JP2002519342A - カルボン酸及びヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ−阻害剤化合物、それらの製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物 - Google Patents

カルボン酸及びヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ−阻害剤化合物、それらの製造方法及びそれらを含む製薬学的組成物

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ショレ，アン−マリー
ルディガレール，ティエリ
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ピエール，アラン
サバティーニ，マッシモ
テュケ，ゴルドン
ギルボー，ニコラ
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レ ラボラトワール セルヴィエ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎは、０又は１に等しく；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ1及びＲ3は、一緒に、シクロアルキル基を形成し；Ｒ5は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル基（すべて、場合により置換されている）、又は−ＣＯ−Ｒ6基を表し、そしてＲ6は、Ｒ7又はＯＲ7若しくはＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル基（すべて、場合により置換されている）を表し、そしてＲ 8は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基（すべて、場合により置換されている）を表すか；あるいはＲ5及びＲ6は、窒素原子及びそれらを結合する基Ｚと一緒になって、飽和、部分的不飽和又は不飽和の、５〜１６個の環員並びに１〜７個のヘテロ原子を含む、モノ−、ビ−若しくはトリ−環式基を形成し；Ｒ10は、水素原子又はヒドロキシ基を表し、後者の場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素及びアルキルから選択され；Ｚは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはベンジルオキシ基又は−ＮＨ−ＯＲ基を表し；Ｘは、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ2−基（これらの場合には、Ｒ3及びＲ4は、アルキル基以外である）を表すか、又はＸは、−ＣＯＯ−基（この場合には、Ｒ1及びＲ3は、シクロアルキル基を形成する）を表すか、あるいはＸは、酸素原子を表し；Ｗは、Ｗ1−（Ａ）p基又はＷ1−Ｂ−Ｗ2−（Ａ）p基（ここで、Ｗ1及びＷ2は、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ａは、芳香族環の標準的置換基を表し、Ｂは、結合、酸素又はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン基を表し、そしてｐは、０から５をの範囲の整数を表す）を表し；Ｔ1及びＴ2は、結合又はアルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基を表す）の化合物に関する。本発明は、医薬を製造するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、カルボン酸及びヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤化合物、
それらを製造する方法及びそれらを含む製薬学的組成物に関する。
【０００２】 生理学的条件において、連結組織は、細胞外マトリックスの崩壊と動力的平衡
にある。そのような崩壊は、存在マトッリクスの細胞により分泌される亜鉛プロ
テアーゼ（メタロプロテアーゼ）のためであり；これらのプロテアーゼは、限定
を意図しないが、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３）又は
ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）及び
ストロメライシン（ＭＭＰ−３，ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１）である。
【０００３】 正常状態において、これらの異化酵素は、それらの合成及び分泌、並びにそれ
らの細胞外酵素活性において，天然の阻害剤、例えばα2−マクログロブリン又
はＴＩＭｓ（Tissue Inhibitors of MetalloProteinase）（それは、メタロプロ
テアーゼと不活性錯体を形成する）により調節されている。
【０００４】 それらの酵素が関連する病理に対する通常の要因は、活性化された酵素の活性
とそれらの天然阻害剤の活性の間の不均衡であり、その結果は、過度の組織崩壊
である。
【０００５】 メタロプロテアーゼにより触媒された細胞外マトリックッスの再吸収の方法に
より非制御かつ促進された組織の崩壊は、数多くの病気状態の通常の特徴、例え
ばリウマチ様関節炎、関節症、悪性の播種及び転移形成を含む腫瘍侵入及び拡大
、潰瘍形成、硬化症などである。
【０００６】 更に最近、それらの病理のそれぞれは、１種以上のメタロプロテアーゼの優勢
な活性に関連してもよいことが示されている。したがって、ウイスタラット（Wi
star rat）で実施された実験は、骨関節炎の発病とストロメライシン（ＭＭＰ−
３）の間の関係を示している（Pathol. Res. Pract.1998, 194, 41）。一方、あ
る種のコラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）の増大した発現とリウマチ様関節炎の様子を
関連させることができ、それは、多形核好中球と並んで、軟骨崩壊に基づいてい
る（J. Biol. Chem.，1997, 272, 31504）。ゲラチナーゼのために、それらは、
腫瘍拡大に重要な役割をするように見える。実際、それらの酵素の上昇したレベ
ルは、インビボ（in vivo）で腫瘍のいくつかのタイプにおいて示されており、
ガン細胞での活性化現象は、非−転移組織に対する侵入特性をもたらす（J. of
lnununology，1998, 160, 2967）。
【０００７】 最近、ＢＢ９４、メタロプロテアーゼ阻害剤は、診断の使用での抗−腫瘍活性
を示し、それは、卵巣ガンで活性であると証明されている（Becket et al.， DD
T 1996, 1, 16）。
【０００８】 したがって、メタロプロテアーゼ阻害剤は、結果として、プロテアーゼと阻害
剤との平衡で回復し、そして、結果として、好適には、それらの病理の進行を改
変するだろうことが期待されてもよい。酵素の異なるタイプの一つに関する選択
性は、そのような化合物の効率を増大させる。
【０００９】 メタロプロテアーゼ阻害剤は、また、細胞からのＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−
α）の放出を阻害することができる。ＴＮＦ−αは、種々の炎症病理、例えばリ
ウマチ様関節炎、関節症などに含まれる強力な炎症仲介物である。
【００１０】 ＴＮＦ−αの放出を止めることができる化合物の概念は、ここで、上述の病理
の治療と関連して特に興味がある。
【００１１】 数多くのメタロプロテアーゼ阻害剤は文献に記載され、特に、化合物は、特許
明細書 WO 97/24117 WO 96/35711及びEP 803505に記載されている。
【００１２】 本発明の化合物は、新規であるばかりでなく、文献に記載された阻害剤よりも
メタロプロテアーゼ及び／又はＴＮＦ−α放出のより強力な阻害剤であると証明
されており、したがって、それらをガン、リウマチ様疾患、例えば関節症及びリ
ウマチ様関節炎、潰瘍形成、喘息などの治療で非常に有用ならしめる。
【００１３】 本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化４３】
【００１５】 （式中、 ｎは、０又は１であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素原子又はアルキル基を表すか、ある
いは Ｒ1及びＲ3は、それらを結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ5−Ｃ8）シク
ロアルキル基を形成し、そしてその場合にはＲ2及びＲ4は、それぞれ水素原子を
表し、 Ｒ5は、水素原子、アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、シクロアルキル
−（Ｃ3−Ｃ8）アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換され
たアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換さ
れたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル若し
くは場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基、又は−ＣＯ−Ｒ6
基を表し、 Ｒ6は、基Ｒ7、ＯＲ7又はＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7は、場合により置換されたア
リール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロ
アリール又は場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表し、そしてＲ 8 は、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリー
ルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテ
ロアリールアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル又は場合に
より置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、あるいは Ｒ5及びＲ6は、窒素原子及びそれらを結合する基Ｚと一緒になって、飽和、部
分的不飽和又は不飽和の、５〜１６個の環員並びに窒素、酸素及び硫黄、及び／
又はスルホキシド若しくはスルホン基から選択される１〜７個のヘテロ原子を含
む、モノ−、ビ−若しくはトリ−環式基を形成し、該環式基は、ハロゲン、アル
キル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、
シアノ、オキソ、イミノ、チオキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びア
ミノカルボニル（場合により窒素原子上に１個以上のアルキル基により置換され
ている）から選択される、１〜７個の、同一若しくは異なる置換基により場合に
より置換されており、 Ｒ10は、水素原子又はヒドロキシ基を表し、後者の場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4は、独立して、水素及びアルキルから選択され、 Ｚは、−ＣＯ−基又は−ＳＯ2−基を表し、 Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはベンジルオキシ基
又は−ＮＨ−ＯＲ基（ここで、Ｒは、水素原子又はアルキル、アルケニル若しく
はベンジル基を表す）を表し、 Ｘは、硫黄原子又は−ＳＯ−若しくは−ＳＯ2−基を表し、そしてこれらの場
合には、Ｒ3及びＲ4は、アルキル基以外であるか、あるいはＸは、−ＣＯＯ−基
を表し、そしてこの場合には、Ｒ1及びＲ3は、一緒になって、（Ｃ5−Ｃ8）シク
ロアルキル基を形成するか、あるいはＸは、酸素原子を表し、 Ｗは、Ｗ1−（Ａ）p基又はＷ1−Ｂ−Ｗ2−（Ａ）p基（ここで、Ｗ1及びＷ2は
、独立して、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ａ、すなわち芳香族環式基
の置換基は、環式基のいずれかの位置において結合し、そしてハロゲン原子又は
アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、ニトロ、シ
アノアルキル若しくはチオアルキル基を表し、Ｂは、結合、酸素原子又はアルキ
レン、アルケニレン若しくはアルキニレン基（ここで、アルキレン、アルケニレ
ン又はアルキニレン基の炭素原子のいずれか１個が酸素原子により置き換えられ
てもよい）を表し、そしてｐは、０から５を含む整数を表す）を表し、 Ｔ1及びＴ2は、独立して、結合又はアルキレン、アルケニレン又はアルキニレ
ン基を表し、 ここで、Ｔ2が、結合を表し、ｎが０であり、同時にＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が
、それぞれ水素原子を表すとき、そのとき、Ｒ5及びＲ6は、窒素原子及びそれら
が結合する基Ｚと一緒になって、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イソインドリル基、２，５−ピロリジンジオン基又は場合により置換された
２，５−ジオキソ−１−イミダゾリニル基以外の、前に定義された二環式基を表
す）で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及
び、また製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩に関する。
【００１６】 式（Ｉ）の化合物において、 用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖を
意味し、用語「アルケニル」は、１〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を
有する、直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味し、用語「アルキレン」は、１〜６個の
炭素原子を有する、直鎖又は分岐２価炭化水素基を意味し、用語「アルケニレン
」は、１〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する、直鎖又は分岐の２
価炭化水素基を意味し、用語「アルキニレン」は、１〜６個の炭素原子及び１〜
３個の三重結合を含む、直鎖又は分岐の２価炭化水素基を意味し、用語「アルコ
キシ」は、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐アルコキシ基を意味し、用語「ア
リール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、用語「ヘテロアリール」は、５
〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族のモノ−又はビ−環式基、例えばフリ
ル、ピリジル、チエニル、インドリル、キノリルなどの基を意味し、用語「ヘテ
ロシクロアルキル」は、５〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から
選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、モノ−又はビ−環式基を意味し、それ
は芳香族の性質なしに１個以上の不飽和を含むことができ、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル及
びヘテロシクロアルキルアルキルに適用される表現「場合により置換された」は
、それらの基の環式部が、ハロゲン原子、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、メルカプト、シアノ、アミノ、ニトロ、シアノアルキル、チオアルキル、ア
リールオキシ又はアリールアルコキシ基により置換されてもよいことを意味する
。
【００１７】 製薬学的に許容し得る酸のうち、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマール酸、酒石酸、マレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、カンファー酸などを挙げることができる。
【００１８】 製薬学的に許容し得る塩基のうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００１９】 本発明の好適な化合物は、Ｒ10が水素原子を表すそれらである。
【００２０】 本発明の好適な化合物は、Ｒ10がヒドロキシを表すそれらである。
【００２１】 好都合には、本発明の化合物において、Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又はＳＯ 2 −基を表す。
【００２２】 好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ2及びＲ4は、水素原子を表す。
【００２３】 本発明の好適な化合物は、ｎが０であるそれらである。
【００２４】 本発明の別の好適な化合物は、ｎが１であるそれらである。
【００２５】 本発明の他の好適な化合物は、Ｒ1及びＲ3が、それらを結合する炭素原子と一
緒になって、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基を形成し、そしてＲ1及びＲ3がそれ
ぞれ水素原子を表すそれらである。更に、特に、Ｒ1及びＲ3は、シクロペンタン
を形成する。
【００２６】 本発明の別の好適な化合物は、Ｒ2及びＲ4が、水素原子を表し、そしてＲ1及
びＲ3が、独立して、水素原子又はアルキル基を表すそれらである。
【００２７】 好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ5及びＲ6は、窒素原子及びそれらを
結合する基Ｚと一緒になって、飽和、飽和、部分的不飽和又は不飽和の、５〜１
６個の環員並びに窒素、酸素及び硫黄、及び／又はスルホキシド若しくはスルホ
ン基から選択される１〜７個のヘテロ原子を含む、モノ−、ビ−若しくはトリ−
環式基を形成し、該環式基は、ハロゲン、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アル
コキシ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、オキソ、イミノ、チオキ
ソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びアミノカルボニル（場合により窒素
原子に１個以上のアルキル基により置換されている）から選択される、１〜７個
の、同一若しくは異なる置換基により場合により置換されている。置換基のうち
、好適には、基、オキソ、アミノ及びアルキル、更に特に１又は２と番号つけオ
キソタイプの置換基を挙げることができる。特に、基、１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル、４−アミノ−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル、５−アミノ−１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−２−イソインドリル、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，３−ベンゾキサジン−３−イル、５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，
３−オキサゾラン−３−イル、４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミ
ダゾリジル、２，４−ジオキソ−１，３−チアゾラン−３−イル、３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル、１Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕イ
ソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、１Ｈ−ベンゾ〔ｄ，ｅ〕イソキノリン
−１，３（２Ｈ）−ジオン、５Ｈ−ジベンゾ〔ｃ，ｅ〕アゼピン−５，７（６Ｈ
）−ジオン、並びに特に好都合には基、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル、１，１，３−トリオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル、１−
オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジル、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル及び２，４−ジオキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−３−キナゾリニルを挙げてもよい。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物において、Ｔ1及びＴ2は、好適には独立して、結合及びアル
キル基から選択され、Ｔ1は、更に特にアルキル基（例えばメチル又はエチル）
である。
【００２９】 好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、ヒドロキシ基又は−ＮＨ−ＯＲ
基を表し、Ｒは、好適には水素原子である。
【００３０】 本発明の好適な基Ｗは、Ｗ1−（Ａ）p基及びＷ1−Ｂ−Ｗ2−（Ａ）p基（こ
こで、ｐは１であり、そしてＢは結合を表し、Ｗ1は、好適にはアリール基であ
り、Ａは、好都合にはハロゲン、アルコキシ及びシアノから選択される）である
。
【００３１】 本発明の好適なアリール基は、フェニル基である。
【００３２】 ヘテロアリール基のうち、更に特に基、ピリジル、チエニル、ピリミジル、ピ
ラジニル、ピリミジルなどが挙げられる。
【００３３】 本発明の非常に好都合な特徴は、式（Ｉ）（式中、Ｒ2、Ｒ4及びＲ10は、それ
ぞれ水素原子を表し、ｎが、０であり、Ｔ1及びＴ2が、独立して、結合及びアル
キレン基から選択され、Ｗが、Ｗ1−（Ａ）p基又はＷ1−Ｂ−Ｗ2−（Ａ）p基（
ここで、ｐは、１であり、そしてＢは、結合を表す）を表し、Ｒ5及びＲ6は、窒
素原子及びそれらを結合する基Ｚと一緒になって、飽和、部分的不飽和又は不飽
和の、窒素、酸素及び硫黄、及び／又はスルホキシド若しくはスルホン基から選
択される１〜５個のヘテロ原子を含む、モノ−若しくはビ−環式基を形成し、該
環式基は、ハロゲン、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シ
アノ、オキソ、イミノ及びチオキソから選択される、１〜７個の、同一若しくは
異なる置換基により置換されており、そしてＹは、ヒドロキシ基又は−ＮＨ−Ｏ
Ｈ基を表す）の化合物に関する。
【００３４】 後者のうち、更に特に一方において、Ｒ1及びＲ3が、それらに結合している炭
素原子と一緒になって、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基を形成するそれら、他方
において、Ｒ1及びＲ3が、それぞれ水素原子を表すそれらを挙げてもよい。
【００３５】 本発明の好適な化合物のうち、更に特に以下の化合物を挙げることができる： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）スルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボ
ン酸、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−フル
オロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカ
ルボン酸、 ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（１，１，３−トリオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）ブ
タン酸、 ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸、 ２−〔（４′−シアノ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸、 ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−（４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン
酸、 ２−｛〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル
｝−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３
−イル）ブタン酸、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４−ブロモ
フェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−クロ
ロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカル
ボン酸、 ２−〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−（４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン
酸、 ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブチラミド
、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）スルファニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−５−〔（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シク
ロペンタンカルボキサミド、 ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１，１，
３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
ル−２−イル）ブチラミド、 ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−
４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イ
ル）ブチラミド、 ２−〔（４′−シアノ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−
４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イ
ル）ブチラミド、 ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−Ｎ−ヒドロ
キシ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
３−イル）ブチラミド、 ２−｛〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル
｝−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベン
ゾトリアミン−３−イル）ブチラミド、 ２−〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エトキシメチル〕−Ｎ−ヒドロ
キシ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
３−イル）ブタン酸。
【００３６】 本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ10は、水素原子を表し、そしてＸは、硫黄原
子又は−ＳＯ若しくは−ＳＯ2−基を表す）の化合物を調製するための方法であ
って、 式（II／ａ）：
【００３７】
【化４４】
【００３８】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、 Ｐは、アルコキシ、アルケニルオキシ又はベンジルオキシ基を表し、そして ｍは、整数０又は１である）の化合物を出発物質として用い、ヒドロキシ基を
結合する炭素原子を同族化する目的で有機化学の一連の慣用の反応に付し、式（
II／ｂ）：
【００３９】
【化４５】
【００４０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰは、前記と同義であり、 Ｔ1′（これは、結合又はメチレン以外である）は、式（Ｉ）のＴ1と同義であ
り、そして Ｑは、用いられた同族化の順序により、ヒドロキシ基又はアミノ基を表す）の
化合物を得てもよく、 式（II／ａ）及び式（II／ｂ）の化合物は、全体として式（II）：
【００４１】
【化４６】
【００４２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ及びＰは、前記と同義であり、そして Ｔ1は、式（Ｉ）と同義である）を構成し、その化合物を、塩基溶媒中、式（I
II）：
【００４３】
【化４７】
【００４４】 （式中、 Ｔ2、Ｗ1、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、式（IV
／ａ）：
【００４５】
【化４８】
【００４６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、ｐ及びＰは、前記と同義である）
の化合物を得、 置換基Ａの一つがハロゲン原子を表すとき、 ビス（トリブチルスズ）と、パラジウム触媒の存在下で処理し、相当するスズ
化合物を得、これを、同じ条件下に、ハロゲン化合物Ｈａｌ−Ｗ2−（Ａ）p（こ
こで、Ｗ2、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原
子を表す）と反応させるか、 又はビニル化合物のような有機金属化合物、スズ化合物若しくはボロン酸化合
物と、パラジウム触媒の存在又は不在下に、処理し、 式（IV／ｂ）：
【００４７】
【化４９】
【００４８】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、ｐ、Ｐ及びＱは、前記と同義であ
り、そして Ｂ及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 式（IV／ａ）及び式（IV／ｂ）の化合物は、全体として式（IV）：
【００４９】
【化５０】
【００５０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｑ、Ｐ及びＷは、前記と同義である）を構成
し、式（IV）の化合物を、 Ｑがヒドロキシ基を表すとき、式（Ｖ）：
【００５１】
【化５１】
【００５２】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を試薬として用いて
、光延−タイプ反応に付すか、若しくは ヒドロキシを脱離基に変換した後、塩基媒体中、前記の式（Ｖ）の化合物の塩
と反応させるか、 又はＱがアミノ基を表すとき、塩基媒体中、式（VI）：
【００５３】
【化５２】
【００５４】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6及びＺは、式（Ｉ）と同義であり、そして Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物と反応させ
、 式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００５５】
【化５３】
【００５６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｚ、Ｐ及びｎは、前記と同義
である）の化合物を得、 そのエステル官能基を、酸又は塩基媒体中で加水分解し、式（Ｉ）の特定の場
合である式（Ｉ／ｂ）：
【００５７】
【化５４】
【００５８】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｚ及びｎは、前記と同義であ
る）の化合物を得てもよく、 そのカルボン酸官能基を、ヒドロキサマート又はヒドロキサム酸へ変換し、式
（Ｉ／ｃ）：
【００５９】
【化５５】
【００６０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｚ及びｎは、前記と同義であ
り、そして Ｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 （Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）の化合物を： 場合により、慣用の精製技術により精製し、 場合により、慣用の分離技術によりそれらの異性体へ分離し、 そして、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩へ変換し、
その硫黄原子を、合成中のいずれかの段階において慣用の酸化方法によりスルホ
ン又はスルホキシドへ酸化してもよく、 前記の種々の式中に存在する基Ｐは、用いた種々の試薬に耐性であるようにされ
るべきであり、そしてその目的を考えれば、合成のどの段階で、改変されてもよ
く、そして上記の方法で用いた反応の順序は、方法を簡単にする目的、又はある
種の反応と分子中に存在する置換基の間に不適合が存在するならば、改変されて
もよいことが理解されることを特徴とする方法。
【００６１】 式（Ｉ）（ここで、Ｒ10は、水素原子を表し、そしてＸは、酸素原子を表す）
の化合物を調製するための方法であって、 式（ＶII／ａ）：
【００６２】
【化５６】
【００６３】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ2、Ｗ1、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そして ｍは、整数０又は１である）の化合物を出発物質として用い、 その化合物を、ヒドロキシ基を結合する炭素原子を同族化する目的で有機化学
の一連の慣用の反応に付し、式（VII／ｂ）：
【００６４】
【化５７】
【００６５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ2、Ｗ1、Ａ及びｐは、前記と同義であり、 Ｔ1′（これは、結合又はメチレン以外である）は、式（Ｉ）のＴ1と同義であ
り、そして Ｑは、選択された同族化の順序により、ヒドロキシ基又はアミノ基を表す）の
化合物を得てもよく、 式（VII／ａ）及び（VII／ｂ）の化合物を、置換基Ａの一つがハロゲン原子を
表すとき、 ビス（トリブチルスズ）と、パラジウム触媒の存在下で処理し、相当するスズ
化合物を得、これを、同じ条件下に、ハロゲン化合物Ｈａｌ−Ｗ2−（Ａ）p（こ
こで、Ｗ2、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原
子を表す）と反応させるか、 又はビニル化合物のような有機金属化合物、スズ化合物若しくはボロン酸化合
物と、パラジウム触媒の存在若しくは不在下、又は塩基性媒体中で、処理し、式
（VII／ｃ）：
【００６６】
【化５８】
【００６７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、Ｐ及びＱは、前記と同義であり、
そして Ｔ1、Ｂ及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 式（VII／ａ）、（VII／ｂ）及び（VII／ｃ）の化合物は、全体として式（VII
）：
【００６８】
【化５９】
【００６９】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2及びＱは、前記と同義であり、そして Ｗは、式（Ｉ）と同義である）を構成し、 式（VII）の化合物を、 Ｑがヒドロキシ基を表すとき、式（Ｖ）：
【００７０】
【化６０】
【００７１】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を試薬として用いて
、光延−タイプ反応に付すか、 若しくはヒドロキシを脱離基に変換した後、塩基媒体中、前記の式（Ｖ）の化
合物の塩と反応させるか、 又はＱがアミノ基を表すとき、式（VI）：
【００７２】
【化６１】
【００７３】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6及びＺは、式（Ｉ）と同義であり、そして Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物と反応させ
、式（VIII）：
【００７４】
【化６２】
【００７５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｚ及びｎは、前記と同義であ
る）の化合物を得、 この化合物を、酸化的開裂反応に付し、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／
ｄ）：
【００７６】
【化６３】
【００７７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｚ、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ及びｎは、前記と同義であ
る）の化合物を得、 そして、そのカルボン酸官能基を、エステル、ヒドロキサマート又はヒドロキ
サム酸へ変換し、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【００７８】
【化６４】
【００７９】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｚ、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ及びｎは、前記と同義であ
り、そして Ｙe（ヒドロキシ基以外である）は、式（Ｉ）のＹと同義である）の化合物を
得ることもあり、 （Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ）の化合物は： 場合により、慣用の精製技術により精製し、 場合により、慣用の分離技術によりそれらの異性体へ分離し、 そして、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩へ変換し、
二重結合の酸化的開裂は、上記方法の別の段階で実施してもよく、そして上記の
方法で用いた反応の順序は、方法を簡単にする目的、又はある種の反応と分子中
に存在する置換基の間に不適合が存在するならば、改変されてもよいことが理解
されることを特徴とする方法。
【００８０】 式（Ｉ）（ここで、Ｒ10は、水素原子を表し、そしてＸは、−ＣＯ−Ｏ−基を
表す）の化合物を調製するための方法であって、 式（IX）：
【００８１】
【化６５】
【００８２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、 Ｐは、アルコキシ、アルケニルオキシ又はベンジルオキシ基を表し、そして ｍは、整数０又は１である）の化合物を出発物質として用い、二つのヒドロキ
シ基の一つを保護した後、式Ｐ′−ＯＨの適切なアルコールの存在下に酸化に付
し、式（Ｘ／ａ）：
【００８３】
【化６６】
【００８４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びＰは、前記と同義であり、そして Ｐ′は、アルキル、アルケニル又はベンジル（存在する二つのエステル官能基
は、異なるように選択される）を表す）の化合物を得、 その化合物を、ヒドロキシ官能基に結合する炭素原子を同族化する目的で、有
機化学の慣用の一連の反応に付し、式（Ｘ／ｂ）：
【００８５】
【化６７】
【００８６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐ及びＰ′は、前記と同義であり、 Ｔ1′（これは、結合又はメチレン以外である）は、式（Ｉ）のＴ1と同義であ
る）の化合物を得てもよく、 式（Ｘ／ａ）及び（Ｘ／ｂ）の化合物を、 式（Ｖ）：
【００８７】
【化６８】
【００８８】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を試薬として用いて
、光延−タイプ反応に付すか、若しくは ヒドロキシを脱離基に変換したのち、前記の式（Ｖ）の化合物の塩と反応させ
、式（ＸＩ）：
【００８９】
【化６９】
【００９０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｐ、Ｐ′及びｎは、前記と同義であり、Ｔ1
は、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得、 二つのエステル官能基の一つの選択的加水分解後、式（XII／ａ）：
【００９１】
【化７０】
【００９２】 （式中、 Ｔ2及びＷは、式（Ｉ）と同義である）の化合物との反応に付し、 化合物（XIII／ａ）：
【００９３】
【化７１】
【００９４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、ｎ及びＰは、前記と同義であ
る）の化合物を得、 好都合であるとき、式（XII／ａ）の化合物は、式（XII／ｂ）：
【００９５】
【化７２】
【００９６】 （式中、 Ｔ2、Ｗ1、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と置き換えて、式（
XIII／ｂ）：
【００９７】
【化７３】
【００９８】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、ｐ、Ｐ及びｎは、前記
と同義である）の化合物を得てもよく、 置換基Ａの一つがハロゲン原子を表すとき、 ビス（トリブチルスズ）と、パラジウム触媒の存在下で、処理し、相当するス
ズ化合物を得、これを、同じ条件下に、ハロゲン化合物Ｈａｌ−Ｗ2−（Ａ）p（
ここで、Ｗ2、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン
原子を表す）と反応させるか、 又はビニル化合物のような有機金属化合物、スズ化合物若しくはボロン酸化合
物と、パラジウム触媒の存在若しくは不在下、又は塩基性媒体中で、処理して、
式（XIII／ｃ）：
【００９９】
【化７４】
【０１００】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、Ｐ及びｐは、前記と同
義であり、そして Ｂ及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 式（VIII／ａ）、（VIII／ｂ）及び（VIII／ｃ）の化合物は、全体として式（
Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｆ）：
【０１０１】
【化７５】
【０１０２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｐ及びｎは、前記と同義であ
る）の化合物を構成し、 そのエステル官能基を、カルボン酸へ選択的に変換し、式（Ｉ）の特定の場合
である式（Ｉ／ｇ）：
【０１０３】
【化７６】
【０１０４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ及びｎは、前記と同義である）
を得てもよく、 そしてその酸官能基をヒドロキサマート又はヒドロキサム酸へ変換し、式（Ｉ
）の特定の場合である式（Ｉ／ｈ）：
【０１０５】
【化７７】
【０１０６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ及びｎは、前記と同義であり、
そして Ｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 （Ｉ／ｆ）、（Ｉ／ｇ）及び（Ｉ／ｈ）の化合物は： 場合により、慣用の精製技術により精製し、 場合により、慣用の分離技術によりそれらの異性体へ分離し、 そして、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩へ変換し、
前記の種々の式中に存在する基Ｐは、用いた種々の試薬に耐性であるように選択
なくてはならず、そしてその目的を考えれば、合成のどの段階で改変されてもよ
く、そして上記の方法で用いた反応の順序は、方法を簡単にする目的、又はある
種の反応と分子中に存在する置換基の間に不適合が存在するならば、改変されて
もよいことが理解されることを特徴とする方法。
【０１０７】 式（Ｉ）（ここで、Ｒ10は、ヒドロキシ基を表す）の化合物を調製するための
方法であって、 式（XIV／ａ）：
【０１０８】
【化７８】
【０１０９】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｘ、Ｗ1、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であ
る）の化合物を出発物質として用い、 置換基Ａの一つがハロゲン原子を表すとき、 ビス（トリブチルスズ）と、パラジウム触媒の存在下で、処理し、相当するス
ズ化合物を得、これを、同じ条件下に、ハロゲン化合物Ｈａｌ−Ｗ2−（Ａ）p（
ここで、Ｗ2、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン
原子を表す）と処理するか、 又はビニル化合物のような有機金属化合物、スズ化合物若しくはボロン酸化合
物と、パラジウム触媒の存在又は不在下に、又は塩基媒体中で反応させて、 式（XIV／ｂ）：
【０１１０】
【化７９】
【０１１１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｗ1、Ｗ2及びｐは、式（Ｉ）と
同義である）の化合物を得てもよく、 式（XIV／ａ）及び式（XIV／ｂ）の化合物を、 式（Ｖ）：
【０１１２】
【化８０】
【０１１３】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を試薬として用いて
、光延−タイプ反応に付すか、 又はヒドロキシを脱離基に変換した後、前記の式（Ｖ）の化合物の塩と反応さ
せ、 式（XV）：
【０１１４】
【化８１】
【０１１５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ1、Ｔ2及びｎは、式（Ｉ）と
同義である）の化合物を得、 その化合物を、ジヒドロキシル化反応に付し、式（XVI）：
【０１１６】
【化８２】
【０１１７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ1、Ｔ2及びｎは、前記と同義
である）の化合物を得、 その第一アルコール基を、直接又はアルデヒドを経由して、式（Ｉ）の特定の
場合である式（Ｉ／ｉ）：
【０１１８】
【化８３】
【０１１９】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ1、Ｔ2及びｎは、前記と同義
である）の相当する酸を得、 その化合物（Ｉ／ｉ）の酸官能基を、ヒドロキサマート、ヒドロキサム酸又は
エステルへ変換し、式（Ｉ／ｊ）：
【０１２０】
【化８４】
【０１２１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ1、Ｔ2及びｎは、式（Ｉ）と
同義であり、そして Ｙj（ヒドロキシ基以外である）は、式（Ｉ）のＹと同義である）の化合物を
得てもよく、 （Ｉ／ｉ）及び（Ｉ／ｊ）の化合物は： 場合により、慣用の精製技術により精製し、 場合により、慣用の分離技術によりそれらの異性体へ分離し、 そして、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩へ変換し、
上記の方法で用いた反応の順序は、方法を簡単にする目的、又はある種の反応と
分子中に存在する置換基の間の不適合が存在するならば、改変されてもよいこと
が理解されることを特徴とする方法。
【０１２２】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1及びＲ3がそれらを結合する炭素原子と一緒に
なって、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基を形成するものを得ることを所望の場合
、上記の方法は、「トランス−トランス」（Ｄtt）及び「トランス−シス」（Ｄ tc ）ジアステレオアイソマーをもたらす：
【０１２３】
【化８５】
【０１２４】 （式中、 Ｘ、Ｙ及びＴ1は、式（Ｉ）と同義であり、そして Ｑは、整数２、３、４又は５である）
【０１２５】 ジアステレオアイソマーマーのペアーは、それらのそれぞれをラセミ形態で得
る方法での適当なときに、慣用の方法により分離される。
【０１２６】 上記の方法で用いる慣用の同族の順序のうち、例えば、 ヒドロキシ官能基の脱離基への変換又は光延−タイプメカニズムによるその官
能基の活性化、シアナイドによる置き換え、及びシアノ基のアミノ又はヒドロキ
シへの還元、 ヒドロキシ官能基のアルデヒドへの酸化及びウイテッヒ又は関連反応による炭
素鎖の長さの増大を挙げることができる。
【０１２７】 本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、単独又は
不活性、非毒性賦形剤又は担体と組み合せて含む製薬学的組成物に関する。
【０１２８】 本発明の製薬学的組成物のうち、特に経口、非経口的又は径鼻的投与、錠剤若
しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座薬、クリーム、軟膏、
皮膚ゲルのために適切であるそれらを挙げることができる。
【０１２９】 有用な用量は、患者の年齢及び体重、病気の性質と重篤度、並びに投与経路（
それは、径鼻、経口、非経口であってよい）により変えられる。一般に、単位用
量は、２４時間当り１〜３回投与で、５０mg〜５gの範囲である。
【０１３０】 以下の実施例は、本発明を説明するが、いかなる方法においてもそれを限定す
るものではない。記載された化合物の構造は、慣用の分光学的技術により確認さ
れた。
【０１３１】 以下に記載した調製は、本発明の化合物の合成において用いる出発材料を与え
る。
【０１３２】 調製Ａ：tertt−ブチル Ｒ，Ｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペン
テン−１−カルボキシラート ２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２６.４g；０.２０４mol）及び０.
