.9, 129.2, 127.2, 125.6, 118.9, 118.7, 84.2, 55.8,
42.5, 27.6; FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 600.0217, 実測値 600.0195.

【００５２】化合物59の合成(図8) 化合物59を、化合物58と同様の手順により、2-ナフタレンスルホニルクロライ
ドをフェニルスルホニルクロライドの代わりに用いて製造した。収率: (985 mg,
96%)(オフホワイト色の固体として)。R_f = 0.24 (シリカゲル, 50 % 酢酸エチ
ルのヘキサン溶液); IR (KBr): n_max 3395, 3297, 3083, 2981, 2937, 1734, 16
71, 1620, 1534, 1494, 1460, 1345, 1264, 1156, 1128, 1079, 977, 918, 833,
750, 661, 617, 549, 479 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.46 (dd, ⁴J(¹ H-¹H) = 2.5 Hz, ⁴J(¹H-¹⁹F) = 7.0 Hz, 1 H, 2-Ar-H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz,
1 H, ナフチル), 8.02 (ddd, ⁴J(¹H-¹H) = 2.5 Hz, ⁴J(¹H-¹⁹F) = 4.0 Hz, ³J(¹ H-¹H) = 8.8 Hz, 1 H, 6-Ar-H), 7.90 (bd, 重ね合わせ, J = 8.5 Hz, 1 H, ナ
フチル), 7.88 (bd, 重ね合わせ, J = 8.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.83 (bd, J =
8.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.62
(ddd, J = 1.0, 7.5, 8.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.58 (ddd, J = 1.0, 7.5, 8.
5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.27 (br. dd, J = 6.0, 8.5 Hz, 1 H, CONH), 7.18 (b
dd, ³J(¹H-¹H) = 9.0 Hz, ³J(¹H-¹⁹F) = 10.0 Hz, 1 H, 5-Ar-H), 6.15 (d, J =
8.0 Hz, 1 H, NHSO₂), 4.06 (ddd, J = 4.0, 5.5, 8.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.93
(ddd, J = 4.0, 6.0, 11.0 Hz, 1 H, CHCHH), 3.57 (ddd, J = 5.5 Hz, 8.5 Hz
, 1 H, CHCHH), 1.17 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 168.3, 16
4.3, 158.0, 155.8, 135.5, 134.7, 134.1, 134.0, 131.8, 130.5, 129.5, 129.
1, 128.6, 127.7, 125.4, 122.0, 118.6, 118.4, 83.9, 55.9, 42.3, 27.4; FAB
-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 650.0373, 実測値 650.0358.

【００５３】化合物60の合成(図8) 磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、NaH (鉱油の60% 懸濁液) (0.16 g, 3.96
mmol)及びTHF (10 mL)を0℃下で置いた. 攪拌した懸濁液に、51 (0.55 g, 1.80
mmol)のTHF (5 mL)溶液を添加した。この温度下で攪拌を更に30分間続け、得ら
れた灰色の懸濁液は使用可能であった。磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、芳
香族フルオライド58 (0.1 g, 0.30 mmol)及びDMF (10 mL)を入れた。溶液を0℃
に冷却し、5.5 mLの前記で調製した懸濁液をシリンジにより添加した。0℃で8時
間後、反応を水 (10 mL)の添加により停止させ、次いで酢酸エチルで希釈した。
水相を分離し、酢酸エチル (3 x 25 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を
、H₂O (2 x 10 mL)及び塩水(10 mL)で連続的に洗浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過
及び減圧下での溶媒の蒸発の後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(
シリカ、60% 酢酸エチルのヘキサン溶液)により精製して、60を黄色がかったフ
ォームとして得た(0.15 g, 66%)。R_f = 0.18 (シリカゲル, 50% 酢酸エチルのヘ
キサン溶液); IR (KBr): n_max 3331,2978, 2951, 1733, 1645, 1619, 1532, 136
7, 1319, 1277, 1144, 1051, 1025 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 11.43 (
bs, 1 H, (C=N)NH(C=O)), 8.76 (bt, J = 5.5 Hz, 1 H, CH₂NH(C=N)), 8.32 (d,
J = 2.5 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.85-7.84 (m
, 2 H, Ph), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1 H, Ph), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2 H, Ph)
, 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1 H, NHCO), 5.84 (
d, J = 7.5 Hz, 1 H, HNSO₂), 4.28 (t, J = 5.5 Hz, 2 H, CH₂O), 3.96-3.87 (
m, 重ね合わせ, 4 H, CHCH₂, CH₂NH(C=N)), 3.60-3.54 (m, 1 H, CHCH₂), 1.50
(s, 9 H, ^tBu), 1.48 (s, 9 H, ^tBu), 1.28 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz,
CDCl₃): d 168.2, 165.0, 163.3, 156.5, 154.5, 154.1, 150.9, 139.4, 138.8
, 133.1, 132.7, 129.2, 127.2, 126.5, 125.0, 114.5, 84.0, 83.4, 68.1, 55.
9, 42.4, 39.4, 28.3, 28.0, 27.6; FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 883.1949, 実測
値 883.1970.

【００５４】化合物11の合成(図8) 60 (30.0 mg, 0.04 mmol)のCH₂Cl₂ (2 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を
滴下した。反応混合物を25℃で2時間洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をR
P-HPLC (C-18)により精製して、11を黄色がかった固体(22.0 mg, 92%)として得
た。R_t = 12.2 分; IR (KBr): n_max 3418, 1679, 1529, 1433, 1354, 1319, 127
8, 1198, 1161, 1092, 1046, 932, 837, 802, 756, 688 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz
, メタノール-d⁴): d 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (dd, J = 2.0, 8.
5 Hz, 1 H, Ar), 7.82-7.80 (m, 2 H, Ph), 7.47-7.36 (m, 4 H, Ar), 4.35 (t,
J = 5.0 Hz, 2 H, OCH₂), 4.19 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.75 (
dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCHH), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2 H, CH₂NH(C=N))
, 3.47 (dd, J = 11.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCHH); ¹³C NMR (125 MHz, メタノール
-d⁴): d 167.7, 155.0, 142.2, 140.7, 134.5, 133.6, 130.0, 128.2, 125.9, 1
15.7, 69.8, 43.3, 41.8, 25.2; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 495.1298, 実測値 49
5.1311.

【００５５】化合物61の合成(図8) 58 (100 mg, 0.20 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、53 (68 mg, 0.22 mmol)を添加
した。室温下で4時間攪拌した後、反応混合物を水(10 mL)で希釈し、水相を酢酸
エチル (3 x 10 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水(2 x 10 mL)及
び塩水(20 mL)で連続的に洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。ろ過及び減圧下での溶媒
の蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 50 % 酢酸
エチルのヘキサン溶液)により精製して、61を黄色がかったフォーム(110 mg, 73
%)として得た。R_f = 0.48 (シリカゲル, 60% 酢酸エチルのヘキサン溶液); IR (
film): n_max 3318, 2925, 1723, 1623, 1517, 1412, 1324, 1158 cm^-1; ¹H NMR
(500 MHz, CDCl₃): d 11.47 (bs, 1 H, (C=N)NH(C=O)), 8.59 (d, J = 2.5 Hz,
1 H, Ar), 8.56 (t, J = 10.0 Hz, 1 H, NH), 8.43 (t, J = 10.0 Hz, 1 H, NH)
, 7.93 (dd, J = 2.5 Hz, 10.0 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2 H, Ph)
, 7.53 (t, J = 10.0 Hz, 1 H, Ph), 7.46 (t, J = 10.0 Hz, 2 H, Ph), 7.21 (
d, J = 10.0 Hz, 1 H, Ar), 6.81 (t, J = 10.0 Hz, 1 H, CONH), 5.87 (d, J =
10.0 Hz, 1 H, NHSO₂), 3.98-3.93 (m, 1 H, CHCH₂), 3.87-3.82 (m, 1 H, CHC
HH), 3.72-3.55 (m, 5 H, CHCHH, NHCH₂, CH₂NH(C=N)), 1.52 (s, 9 H, ^tBu), 1
.47 (s, 9 H, ^tBu), 1.27 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 168.4
, 165.7, 163.3, 156.6, 153.2, 146.9, 139.1, 134.7, 133.0, 131.4, 129.1,
127.2, 126.2, 121.0, 114.4, 83.7, 83.5, 79.5, 56.2, 42.4, 42.2, 39.0, 28
.3, 28.0, 27.6; FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 882.2109, 実測値 882.2129.

【００５６】化合物14の合成(図8) 化合物14を、11と同様の手順により、61を60の代わりに用いて製造した。収率
: (33.2 mg,92%)(黄色の固体として)。R_t = 15.9 分; IR (KBr): n_max 3364, 32
45, 2998, 2584, 1669, 1624, 1555, 1520, 1433, 1313, 1198, 1161, 923, 756
, 722 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d⁴): d 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1 H,
Ar), 7.92 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 2 H, Ph)
, 7.47-7.40 (m, 3 H, Ph), 7.11 ( d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 4.19 (dd, J =
5.0, 9.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.72 (dd, J = 5.0, 13.5 Hz, 1 H, CHCHH), 3.67
(t, J = 6.0 Hz, 2 H, NHCH₂), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, NHCH₂), 3.46 (dd,
J = 9.0, 13.5 Hz, 1 H, CHCHH); ¹³C NMR (125 MHz, メタノール-d⁴): d 168.
3, 159.0, 148.0, 142.1, 135.8, 133.6, 132.9, 130.0, 127.8, 125.0, 122.3,
114.8 43.2, 42.5, 41.1, 31.1; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 494.1458, 実測値 4
94.1444.

【００５７】化合物62の合成(図8) 54 (1.60 mg, 5.0 mmol)のTHF (50 mL)溶液に、NaH (鉱油中の60 % 懸濁液) (
200 mg, 5.00 mmol)を0℃下で添加した。15分後、得られたチオレート(thiolate
)溶液は使用可能であった。58 (100 mg, 0.20 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、チオ
レート溶液(5.0 mL, 0.5 mmol)をシリンジにより添加した。室温下で12時間後、
反応を水(10 mL)の添加により停止させ、次いで酢酸エチルで希釈した。相分離
後、水相を酢酸エチル (3 x 25 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水
(2 x 10 mL)及び塩水(10 mL)で連続的に洗浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過及び減
圧下での蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 40
% 酢酸エチルのヘキサン溶液)により精製して、62を黄色がかったフォーム(35 m
g, 23%)として得た。R_f = 0.32 (シリカゲル, 40 % 酢酸エチルのヘキサン溶液)
; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 11.45 (bs, 1 H, (C=N)NH(C=O)), 8.65 (bt, 重
ね合わせ, J = 4.5 Hz, 1 H, CH₂NH(C=N)), 8.63 (d, 重ね合わせ, J = 2.0 Hz,
1 H, Ar), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, Ar), 8.15 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 2 H
, Ar), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ph), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, Ph), 7.4
8 (bdd, J = 7.0, 8.0 Hz, 2 H, Ph), 6.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H, CONH), 5.72
(d, J = 7.0 Hz, 1 H, NHSO₂), 3.99-3.93 (bm, 1 H, CHCH₂), 3.88 (ddd, J =
4.5, 5.5, 13.5 Hz, 1 H, CHCHH), 3.70-3.58 (m, 3 H, CHCHH, CH₂NH(C=N)), 3
.26 (t, J = 8.0 Hz, 2 H, SCH₂), 1.57 (s, 9 H, ^tBu), 1.50 (s, 9 H, ^tBu),
1.30 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 168.2, 165.1, 163.4, 156
.3, 153.1, 145.3, 141.0, 138.9, 133.1, 132.3, 130.3, 129.2, 127.7, 127.2
, 124.7, 84.0, 83.5, 79.6, 55.9, 42.4, 39.2, 30.1, 28.4, 28.0, 27.6; FAB
-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 899.1720, 実測値 899.1753.

【００５８】化合物15の合成(図8) 化合物15を、11と同様の手順により、62を60の代わりに用いて製造した。収率
: (23.0 mg, 92%)(黄色の固体として)。R_t = 16.0 分; ¹H NMR (500 MHz, メタ
ノール-d⁴): d 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz,
1 H, Ar), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 2 H, Ph), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, Ph),
7.48-7.41 (m, 3 H, Ar), 4.23 (dd, J = 5.0, 9.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.80-3.7
6 (m, 1 H, CHCHH), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH₂NH(C=N)), 3.50-3.43 (m,
1 H, CHCHH), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, SCH₂); ¹³C NMR (125 MHz, メタノー
ル-d⁴): d 167.6, 155.2, 142.1, 140.7, 133.5, 133.3, 132.5, 128.3, 128.0,
126.0, 43.4, 40.7, 32.3; FAB-HRMS(M+H⁺) 計算値 511.1070, 実測値 511.105
8.