５M塩酸２００mlの混合物を、２時間３０分、８０℃で攪拌する。冷却した後、
反応混合物を、ＫＨＣＯ3の水性飽和溶液で中和する。０．０５モル当量Ｋ2ＣＯ 3 （１５ml）水性溶液及び次いで（ジメトキシホスホリル）酢酸tert−ブチルエ
ステル（４０.４ml；０.２０４mol）を滴下により加える。最後に、水性溶液１
０ml中の２モル当量Ｋ2ＣＯ3（５６.３９g；０.４０８mol）を加える。全体を周
囲温度で１夜攪拌する。残査をエーテルで抽出し、有機相を中性になるまて飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過した後、濾液
を濃縮し、目的化合物を得る。
【０１３３】 調製Ｂ：ベンジル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，５
−ビス−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタンカルボキシラート 工程ａ：ベンジル エキソ−２−オキソビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−７−
カルボキシラート ＥＤＣの０.２５mol（４８g）を、ジクロロメタン４００ml中のエキソ−２−オ
キソ−ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−７−カルボン酸（Tetrahedron, 1981, 3
7, Suppl.,411に記載の方法で調製した）０.２３mol（３５g）の溶液に０℃で加
える。溶液が均一になったとき、ベンジルアルコール０.２５mol（２６ml）、、
続いてＤＭＰＡの０．０２２mol（２．７g）を滴下により加える。反応混合物を
、次いで周囲温度で１時間攪拌し、水性１０％塩酸溶液で加水分解し、ジクロロ
メタンで抽出する。有機相を中性になるまて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮した後、目的化合物を、溶離液として８：２
ヘプタン/エチルアセタート混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる
引き続く精製により単離する。
【０１３４】 工程ｂ：ベンジル ２−トリフルオロメタンスルホニルオキシビシクロ〔２．２
．１〕ヘプタ−２−エン−７−カルボキシラート ２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジンl５０mmol（３１g）、次いで
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）１５０mmol（２５
．３８ml）を、ジクロロメタン１リットル中の前記の工程で得た化合物１３７mm
ol（３３.５g）の溶液に、滴下により加える。添加した後、反応混合物を、１８
時間還流下に加熱する。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ml）を加
え、エチルアセタートで数回抽出する。有機相を中性になるまて飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発により溶媒を除去し、溶
離液として９５：５ヘプタン/エチルアセタート混合物を用いシリカゲルクロマ
トグラフィによる精製の後に、目的化合物を得る。
【０１３５】 工程ｃ：ベンジル ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタ−２−エン−７−カルボキシラ
ート 無水ジメチルホルムアミド６５０ml中の前工程で得た化合物０.１３３mol（５
０g）の溶液に、０.４mol（９５ml）のトリブチルアミン、２.６５mmol（２g）
のＰｄ（ＯＡｃ）２（ＰｐＨ3）及び０.２６５mol（１０ml）のギ酸を、滴下に
より、連続的に加える。添加が完了したとき、反応混合物を、６０℃で２時間加
熱する。濃縮した後、残渣をエチルアセタートにとり、ＮａＨＣＯ3の飽和水性
溶液、次いで飽和食塩水性溶液で中性まで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾
燥する。蒸発により溶媒を除去し、溶離液として９５：５ヘプタン/エーテル混
合物を用いシリカゲルクロマトグラフィによる精製の後に、目的化合物を得る。
【０１３６】 工程ｄ：ベンジル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，５
−ジ−（ホルミル）−１−シクロペンタン−カルボキシラート −７８℃に冷却したジクロロメタン７００ml中の前工程で得た化合物０.１７
５mol（４０g）の溶液を、その温度でオゾンで直接に２時間処理する。出発材料
が完全に消失したとき、青色が完全に消失するまで、反応混合物を酸素、次いで
窒素でバージし、次いでジメチルスルフィド０.８８mol（６４.３ml）を加える
。周囲温度へ徐徐に戻るまで、反応混合物を２４時間攪拌する。濃縮した後、目
的化合化合物を単離し、次工程で直接使用することができる。
【０１３７】 工程ｅ：ベンジル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，５
−ビス−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタンカルボキシラート ３−エチル−３−ペンタノール１．０５mol（１４８ml）を、無水テトラヒド
ロフラン４５０ml中のリチウムアルミニウムヒドリド（アルゴン下に導入した）
０.３５mol（１３.３g）の懸濁物へ滴下により加え、全体を２時間穏やかな還流
下に加熱する。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を、無水テトラヒドロフラ
ン３５０ml中の前工程で得た化合物０.１７５mol（４５.５g）の溶液中へ移し（
−７８℃でアルゴン下に導入した）、混合物の攪拌をその温度で４時間継続する
。次いで、反応混合物を、周囲温度に徐徐に戻るまで１時間を超えて、１M塩酸
溶液１リットルを加えることにより加水分解する。エチルアセタートで抽出した
後、有機相を中性まで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、水性相
を濃縮する。単離し、溶離液として７５：２５ジクロロメタン/エチルアセター
ト混合物を用いシリカゲルクロマトグラフィによる精製により目的化合物を得る
。
【０１３８】 調製Ｃ：３−〔（４−ブロモフェノキシ）メチル〕−４−ペンテン−１−オール
工程ａ：トランス−１−ブロモ−４−〔４−クロロ−２−ブテニル）オキシ〕ベ
ンゼン 炭酸セシウム８０mmol（１７.４g）を、アセトニトリル５００ml中のトランス
−１，４−ジクロロ−２−ブテン８０mmol（１０g）及びパラ−ブロモフェノー
ル５３.３mmol（９.２３g）の０℃に冷却された溶液へ加え、次いで混合物を周
囲温度で４日間攪拌する。混合物を、塩化アンモニウム飽和水性溶液２５０mlで
加水分解し、次いでエチルアセタートで抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリ
ウム飽和水性溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発させた後
、溶離液として９８：２石油エーテル／エチルアセタート混合物を用いシリカゲ
ルクロマトグラフィによる精製の後に、目的化合物を得る。
【０１３９】 工程ｂ：４−（４−ブロモフェノキシ）−２−ブテニルアセタート 前工程で得た化合物（１１.５mmol、３g）を、アセトン１５０mlに溶解する。
テトラブチルアンモニウムアセタート１３.８mmol（４.１５g）を加えた後、混
合物を５時間還流下に加熱する。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をジクロロロメタ
ン２５０mlに再溶解する。溶液を水（３x１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。油状残渣を溶離液として９７：３石油エーテル／エチル
アセタート混合物を用いシリカゲルクロマトグラフィによる精製の後に、目的化
合物を得る。
【０１４０】 工程ｃ：４−（４−ブロモフェノキシ）−２−ブテン−１−オール 水酸化ナトリウム２M水性溶液５４mlを、メタノール５０ml中の前工程の化合
物１０.９mmol（３.１g）の溶液に加える。混合物を周囲温度で１６時間攪拌し
、次いで１M水性塩酸溶液で中和する。水性相をジクロロメタン（３x１００ml）
で抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮する。残渣を、溶離液として８：２石油エーテル／エチルアセター
ト混合物を用いシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、目的化合物を得
る。
【０１４１】 工程ｄ：エチル ３−〔（４−ブロモフェノキシ）メチル〕−４−ペンタノアー
ト トリエチルオルトアセタート６１.７mmol（１１.３ml）、プロピオン酸０.０
５mmol（４μl）及び前工程に記載された化合物１０.３mmol（２.５g）の混合物
を、生成するエタノールを蒸留する間、１日間１２５℃で加熱する。続いて、温
度を一夜１３５℃にし、次いでトリエチルオルトアセタートを、真空下に蒸留す
る。溶離液として９８：２石油エーテル／エチルアセタート混合物を用いシリカ
ゲルクロマトグラフィによる精製により、目的化合物を得る。
【０１４２】 工程ｅ：３−〔（４−ブロモフェノキシ）メチル〕−４−ペンテン−１−オール ジエチルエーテル１０ml中に懸濁したリチウムアルミニウムヒドリド５.３２m
mol（０.２g）を、無水ジエチルエーテル２５ml中の前工程で得た化合物６.６４
mmol（２.１g）の−７８℃に冷却した溶液に、徐徐に加え、混合物を次いで−７
８℃で２４時間攪拌した。反応物を水で加水分解し、相を分離し、水性相をジエ
チルエーテルそれぞれ３０mlで３回抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム
飽和水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸留により除き、
目的化合物を得る。
【０１４３】 調製Ｄ：tert−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチレンブチラート 工程ａ：２−〔２（メトキシカルボニル）エチル〕アクリル酸 １２０gのアンバーライト−１５樹脂を、無水メタノール１．５リットル中の
イタコン酸０.７６mol（１００g）に加える。全体を、周囲温度で４８時間ゆっ
くり攪拌する。次いで、反応混合物を濾過する。濾液を濃縮してメチルモノエス
テルを得る。
【０１４４】 工程ｂ：メチル ３−tert−ブトキシカルボニル−３−ブテノアート 無水ＣＨ2Ｃｌ2１３０ml中の工程ａで得たメチルモノエステル（０.１８mol、
２６g）の０℃に冷却した溶液に、１時間にわたり、イソブチレン及び次いで濃
硫酸１．３mlを加える。全体を密封し、周囲温度で２４時間攪拌する。次いで、
反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、続いてＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。
有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で中性まで洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥する。溶
媒を濃縮乾固して無色油状物の形態でジエステルを得る。
【０１４５】 工程ｃ：３−tert−ブトキシカルボニル−３−ブテン酸 Ｈ2Ｏ１００ml中の水酸化リチウム０.２６mol（１０.７８g）の溶液を、ジオ
キサン１００mlに溶解した工程ｂで得たジエステル０.１７mol（３４.３g）に加
える。全体を、周囲温度で２４時間攪拌する。次いで、Ｈ2Ｏ１００mlを加え、
水性相をＥｔ2Ｏのそれぞれ１００mlで２回洗浄し、次いで希釈ＨＣｌで酸性と
し、最後にＡｃＯＥｔで抽出する。続いて、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し
、次いでＭｇＳＯ4で乾燥する。溶媒を濃縮乾固して無色油状物の形態で生成物
を得る。
【０１４６】 工程ｄ：tert−ブチル ４−ヒドロキシ−２−メチレンブチラート ＴＨＦ１００ml中の前工程記載の化合物（４.８５mmol、０.９g）の溶液を、
無水ＴＨＦ２０ml中のＮａＢＨ4５.８２mmol（０.２２g）の懸濁物へ滴下により
加え、全体を周囲温度で１時間攪拌する。０℃とし、次いでＴＨＦ２０中のＩ2
（２.４２mmol、０.６１５g）の溶液を加え、続いて反応混合物を周囲温度で２
４時間攪拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、エチルアセ
タートで抽出する。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮して目的化合物を得る。
【０１４７】 調製Ｅ：２−（４−ブロモフェニル）−１−エタンチオール 工程ａ：４−ブロモフェネチルチオアセタート ＤＩＡＤ５mmol（１ml）を、テトラヒドロフラン１６ml中のトリフェニルホス
フィン５mmol（１.３２g）の０℃に冷却した溶液に加える。冷却混合物を１５分
攪拌した後、それに、テトラヒドロフラン５mlで希釈した２−（４−ブロモフェ
ニル）−１−エタノール２.５mmol（０.５g）及びチオ酢酸５mmol（０.８３ml）
の混合物を滴下により加える。混合物を、更に１０分間冷攪拌し、次いで１８時
間周囲温度とする。溶媒を蒸発させる。残査をジイソプロピルエーテルにとり、
沈殿物を濾別する。濾液を濃縮し、次いで溶離液として石油エーテルを用いシリ
カゲルクロマトグラフィによる精製により、目的化合物を得る。
【０１４８】 工程ｂ：２−（４−ブロモフェニル）−１−エタンチオール ジエチルエーテル２１ml中に溶解したリチウムアルミニウムヒドリド７.４８m
mol（０.２８４mg）を、ジエチルエーテル１３ml中の前工程記載の化合物１.８
７mmol（０.４８g）の、氷浴で冷却した溶液に滴下により加える。２時間、冷攪
拌した後、混合物を水性N塩酸溶液（１３ml）で加水分解する。混合物を、ジエ
チルエーテル（それぞれ２５０mlで２回）で抽出する。エーテル相を水（それぞ
れ１００mlで２回）で洗浄し、濃縮前に硫酸マグネシウムで乾燥する。溶離液と
して９５：５石油エーテル／ジエチルエーテル混合物を用いシリカゲルクロマト
グラフィによる精製により、目的化合物を得る。
【０１４９】 調製Ｆ：（４−ブロモフェニル）メタンチオール 目的化合物を、調製Ｅに記載された方法により、工程ａで、２−（４−ブロモフ
ェニル）−１−エタノールを（４−ブロモフェニル）メタノールに代えて得る。
【０１５０】 調製Ｇ：３−〔（４−ブロモフェネチル）オキシメチル〕−４−ペンテン−１−
オール 目的化合物を、調製Ｃに記載された方法により、工程ａで、パラブロモフェノー
ルを２−（４−ブロモフェニル）エタノールに代えて得る。
【０１５１】 調製Ｈ：４−〔（４−ブロモフェノキシ）メチル〕−４−ペンテン−１−オール 目的化合物を、調製Ｃに記載された方法により、工程ａの出発材料として３−
クロロメチル−３−クロロ−１−プロペンを用いて得る。
【０１５２】
【実施例】
実施例１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−
イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 工程ａ：tert−ブチル Ｒ，Ｓ−（５−アセトキシ）−１−シクロペンテン−１
−カルボキシラート 調製Ａ記載の化合物（３７g；０．２０１mol）を、０℃でジクロロメタン２０
０ml中に溶解し、ピリジン０．６０３mol（４８．６ml）、続いて酢酸無水物０
．４０２mol（３８ml）を滴下により加えた。次いで、全体を周囲温度で一夜攪
拌した。反応混合物を続いて濃縮し、そして残査を酢酸エチルにとり、希釈水性
１０％塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水性溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。目的化合物は、溶離液とし
て９５：５ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィに
よる精製により得た。
【０１５３】 工程ｂ：tert−ブチル Ｒ，Ｓ−５−（メタンスルフィニルメチルスルファニル
メチル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシラート ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６M溶液を、アルゴン下、−７８℃で、
無水テトラヒドロフラン１００ml中のメタンスルフィニル−メチル−スルファニ
ル−メタン５３２mmol（６．２ml）の溶液へ加え、全体をその温度で３０分攪拌
した。混合物を、無水テトラヒドロフラン１００ml中の前工程で得た化合物（３
８mmol，８．６g）及びヨウ化銅（３８mmol，７．２４g）の混合物中へ移した（
これは、アルゴン下、−７８℃で導入した）。全体を、−５０℃で２時間攪拌し
、次いで−３０℃で２時間攪拌した。出発材料が完全に消失したとき、反応混合
物を塩化アンモニウムの飽和水性溶液で、周囲温度に徐々に戻る間に、加水分解
した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を中性まで飽和塩化ナトリウム水性
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。目的化合物は、溶離液として４
：６ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィに
よる精製により得た。
【０１５４】 工程ｃ：tert−ブチル Ｒ，Ｓ−５−ホルミル−１−シクロペンテン−１−カル
ボキシラート 希釈の７０％ＨＣｌＯ4水性溶液２mlを、ジエチルエーテル１５０ml中の前工
程で得た化合物１２５mmol（３．６５g）の溶液に０℃で、ゆっくり加え、全体
を、温度を１０℃未満に維持しながら攪拌した。２時間後、反応混合物を、周囲
温度に徐々に戻るにまかせながら、飽和ＮａＨＣＯ3水性溶液で加水分解し、酢
酸エチルで抽出した。有機相を中性まで飽和塩化ナトリウム水性溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。目的化合物は、溶離液として９５：５ヘ
プタン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製によ
り得た。
【０１５５】 工程ｄ：tert−ブチル Ｒ，Ｓ−５−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンテ
ン−１−カルボキシラート ３−エチル−３−ペンタナール７．５mmol（１．０６ml）を、無水テトラヒド
ロフラン２５ml中のリチウムアルミニウムヒドリド２．５mmol（９５mg）の懸濁
物中にアルゴン下、滴下により加え、全体を穏やかな還流下に加熱した。冷却し
た後、この溶液を無水テトラヒドロフラン２５ml中の前工程で得た化合物（２．
０９mmol、４１０mg）の溶液中へアルゴン下、−７８℃で移した。混合物をこの
温度で４時間攪拌した。次いで、飽和塩化アンンモニウム水性溶液２５mlで加水
分解し、続いて酢酸エチルで数回抽出した。有機相を中性まで飽和塩化ナトリウ
ム水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。目的化合物は、溶
離液として９：１石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いる、残査のシリカゲル
クロマトグラフィによる精製により得た。
【０１５６】 工程ｅ：tert−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２
−（４−ブロモフェニルスルファニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−シク
ロペンタンカルボキシラート ４−ブロモチオフェノール０．７５mmol（０．１４g）を、ピペリジン１５ml
中の前工程で得た化合物０．５mmol（０．１g）の溶液に加え、全体を４時間還
流下に加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルにとった。有機相を
水性１０％塩酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次いで中性まで飽和塩化ナトリウ
ム水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。目的化合物は、溶
離液として８：２ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィによる精製により得た。
【０１５７】 工程ｆ：tert−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２
−〔（４−ビフェニル）スルファニル〕−５−（ヒドロキシメチル）−１−シク
ロペンタンカルボキシラート トルエン１０ml中の前工程で得た化合物０．３３mmol（１０２mg）の溶液へ、
テトラキスパラジウム（６３mg；０．０５４mmol）及び炭酸ナトリウム溶液（９
８mg；０．７３mmol）１０mlを加えた。全体を５時間還流下に加熱した。混合物
を冷却し、濃縮し、続いて酢酸エチルにとった。飽和塩化ナトリウム水性溶液で
、中性まで数回洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮し
た。所望の生成物は、溶離液として８：２ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いる
シリカゲルクロマトグラフィによる精製により得た。
【０１５８】 工程ｇ：tert−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２
−〔（４−ビフェニル）スルファニル〕−５−（トシルオキシメチル）−１−シ
クロペンタンカルボキシラート ピリジン（４２μl；０．５３mmol）及びパラ−トルエンスルホニルクロリド
（６９mg；０．３６mmol）を、ジクロロメタン５ml中の前工程で得たアルコール
０．１７６mmol（７０mg）の溶液へ加え、全体を周囲温度で一夜攪拌した。反応
混合物を濃縮し、続いて酢酸エチルにとった。有機相を水性１０％塩酸溶液、飽
和ＮａＨＣＯ3溶液、次いで中性まで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、所望生成物は、溶離液として９：１ヘプタ
ン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製により得
た。
【０１５９】 工程ｈ：tert−ブチル （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２
−〔（４−ビフェニル）スルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボキ
シラート カリウムフタルイミダート（５８mg；０．３１２mmol）及びクラウンエーテル
（１８−クラウン−６）（８２mg；０．３１２mmol）を、無水ジメチルホルムア
ミド５ml中の前工程の化合物０．l０４mmol（５６mg）の溶液に加えた。全体が
均一になったとき、それを２時間、５０℃で加熱した。次いで、反応混合物を濃
縮した。目的化合物は、溶離液として９：１ヘプタン／酢酸エチル混合物を用い
るシリカゲルクロマトグラフィによる精製により単離した。
【０１６０】 工程ｉ：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４−ビフ
ェニル）スルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 トリフルオロ酢酸０．５mlを、ジクロロメタン５ml中の前工程で得た化合物０
．０５５mmol（３０mg）の溶液にアルゴン下、０℃で加え、全体を周囲温度に戻
る１２時間、攪拌した。反応混合物を濃縮して、目的化合物を得た。
【０１６１】 融点：１４６〜１４８℃ 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ７０．８８ ５．０７ ３．０６ ７．０１ 実測値 ７０．４８ ５．１４ ３．０９ ６．７６
【０１６２】 実施例２： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４−ビフェニル
）メチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例１記載の方法に従い、工程ｅの４−ブロモチオフェノー
ルを調製Ｆに記載した化合物で置き換えて得た。
【０１６３】 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ７１．３２ ５．３４ ２．９７ ６．８０ 実測値 ７１．１１ ５．３６ ３．０９ ６．８５
【０１６４】 実施例３： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−{２−〔（４−ビフ
ェニル）エチル〕スルファニル}−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例１記載の方法に従い、工程ｅの４−ブロモチオフェノー
ルを調製Ｅに記載した化合物で置き換えて得た。
【０１６５】 元素微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ７１．７３ ５．６０ ２．８８ ６．６０ 実測値 ７１．６４ ５．５９ ３．００ ６．４１
【０１６６】 実施例４〜１５の生成物は、実施例１記載の方法に従い、工程ｈのカリウムフ
タルイミダートを適当な化合物の塩で置き換えて得た。
【０１６７】 実施例４： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−アミノ−１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−５
−〔（４−ビフェニル）スルファニル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１６８】 実施例５： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（５−アミノ−１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−５
−〔（４−ビフェニル）スルファニル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１６９】 実施例６： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン
酸
【０１７０】 実施例７： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソイ
ンドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１７１】 実施例８： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）メチル〕−１−シクロペン
タンカルボン酸
【０１７２】 実施例９： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル
）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１７３】 実施例１０： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベン
ゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１７４】 実施例１１： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２H−１，
３−ベンゾキサジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１７５】 実施例１２： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−３−キナゾリニル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１７６】 実施例１３： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３−オ
キサゾラン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１７７】 実施例１４： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダ
ゾリジニル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１７８】 実施例１５： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾラン−３−イル
）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０１７９】 実施例１６： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−
イソインドリル）メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−１−シクロペンタンカルボキサミ
ド 工程ａ：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−アリルオキシ
−２−〔（４−ビフェニル）スルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカル
ボキサミド ジイソプロピルエチルアミン（l０．８mmol、１４g）、ＥＤＣ（１．３mmol、
０．２５g）及びＨＯＢＴ（１．３mmol、０．l８g）を、ジクロロメタン５０ml
中の実施例１で得た化合物（１．０８mmol、０．５g）の溶液に、０℃で加え、
続いてＯ−アリル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１７mmol、０．２４g）を
加えた。全体を２４時間攪拌し、周囲温度の徐々に戻るにまかせた。次いで、反
応混合物を１M水性塩酸溶液で加水分解し、ジクロロメタンで数回抽出した。有
機相を飽和ＮａＨＣＯ3水性溶液、次いで中性まで飽和塩化ナトリウム水性溶液
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、残査を、溶離液としてヘ
プタン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製によ
り目的化合物を得た。
【０１８０】 工程ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフ
ェニル）スルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イソインドリル）メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−１−シクロペンタンカルボ
キサミド 触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０３mmol、２１．５mg）、酢酸（１．９
１mmol、０．１１ml）及びトリブチルスズ水和物（１．５３mmol、０．４ml）を
、ジクロロメタン２５ml中の前工程記載の化合物０．８５mmol（４２４mg）の溶
液に連続的に加えた。添加が完結したとき、反応混合物（それは、均一になる）
を、周囲温度で１時間攪拌した。出発材料が完全消失したとき、反応混合物を濃
縮し、残査をアセトニトリルにとり、シクロヘキサンで洗浄した。次いで、アセ
トニトリルを蒸発させ、目的化合物を、溶離液として９２：８ジクロロメタン／
酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製により得た。
【０１８１】 実施例１７〜１９の化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として
先の実施例に記載した相当する酸を用いて得た。
【０１８２】 実施例１７： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−
ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカル
ボヒドロキサム酸
【０１８３】 実施例１８： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）メチル〕−１−シクロペンタ
ンカルボヒドロキサム酸
【０１８４】 実施例１９： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）スルファニル〕−５−〔（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダ
ゾリジニル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボヒドロキサム酸
【０１８５】 実施例２０： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）メトキシカルボニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 工程ａ：ベンジル （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（
ヒドロキシメチル）−５−（トシルオキシメチル）−１−シクロペンタンカルボ
キシラート ジクロロメタン５００ml中の調製Ｂ記載の化合物１９．５mmol（５．１５g）
の溶液に、ピリジン９７．８mmol（７．８７ml）、ジメチルアミノピリジン１．
９５mmol（０．２３８g）及びジクロロメタン５００ml中のパラ−トルエンスル
ホニルクロリド１９．５mmol（３．７２g）の溶液を、０℃で滴下により連続的
に加え、全体を５℃の温度を維持しながら５日間攪拌した。反応混合物を水性１
０％塩酸溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和水性塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。目的化合物は、溶離液
として５：１石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィによる精製により得た。
【０１８６】 工程ｂ：ベンジル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−te
rt−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシメチル−２−シクロペンタンカルボ
キシラート ジクロロメタン１１０ml及び無水ジメチルフルムアミド３０ml混合物中のクロ
ム酸無水物３６．３mmol（３．６３g）及びピリジン７２．５mmol（５．８５ml
）の溶液を、周囲温度で３０分攪拌した。ジクロロメタン１１０ml及び無水ジメ
チルフルムアミド３０ml混合物中の前工程記載の化合物９．１mmol（３．８g）
の溶液を、それにゆっくり加えた。最後に、酢酸無水物７２．６mmol（６．８６
ml）及びtert−ブチルアルコール３６３mmol（３４．２ml）を加え、全体を５日
環攪拌した。水性１０％塩酸溶液２００ml中で加水分解した後、反応混合物を３
０分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで数回抽出した。有機相を中性まで飽
和塩化ナトリウム水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により
溶媒を除去した後、目的化合物は、溶離液として９５：５ヘプタン／酢酸エチル
混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製により得た。
【０１８７】 工程ｃ：ベンジル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−te
rt−ブトキシカルボニル−３−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イソインドリル）メチル〕−２−シクロペンタンカルボキシラート 目的化合物は、実施例１、工程ｈ記載の方法に従い、出発材料として上記工程
記載の化合物を用いて得た。
【０１８８】 工程ｄ：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−tert−ブトキ
シカルボニル−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソ
インドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 １．４gの１％パラジウム−炭素を、エタノール７５ml中の前工程記載の化合
物３．０２mmol（１．５g）の溶液に加え、全体を周囲温度で、水素圧０．４ｂ
ａｒ下で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮して目的化合物を
得た。
【０１８９】 工程ｅ：アリル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−tert
−ブトキシカルボニル−３−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
２−イソインドリル）メチル〕−２−シクロペンタンカルボキシラート ＥＤＣ３mmol（０．６g）を、ジクロロメタン１００ml中の前工程記載の化合
物２．８mmol（１．０４g）の溶液に０℃で加えた。溶液が均一になったとき、
アリルアルコール３．３５mmol（０．２３ml）、続いてＤＡＭＰ０．２７mmol（
３３mg）を加えた。次いで、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、水性１０％
塩酸溶液２００ml中で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を中性ま
で飽和塩化ナトリウム水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発に
より溶媒を除去した後、目的化合物は、溶離液として８：２ヘプタン／酢酸エチ
ル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製により得た。
【０１９０】 工程ｆ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−アリルオキシ
カルボニル−３−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソイ
ンドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例１、工程ｉ記載の方法に従い、出発材料として上記工程
記載の化合物を用いて得た。
【０１９１】 工程ｇ：アリル （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１−〔（
４−ビフェニル）メトキシカルボニル〕−３−〔（１，３−ジオキソ−１，３−
ジヒドロ−２−イソインドリル）メチル〕−２−シクロペンタンカルボキシラー
ト 目的化合物は、工程ｅに記載された方法に従い、基質として上記の工程に記載
された化合物を用い、かつアリルアルコールを４−ビフェニルメタノールで置き
換えて得た。
【０１９２】 工程ｈ：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフ
ェニル）メトキシカルボニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ
−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例１６、工程ｂに記載された方法に従い、出発材料として
上記工程に記載の化合物を用いて得た。
【０１９３】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７２．０４ ５．２１ ２．９０ 実測値 ７２．７９ ５．５１ ２．７７
【０１９４】 実施例２１： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４′−シアノ−
４−ビフェニル）メトキシカルボニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン
酸 目的化合物は、実施例２０に記載された方法に従い、工程ｇにおいて４−ビフ
ェニルメタノールを４′−シアノ−４−ビフェニルメタノールに置き換えて得た
。
【０１９５】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．８６ ４．７６ ５．５１ 実測値 ７０．４０ ５．０３ ５．３８
【０１９６】 実施例２２： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４′−シアノ−４
−ビフェニル）オキシカルボニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例２０に記載された方法に従い、工程ｇにおいて４−ビフ
ェニルメタノールを４′−シアノ−４−ヒドロキシビフェニルに置き換えて得た
。
【０１９７】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．４４ ４．４８ ５．６６ 実測値 ７０．７５ ４．６４ ５．４０
【０１９８】 実施例２３： ２−〔（４−ビフェニル〕）エトキシメチル〕−４−（１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸 工程ａ：３−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−ペンテン−１−１−
オール 調製Ｇ記載の化合物（１．５g；５．５３mmol）を、トルエン４０ml中に溶解
した。触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１２８mg；５．５３mmol）及びフェニル
トリブチルスズ水和物（３．０５g；８．３mmol）及びリチウムクロリド（７０
４mg；１６．６mmol）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却した
後、塩を濾過し、濾液を濃縮した。残査を、溶離液として８：２石油エーテル／
酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製した。得られ
た固体をアセトニトリル６０mlにとり、シクロヘキサンそれぞれ４０mlで３回洗
浄した。目的生成物は、アセトニトリルを蒸発させて得た。
【０１９９】 工程ｂ：２−｛３−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−ペンテニル｝
−１，３−ジオキソ−２，３−１Ｈ−２−イソインドリンジオン テトラヒドロフラン１０ml中のトリフェニルホスフィン２．４８mmol（０．６
５g）及びＤＥＡＤ２．４８mmol（０．４３g）の溶液を０℃で３０分攪拌した。
次いで、これに、テトラヒドロフラン１０ml中のフタルイミド１．６５mmol（０
．２４g）及び前工程記載の化合物１．６５mmol（０．４７g）の混合物を、１０
分にわたり、滴下により加えた。混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間攪
拌した。溶媒を蒸発させた後、残査を溶離液として９：１石油エーテル／酢酸エ
チル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製し、目的化合物を得
た。
【０２００】 工程ｃ：２−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−（１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸 前工程記載の生成物０．６４mmol（２５６mg）及びＮａＩＯ4２．６４mmol（
５６５mg）を、三種の溶媒の混合物：四塩化炭素（２ml）、アセトニトリル（２
ml）及び水（３ml）中に加えた。この２相混合物を激しく攪拌し、次いでＲｕＣ
ｌ3の・Ｈ２Ｏの０．０１４mmol（３mg）を加えた。１８時間反応後、混合物を
ジクロロメタン１０mlで希釈し、相を分離した。水性相をジクロロメタンそれぞ
れ５mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した
。残査をジクロロメタン２０mlにとり、セライト床を通して濾過し、溶媒を留去
した。目的化合物を、溶離液として８０：２０：１ジクロロメタン／酢酸エチル
／酢酸混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して得た。
【０２０１】 実施例２４： ２−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−（１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）−Ｎ−ヒドロキシブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例２３記載
の化合物を用いて得た。
【０２０２】 実施例２５： ２−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブタン酸 目的化合物は、実施例２３記載の方法に従い、工程ｂにおいてフタルイミドを
１，５，５−トリメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンに置き換えて得た。
【０２０３】 実施例２６： ２−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３，４
，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例２５記載
の化合物を用いて得た。
【０２０４】 実施例２７： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸 目的化合物は、実施例２３記載の方法に従い、出発材料として調製２３記載の
化合物を用い、かつ工程ｂにおいてフタルイミドを３Ｈ−ベンゾ〔１，２，３〕
トリアジン−４−オンに置き換えて得た。
【０２０５】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．３９ ５．０９ １０．１１ 実測値 ６７．９４ ４．９８ ９．６０
【０２０６】 実施例２８： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例２７記載
の化合物を用いて得た。
【０２０７】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６６．９７ ５．１５ １３．０２ 実測値 ６６．７６ ５．２７ １２．８５
【０２０８】 実施例２９： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−２−フタラジニル）−ブタン酸 目的化合物は、実施例２３記載の方法に従い、出発材料として調製Ｃ記載の化
合物を用い、かつ工程ｂにおいてフタルイミドを２Ｈ−フタラジン−１−オンに
置き換えて得た。
【０２０９】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７２．４５ ５．３５ ６．７６ 実測値 ７２．１９ ５．７６ ６．４８
【０２１０】 実施例３０： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−２−フタラジニル）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例２９記載
の化合物を用いて得た。
【０２１１】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．９２ ５．４０ ９．７８ 実測値 ６９．０７ ５．４２ ８．９５
【０２１２】 実施例３１： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）ブタン酸 目的化合物は、実施例２３記載の方法に従い、出発材料として調製Ｃ記載の化
合物を用い、かつ工程ｂにおいてフタルイミドをピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン
−１，３−ジオンに置き換えて得た。
【０２１３】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．２２ ４．８４ ６．７３ 実測値 ６８．５４ ５．０４ ６．４８
【０２１４】 実施例３２： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１，３−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル
）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例３１記載
の化合物を用いて得た。
【０２１５】 実施例３３： ４−（ベンゾイルアミノ）−２−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕ブタ
ン酸 工程ａ：３−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−ペンテニルアミン塩
酸塩 １，２−ジクロロメタン１０ml中の実施例２３、工程ｂ記載の生成物７．５５
mmol（３g）を、Ｎ−メチルヒドラジン８．３４mmol（０．４４ml）で処理し、
２４時間加熱還流した。冷却した後、混合物を濾過した。固体をジクロロメタン
（２x５ml）で洗浄した。有機相を合わせ、濃縮した。残査をジエチルエーテル
に再溶解し、次いでエーテル性塩酸溶液を加えて塩酸塩を沈殿させた。目的化合
物は、濾過及び乾燥して得た。
【０２１６】 工程ｂ：Ｎ−｛３−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−ペンテニル｝
ベンズアミド ジクロロメタン２０ml中の前工程記載の生成物２．６３mmol（０．８g）及び
ピリジン５．５８mmol（０．５２g）の混合物を０℃に冷却し、ベンゾイルクロ
リド２．９０mmol（０．４１g）で処理した。次いで、反応混合物を１時間攪拌
し、続いて周囲温度で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタン１０mlで希釈し
、水、塩酸の１モル水性溶液、水酸化ナトリウムの１モル水性溶液、及び飽和塩
化ナトリウム水性溶液で、連続的に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下で濃縮後、得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して目的化
合物を得た。
【０２１７】 工程ｃ：４−（ベンゾイルアミノ）−２−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル
〕ブタン酸 目的化合物は、実施例２３、工程ｃ記載の方法に従い、出発材料として上記工
程記載の化合物を用いて得た。
【０２１８】 実施例３４： ４−（ベンゾイルアミノ）−２−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−Ｎ
−ヒドロキシブタン酸 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例３３記載
の化合物を用いて得た。
【０２１９】 実施例３５： ２−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−｛〔（４−メトキシフェニル
）スルホニル〕アミノ｝ブタン酸 目的化合物は、実施例３３記載の方法に従い、工程ｂにおいてベンゾイルクロ
リドを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで置き換えて得た。
【０２２０】 実施例３６： ２−〔（４−ビフェニル）エトキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛〔（４
−メトキシフェニル）スルホニル〕アミノ｝ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例３５記載
の化合物を用いて得た。
【０２２１】 実施例３７： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−（１，３−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ペンタン酸 工程ａ：４−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−ヘキサンニトリル 目的化合物は、実施例２３、工程及びb記載の方法に従い、工程ａにおいて出
発材料として調製Ｃ記載の化合物を用い、かつ工程ｂにおいてフタルイミドをア
セトンシアノヒドリンに置き換えて得た。
【０２２２】 工程ｂ：４−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−ヘキセニルアミン塩酸
塩 ジエチルエーテル１５ml中の前工程記載の化合物２．２４mmol（０．６２g）
の溶液を氷−浴を用いて０℃に冷却した。ジエチルエーテル５ml中のリチウムア
ルミニウムヒドリド２．２４mmol（８４mg）の懸濁液を、ゆっくりと加え、次い
で、反応混合物を０℃で２時間、続いて周囲温度で１時間３０分攪拌した。混合
物を水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム
水性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査をジエチルエー
テルにとり、次いでエーテル性塩酸を加え、塩酸塩を沈殿させ、濾過して目的化
合物を得た。
【０２２３】 工程ｃ：２−｛４−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−ヘキセニル｝−
１，３−イソインドリンジオン テトラヒドロフラン１５ml中の前工程記載の化合物１．２５mmol（０．４g）
の溶液を、トリエチルアミン３．１５mmol（０．３２g）及びＮ−（エトキシカ
ルボニル）フタルイミド１３８mmol（０．３g）の存在下に、激しく攪拌しなが
ら還流下に加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残査をジ
クロロメタンにとり、１M水性塩酸溶液、飽和塩化ナトリウム水性溶液で洗浄し
、続いて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。目的化合物は、溶離液として９
７：３石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィに
よる精製した。
【０２２４】 工程ｄ：２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−（１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ペンタン酸 目的化合物は、実施例２３、工程ｃ記載の方法に従い、出発材料として上記工