【００５９】化合物65の合成(図8) 58 (100 mg, 0.20 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、52 (68 mg, 0.22 mmol)を添加
した。6時間後、反応混合物を水(25 mL)及び酢酸エチルで希釈した。相分離の後
、水相を酢酸エチル (3 x 30 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水(2
x 20 mL)及び塩水(20 mL)で連続的に洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。ろ過及び減圧
下での蒸発の後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 40
A 50 % 酢酸エチルのヘキサン溶液)により精製して、65を黄色がかったフォーム
(120 mg, 83%)として得た。R_f = 0.30 (シリカゲル, 40 % 酢酸エチルのヘキサ
ン溶液); IR (film): n_max 3266, 2977, 1743, 1621, 1520, 1451, 1367, 1304,
1158, 1130, 1094, 1014 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 10.22 (bs, 1 H,
(C=N)HN(C=O)), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.92 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz
, 1 H, Ar), 7.85-7.84 (m, 2 H, Ph), 7.83-7.82 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 7.0
Hz, 1 H, Ph), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1 H
, Ar-H), 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1 H, CO(NH)), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, NH
SO₂), 3.96-3.87 (m, 2 H, CHCH₂, CHCHH), 3.80-3.70 (bm, 4 H, NH(CH₂)₂), 3
.59-3.54 (m, 1 H, CHCHH), 3.23-3.21 (m, 4 H, N(CH₂)₂), 1.48 (s, 18 H, ^tB
u), 1.26 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (500 MHz, CDCl₃): d 168.3, 165.3, 155.2,
147.5 140.9, 138.8, 133.1, 132.0, 129.2, 127.2, 126.3, 126.0, 119.9, 84
.0, 56.0, 50.3, 42.2, 28.1, 27.6; FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 908.2265, 実測
値 908.2233.

【００６０】化合物16の合成(図8) 化合物16を、11と同様の手順により、66を65の代わりに用いて製造した。収率
: (15.0 mg, 93%)(黄色がかった固体として)。R_t = 15.3 分; IR (KBr): n_max 3
367, 3239, 2925, 2857, 1662, 1613, 1523, 1449, 1388, 1320, 1199, 1173, 1
135, 1093, 992, 837, 802, 721 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d⁴): d 8
.22 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.95 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H, Ar), 7.79
(m, 2 H, Ph), 7.47-7.38 (m, 3 H, Ph), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, Ar), 4.2
1 (dd, J = 5.0, 9.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.74 (dd, J = 5.0, 10.0 Hz, 1 H, CH
CHH), 3.67-3.65 (m, 4 H, N(CH₂)₂), 3.49-3.44 (m, 1 H, CHCHH), 3.31-3.29
(m, 4 H, N(CH₂)₂); ¹³C NMR (125 MHz, メタノール-d⁴): d 172.6, 167.9, 158
.4, 148.3, 142.8, 142.2, 129.9, 56.6, 50.9, 46.3, 43.3; FAB-HRMS (M+H⁺)
計算値 520.1614, 実測値 520.1630.

【００６１】化合物63の合成(図8) 51 (130 mg, 0.43 mmol)のTHF (5.0 mL)溶液に、NaH (鉱油中の60 % 懸濁液)
(70 mg, 1.74 mmol)を0℃下で添加した。この温度下で攪拌を更に15分間続けた
ところ、得られた灰色の懸濁液は使用可能であった。59 (200 mg, 0.39 mmol)の
DMF (20 mL)溶液に、アルコキシド(2.5 mL)を添加した。0℃下で1時間攪拌した
後、2.5 mLのアルコキシドを添加した。0℃下で3時間後、反応を10 mLの飽和水
性NH₄Cl-溶液により停止させ、次いで酢酸エチルで希釈した。相分離の後、水相
を酢酸エチル (3 x 25 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、H₂O (2 x 1
0 mL)及び塩水(10 mL)で連続的に洗浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過及び減圧下で
の蒸発の後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 50 % 酢
酸エチルのヘキサン溶液)により精製して、63を黄色の固体(211 mg, 69%)として
得た。R_f = 0.16 (シリカゲル, 50 % 酢酸エチルのヘキサン溶液); IR (KBr): n _max 3330, 2979, 2934, 1728, 1620, 1570, 1531, 1416, 1329, 1281, 1156, 10
79, 1023, 970, 916, 816, 753, 660, 618, 552, 477 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz,
CDCl₃): d 11.45 (bs, 1 H, (C=N)NH(C=O)), 8.78 (bt, 1 H, CH₂NH(C=N)), 8.3
7 (s, 1 H, Ar), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.92-7.87 (2 x d, J
= 8.0 Hz, 2 H, ナフチル), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (d, J = 8
.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.64-7
.55 (2 x br. dd, 2 H, ナフチル), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, Ar), 6.90 (dd
, J = 5.5, 5.5 Hz, 1 H, CH₂NH(C=O)), 5.95 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, NHSO₂), 4
.22 (t, J = 5.3 Hz, 2 H, OCH₂), 4.02 (ddd, J = 4.0, 7.5, 8.5 Hz, 1 H, CH
CH₂), 3.93-3.83 (m, 重ね合わせ, 3 H, CHCHH, CH₂NH(C=N)), 3.55 (ddd, J =
5.5, 8.5, 13.5 Hz, 1 H, CHCHH), 1.50 (s, 9 H, ^tBu), 1.47 (s, 9 H, ^tBu),
1.17 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 168.3, 164.9, 156.4, 154
.0, 152.9, 139.3, 135.6, 134.9, 132.6, 132.0, 129.6, 129.2, 129.1, 128.7
, 127.8, 127.7, 127.6, 126.3, 125.0, 122.1, 114.4, 84.0, 83.5, 68.0, 56.
1, 42.3, 39.5, 28.3, 28.0, 27.5; FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 933.2105, 実測
値 933.2116.

【００６２】化合物17の合成(図8) 化合物17を、11と同様の手順により、63を60の代わりに用いて製造した。収率
: (32.7 mg, 99%)(白色から茶色がかった固体として)。R_t = 14.5 分. IR (KBr)
: n_max = 3421, 2999, 2898, 1657, 1635, 1528, 1383, 1351, 1322, 1276, 119
8, 1157, 1132, 1080, 1046, 979, 823, 754, 660, 550 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz
, メタノール-d⁴): d 8.15 (s, 1 H, ナフチル), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, A
r), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.69-7.58 (m, 4 H, ナフチル, Ar
), 7.42-7.35 (2 x ddd, 重ね合わせ, 2 H, ナフチル), 6.92 (d, J = 9.0 Hz,
1 H, Ar), 4.21 (dd, J = 4.5, 9.8 Hz, 1 H, CHCH₂), 4.13 (t, J = 5.0 Hz, 2
H, OCH₂), 3.61 (dd, J = 4.5, 13.5 Hz, 1 H, CHCHH), 3.57 (t, J = 4.5 Hz,
2 H, CH₂NH(C=N)), 3.28 (dd, J = 9.8 Hz, 13.5 Hz, 1 H, CHCHH); ¹³C NMR (
125 MHz, メタノール-d⁴): d 172.8, 167.1, 159.3, 154.9, 140.1, 139.5, 135
.9, 134.1, 133.4, 130.3, 130.2, 129.5, 128.8, 128.7, 128.4, 127.3, 125.7
, 123.5, 115.3, 69.7, 56.8, 43.1, 41.8; FAB-HRMS (M+H⁺) 計算値 545.1455,
実測値 545.1471.

【００６３】化合物64の合成(図8) 59 (50 mg, 0.10 mmol)の1-メチル-2-ピロリドン(1 mL)溶液に、53 (58 mg, 0
.19 mmol)を室温下で添加した。4時間後、反応混合物を水(10 mL)で希釈し、水
相を酢酸エチル (3 x 10 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(2 x 5 m
L)及び塩水(5 mL)で連続的に洗浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過及び減圧下での蒸
発の後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 50 % 酢酸エ
チルのヘキサン溶液)により精製して、64を黄色の固体(76 mg, 99%)として得た
。R_f = 0.22 (シリカゲル, 50 % 酢酸エチルのヘキサン溶液); IR (KBr): n_max
3300, 3065, 2975, 2931, 1734, 1660, 1620, 1535, 1497, 1347, 1261, 1159,
1129, 1079, 972, 917, 817, 751, 661, 551, 477 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDC
l₃): d 11.49 (bs, 1 H, (C=N)NH(C=O)), 8.58 (bt, 1H, CH₂NH(C=N)), 8.47 (d
, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 8.41 (dd, J = 5.5 Hz, 1 H, NHCH₂), 8.37 (d, J =
2.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.90-7.84 (m, 重ね合わせ, 3 H, ナフチル), 7.86 (
dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H, ナフチル)
, 7.59 (ddd, J = 1.5 Hz, 7.0, 7.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.54 (ddd, J = 1.5
Hz, 7.0, 7.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 6.69 (t
, J = 5.5 Hz, 1 H, CH₂NH(C=O)), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, NHSO₂), 4.03 (
ddd, J = 4.0, 8.0, 8.5 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.85 (ddd, J = 4.0, 6.0, 14.0 Hz
, 1 H, CHCHH), 3.70 (bdt, J = 5.5, 5.5 Hz, 2 H, NHCH₂), 3.61-3.50 (m, 3
H, CHCHH, CH₂NH(C=N)), 1.52 (s, 9 H, ^tBu), 1.47 (s, 9 H, ^tBu), 1.18 (s,
9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃): d 168.5, 165.6, 156.6, 153.2, 146.9
, 136.0, 134.8, 134.6, 132.0, 131.3, 129.6, 129.2, 128.9, 128.6, 127.8,
127.6, 126.0, 122.2, 120.8, 114.3, 83.8, 83.6, 56.4, 42.4, 42.2, 39.1, 2
8.3, 28.0, 27.6; FAB-HRMS (M+Cs⁺) 計算値 932.2265, 実測値 932.2285.

【００６４】化合物18の合成(図8) 化合物18を、11と同様の手順により、64を60の代わりに用いて製造した。収率
: (81.7 mg, 90%)(オレンジイエロー色の固体として)。R_t = 12.4 分; IR (KBr)
: n_max 3364, 1676, 1624, 1556, 1520, 1426, 1315, 1241, 1200, 1158, 1133,
1076, 1025, 999, 824, 757, 719, 660, 549, 479 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, メ
タノール-d⁴): d 8.17 (bs, 1 H, ナフチル), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar),
7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.68-7.65 (m, 2 H, ナフチル), 7.57
(bd, 重ね合わせ, J = 9.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.55 (dd, 重ね合わせ, J =
2.0, 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.41 (ddd, J = 1.5, 7.0, 8.0 Hz, 1 H, ナフチル),
7.36 (ddd, J = 1.5, 7.0, 8.0 Hz, 1 H, ナフチル), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1
H, Ar), 4.25 (dd, J = 4.5, 10.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.62 (dd, J = 4.5, 14.0
Hz, 1 H, CHCHH), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H, NHCH₂), 3.41 (t, J = 6.0 Hz,
2 H, NHCH₂), 3.30 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCHH); ¹³C NMR (125 MHz
, メタノール-d⁴): d 173.0, 167.8, 147.8, 139.5, 135.9, 135.3, 133.4, 130
.3, 130.2, 129.3, 128.7, 128.6, 128.3, 127.2, 123.5, 121.5, 114.5, 57.0,
42.9, 42.5, 41.5; FAB-HRMS (M+Na⁺) 計算値 566.1434, 実測値 566.1453.

【００６５】化合物66の合成(図8) 59 (150 mg, 0.29 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、52 (190 mg, 0.58 mmol)を室温
下で添加した。20時間後、反応混合物を水(25 mL)及び酢酸エチルで希釈した。
相分離後、水相を酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物
を、水(2 x 20 mL)及び塩水(20 mL)で連続的に洗浄し、MgSO₄で乾燥した。ろ過
及び減圧下での蒸発の後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル, 40 % 酢酸エチルのヘキサン溶液)により精製して、66を黄色の固体(240 m
g, 99%)として得た。R_f = 0.33 (シリカゲル, 50 % 酢酸エチルのヘキサン溶液)
; IR (KBr): n_max 3397, 2979, 2933, 1741, 1610, 1524, 1454, 1367, 1303, 1
239, 1157, 1015, 975, 834, 752, 661, 615, 552, 477 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz
, CDCl₃): d 11.49 (bs, 1H, (C=N)NH(C=O), 8.38 (bs, 1 H, ナフチル), 8.24
(d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.90 (bd, J = 7.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.87 (br
d, J = 9.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.83 (dd, 重ね合わせ, J = 2.0, 8.5 Hz, 1
H, Ar), 7.82 (d, 重ね合わせ, J = 8.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.79 (dd, J = 2
.0, 8.5 Hz, 1 H, ナフチル), 7.64-7.55 (2 x bddd, 重ね合わせ, 2 H, ナフチ
ル), 7.13 (bm, 1 H, NH(C=O)), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 4.01 (ddd,
J = 3.5, 8.0, 9.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.88 (ddd, J = 4.0, 6.0, 13.5 Hz, 1 H
, CHCHH), 3.73 (bm, 4 H, NCH₂), 3.55 (ddd, J = 5.5, 8.5, 13.5 Hz, 1 H CH
CHH), 3.18 (bm, 4 H, NCH₂), 1.48 (s, 18 H, ^tBu), 1.15 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C
NMR (125 MHz, CDCl₃): d 168.6, 165.1, 155.2, 147.3, 140.9, 135.6, 134.9
, 132.0, 129.6, 129.2, 129.0, 128.7, 127.8, 127.7, 126.2, 126.0, 122.1,
119.8, 119.7, 83.9, 56.1, 50.3, 42.2, 28.2, 28.0, 27.3; FAB-HRMS (M+Cs⁺)
計算値 958.2422, 実測値 958.2458.