程記載の化合物を用いて得た。
【０２２５】 実施例３８： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−（１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）−Ｎ−ヒドロキシペンタンアミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例３７記載
の化合物を用いて得た。
【０２２６】 実施例３９： ２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル）−４−（１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸 工程ａ：tert−ブチル ４−ヒドロキシ−２−〔（４−ブロモフェニル）スルフ
ァニルメチル〕ブチラート メタノール２０ml中のナトリウムメタノラート（５５．３５mmol、３g）を、
無水メタノール３０ml中のパラ−ブロモチオフェノール（４５．１mmol、３４．
３g）溶液に、０℃で加えた。次いで、全体を周囲温度で１時間攪拌した。エタ
ノール７０ml中の調製Ｄ記載の化合物（３７．５９mmol、６．５g）を加え、全
体を６０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、水中にとり、
再度エーテルで洗浄した。水性相を希釈塩酸溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して目的化合物を得た。
【０２２７】 工程ｂ：メチル ２−〔（４−ブロモフェニル）スルファニルメチル〕−４−（
１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブチラート 目的化合物は、実施例２３、工程ｂ記載の方法に従い、出発材料として上記工
程記載の化合物を用いて得た。
【０２２８】 工程ｃ：メチル ２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−（１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブチラート 目的化合物は、実施例２３、工程ａ記載の方法に従い、出発材料として上記工
程記載の化合物を用いて得た。
【０２２９】 工程ｄ：２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−（１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸 目的化合物は、実施例１、工程ｉ記載の方法に従い、出発材料として上記工程
記載の化合物を用いて得た。
【０２３０】 融点：１４４℃ 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６９．５９ ４．９１ ３．２５ ７．４３ 実測値 ６９．０８ ４．９１ ３．２５ ７．４３
【０２３１】 実施例４０： ２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−（１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）−Ｎ−ヒドロキシブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例３９記載
の化合物を用いて得た。
【０２３２】 マススペクトル ＴＥ； ｍ／ｚ＝４４６．１２８〔（理論質量：４４６．１３
００）
【０２３３】 実施例４１： ２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−（３，４，４−トリメ
チル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブタン酸 工程ａ：メチル ２−〔（４−ブロモフェニル）スルファニルメチル〕−４−（
３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブチラー
ト 目的化合物は、実施例３９、工程ａ及び工程ｂ記載の方法に従い、工程ｂにお
いてフタルイミドを１，５，５−トリメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンに
置き換えて得た。
【０２３４】 工程ｂ：２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブタン酸 ジオキサン２ml中の前工程記載の化合物０．６３mmol（０．２８g）の溶液を
、０．５M水性水酸化ナトリウム溶液３mlで処理した。２０分攪拌した後、混合
物を水性１モル塩酸溶液で酸性とし、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査を溶離液として９０：１０：０
．１ジクロロメタン／メタノール／酢酸混合物を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィにより精製して目的化合物を得た。
【０２３５】 融点：１６３℃ 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６４．７７ ６．１４ ６．５７ ７．５２ 実測値 ６４．０２ ６．１４ ６．４２ ７．８５
【０２３６】 実施例４２： ２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３
，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例４１記載
の化合物を用いて得た。
【０２３７】 実施例４３： ２−〔（４−ビフェニル）スルホニルメチル〕−４−（１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸 工程ａ：メチル ２−〔（４−ビフェニル）スルホニルメチル〕−４−（１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブチラート ジクロロメタン２５ml中の実施例３９、工程ｂ記載の化合物２．２mmol（１g
）の溶液を、テトラブチルアンモニウムオクソン（oxone）４．９６mmol（１．
７６g）で処理した。反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した。溶媒を蒸発によ
り除いた後、残査を溶離液として８：２石油エーテル／酢酸エチル混合物を用い
るシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、目的化合物を得た。
【０２３８】 工程ｂ：２−〔（４−ビフェニル）スルホニルメチル〕−４−（１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸 目的化合物は、実施例３９、工程ｄ記載の方法に従い、出発材料として上記工
程記載の化合物を用いて得た。
【０２３９】 融点：１８０℃ 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６４．７８ ４．５７ ３．０２ ６．９２ 実測値 ６４．９２ ４．７６ ３．０６ ７．０５
【０２４０】 実施例４４： ２−〔（４−ビフェニル）スルホニルメチル〕−４−（１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）−Ｎ−ヒドロキシブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例４３記載
の化合物を用いて得た。
【０２４１】 実施例４５： ２−｛２−〔（４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル}−４−（１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸 目的化合物は、実施例３９記載の方法に従い、出発材料として調製Ｅ記載の化
合物を用いて得た。
【０２４２】 実施例４６： ２−｛２−〔（４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル}−４−（１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）−Ｎ−ヒドロキ
シブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例４５記載
の化合物を用いて得た。
【０２４３】 実施例４７： ２−〔（４−ビフェニル）メチルスルファニルメチル〕−４−（１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸 目的化合物は、実施例３９記載の方法に従い、出発材料として調製Ｆ記載の化
合物を用いて得た。
【０２４４】 融点：１１９℃ 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ７０．０９ ５．２０ ３．１４ ７．２０ 実測値 ７０．２１ ５．３５ ３．１９ ７．１３
【０２４５】 実施例４８： ２−〔（４−ビフェニル）メチルスルファニルメチル〕−４−（１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）−Ｎ−ヒドロキシブチラ
ミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例４７記載
の化合物を用いて得た。
【０２４６】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６７．８１ ５．２５ ６．０８ ６．９６ 実測値 ６６．４７ ５．１５ ５．９６ ６．８５
【０２４７】 実施例４９： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）スルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−l
，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボ
ン酸 工程ａ：tert−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２
−〔（４−ブロモフェニル）スルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペン
タンカルボキシラート 目的化合物は、実施例２３、工程ｂ記載の方法に従い、フタルイミドを３Ｈ−
ベンゾ〔１，２，３〕トリアジン−４−オンに置き換え、かつ出発材料として実
施例１、工程ｅ記載の化合物を用いて得た。
【０２４８】 工程ｂ：tert−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２
−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニル〕−５−〔４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シ
クロペンタンカルボキシラート 目的化合物は、実施例２３、工程ａ記載の方法に従い、出発材料として上記工
程記載の化合物を用い、かつフェニルトリブチルスズを４−クロロフェニルトリ
ブチルスズに置き換えて得た。
【０２４９】 工程ｃ：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４′−ク
ロロ−４−ビフェニル）スルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタン
カルボン酸 目的化合物は、実施例１、工程ｉ記載の方法に従い、出発材料として上記工程
記載の化合物を用いて得た。
【０２５０】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ 計算値 ６３．４７ ４．５１ ８．５４ ７．２１ ６．５２ 実測値 ６３．８０ ４．５３ ８．７２ ７．２９ ６．６５
【０２５１】 実施例５０： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）スルファニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−５−〔（４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シク
ロペンタンカルボキサミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例４９記載
の化合物を用いて得た。
【０２５２】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６１．５９ ４．５７ １１．０５ ６．３２ 実測値 ６０．２０ ４．４９ １０．７８ ６．３１
【０２５３】 実施例５１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）スルホニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン
酸 目的化合物は、実施例４３記載の方法に従い、出発材料として実施例４９記載
の化合物を用いて得た。
【０２５４】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ 計算値 ５９．６０ ４．２３ ８．０２ ６．７７ ６．１２ 実測値 ５９．５９ ４．２９ ７．９４ ６．６５ ６．１８
【０２５５】 実施例５２： （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）スルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボ
ン酸 目的化合物は、実施例４９記載の方法に従い、出発材料としてtert−ブチル（
１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−ブロモフェニルス
ルファニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンタンカルボキシラー
ト（実施例１、工程ｅ記載の化合物の調製の過程で単離されたジアステレオアイ
ソマー）を用いて得た。
【０２５６】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ 計算値 ６３．４７ ４．５１ ８．５４ ７．２１ ６．５２ 実測値 ６３．４４ ４．７６ ８．２８ ７．２１ ６．５６
【０２５７】 実施例５３： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−クロ
ロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペン
タンカルボン酸 目的化合物は、実施例４９記載の方法に従い、工程ａの出発材料としてtert−
ブチル ２−〔２−（４−ブロモフェニル）スルファニル〕−５−（ヒドロキシ
メチル）−１−シクロペンタンカルボキシラート（実施例１、工程ｅ記載の方法
を用い、かつ４−ブロモチオフェノールを調製Ｅ記載の化合物で置き換えて得た
）を用いて得た。
【０２５８】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ 計算値 ６４．６７ ５．０４ ８．０８ ６．８２ ６．１７ 実測値 ６４．４３ ５．０４ ７．９９ ６．８７ ６．０５
【０２５９】 実施例５４： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−クロ
ロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−５−〔（４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕
−１−シクロペンタンカルボキサミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例５３記載
の化合物を用いて得た。
【０２６０】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ 計算値 ６２．８５ ５．０９ １０．４７ ６．６３ ５．９９ 実測値 ６２．４１ ５．０９ １０．２８ ７．３２ ５．７８
【０２６１】 実施例５５： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−クロ
ロ−４−ビフェニル）エチルスルホニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタ
ンカルボン酸 目的化合物は、実施例４３記載の方法に従い、出発材料として実施例５３記載
の化合物を用いて得た。
【０２６２】 マススペクトル：ＤＣＩ（ＮＨ3） ：ｍ／ｚ＝５５２ （ＭＨt） ｍ／ｚ＝５６９ （ＭＮＨ4 t）
【０２６３】 実施例５６： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−フル
オロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペ
ンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例４９記載の方法に従い、工程ａの出発材料としてtert−
ブチル ２−〔２−（４−ブロモフェニル）スルファニル〕−５−（ヒドロキシ
メチル）−１−シクロペンタンカルボキシラート（実施例１、工程ｅ記載の方法
に従い、４−ブロモチオフェノールを調製Ｅ記載の化合物に置き換えて得た）を
用い、かつ工程ｂにおいて４−クロロフェニルトリブチルスズを４−フルオロフ
ェニルトリブチルスズに置き換えて得た。
【０２６４】 マススペクトル：ＤＣＩ （ＮＨ3）： ｍ／ｚ＝５２（ＭＨt）
【０２６５】 実施例５７： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４−ブルロ
モフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 工程ａ：tert−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２
−〔２−（４−ブロモフェニル）エチルスルファニル〕−５−（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロペンタンカルボキシラート 目的化合物は、実施例１、工程ｅ記載の方法に従い、４−ブロモチオフェノー
ルを調製Ｅ記載の化合物に置き換えて得た。
【０２６６】 工程ｂ：tert−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２
−〔２−（４−ブロモモフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロ
ペンタンカルボキシラート 目的化合物は、実施例２３、工程ｂ記載の方法に従い、出発材料として上記工
程記載の化合物を用いて得た。
【０２６７】 工程ｃ：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４−
ブロモフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン
酸 目的化合物は、実施例１、工程ｉ記載の方法に従い、出発材料として上記工程
記載の化合物を用いて得た。
【０２６８】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ Ｓ 計算値 ５６．５６ ４．５４ ２．８７ １６．３６ ６．５７ 実測値 ５７．２６ ４．７５ ２．８７ １６．４３ ６．５４
【０２６９】 実施例５８： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−クロ
ロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカル
ボン酸 工程ａ：tert−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２
−〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１
−シクロペンタンカルボキシラート 目的化合物は、実施例２３、工程ａ記載の方法に従い、出発材料として実施例
５７、工程ｂ記載の化合物を用い、かつフェニルトリブチルスズを４−クロロフ
ェニルトリブチルスズに置き換えて得た。
【０２７０】 工程ｂ：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′
−クロロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタ
ンカルボン酸 目的化合物は、実施例１、工程ｉ記載の方法に従い、出発材料として上記工程
記載の化合物を用いて得た。
【０２７１】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ Ｓ 計算値 ６６．９８ ５．０４ ２．６９ ６．８２ ６．１７ 実測値 ６６．６９ ５．１９ ２．６９ ６．７６ ６．０７
【０２７２】 実施例５９： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−フル
オロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカ
ルボン酸 目的化合物は、実施例５８記載の方法に従い、４−クロロフェニルトリブチル
スズを４−フルオロフェニルトリブチルスズに置き換えて得た。
【０２７３】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６９．１７ ５．２０ ２．７８ ６．３７ 実測値 ６９．８７ ５．３０ ３．２１ ５．９３
【０２７４】 実施例６０： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４−ビフェ
ニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−１−シクロペンタンカ
ルボキサミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例３記載の
化合物を用いて得た。
【０２７５】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６９．５８ ５．６４ ５．６０ ６．４０ 実測値 ６９．６２ ６．０４ ５．２１ ５．９７
【０２７６】 実施例６１： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔（４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−２−〔
４−（３−ピリジル）フェニルスルファニル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例４９記載の方法に従い、工程ｃにおいて４−クロロフェ
ニルトリブチルスズを３−ピリジルトリブチルスズに置き換えて得た。
【０２７７】 実施例６２： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−〔（４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−２−〔
４−（３−チエニル）フェニルスルファニル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例４９記載の方法に従い、工程ｃにおいて４−クロロフェ
ニルトリブチルスズを３−チエニルトリブチルスズで置き換えて得た。
【０２７８】 実施例６３： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）メトキシカルボニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イソインドリル）メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−１−シクロペンタンカルボ
キサミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例２０記載
の化合物を用いて得た。
【０２７９】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．８７ ５．２６ ５．６２ 実測値 ６９．１８ ５．３６ ５．５８
【０２８０】 実施例２０記載の方法に従い、かつ工程ｃにおいて適切な化合物の塩を用いて
、実施例６４〜６６の化合物を得た。
【０２８１】 実施例６４： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）メトキシカルボニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−２−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）メチル〕−１−シクロペンタ
ンカルボン酸
【０２８２】 実施例６５： (１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）メトキシカルボニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３
−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０２８３】 実施例６６： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）メトキシカルボニル〕−５−〔（１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）メチル〕−１−シクロ
ペンタンカルボン酸
【０２８４】 実施例２０記載の方法を用い、かつ工程ｇにおいて、４−ビフェニルメタノー
ルを適切なビフェニル化合物に置き換えて、実施例６７〜６９の化合物を得た。
【０２８５】 実施例６７： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）メトキシカルボニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタン
カルボン酸
【０２８６】 実施例６８： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４′−フルオロ
−４−ビフェニル）メトキシカルボニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタ
ンカルボン酸
【０２８７】 実施例６９： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）オキシカルボニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカ
ルボン酸
【０２８８】 実施例７０： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（１，１，３−トリオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）ブ
タン酸 目的化合物は、実施例２３記載の方法に従い、出発材料として調製Ｃ記載の化
合物を用い、かつ工程ｂにおいてフタルイミドをサッカリン（Saccharin）に置
き換えて得た。
【０２８９】 実施例７１： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１，１，
３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
ル−２−イル）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例７０記載
の化合物を用いて得た。
【０２９０】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６１．７９ ４．７５ ６．００ ６．８７ 実測値 ６１．３２ ４．６５ ６．０４ ６．８５