【００６６】化合物19の合成(図8) 化合物19を、11と同様の手順により、66を60の代わりに用いて製造した。収率
: (31.9 mg, 93%)(黄色がかった固体として)。R_t = 11.1 分; IR (KBr): n_max 3
401, 3297, 3251, 2996, 2928, 1659, 1613, 1523, 1451, 1385, 1323, 1199, 1
157, 1138, 1078, 992, 808, 753, 720, 660, 549 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, メ
タノール-d⁴): d 8.19 (bs, 1 H, ナフチル), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar),
7.76 (bd, J = 9.0 Hz, 1 H, ナフチル), 7.71-7.61 (m, 重ね合わせ, 3 H, ナ
フチル, Ar), 7.55 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1 H, ナフチル), 7.44-7.36 (2
x ddd, 重ね合わせ, 2 H, ナフチル), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, Ar), 4.21 (
dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.61 (dd, J = 4.5, 13.5 Hz, 1 H, CHCHH
), 3.55 (m, 4 H, NCH₂), 3.29 (dd, J = 9.5, 13.5 Hz, 1 H, CHCHH), 3.15-3.
09 (m, 4 H, NCH₂); ¹³C NMR (125 MHz, メタノール-d⁴): d 167.6, 158.5, 148
.2, 142.1, 139.4, 136.0, 133.5, 133.3, 130.4, 130.3, 129.7, 128.9, 128.5
, 127.3, 126.7, 123.6, 121.2, 50.9, 49.6, 48.6, 46.4; FAB-HRMS (M+Cs⁺)
計算値 702.0747, 実測値 702.0784.

【００６７】化合物67の合成(図9) 57 (0.10 g, 0.20 mmol)のDMF (8 mL)溶液に、55 (0.038 g, 0.22 mmol)及びト
リエチルアミン (0.06 mL, 0.44 mmol)を室温下で添加した。25℃で16時間攪拌
した後、反応混合物をEtOAc (10 mL)で及び水(10 mL)で希釈した。相を分離し、
水相を酢酸エチル (2 x 10 mL)で抽出した。有機抽出物を集め、水(2 x 10 mL)
及び塩水(20 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。ろ過及び減圧下での蒸発後、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカ、酢酸エチル)により精製し
て、67を黄色がかった固体 (110 mg, 92%)として得た。R_f = 0.43 (シリカ、酢
酸エチル); ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d⁴): d 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H,
Ar), 7.96 (bm, 1 H, Ar), 7.83 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.80-7.78
(m, 2 H, Ar), 7.48-7.39 (m, 4 H, Ar), 7.18 (dd, J = 4.0, 6.0 Hz, 2 H), 7
.06 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 4.12 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1 H, CH₂CH), 3.
89 (t, J =7.0 Hz, 2 H, CH₂Ar), 3.65 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1 H, CHHCH),
3.46 (dd, J = 8.0, 14.0 Hz, 1 H, CHHCH), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, CH₂NH
), 1.22 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, メタノール-d⁴): d 170.4, 168.1,
164.8, 153.6, 147.9, 142.2, 135.6, 133.6, 132.6, 132.4, 130.1, 128.1, 1
27.7, 123.5, 121.8, 114.9, 83.3, 57.3, 43.2, 42.3, 27.9; エレクトロスプ
レーマススペクトル (M+H⁺) 計算値 609, 実測値 609.

【００６８】化合物20の合成(図9) 57 (0.068 g, 0.11 mmol)のCH₂Cl₂ (2 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を
室温下で添加した。4時間後、溶媒を減圧下で除去して油を得、これをRP-HPLC (
C-18)した後、20を黄色の固体(0.056, 97%)として得た。¹H NMR (500 MHz, メタ
ノール-d⁴): d 8.65 (d, J = 1.0 Hz, 1 H, Ar), 7.93 (dd, J = 1.0, 9.0 Hz,
1 H, Ar), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ph), 7.74 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 2 H,
Ar), 7.58 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, Ar), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 1 H, Ph), 7.4
3 (t, J = 8.0 Hz, 2 H, Ph), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 4.20 (dd, J =
5.0, 9.0 Hz, 1 H, CHCHH), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH₂Ar), 3.74 (dd, J
= 5.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCHH), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH₂NH), 3.45 (dd
, J = 9.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCHH); ¹³C NMR (125 MHz, メタノール-d⁴): d 172
.6, 168.1, 152.6, 147.3, 142.0, 135.7, 133.5, 133.1, 132.4, 132.3, 130.0
, 127.9, 127.8, 127.4, 122.5, 114.8, 114.6, 56.8, 43.2, 41.2, 27.2; FAB-
HRMS (M+Cs⁺) 計算値 685.0482, 実測値 685.0461.

【００６９】化合物68の合成(図9) 57 (0.06 g, 0.13 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、56 (0.03 g, 0.14 mmol)及び
トリエチルアミン (0.04 mL, 0.29 mmol)を室温下で添加した。12時間時間後、
溶媒を減圧下で除去して、68を粗い黄色の油(0.09 g, 110%)として得た。R_f = 0
.23 (40% メタノールのジクロロメタン溶液); ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d⁴ ): d 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.93 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H, Ar),
7.82 (d, J = 6.5 Hz, 2 H, Ph), 7.48-7.42 (m, 3 H, Ph), 7.09 (d, J = 9.0
Hz, 1 H, Ar), 4.08-4.06 (m, 1 H, CHCHH), 3.68-3.62 (m, 重ね合わせ, 5 H,
NHCH₂CH₂NH, CHCHH), 3.50-3.44 (m, 1 H, CHCHH), 3.30 (t, J = 3.5 Hz, 2 H
, CH₂NHAr), 1.24 (s, 9 H, ^tBu); エレクトロスプレーマススペクトル計算値
(M+H⁺) 573, 実測値 573.

【００７０】化合物21の合成(図9) 68 (0.09 g, 0.14 mmol)のCH₂Cl₂ (5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5 mL)を
室温下で添加した。4時間後、溶媒を減圧下で除去して油を得、これをRP-HPLC (
C-18)した後に、21を黄色の固体(0.07 g, 83%)として得た。R_t = 14.0 分; ¹H N
MR (500 MHz, メタノール-d⁴): d 8.64 (bs, 1 H, Ar), 7.94 (d, J = 9.0 Hz,
1 H, Ar), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 2 H, Ph), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 1 H, Ph),
7.43 (t, J = 7.0 Hz, 1 H, Ph), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 4.20 (dd,
J = 5.0, 9.0 Hz, 1 H, CHCH₂), 3.73 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCHH), 3
.70-3.66 (m, 重ね合わせ, 7 H, NCH₂CH₂N, CH₂N(C=N)), 3.52 (t, J = 6.0 Hz,
2 H, CH₂NHAr), 3.45 (dd, J = 9.0, 14.0 Hz, 1 H, CHCHH); ¹³C NMR (125 MH
z, メタノール-d⁴): d 172.7, 168.3, 161.6, 148.0, 142.1, 135.8, 133.5, 13
2.9, 130.0, 128.0, 127.7, 122.3, 114.9, 56.7, 44.1, 43.2, 42.9, 42.7; FA
B-HRMS (M+H⁺) 計算値 520.1614, 実測値 520.1630.