【０２９１】 実施例７２： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−３−キナゾリニル）ブタン酸 目的化合物は、実施例２３記載の方法に従い、出発材料として調製Ｃ記載の化
合物を用い、かつ工程ｂにおいてフタルイミドをイサト酸無水物に置き換えて得
た。
【０２９２】 実施例７３： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−３−キナゾリニル）−Ｎ−ヒドロキシブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例７２記載
の化合物を用いて得た。
【０２９３】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６７．４１ ５．２０ ９．４３ 実測値 ６５．３８ ４．８９ ９．２５
【０２９４】 実施例７４： ２−〔（４−ブロモフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸 目的化合物は、実施例２３、工程ｂ及びｃ記載の方法に従い、出発材料として
調製Ｃ記載の化合物を用い、かつ工程ｂにおいてフタルイミドを３Ｈ−ベンゾ〔
１，２，３〕トリアジン−４−オンに置き換えて得た。
【０２９５】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ 計算値 ５１．６９ ３．８６ １０．０５ １９．１０ 実測値 ５１．６７ ３．８９ ９．９０ １８．４７
【０２９６】 実施例７５： ２−〔（４−ブロモフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブチラ
ミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例７４記載
の化合物を用いて得た。
【０２９７】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ 計算値 ４９．９０ ３．９５ １２．９３ １８．４４ 実測値 ５０．１９ ４．１３ １２．４３ １８．１９
【０２９８】 実施例７６： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸 目的化合物は、実施例２３記載の方法に従い、出発材料として調製Ｃ記載の化
合物を用い、かつ工程ａにおいてフェニルトリブチルスズを４−クロロフェニル
トリブチルスズに置き換え、かつ工程ｂにおいてフタルイミドを３Ｈ−ベンゾ〔
１，２，３〕トリアジン−４−オンに置き換えて得た。
【０２９９】 実施例７７： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−
４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イ
ル）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例７６記載
の化合物を用いて得た。
【０３００】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ６２．００ ４．５５ １２．０５ ７．６３ 実測値 ６１．８１ ４．５５ １１．９１ ７．６８
【０３０１】 実施例７８： ２−〔（４′−シアノ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸 工程ａ：３−｛３−〔（４′−ブロモ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−
ペンテニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン 目的化合物は、実施例２３、工程ａ及びｂ記載の方法に従い、出発材料として
調製Ｃ記載の化合物を用い、かつ工程ａにおいてフェニルトリブチルスズを４−
ブロモフェニルトリブチルスズで置き換え、かつ工程ｂにおいてフタルイミドを
３Ｈ−ベンゾ〔１，２，３〕トリアジン−４−オンで置き換えて得た。
【０３０２】 工程ｂ：３−｛３−〔（４′−シアノ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−
ペンテニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン
目的化合物は、実施例２３、工程ａ記載の方法に従い、リチウムクロリドを用い
ずにフェニルトリブチルスズを亜鉛ジシアニドで置き換え、かつ出発材料として
上記工程記載の化合物を用いて得た。
【０３０３】 工程ｃ：２−〔（４′−シアノ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン
酸 目的化合物は、実施例２３、工程ｃ記載の方法に従い、出発材料として上記工
程記載の化合物を用いて得た。
【０３０４】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６８．１７ ４．５８ １２．７２ 実測値 ６７．４４ ４．４１ １２．６０
【０３０５】 実施例７９： ２−〔（４′−シアノ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−
４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イ
ル）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例７８記載
の化合物を用いて得た。
【０３０６】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６５．９３ ４．６５ １５．３８ 実測値 ６５．２４ ４．８４ １４．５８
【０３０７】 実施例８０： ２−〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−（４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン
酸 目的化合物は、実施例２３記載の方法に従い、フェニルトリブチルスズを４−
クロロフェニルトリブチルスズで置き換えて得た。
【０３０８】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ６５．３３ ５．０６ ８．７９ ７．４２ 実測値 ６５．４４ ５．０７ ８．８２ ７．６１
【０３０９】 実施例８１： ２−〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エトキシメチル〕−Ｎ−ヒドロ
キシ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
３−イル）ブタン酸 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例８０記載
の化合物を用いて得た。
【０３１０】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値 ６３．３５ ５．１１ １１．３７ ７．１９ 実測値 ６２．９５ ５．０７ １１．２７ ７．５４
【０３１１】 実施例８２： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−（１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸 目的化合物は、実施例３９記載の方法に従い、工程ｃにおいてフェニルトリブ
チルスズを４−クロロフェニルトリブチルスズに置き換えて得た。
【０３１２】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６４．４４ ４．３３ ３．０１ ６．８８ 実測値 ６４．１２ ４．４０ ３．０９ ６．９１
【０３１３】 実施例８３： ２−〔（４−ブロモフェニル）スルファニルメチル〕−４−（４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸 目的化合物は、実施例３９、工程ａ、ｂ及びｄ記載の方法に従い、工程ｂにお
いて、フタルイミドに代えて３Ｈ−ベンゾ〔１，２，３〕トリアジン−４−オン
を用いて得た。
【０３１４】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｂｒ Ｓ 計算値 ４９．７８ ３．７１ ９．６８ １８．４０ ７．３８ 実測値 ４９．９６ ３．８５ ９．４８ １８．６１ ７．０８
【０３１５】 実施例８４： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−（４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン
酸 目的化合物は、実施例３９記載の方法に従い、工程ｂにおいて３Ｈ−ベンゾ〔
１，２，３〕トリアジン−４−オンを用い、かつ工程ｃにおいてフェニルトリブ
チルスズに代えて４−クロロフェニルトリブチルスズを用いて得た。
【０３１６】 実施例８５： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−Ｎ−ヒドロ
キシ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
３−イル）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例８４記載
の化合物を用いて得た。
【０３１７】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ 計算値 ５９．９３ ４．４０ １１．６５ ７．３７ ６．６７ 実測値 ５９．２８ ４．４７ １１．１７ ７．３８ ６．４５
【０３１８】 実施例８６： ４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−
イル）−２−〔４−（３−ピリジイル）フェニルスルファニルメチル）ブタン酸
トリフルオロ酢酸塩 目的化合物は、実施例３９記載の方法に従い、工程ｂにおいてフタルイミドに
代えて３Ｈ−ベンゾ〔１，２，３〕トリアジン−４−オンを用い、かつ工程ｃに
おいてフェニルトリブチルスズに代えて３−ピリジルトリブチルスズを用いて得
た。
【０３１９】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ５４．９４ ３．８７ １０．０９ ５．６２ 実測値 ５４．８６ ３．９５ １０．０９ ５．７４
【０３２０】 実施例８７： ４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−
イル）−２−〔４−（３−チエニル）フェニルスルファニルメチル）ブタン酸 目的化合物は、実施例３９記載の方法に従い、工程ｂにおいてフタルイミドに
代えて３Ｈ−ベンゾ〔１，２，３〕トリアジン−４−オンを用い、かつ工程ｃに
おいてフェニルトリブチルスズに代えて３−チエニルトリブチルスズを用いて得
た。
【０３２１】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６０．３９ ４．３８ ９．６０ １４．６６ 実測値 ５９．９３ ４．５４ ９．６５ １５．２３
【０３２２】 実施例８８： ２−〔（４′−メトキシ−４−ビフェニル）スルファニルメチル）−４−（４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタ
ン酸 工程ａ：tert−ブチル ４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベ
ンゾトリアジン−３−イル）−２−｛〔（４−トリブチルスタニル）フェニル〕
スルファニルメチル｝ブチラート 目的化合物は、実施例２３、工程ａ記載の方法に従い、フェニルトリブチルス
ズをビス（トリブチルスス）で置き換え、かつ出発材料として実施例８３記載の
酸のtert−ブチルエステルを用いて得た。
【０３２３】 工程ｂ：tert−ブチル ２−〔（４′−メトキシ−４−ビフェニル）スルファニ
ルメチル〕−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリア
ジン−３−イル）ブチラート 目的化合物は、実施例２３、工程ａ記載の方法を用いて、フェニルトリブチル
スズをパラ−ヨードアニソールで置き換え、かつ出発材料として上記工程記載の
化合物を用いて得た。
【０３２４】 工程ｃ：２−〔（４′−メトキシ−４−ビフェニル）スルファニルメチル）−４
−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル
）ブタン酸 目的化合物は、実施例１、工程ｉ記載の方法を用い、出発材料として上記工程
記載の化合物を用いで得た。
【０３２５】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６５．０６ ５．０２ ９．１０ ６．９５ 実測値 ６４．９６ ５．２０ ８．９４ ７．０８
【０３２６】 実施例８９： ４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−
イル）−２−〔４−（５−ピリミジイル）フェニルスルファニルメチル〕ブタン
酸 目的化合物は、実施例８８記載の方法を用い、工程ｂにおいてパラ−ヨードア
ニソールを５−ブロモピリジンに置き換えて得た。
【０３２７】 実施例９０： −Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾ
トリアジン−３−イル）−２−〔４−（５−ピリミジイル）フェニルスルファニ
ルメチル〕ブタン酸 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例８９記載
の化合物を用いて得た。
【０３２８】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ５８．９２ ４．４９ １８．７４ ７．１５ 実測値 ５８．２１ ４．５５ １７．４５ ７．０７
【０３２９】 実施例９１： ２−{〔２−（４′−フルオロ−４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチ
ル}−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
３−イル）ブタン酸 目的化合物は、実施例３９記載の方法に従い、工程ａにおいてパラ−ブロモフ
ェノールを調製Ｅ記載の生成物に置き換え、かつ工程ｂにおいてフタルイミドに
代えて３Ｈ−ベンゾ〔１，２，３〕トリアジン−４−オンを用い、かつ工程ｃに
おいてフェニルトリブチルスズに代えて４−フルオロフェニルトリブチルスズを
用いて得た。
【０３３０】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 ６５．３９ ５．０７ ８．８０ ６．７１ 実測値 ６５．５２ ５．１０ ８．７９ ６．７２
【０３３１】 実施例９２： ２−｛〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル
｝−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３
−イル）ブタン酸 目的化合物は、実施例３９記載の方法に従い、工程ａにおて、パラ−ブロモフ
ェノールを調製Ｅ記載の生成物に置き換え、かつ工程ｃにおいてフェニルトリブ
チルスズに代え３Ｈ−ベンゾ〔１，２，３〕トリアジン−４−オンを用いて得た
。
【０３３２】 実施例９３： ２−｛〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル
｝−Ｎ−ヒドロキシ−４（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾ
トリアジン−３−イル）ブチラミド 目的化合物は、実施例１６記載の方法に従い、出発材料として実施例９２記載
の化合物を用いて得た。
【０３３３】 元素微量分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ 計算値 ６１．３５ ４．９５ １１．０１ ６．９６ ６．３０ 実測値 ５８．９２ ４．８６ １０．２７ ６．２５ ５．９９
【０３３４】 実施例９４： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−〔（１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）オキシ〕ブタ
ン酸 工程ａ：tert−ブチル ２−〔（４−ブロモフェニル）スルファニルメチル〕−
４−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）オ
キシ〕ブチラート 目的化合物は、実施例２３、工程ｂ記載の方法を用い、出発材料として実施例
３９、工程ａ記載の生成物を用い、かつフタルイミドをＮ−ヒドロキシフタルイ
ミドで置き換えて得た。
【０３３５】 工程ｂ：tert−ブチル ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニル
メチル〕−４−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソイン
ドリル）オキシ〕ブチラート 目的化合物は、実施例２３、工程ａ記載の方法を用い、出発材料として上記工
程記載の生成物を用い、かつ試薬としてクロロフェニルトリブチルスズを用いて
得た。
【０３３６】 工程ｃ：２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−
〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）オキシ
〕ブタン酸 目的化合物は、実施例１、工程ｉ記載の方法に従い、上記工程記載の生成物を
用いて得た。
【０３３７】 実施例９５〜９９の生成物は、実施例９４記載の方法に従い、工程ａにおいて
適切なＮ−ヒドロキシル化合物を用い、かつ工程ｂにおいて適当なスズ化合物又
は適当なボロン酸を用いて得た。
【０３３８】 実施例９５： ２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−〔（１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）オキシ
〕ブタン酸
【０３３９】 実施例９６： ２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−〔（１，１，３−トリ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−
イル）オキシ〕ブタン酸
【０３４０】 実施例９７： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）メチルスルファニルメチル〕−４−
〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）オキシ
〕ブタン酸
【０３４１】 実施例９８： ２−｛２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル
l｝−４−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリ
ル）オキシ〕−Ｎ−ヒドロキシブチラミド
【０３４２】 実施例９９： ２−｛〔４−（３−ピリジル）フェニル〕スルファニルメチル｝−４−〔（１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）オキシ〕−Ｎ
−ヒドロキシブチラミド
【０３４３】 実施例１００〜１０５の生成物は、実施例２３記載の方法に従い、工程ａにお
いて調製Ｃ記載の化合物、及び適当なスズ化合物又はボロン酸化合物、かつ工程
ｂにおいて適当なＮ−ヒドロキシル化合物を用いて得る。
【０３４４】 実施例１００： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタン酸
【０３４５】 実施例１０１： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−
４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジン−２−イル）ブチラミド
【０３４６】 実施例１０２： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−（１，３−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ペンタン酸
【０３４７】 実施例１０３： ２−{２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕オキシメチル}−５−
（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ペンタン
酸
【０３４８】 実施例１０４： ２−〔（４′−フルオロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（１，１，
３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
ル−２−イル）ブタン酸
【０３４９】 実施例１０５： ２−｛〔４−（３−ピリジル）フェニル〕オキシメチル｝−４−（４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸
【０３５０】 実施例１０６〜１０９の生成物は、実施例４９記載の方法に従い、フタルイミ
ドを適当なＮ−ヒドロキシル化合物で置き換え、かつ工程ｂにおいて適当なスズ
化合物を用いて得る。
【０３５１】 実施例１０６： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４−ビフェ
ニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−２−イソインドリル）オキシメチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸
【０３５２】 実施例１０７： （１Ｓ，２Ｒ，５）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル）
スルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−ピ
ロロ〔３，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）オキシメチル〕−１−シクロペンタン
カルボン酸
【０３５３】 実施例１０８： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）スルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）オキシメチル〕−１−シクロペンタン
カルボン酸
【０３５４】 実施例１０９： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−フル
オロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）オキシメチル〕−１−シ
クロペンタンカルボン酸
【０３５５】 実施例１１０： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４−ビフェニル
）オキシ〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソイ
ンドリル）オキシメチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例１記載の方法に従い、工程ａにおいて４−ブロモチオフ
ェノールを４−ブロモフェノールで置き換え、かつ工程ｈにおいてカリウムフタ
ルイミダートをＮ−ヒドロキシフタルイミドで置き換えて得た。
【０３５６】 実施例１１１： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４′−クロロ−
４−ビフェニル）オキシ〕−５〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３
−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例１０のそれと同一の方法に従い、４−ブロモチオフェノ
ールに代えて４−ブロモフェノールを用いて得た。
【０３５７】 実施例１１２： （１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−〔（４−ビフェニル
）メトキシカルボニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸 目的化合物は、実施例２０記載の方法に従い、工程ｃにおいてカリウムフタル
イミダートをＮ−ヒドロキシフタルイミドで置き換えて得た。
【０３５８】 実施例１１３： ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−２−ヒドロキシ−５−（４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−イル）ペンタン酸 工程ａ：２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−ヒドロキシ−１−ペン
テン 目的化合物は、実施例２３、工程ａ記載の方法に従い、出発材料として調製Ｈ
記載の化合物を用いて得た。
【０３５９】 工程ｂ：２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−イル）−１−ペンテン テトラヒドロフラン（１３０ml）中の前工程記載の生成物１３．９mmol（３．
７２g）及び１，２，３−ベンゾトリアジン−４−（３Ｈ）−オン２０．８５mmo
l（３．０６g）の混合物を、テトラヒドロフラン（８０ml）中のトリフェニルホ
スフィン２０．８５mmol（５．４７g）及びジエチルアゾジカルボキシラート２
０．８５mmol（４ml）の溶液に、８０℃で滴下により加えた。得られた混合物を
、０℃で１時間、次いで周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、目
的化合物を溶離液として８５：１５石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製して得た。
【０３６０】 工程ｃ：２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−１，２−ジヒドロキシ−５
−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−イル）ペン
タン ４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１２．５mmol（２．４g、６０％水中）
及び次いでオスミウムテトロキシド０．５mmol（５ml、２．５％２−メチル−２
−プロパノール中）を、アセトン（５０ml）中の前工程記載の化合物１０．４mm
ol（４．１６g）の溶液へ加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、次
いで濃縮した。目的化合物は、溶離液として１：１、次いで２：３ヘプタン／酢
酸エチル勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して得た。
【０３６１】 工程ｄ：２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−５−（４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−イル）ペンタナール ジクロロメタン（２０ml）中のジメチルスルホキシド４０．５mmol（２．９ml
）溶液を、ジクロロメタン（５０ml）中のオキサリルクロリド２３．１８mmol（
２ml）の−６０℃に冷却した溶液に加えた。反応混合物を−６０℃で１５分間攪
拌し、次いでジクロロメタン（３０ml）中の前工程記載の生成物１１．６mmol（
５g）を滴下により加えた。反応混合物を−６０℃で３０分攪拌し、次いでジク
ロロメタン（２０ml）中のトリエチルアミン（１３ml）の溶液を温度を−６０℃
に維持しながら加えた。１５分後、混合物を周囲温度まで再加熱し、２時間後、
水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を希釈塩酸溶液、次いでブ
ラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。目的化合物は、有機相を
濃縮して得た。
【０３６２】 工程ｅ：２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−２−ヒドロキシ−５−（４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−イル）ペンタン酸 水（３０ml）中のナトリウムクロライト２０mmol（１８g）を、ジメチルスル
ホキシド（１０ml）中の前工程記載の生成物１０mmol（４．３g）の溶液を滴下
により加えた。反応混合物を周囲温度で９０分攪拌し、次いで水（１０ml）中の
リン酸水素ナトリウム５mmol（０．６８５g）の溶液を加えた。反応混合物を酢
酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。目的化合物は、残査を溶離液として９：１ジクロロメタン／メタノール
混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して得た。
【０３６３】 実施例１１４〜１２１の化合物は、実施例１１３記載の方法に従い、工程ａに
おいて適当なスズ化合物を用い、かつ工程ｂにおいて３Ｈ−ベンゾ〔１，２，３
〕トリアジン−４−オンを適当な化合物に置き換えて得た。
【０３６４】 実施例１１４： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−２−ヒドロキシ−
５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−イル）ペ
ンタン酸
【０３６５】 実施例１１５： ２−〔２−（４′−フルオロ−４−ビフェニル）エトキシメチル〕−２−ヒド
ロキシ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−
イル）ペンタン酸
【０３６６】 実施例１１６： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−２−ヒドロキシ−
４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブタ
ン酸
【０３６７】 実施例１１７： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−２−ヒドロキシ−
５−（１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ
〕イソチアゾール−２−イル）ペンタン酸
【０３６８】 実施例１１８： ２−〔（４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−２−ヒドロキシ−５−（４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−イル）ペンタン酸
【０３６９】 実施例１１９： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−２−ヒドロ
キシ−４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル
）ブタン酸
【０３７０】 実施例１２０： ２−〔２−（４′−フルオロ−４−ビフェニル）エトキシメチル〕−２−ヒド
ロキシ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−
イル）ペンタン酸
【０３７１】 実施例１２１： ２−｛〔４−（３−ピリジル）フェニル〕スルファニルメチル｝−２−ヒドロ
キシ−５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン−３−イ
ル）ペンタン酸
【０３７２】 以下の実施例の化合物は、適当な試薬を用いて同一の方法で得た。
【０３７３】 実施例１２２： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−クロ
ロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１．３−ジオキソ−１，
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕イソインドール−２−イル）メチル〕−１−
シクロペンタンカルボン酸
【０３７４】 実施例１２３： （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−クロ
ロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−５−〔（１，３
−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕イソインドール−２−イル
）メチル〕−１−シクロペンタンカルボキサミド
【０３７５】 実施例１２４： ２−｛〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル
｝−４−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｆ〕イソイ
ンｄ−ル−２−イル）ブタン酸
【０３７６】 実施例１２５： −Ｎ−ヒドロキシ−２−｛〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕ス
ルファニルメチル｝−４−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ〔ｆ〕イソインドール−２−イル）〕ブチラミド
【０３７７】 実施例１２６： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）メチルスルファニルメチル〕−４−
〔１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ，ｅ〕イソキノリン−２（３Ｈ）−イル
〕ブタン酸
【０３７８】 実施例１２７： −Ｎ−ヒドロキシ−２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）メチルスルファニ
ルメチル〕−４〔１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ，ｅ〕イソキノリン−２
（３Ｈ）−イル〕ブチラミド
【０３７９】 実施例１２８： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）メトキシメチル〕−４−〔１，３−
ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ，ｅ〕イソキノリン−２（３Ｈ）−イル〕ブタン酸
【０３８０】 実施例１２９： ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）メトキシメチル〕−４−〔１，３−
ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ，ｅ〕イソキノリン−２（３Ｈ）−イル〕ブタン酸
【０３８１】 本発明の化合物の薬理研究 実施例Ａ： メタロプロテアーゼの酵素性阻害 用いた４種の組替えヒト酵素、すなわちＭＭＰ−１（細胞組織間のコラゲナー
ゼ）、ＭＭＰ−２（ゲラチナーゼＡ）、ＭＭＰ−３（ストロメライシン１）及び
ＭＭＰ−９（ゲラチナーゼＢ）は、ＡＭＰＡ、２mM（４−アミノフェニルマーキ
ュリーアセタート）を用いて、３７℃で、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９の場合には
３０分、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−３の場合には１時間活性化した。
【０３８２】 酵素性試験は、５０mMトリス緩衝液、２００mMＮａＣｌ，５mMＣａＣｌ2、０
．１％Ｂｒｉｊ３５中、ｐＨ７．７で実施した。２種のペプチド類似基質を実施
した： Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−（β−シクロヘキシル）Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−（Ｎ−Ｍｅ）Ａｂｚ−ＮＨ2（酵素類 ＮＮＰ−１、
ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−の場合に）；この基質は、グリシンとシステインの間で
切断され、蛍光誘導体を与える（Anal． Biochem., 1993, 212, 58）。 （７−メトキシクマリン−４−イル）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｙｒ−Ａｌａ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−ｍｅｔ−Ｌｙｓ−（Ｄｎｐ）−ＮＨ2（酵素
ＭＭＰ−３の場合）；この基質は、アラニンとノルバリンの間で切断され、蛍光
誘導体を与える（Biochemistry, 1992, 31, 12618）。
【０３８３】 反応は、活性された酵素を含む緩衝液中で、最終濃度がＭＭＰ−１の場合に１
．２５μg／ml、ＭＭＰ−２の場合に、２μg／ml、ＭＭＰ−３の場合に１．２５
μg／ml及びＭＭＰ−９の場合に１μg／mlで、５又は１０の異なる濃度で試験化
合物が存在する場合及び不存在で実施した。反応は、全容量１００μlで基質２
０μlを用いて開始し、６時間３７℃でインキュベートした。
【０３８４】 切断後に誘導された蛍光は、励起と発光のための３４０nm及び４４０ンnmフィ
ルターの組合せを有するサイトフルオロメータ（cytofluorometer）を用いて測
定した。
【０３８５】 実施例Ｂ： マウス中の転移形成の阻害 本発明の化合物の抗−腫瘍活性は、静脈内ルートによりグラフトされたＢ１６
Ｆ１０メラノーマのモデルで研究された。その腫瘍は、非常に侵入性でありそれ
がi．v．ルートによりグラフトされたとき肺に強固に転移侵入する特徴を示す。
したがって、測定されたパラメータは、肺の転移の数である。
【０３８６】 Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞は、静脈内ルートによりＢＤＦ１マウス１（１１０5細
胞／マウス）に注入した。化合物は、腹膣ルートにより１００mg／kgで、日０か
ら日３（７動物／実験群）に投与した。日１１に、動物を犠牲にし、肺の転移を
数えた。結果は、対照動物に比べての阻害％として表した。
【０３８７】 結果： 転移の形成について本発明の化合物の阻害は、４５〜７５％である。これは、
特に実施例４９〜９３の化合物（阻害パーセントは、それぞれ３〜７５％である
）で本当である。
【０３８８】 実施例Ｃ：インビボでの関節軟骨のコラーゲンマトリックス崩壊の保護 本発明の化合物は、ラビットの軟骨コラーゲンマトリックス崩壊モデルを用い
て、ＩＬ−１βにより誘導される崩壊により研究した。組織は、ＩＬ−１β（１
０ｎg／ml）及びプラスミン（０．１Ｕ／ml）と２日間接触させるように配置し
た。組織により塩析されたＯＨ−プロリンの分画は、色測定により評価した（G
ＲANT Ｒ．A． Estimation of OH−proline by the autoanalyzer, J. Clin． P
ath． 1964, 17:685）。本発明の化合物は、試験の２日間、培養培地に種々の濃
度での添加の後に研究した。
【０３８９】 結果： 本発明の化合物は、拮抗されたコラーゲン崩壊を有するように見える。得られ
たＩＣ50値は、μＭのオーダーである。これは、特に、実施例５０〜９３（これ
は、それぞれ１．０Ｍ〜１．９μＭのＩＣ50値を示す）の化合物で本当である。
【０３９０】 実施例Ｄ：製薬学的組成物 それぞれ１０ｍgの活性成分を含む１０００錠の調製のための処方 実施例９３の化合物 １０g ヒドロキシプロピルセルロース ２g 小麦デンプン １０g ラクトース １００g ステアリン酸マグネシウム ３g タルク ３g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/425 Ａ６１Ｋ 31/425 ４Ｃ２０４ 31/428 31/428 ４Ｃ２０６ 31/517 31/517 ４Ｈ００６ 31/53 31/53 31/535 31/535 31/536 31/536 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 209/66 209/66 237/32 237/32 239/96 239/96 253/04 253/04 253/08 253/08 265/06 265/06 265/16 265/16 275/04 275/04 277/34 277/34 401/12 401/12 403/12 403/12 409/12 409/12 471/04 １０４Ｚ 471/04 １０４ 209/48 Ｚ (72)発明者 ルディガレール，ティエリ フランス国、エフ−92500 リュイル・マ ルメゾン、リュ・ジャン・ドゥ・ラ・フォ ンテーヌ ２ (72)発明者 アタシィ，ガーナム フランス国、エフ−92210 サン・クルド、 リュ・ミシェル・サル ８ (72)発明者 ボンネ，ジャクリン フランス国、エフ−75013 パリ、リュ・ シャルコット 19 (72)発明者 ピエール，アラン フランス国、エフ−78580 レ・ザ・リュ エット・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジ ャノード ９ (72)発明者 サバティーニ，マッシモ フランス国、エフ−92380 ガルシェ、リ ュ・デュ・ルガール 10 (72)発明者 テュケ，ゴルドン フランス国、エフ−75017 パリ、リュ・ カルディネ 112ビス (72)発明者 ギルボー，ニコラ フランス国、エフ−78170 ラ・セル・サ ン・クルド、ルート・デ・ピュイ 21 Ｆターム(参考） 4C033 AA08 AD01 4C056 AA02 AB01 AC02 AD01 AD09 AE01 DA03 DB09 4C063 AA01 BB08 CC44 CC92 DD12 DD31 DD44 EE01 4C065 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH04 KK04 PP02 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC10 BC11 BC36 BC46 BC64 BC72 BC80 BC82 BC84 CB05 MA01 MA04 MA09 MA10 NA14 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20 4C204 CB04 CB13 DB30 EB03 FB23 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA44 JA14 KA04 MA01 MA04 MA13 MA14 MA17 NA14 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AB20 AB28 BJ50 BP10 BS10 BV72

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 ｎは、０又は１であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素原子又はアルキル基を表すか、ある
    いは Ｒ1及びＲ3は、それらを結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ5−Ｃ8）シク
    ロアルキル基を形成し、そしてその場合にはＲ2及びＲ4は、それぞれ水素原子を
    表し、 Ｒ5は、水素原子、アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、シクロアルキル
    −（Ｃ3−Ｃ8）アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換され
    たアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換さ
    れたヘテロアリールアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル若し
    くは場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基、又は−ＣＯ−Ｒ6
    基を表し、 Ｒ6は、基Ｒ7、ＯＲ7又はＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7は、場合により置換されたア
    リール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロ
    アリール又は場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表し、そしてＲ 8 は、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリー
    ルアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテ
    ロアリールアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル又は場合に
    より置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、あるいは Ｒ5及びＲ6は、窒素原子及びそれらを結合する基Ｚと一緒になって、飽和、部
    分的不飽和又は不飽和の、５〜１６個の環員並びに窒素、酸素及び硫黄、及び／
    又はスルホキシド若しくはスルホン基から選択される１〜７個のヘテロ原子を含
    む、モノ−、ビ−若しくはトリ−環式基を形成し、該環式基は、ハロゲン、アル
    キル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、
    シアノ、オキソ、イミノ、チオキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びア
    ミノカルボニル（場合により窒素原子上に１個以上のアルキル基により置換され
    ている）から選択される、１〜７個の、同一若しくは異なる置換基により場合に
    より置換されており、 Ｒ10は、水素原子又はヒドロキシ基を表し、後者の場合には、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
    及びＲ4は、独立して、水素及びアルキルから選択され、 Ｚは、−ＣＯ−基又は−ＳＯ2−基を表し、 Ｙは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ若しくはベンジルオキシ基
    又は−ＮＨ−ＯＲ基（ここで、Ｒは、水素原子又はアルキル、アルケニル若しく
    はベンジル基を表す）を表し、 Ｘは、硫黄原子又は−ＳＯ−若しくは−ＳＯ2−基を表し、そしてこれらの場
    合には、Ｒ3及びＲ4は、アルキル基以外であるか、あるいはＸは、−ＣＯＯ−基
    を表し、そしてこの場合には、Ｒ1及びＲ3は、一緒になって、（Ｃ5−Ｃ8）シク
    ロアルキル基を形成するか、あるいはＸは、酸素原子を表し、 Ｗは、Ｗ1−（Ａ）p基又はＷ1−Ｂ−Ｗ2−（Ａ）p基（ここで、Ｗ1及びＷ2は
    、独立して、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ａ、すなわち芳香族環式基
    の置換基は、その環式基のいずれかの位置において結合し、そしてハロゲン原子
    又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ、ニトロ
    、シアノアルキル若しくはチオアルキル基を表し、Ｂは、結合、酸素原子又はア
    ルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基（ここで、アルキレン、アルケ
    ニレン又はアルキニレン基の炭素原子のいずれか１個が酸素原子により置き換え
    られてもよい）を表し、そしてｐは、０から５を含む整数を表す）を表し、 Ｔ1及びＴ2は、独立して、結合又はアルキレン、アルケニレン又はアルキニレ
    ン基を表し、 ここで、Ｔ2が、結合を表し、ｎが０であり、同時にＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が
    、それぞれ水素原子を表すとき、そのとき、Ｒ5及びＲ6は、窒素原子及びそれら
    が結合する基Ｚと一緒になって、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
    ２−イソインドリル基、２，５−ピロリジンジオン基又は場合により置換された
    ２，５−ジオキソ−１−イミダゾリニル基以外の、前に定義された二環式基を表
    す）で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及
    び、また製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ10が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
    それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及び、また製薬学的に許容
    し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ10がヒドロキシ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及び、また製薬学的に
    許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2及びＲ4が水素原子である、請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及び、また製薬学的
    に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  5. 【請求項５】 ｎが０である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの
    エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及び、また製薬学的に許容し得る酸
    又は塩基とのそれらの塩。
  6. 【請求項６】 ｎが１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの
    エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及び、また製薬学的に許容し得る酸
    又は塩基とのそれらの塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ1及びＲ3がそれらに結合する炭素原子と一緒になって、（
    Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基を形成し、そしてＲ2及びＲ4がそれぞれ水素原子を
    表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレ
    オアイソマー、及び、また製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ2及びＲ4が水素原子を表し、そしてＲ1及びＲ3がそれぞれ
    水素原子又はアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエ
    ナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及び、また製薬学的に許容し得る酸又
    は塩基とのそれらの塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ5及びＲ6が、窒素原子及びそれらが結合する基Ｚと一緒に
    、飽和、部分的不飽和又は不飽和の、５〜１６個の環員並びに窒素、酸素及び硫
    黄、及び／又はスルホキシド若しくはスルホン基から選択される１〜７個のヘテ
    ロ原子を含む、モノ−、ビ−若しくはトリ−環式基を形成し、該環式基は、ハロ
    ゲン、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、ニトロ、シア
    ノ、オキソ、イミノ及びチオキソから選択される、１〜７個の、同一若しくは異
    なる置換基により場合により置換されている、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
    、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及び、また製薬学的に許
    容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  10. 【請求項１０】 Ｔ1及びＴ2が、独立して、結合又はアルキル基から選択さ
    れる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレ
    オアイソマー、及び、また製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  11. 【請求項１１】 Ｙが、ヒドロキシ基又は−ＮＲ−ＯＲ基を表す、請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、
    及び、また製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  12. 【請求項１２】 Ｗが、Ｗ1−（Ａ）p基又はＷ1−Ｂ−Ｗ2−（Ａ）p基（こ
    こで、ｐは、１であり、そしてＢは、結合を表す）を表す、請求項１記載の式（
    Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及び、また
    製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2、Ｒ4及びＲ10が、それぞれ水素原子を表し、ｎが、０
    であり、Ｔ1及びＴ2が、独立して、結合及びアルキレン基から選択され、Ｗが、
    Ｗ1−（Ａ）p基又はＷ1−Ｂ−Ｗ2−（Ａ）p基（ここで、ｐは、１であり、そし
    てＢは、結合を表す）を表し、Ｒ5及びＲ6が、窒素原子及びそれらを結合する基
    Ｚと一緒になって、飽和、部分的不飽和又は不飽和の、窒素、酸素及び硫黄、及
    び／又はスルホキシド若しくはスルホン基から選択される１〜５個のヘテロ原子
    を含む、モノ−若しくはビ−環式基を形成し、該環式基は、ハロゲン、アルキル
    、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、イミノ及びチオ
    キソから選択される、１〜７個の、同一若しくは異なる置換基により場合により
    置換されており、そしてＹは、ヒドロキシ基又は−ＮＨ−ＯＨ基を表す、請求項
    １記載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー
    、及び、また製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1及びＲ3が、それらを結合している炭素原子と一緒にな