【００７１】化合物69の合成(図10) フルオライド57 (0.10 g, 0.20 mmol)の乾燥DMF (10 mL)溶液に、室温下で、N
H₃(g)流を1時間バブリングした。4時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル及
び水で希釈した。相を分離し、有機相を水(2 x 10 mL)、塩水(20 mL)で洗浄し、
乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒を減圧下で除去して、61を黄色がかった油 (0.09 g, 93
%)として得た。R_f = 0.25 (シリカ、50% 酢酸エチルのヘキサン溶液); IR (薄膜
): n_max 3359, 1729, 1631, 1516, 1308, 1258, 1158, 1093 cm^-1; ¹H NMR (500
MHz, メタノール-d⁴): d 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.83-7.81 (m, 2 H
, Ar), 7.74 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H, Ar), 7.52-7.43 (m, 3 H, Ar), 6.97
(d, J = 9.0 Hz, 1 H, Ar), 4.12 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1 H, CH), 3.64 (dd
, J = 6.0, 13.5 Hz, 1 H, CHH), 3.47 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1 H, CHH), 1.
25 (s, 9 H, ^tBu); ¹³C NMR (125 MHz, メタノール-d⁴): d 170.5, 168.3, 149.
4, 142.2, 134.8, 133.6, 131.7, 130.1, 128.1, 127.1, 122.2, 119.9, 83.4,
57.3, 43.2, 27.9; FAB-HRMS 計算値 (M+Cs⁺) 597.0420, 実測値 597.0439.

【００７２】化合物70の合成(図10) アミン69 (0.23 g, 0.50 mmol)のメタノール (15 mL)溶液に、室温下で10% Pd
/C (0.10 g)をアルゴン下で添加した。フラスコは、H₂(g)を含むバルーンを備え
ていた。8時間後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を減圧
下で除去して、70を茶色がかった〜-赤みを帯びた油(0.19 g, 90%)として得た。
R_f = 0.11 (シリカ、80% 酢酸エチルのヘキサン溶液); IR (薄膜): n_max 3360,
2979, 1729, 1625, 1582, 1542, 1508, 1447, 1369, 1310, 1248, 1160, 1093,
758, 721, 688, 590 cm1; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d⁴): d 7.82-7.80 (m,
2 H, Ar), 7.53-7.49 (m, 1 H, Ar), 7.46-7.43 (m, 2 H, Ar), 7.11 (d, J =
2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1
H, Ar), 4.08 (dd, J =7.5, 14.5 Hz, 1 H, CH), 3.61 (dd, J = 6.0, 13.5 Hz,
1 H, CHH), 3.47 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 1 H, CHH), 1.22 (s, 9 H, ^tBu); ¹ ³ C NMR (125 MHz, メタノール-d⁴): d 170.8, 170.6, 142.1, 141.2, 134.8, 13
3.7, 130.1, 128.1, 124.5, 120.6, 116.5, 115.5, 83.3, 57.5, 43.1, 28.0; F
AB-HRMS 計算値 (M+Na⁺) 435.1702, 実測値 434.1727.

【００７３】化合物71の合成(図10) ジアミン70 (0.092 g, 0.20 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に、トリエチルア
ミン (0.032 mL, 0.22 mmol)及びフェニルイソチオシアネート (0.028 mL, 0.22
mmol)を添加した。14時間後、溶媒を減圧下で除去して褐色の残渣を得、これを
分離用薄層クロマトグラフィー (シリカ、5% メタノールのジクロロメタン溶液)
により精製して71を褐色の固体(0.082 g, 69%)として得た。R_f = 0.16 (シリカ
、5% メタノールのジクロロメタン溶液); IR (薄膜): n_max 3316, 3061, 2978,
1729, 1624, 1504, 1448, 1368, 1309, 1252, 1159, 1092, 837, 733 cm^-1; ¹H
NMR (500 MHz, CDCl₃): d 8.15 (bs, 1 H, NH), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2 H, Ar
), 7.56-7.03 (m, 14 H), 6.78 (bs, 1 H, NHC=O), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H,
HNSO₂Ph), 4.51 (bs, 1 H), 4.05 (bs, 1 H), 3.67 (bs, 1 H), 1.20 (s, 9 H,
^tBu); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): d 180.3, 168.6, 167.4, 147.0, 143.3, 139
.6, 137.6, 132.7, 129.0, 128.4, 127.1, 126.6, 125.4, 123.5, 116.1, 83.2,
60.3, 56.5, 42.0, 27.5; FAB-HRMS 計算値 (M+Cs⁺) 702.0821, 実測値 702.07
97.

【００７４】化合物72の合成(図10) チオウレア71 (0.077 g, 0.14 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、室温下、トリエチ
ルアミン (0.02 mL, 0.14 mmol)及び水銀(II)クロライド(0.04 g, 0.14 mmol)を
添加した。4時間後、反応混合物をセライトによりろ過し、酢酸エチルで濯いだ
。溶媒を減圧下で除去し72を褐色の残渣(0.05 g, 81%)として得、これを次工程
に使用した。R_f = 0.32 (シリカ、5% メタノールのジクロロメタン溶液); ¹H NM
R (500 MHz, CDCl₃): d 7.98 (m, 2 H, Ar), 7.53-6.90 (m, 15 H, Ar), 4.16 (
m, 1 H, CH), 3.83 (bs, 1 H, CHH), 3.62 (bs, 1 H, CHH), 1.25 (bs, 9 H, ^tB
u); FAB-HRMS 計算値 (M+Cs⁺) 668.0944, 実測値 668.0923.

【００７５】化合物22の合成(図10) 化合物22を、10と同様の手順により、72を36bの代わりに用いて製造した。収
率: (0.04 g, 88%). R_t = 14.8 分; ¹H NMR (500 MHz, メタノール-d⁴): d 7.8
5-7.82 (m, 3 H, Ar), 7.75 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1 H, Ar), 7.56-7.41 (m,
9 H, Ar), 4.22 (dd, J = 5.0, 9.0 Hz, 1 H, CH), 3.78 (dd, J = 5.0, 13.5 H
z, CHH), 3.48 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, CHH); ¹³C NMR (150 MHz, メタノール-
d⁴): d 171.9, 169.2, 150.7, 141.6, 136.2, 133.1, 131.2, 130.9, 130.6, 12
9.5, 128.3, 127.5, 124.6, 124.1, 111.9, 111.8, 56.1, 42.8; FAB-HRMS 計算
値 (M+H⁺) 480.1342, 実測値 480.1352.

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ＲＧＤペプチド配列を基本とするα_vβ₃アンタゴニストの選ばれた構
造を示している。

【図２】図２は、α_vβ₃に対して高親和性を有する、選ばれた非ペプチド性ＲＧＤ模倣
物を示している。

【図３】図３は、ＲＧＤ模倣物として標的とされるニトロアリールエーテル（１０〜２
１）及びベンズイミダゾール（２２）を示している。

【図４】図４は、ニトロアリールエーテルＲＧＤ模倣物の一般構造及び逆合成的分析を
示している。

【図５】図５は、下記の試薬及び条件を用いてのアミノエステル２６、２９ａ及び２９
ｂの合成を示している。（ａ）１．１当量のＢｏｃ₂Ｏ、１．０当量のＮａ₂ＣＯ ₃ 、１，４−ジオキサン、Ｈ₂Ｏ、２５℃、８８％、（ｂ）ｉ）Ｃｓ₂ＣＯ₃の２０
％水溶液、Ｈ₂Ｏ：ＭｅＯＨ（１：２．５）、２５℃、４時間、１００％、ｉｉ
）１．１当量のＢｎＢｒ、ＤＭＦ、２５℃、１４時間、８８％、（ｃ）１．５当
量のＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ₃）₂、ＤＭＦ：Ｈ₂Ｏ（１：１）、２．０当量のピリジ
ン、２５℃、３．５時間、４１％、（ｄ）１．１当量のＡｒＳＯ₂Ｃｌ、２．２
５当量のＮａＯＨ、ジオキサン：Ｈ₂Ｏ（１：２）、０〜２５℃、３時間、［２
７ａについては７１％、２７ｂについては６６％］、（ｅ）１．３当量のＢｒ₂
、９．２当量のＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ、０〜９０℃、［２８ａについては７５％、２
８ｂについては８１％］、（ｆ）イソブチレン、２．８当量の濃縮Ｈ₂ＳＯ₄、Ｄ
ＭＥ、−７８〜２５℃、４８時間、［２９ａについては５５％、２９ｂについて
は５１％］。ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、Ｐｈ
＝フェニル、２−ナフチル。

【図６】図６は、下記の試薬及び条件を用いた化合物１０〜１３の合成を示している。
（ａ）５．０当量のＭｅＣ（ＯＭｅ）₃、ＰｈＭｅ、８０℃、８時間、９８％；
（ｂ）１．１当量のＮ₃（ＣＨ₂）₂ＯＴＢＳ、０．１当量のＴＢＡＦ、４Å Ｍ
Ｓ、ＤＭＦ、２５℃、４時間、７３％、（ｃ）２．０当量のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ、
３：１ジオキサン：Ｈ₂Ｏ（３：１）、２５℃、４時間、９９％、（ｄ）１．
０当量のＤＣＣ、０．２当量の４−ＤＭＡＰ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、２５℃、４時間、８
２％、（ｅ）５０％ＴＦＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、２５℃、２時間、８４％、（ｆ
）１．１当量のＰｈＳＯ₂Ｃｌ又は１−ＮａｐｈＳＯ₂Ｃｌ、１．３当量のｉ−Ｐ
ｒ₂ＮＥｔ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、２５℃、４時間、３８ａ（７８％）又は３８ｂ（５７
％）、（ｇ）２．０当量のＰｈ₃Ｐ、４４当量のＨ₂Ｏ、ＴＨＦ、２５℃、１２時
間、８０％、約１：１の３５ａ：３５ｂ、８０％、約１：１の３９ａ：４１ａ、
８１％、約１：１の３９ｂ：４１ｂ、（ｈ）２．０当量のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ、Ｔ
ＨＦ：Ｈ₂Ｏ（３：１）、２５℃、４時間、３６ａｂ、４０ａｂ、４２ａについ
て９３〜９９％、（ｉ）１．１当量の１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
・ＨＣｌ、１．１当量のｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ、ＤＭＦ、２５℃、１６時間、１０、
１１、１３について１３〜１５％、５０℃、１６時間、１２について５％、ＲＰ
−ＨＰＬＣ後。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフルオライド、ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド。

【図７】図７は、下記の試薬及び条件を用いたグアニジン誘導体５１〜５６の合成を示
している。（ａ）１．０当量のＢｔＢＭＴＰ、２．０当量のＥｔ₃Ｎ、１．０当
量のＨｇＣｌ₂、ＤＭＦ、２５℃、４時間、９８％、（ｂ）１．０当量のＢｔＢ
ＭＴＰ、ＤＭＦ、２５℃、１４時間、９５％、（ｃ）１．０当量のＢｔＢＣＴ、
ＤＭＦ、２５℃、１４時間、６０％、（ｄ）０．２当量のＢｔＢＭＴＰ、０．４
当量のＥｔ₃Ｎ、０．２当量のＨｇＣｌ₂、ＤＭＦ、２５℃、４時間、５１％、（
ｅ）０．６６当量のｏ−ＮＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ₂、５．５Ｎ水性ＨＣｌ、還流、２４時
間、７３％、（ｆ）１．０当量のＤｍＰＤ・ＨＢｒ、ｉＰｒ₂ＮＥｔ、ＤＭＦ、
２５℃、１１時間、５１％。Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢｔＢＣ
Ｔ＝Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレア、ＢｔＢＭＴＰ
＝１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソ
イドウレア、ＤｍＰＤ・ＨＢｒ＝２−（３，５−ジメチルピラゾリル）−４，５
−デヒドロイミダゾールヒドロブロミド。

【図８】図８は、下記の試薬及び条件を用いた化合物１１及び１４〜１９の合成を示し
ている。（ａ）１．２当量の（ＣＯＣｌ）₂、ＰｈＨ、ＤＭＦ、０℃、６時間、
９９％、（ｂ）１．０当量２９ａ又は２９ｂ、１．２当量のＥｔ₃Ｎ、ＣＨ₂Ｃｌ ₂ 、０℃、２時間、５８（９８％）又は５９（９６％）、（ｃ）６０について、
２．２当量のＮａＨ、２．２当量の５１、ＤＭＦ、２５℃、８時間、６６％、６
３について４．０当量のＮａＨ、１．２当量の５１、ＤＭＦ、２５℃、４時間、
６９％、（ｄ）１．１当量の５３、ＤＭＦ、２５℃、４時間、７３％、６４につ
いて１．９当量の５３、ＮＭＰ、２５℃、９９％、（ｅ）６５について、２．２
当量のＮａＨ、２．５当量の５４、ＤＭＦ、２５℃、１２時間、２３％、（ｆ）
１．１当量の５２、ＤＭＦ、２５℃、６時間、８３％、６６について２．０当量
の５２、ＤＭＦ、２５℃、２０時間、９９％、（ｇ）５０％ＴＦＡのＣＨ₂Ｃ
ｌ₂溶液、２５℃、３０分間、ＲＰ−ＨＰＬＣ後１１、１４〜１９について９０
〜９９％。Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。