    って、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル基を形成する、請求項１３記載の式（Ｉ）の
    化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及び、また製薬学
    的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1及びＲ3が、それぞれ、水素原子を表す、請求項１３記
    載の式（Ｉ）の化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、及
    び、また製薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの塩。
  16. 【請求項１６】 ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オ
    キソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸
    、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４′−クロロ−
    ４−ビフェニル）スルファニル〕−５−〔（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
    ，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボ
    ン酸、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−フル
    オロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２
    ，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカ
    ルボン酸、 ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（１，１，３−トリオキソ−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−２−イル）ブ
    タン酸、 ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸、 ２−〔（４′−シアノ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−４−（４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン酸、 ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−４−（４−
    オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン
    酸、 ２−｛〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル
    ｝−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３
    −イル）ブタン酸、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４−ブロモ
    フェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒド
    ロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカルボン酸、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔２−（４′−クロ
    ロ−４−ビフェニル）エチルスルファニル〕−５−〔（１，３−ジオキソ−２，
    ３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル〕−１−シクロペンタンカル
    ボン酸、及び ２−〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エトキシメチル〕−４−（４−
    オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ブタン
    酸から選択される、式（Ｉ）の化合物。
  17. 【請求項１７】 ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキ
    シ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３
    −イル）ブチラミド、 （１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−及び（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−〔（４′−クロロ−
    ４−ビフェニル）スルファニル〕−Ｎ−ヒドロキシ−５−〔（４−オキソ−３，
    ４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）メチル〕−１−シク
    ロペンタンカルボキサミド、 ２−〔（４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１，１，
    ３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
    ル−２−イル）ブチラミド、 ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−
    ４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イ
    ル）ブチラミド、 ２−〔（４′−シアノ−４−ビフェニル）オキシメチル〕−Ｎ−ヒドロキシ−
    ４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イ
    ル）ブチラミド、 ２−〔（４′−クロロ−４−ビフェニル）スルファニルメチル〕−Ｎ−ヒドロ
    キシ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
    ３−イル）ブチラミド、 ２−｛〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エチル〕スルファニルメチル
    ｝−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベン
    ゾトリアミン−３−イル）ブチラミド、及び ２−〔２−（４′−クロロ−４−ビフェニル）エトキシメチル〕−Ｎ−ヒドロ
    キシ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−
    ３−イル）ブタン酸から選択される、式（Ｉ）の化合物。
  18. 【請求項１８】 式（Ｉ）（ここで、Ｒ10は、水素原子を表し、そしてＸは
    、硫黄原子又は−ＳＯ若しくは−ＳＯ2−基を表す）の化合物を調製するための
    方法であって、 式（II／ａ）： 【化２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、 Ｐは、アルコキシ、アルケニルオキシ又はベンジルオキシ基を表し、そして ｍは、整数０又は１である）の化合物を出発物質として用い、ヒドロキシ基を
    結合する炭素原子を同族化させる目的で有機化学の一連の慣用の反応に付し、式
    （II／ｂ）： 【化３】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＰは、前記と同義であり、 Ｔ1′（これは、結合又はメチレン以外である）は、式（Ｉ）のＴ1と同義であ
    り、そして Ｑは、用いられた同族化の順序により、ヒドロキシ基又はアミノ基を表す）の
    化合物を得てもよく、 式（II／ａ）及び式（II／ｂ）の化合物は、全体として式（II）： 【化４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ及びＰは、前記と同義であり、そして Ｔ1は、式（Ｉ）と同義である）を構成し、その化合物を、塩基溶媒中、式（I
    II）： 【化５】 （式中、 Ｔ2、Ｗ1、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させ、式（IV
    ／ａ）： 【化６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、ｐ及びＰは、前記と同義である）
    の化合物を得、 置換基Ａの一つがハロゲン原子を表すとき、 ビス（トリブチルスズ）と、パラジウム触媒の存在下で処理し、相当するスズ
    化合物を得、それを、同じ条件下に、ハロゲン化合物Ｈａｌ−Ｗ2−（Ａ）p（こ
    こで、Ｗ2、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原
    子を表す）と反応させるか、 又はビニル化合物のような有機金属化合物、スズ化合物若しくはボロン酸化合
    物と、パラジウム触媒の存在又は不在下に、処理し、 式（IV／ｂ）： 【化７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、ｐ、Ｐ及びＱは、前記と同義であ
    り、そして Ｂ及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 式（IV／ａ）及び式（IV／ｂ）の化合物は、全体として式（IV）： 【化８】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｑ、Ｐ及びＷは、前記と同義である）を構成
    し、式（IV）の化合物を、 Ｑがヒドロキシ基を表すとき、式（Ｖ）： 【化９】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を試薬として用いて
    、光延−タイプ反応に付すか、若しくは ヒドロキシを脱離基に変換した後、塩基媒体中、前記の式（Ｖ）の化合物の塩
    と反応させるか、 又はＱがアミノ基を表すとき、塩基媒体中、式（VI）： 【化１０】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6及びＺは、式（Ｉ）と同義であり、そして Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物と反応させ
    、 式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ａ）： 【化１１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｚ、Ｐ及びｎは、前記と同義
    である）の化合物を得、 そのエステル官能基を、酸又は塩基媒体中で加水分解し、式（Ｉ）の特定の場
    合である式（Ｉ／ｂ）： 【化１２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｚ及びｎは、前記と同義であ
    る）の化合物を得てもよく、 そのカルボン酸官能基を、ヒドロキサマート又はヒドロキサム酸へ変換し、式
    （Ｉ／ｃ）： 【化１３】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｚ及びｎは、前記と同義であ
    り、そして Ｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 （Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）の化合物を： 場合により、慣用の精製技術により精製し、 場合により、慣用の分離技術によりそれらの異性体へ分離し、 そして、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩へ変換し、
    その硫黄原子を、合成中のいずれかの段階において慣用の酸化方法によりスルホ
    ン又はスルホキシドへ酸化してもよく、 前記の種々の式中に存在する基Ｐは、用いた種々の試薬に耐性であるようにされ
    るべきであり、そしてその目的を考えれば、合成のどの段階で改変してもよく、
    そして上記の方法で用いた反応の順序は、方法を簡単にする目的、又はある種の
    反応と分子中に存在する置換基の間に不適合が存在するならば、改変されてもよ
    いことが理解されることを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 式（Ｉ）（ここで、Ｒ10は、水素原子を表し、そしてＸは
    、酸素原子を表す）の化合物を調製するための方法であって、 式（ＶII／ａ）： 【化１４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ2、Ｗ1、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そして ｍは、整数０又は１である）の化合物を出発物質として用い、 その化合物を、ヒドロキシ基を結合する炭素原子を同族化する目的で有機化学
    の一連の慣用の反応に付し、式（VII／ｂ）： 【化１５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ2、Ｗ1、Ａ及びｐは、前記と同義であり、 Ｔ1′（これは、結合又はメチレン以外である）は、式（Ｉ）のＴ1と同義であ
    り、そして Ｑは、選択された同族化の順序により、ヒドロキシ基又はアミノ基を表す）の
    化合物を得てもよく、 式（VII／ａ）及び（VII／ｂ）の化合物を、置換基Ａの一つがハロゲン原子を
    表すとき、 ビス（トリブチルスズ）と、パラジウム触媒の存在下で処理し、相当するスズ
    化合物を得、これを、同じ条件下に、ハロゲン化合物Ｈａｌ−Ｗ2−（Ａ）p（こ
    こで、Ｗ2、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原
    子を表す）と反応させるか、 又はビニル化合物のような有機金属化合物、スズ化合物若しくはボロン酸化合
    物と、パラジウム触媒の存在若しくは不在下、又は塩基性媒体中で、処理して、
    式（VII／ｃ）： 【化１６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、Ｐ及びＱは、前記と同義であり、そして Ｔ1、Ｂ及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 式（VII／ａ）、（VII／ｂ）及び（VII／ｃ）の化合物は、全体として式（VII
    ）： 【化１７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2及びＱは、前記と同義であり、そして Ｗは、式（Ｉ）と同義である）を構成し、 式（VII）の化合物を、 Ｑがヒドロキシ基を表すとき、式（Ｖ）： 【化１８】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を試薬として用いて
    、光延−タイプ反応に付すか、 若しくはヒドロキシを脱離基に変換したのち、塩基媒体中、前記の式（Ｖ）の
    化合物の塩と反応させるか、 又はＱがアミノ基を表すとき、式（VI）： 【化１９】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6及びＺは、式（Ｉ）と同義であり、そして Ａｌｋは、直鎖又は分岐（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物と反応させ
    、式（VIII）： 【化２０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｚ及びｎは、前記と同義であ
    る）の化合物を得、 この化合物を、酸化的開裂反応に付し、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／
    ｄ）： 【化２１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｚ、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ及びｎは、前記と同義であ
    る）の化合物を得、 そして、そのカルボン酸官能基を、エステル、ヒドロキサマート又はヒドロキ
    サム酸へ変換し、式（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）： 【化２２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｚ、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ及びｎは、前記と同義であ
    り、そして Ｙe（ヒドロキシ基以外である）は、式（Ｉ）のＹと同義である）の化合物を
    得てもよく、 （Ｉ／ｄ）及び（Ｉ／ｅ）の化合物は： 場合により、慣用の精製技術により精製し、 場合により、慣用の分離技術によりそれらの異性体へ分離し、 そして、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩へ変換し、
    二重結合の酸化的開裂は、上記方法の別の段階で実施してもよく、そして上記の
    方法で用いた反応の順序は、方法を簡単にする目的、又はある種の反応と分子中
    に存在する置換基の間に不適合が存在するならば、改変されてもよいことが理解
    されることを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】 式（Ｉ）（ここで、Ｒ10は、水素原子を表し、そしてＸは
    、−ＣＯ−Ｏ−基を表す）の化合物を調製するための方法であって、 式（IX）： 【化２３】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、 Ｐは、アルコキシ、アルケニルオキシ又はベンジルオキシ基を表し、そして ｍは、整数０又は１である）の化合物を出発物質として用い、二つのヒドロキ
    シ基の一つを保護した後、式Ｐ′−ＯＨの適切なアルコールの存在下に酸化に付
    し、式（Ｘ／ａ）： 【化２４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びＰは、前記と同義であり、そして Ｐ′は、アルキル、アルケニル又はベンジル（存在する二つのエステル官能基
    は、異なるように選択される）を表す）の化合物を得、 その化合物を、ヒドロキシ官能基に結合する炭素原子を同族化する目的で、有
    機化学の慣用の一連の反応に付し、式（Ｘ／ｂ）： 【化２５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐ及びＰ′は、前記と同義であり、 Ｔ1′（これは、結合又はメチレン以外である）は、式（Ｉ）のＴ1と同義であ
    る）の化合物を得てもよく、 式（Ｘ／ａ）及び（Ｘ／ｂ）の化合物を、 式（Ｖ）： 【化２６】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を試薬として用いて
    、光延−タイプ反応に付すか、若しくは ヒドロキシを脱離基に変換したのち、前記の式（Ｖ）の化合物の塩との反応に
    付し、式（ＸＩ）： 【化２７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｐ、Ｐ′及びｎは、前記と同義であり、Ｔ1
    は、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得、 二つのエステル官能基の一つの選択的加水分解後、式（XII／ａ）： 【化２８】 （式中、 Ｔ2及びＷは、式（Ｉ）と同義である）の化合物との反応に付し、 化合物（XIII／ａ）： 【化２９】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、ｎ及びＰは、前記と同義であ
    る）の化合物を得、 好都合であるとき、式（XII／ａ）の化合物は、式（XII／ｂ）： 【化３０】 （式中、 Ｔ2、Ｗ1、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と置き換えて、式（
    XIII／ｂ）： 【化３１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、ｐ、Ｐ及びｎは、前記
    と同義である）の化合物を得てもよく、 置換基Ａの一つがハロゲン原子を表すとき、 ビス（トリブチルスズ）と、パラジウム触媒の存在下で、処理し、相当するス
    ズ化合物を得、これを、同じ条件下に、ハロゲン化合物Ｈａｌ−Ｗ2−（Ａ）p（
    ここで、Ｗ2、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン
    原子を表す）との反応に付すか、 又はビニル化合物のような有機金属化合物、スズ化合物若しくはボロン酸化合
    物と、パラジウム触媒の存在若しくは不在下、又は塩基性媒体中で、処理して、
    式（XIII／ｃ）： 【化３２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ1、Ａ、Ｐ及びｐは、前記と同
    義であり、そして Ｂ及びＷ2は、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 式（VIII／ａ）、（VIII／ｂ）及び（VIII／ｃ）の化合物は、全体として式（
    Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｆ）： 【化３３】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ｐ及びｎは、前記と同義であ
    る）の化合物を構成し、 そのエステル官能基を、カルボン酸へ選択的に変換し、式（Ｉ）の特定の場合
    である式（Ｉ／ｇ）： 【化３４】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ及びｎは、前記と同義である）
    を得てもよく、 そしてその酸官能基をヒドロキサマート又はヒドロキサム酸へ変換し、式（Ｉ
    ）の特定の場合である式（Ｉ／ｈ）： 【化３５】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ及びｎは、前記と同義であり、
    そして Ｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得てもよく、 （Ｉ／ｆ）、（Ｉ／ｇ）及び（Ｉ／ｈ）の化合物は： 場合により、慣用の精製技術により精製し、 場合により、慣用の分離技術によりそれらの異性体へ分離し、 そして、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩へ変換し、
    前記の種々の式中に存在する基Ｐは、用いた種々の試薬に耐性であるように選択
    されなくてはならず、そしてその目的を考えれば、合成のどの段階で改変されて
    もよく、そして上記の方法で用いた反応の順序は、方法を簡単にする目的、又は
    ある種の反応と分子中に存在する置換基の間に不適合が存在するならば、改変さ
    れてもよいことが理解されることを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 式（Ｉ）（ここで、Ｒ10は、ヒドロキシ基を表す）の化合
    物を調製するための方法であって、 式（XIV／ａ）： 【化３６】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｘ、Ｗ1、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であ
    る）の化合物を出発物質として用い、 置換基Ａの一つがハロゲン原子を表すとき、 ビス（トリブチルスズ）と、パラジウム触媒の存在下で、処理し、相当するス
    ズ化合物を得、それを、同じ条件下に、ハロゲン化合物Ｈａｌ−Ｗ2−（Ａ）p（
    ここで、Ｗ2、Ａ及びｐは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン
    原子を表す）と処理するか、 又はビニル化合物のような有機金属化合物、スズ化合物若しくはボロン酸化合
    物と、パラジウム触媒の存在又は不在下に、又は塩基媒体中で反応させて、 式（XIV／ｂ）： 【化３７】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ1、Ｔ2、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｗ1、Ｗ2及びｐは、式（Ｉ）と
    同義である）の化合物を得てもよく、 式（XIV／ａ）及び式（XIV／ｂ）の化合物を、 式（Ｖ）： 【化３８】 （式中、 Ｒ5、Ｒ6、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を試薬として用いて
    、光延−タイプ反応に付すか、 又はヒドロキシを脱離基に変換した後、前記の式（Ｖ）の化合物の塩との反応
    に付し、 式（XV）： 【化３９】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ1、Ｔ2及びｎは、式（Ｉ）と
    同義である）の化合物を得、 その化合物を、ジヒドロキシル化反応に付し、式（XVI）： 【化４０】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ1、Ｔ2及びｎは、前記と同義
    である）の化合物を得、 その第一アルコール基を、直接又はアルデヒドを経由して、式（Ｉ）の特定の
    場合である式（Ｉ／ｉ）： 【化４１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ1、Ｔ2及びｎは、前記と同義
    である）の相当する酸を得、 その化合物（Ｉ／ｉ）の酸官能基を、ヒドロキサマート、ヒドロキサム酸又は
    エステルへ変換し、式（Ｉ／ｊ）： 【化４２】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｚ、Ｗ、Ｔ1、Ｔ2及びｎは、式（Ｉ）と
    同義であり、そして Ｙj（ヒドロキシ基以外である）は、式（Ｉ）のＹと同義である）の化合物を
    得てもよく、 （Ｉ／ｉ）及び（Ｉ／ｊ）の化合物は： 場合により、慣用の精製技術により精製し、 場合により、慣用の分離技術によりそれらの異性体へ分離し、 そして、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸又は塩基との付加塩へ変換し、
    上記の方法で用いた反応の順序は、方法を簡単にする目的、又はある種の反応と
    分子中に存在する置換基の間の不適合が存在するならば、改変されてもよいこと
    が理解されることを特徴とする方法。
  22. 【請求項２２】 活性成分として、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化
    合物の少なくとも１種を、単独、又は製薬学的に許容しうる、不活性、非毒性賦
    形剤又は担体の１種以上と組み合わせて含む、製薬学的組成物。
  23. 【請求項２３】 細胞外マトリックスのメタロプロテアーゼの阻害剤として
    の使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の活性成分の少なくとも１
    種を含む、請求項１０記載の製薬学的組成物。
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