【図９】図９は、下記の試薬及び条件を用いた化合物２０及び２１の合成を示している
。（ａ）１．０当量の５５、２．２当量のＥｔ₃Ｎ、ＤＭＦ、２５℃、１６時間
、９２％、（ｂ）５０％ＴＦＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、２５℃、４時間、９７％、
（ｃ）１．０当量の５６、２．２当量のＥｔ₃Ｎ、ＤＭＦ、１２時間、１２０％
（粗収率）、（ｄ）５０％ＴＦＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、２５℃、４時間、ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ後８３％。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。

【図１０】図１０は、下記の試薬及び条件を用いた化合物２２の合成を示している。（ａ
）ＮＨ₃、ＤＭＦ、２５℃、５時間、９３％、（ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ₂、Ｍ
ｅＯＨ、２５℃、８時間、９０％、（ｃ）１．１当量のＰｈＮＣＳ、ＥｔＯＨ、
１４時間、６９％、（ｄ）１．０当量のＨｇＣｌ₂、１．０当量のＥｔ₃Ｎ、ＤＭ
Ｆ、４時間、８１％、（ｅ）５０％ＴＦＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、３０分間、ＲＰ
−ＨＰＬＣ後の収率８８％。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＤＭＦ＝ジメチルホル
ムアミド。

【図１１】図１１は、ＲＧＤ依存性リガンドのインテグリンとの相互作用に対するニトロ
アリールエーテルの影響を示すデータの編集物を示している。リガンド結合の最
大半減阻害に必要な濃度（ＩＣ₅₀）が示される。ペプチドＧＲＧＤＳＰＫ及び化
合物を対照として含めた。α_vβ₃についてのＩＣ₅₀値により分類（低から高へ）
した。「ｃＱ」値は、化合物１の活性に対するＮＰＥの活性を示している。「＞
」は、試験した最大濃度１０μＭにおいてＩＣ₅₀に達しなかったことを示してい
る。

【図１２】図１２は、固定化リガンドへのＲＧＤ依存性細胞接着に対するニトロアリール
エーテルの影響を示すデータの編集物を示している。リガンド結合の最大半減阻
害に必要な濃度（ＩＣ₅₀）が示される。本明細書に記載するように、ニトロアリ
ールエーテルの存在下、２５０００個の細胞が、固定化リガンドへ結合すること
を許容した。細胞接着の最大半減阻害を得られる濃度（ＩＣ₅₀）が示される。Ｍ
２１細胞のα_vβ₃媒介接着ついてのＩＣ₅₀値によりデータを分類（低から高へ）
した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 279/12 Ｃ０７Ｃ 279/12 279/18 279/18 311/19 311/19 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 233/48 Ｃ０７Ｄ 233/48 235/14 235/14 235/30 235/30 Ｚ 295/20 295/20 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (71)出願人ザスクリップスリサーチインスティテュートアメリカ合衆国カリフォルニア州 92037 ラジョラノーストーリーパインスロード 10550 (72)発明者ニコラオウキリアコスシーアメリカ合衆国カリフォルニア州 92037 ラジョラブラックゴールドロード 9625 (72)発明者トルーヒロージョンアメリカ合衆国ミズーリー州 63141 クリーヴクーアアムバークリークコート 12362−アイ (72)発明者チバレケリー南アフリカ共和国 7708 クラレモントパイントゥリーアベニューリンウッドガーデンスエイ606 (72)発明者ヤンデレイトベルントアメリカ合衆国カリフォルニア州 95051 サンタクララセントラルエクスプレスウェイ 3100 (72)発明者ゴードマンシモンドイツ連邦共和国デー64347 グリースハイムフリードリッヒエーベルトシュトラーセ 102アーＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC38 BC39 BC50 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA39 ZA97 ZB21 ZB26 ZC35 4C206 GA08 GA25 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA39 ZA97 ZB21 ZB26 ZC35 4H006 AA03 AB20 TA04 TB61 TC34

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の構造式で示されるＲＧＤ模倣物。（式中、Ｒ¹は下記の構造：（Ｘは、イオウ、−ＮＨ−及び酸素からなる群より選ばれる二価の基である）からなる群より選ばれる基であり、Ｒ²は、−ＣＯ₂ｔ−ブチル、−ＣＯ−アリール及び−ＳＯ₂−アリールからな
る群より選ばれる基である。）
【請求項２】前記アリールが、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル
からなる群より選ばれる、請求項１に記載のＲＧＤ模倣物。
【請求項３】Ｒ²が−ＳＯ₂−アリールである、請求項２に記載のＲＧＤ模
倣物。
【請求項４】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模倣
物。
【請求項５】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模倣
物。
【請求項６】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模倣
物。
【請求項７】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模倣
物。
【請求項８】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模倣
物。
【請求項９】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模倣
物。
【請求項１０】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模
倣物。
【請求項１１】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模
倣物。
【請求項１２】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模
倣物。
【請求項１３】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模
倣物。
【請求項１４】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模
倣物。
【請求項１５】下記の構造式により示される、請求項１に記載のＲＧＤ模
倣物。
【請求項１６】構造式：（式中、Ｒ¹は下記の構造：（Ｘは、イオウ、−ＮＨ−及び酸素からなる群より選ばれる二価の基である）からなる群より選ばれる基であり、Ｒ²は、−ＣＯ₂ｔ−ブチル、−ＣＯ−アリール及び−ＳＯ₂−アリールからな
る群より選ばれる基である。）で示されるＲＧＤ模倣物の製造方法であって、工程１：下記の構造式により示される、ニトロアリール環に共有結合したフル
オライド基を有するニトロアリール前駆体を提供する工程、（式中、Ｒ₃は酸保護基である。）、工程２：求核性芳香族置換を使用して、前記フルオライド基を、保護されたグ
アニジン基を有する求核試薬で置換して、保護されたＲＧＤ模倣物を製造する工
程、及び、工程３：前記保護されたＲＧＤ模倣物を酸で脱保護して、ＲＧＤ模倣物を製造
する工程、を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１７】下記の構造式により示される、ＲＧＤ模倣物。（式中、Ｒ²は、−ＣＯ₂ｔ−ブチル及び−ＳＯ₂−アリールからなる群より選
ばれる基である。）
【請求項１８】前記アリールが、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチ
ルからなる群より選ばれる、請求項１７に記載のＲＧＤ模倣物。
【請求項１９】 α_IIbβ₃媒介細胞接着をα_vβ₃媒介細胞接着よりも差動的
に阻害する方法であって、 α_IIbβ₃発現細胞と、請求項５、７、９、１１、１４又は１５に記載の化合物
から選ばれるＲＧＤ模倣物を含む溶液であって、α_IIbβ₃媒介細胞接着を阻害す
るのに十分な前記ＲＧＤ模倣物濃度を有する溶液とを接触させる工程、を含み、α_IIbβ₃媒介細胞接着が、α_vβ₃媒介細胞接着よりも少なくとも約１０
０倍強く阻害されることを特徴とする方法。