CA2335921A1 - Composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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Thierry Le Diguarher
Ghanem Atassi
Jacqueline Bonnet
Alain Pierre
Massimo Sabatini
Gordon Tucker
Nicolas Guilbaud
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Abstract

L'invention concerne de nouveaux composé répondant à la formule (I) (voir formule I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1; R1, R2, R3 et R4 représentent un hydrogèn e ou groupement alkyle, ou bien R1 et R3 forment avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle et, dans ce cas, R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéracycloalkylalkyle, tous éventuellement substitués, ou un groupement -CO-R6; R6 représente un groupement R7, OR7 ou NR7R8, dans lesquels R7 représentant un groupement aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle tous éventuellement substitués, et R8 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, tous éventuellement substitués; ou bien, R5 et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé, de 5 à 16 chaînons, contenant de 1 à 7 hétéroatomes et éventuellement substitué; R10 représente un atome d'hydrogèn e ou un groupement hydroxy, et dans ce dernier cas R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment unatome d'hydrogène ou un groupement alkyle; Z représente un groupement -CO- ou un groupement -SO2-; Y représente un groupement hydroxy, alkoxy, alkényloxy, benzyloxy ou un groupement NH-OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle ou benzyle; X représente un soufre ou un groupement SO ou S O2 et dans ces cas R3 et R4 sont différents d'un groupement alkyle, ou bien un groupeme nt -COO- et dans ce cas R1 et R3 forment ensemble un groupement cycloalkyle, ou bien X représente un atome d'oxygène; W représente un groupement de formule W1-(A)p ou W1-B-W2- (A)p, dans lesquelles W1 et W2 représentent un groupement aryle ou hétéroaryle, A est un substituant du cycle aromatique, B représente une liaison, un atome d'oxygèn e ou un groupement alkylène alkénylène ou alkynylène, et p est un entier compris ent re 0 et 5; T1 et -103- T2 représentent une liaison ou un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène. Les composés selon l'invention sont utiles comme inhibiteurs de métalloprotéases de la matrice extracellulaire.

Description

COMPOSES ACIDES CARBOXYLIQUES ET HYDROXAMIOUES INHIBITEURS DE
METALLOPROTEASES, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES
CONTENANT
La présente invention concerne de nouveaux composés acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
A l'état physiologique, la synthèse des tissus connectifs est en équilibre dynamique avec la dégradation de la matrice extracellulaire. Cette dégradation est due à des protéases à zinc (métalloprotéases) secrétées par les cellules de la matrice existante : ce sont de façon non limitative les collagénases (MMP-1, MMP-8, MMP-13) ou les gélatinases (MMP-2, MMP-9), la Matrilysine (MMP-7) et les stromélysines (MMP-3, MMP-10, MMP-11).
A l'état normal, ces enzymes cataboliques sont régulées au niveau de leur synthèse et de leur sécrétion, ainsi qu'au niveau de leur activité enzymatique extracellulaire par des inhibiteurs ls naturels, comme l'a2-macroglobuline ou les TIIVVIP (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase) qui forment des complexes inactifs avec les métalloprotéases.
Le point commun âux pathologies impliquant ces enzymes est un déséquilibre entre l'activité
des enzymes activées et celle de leurs inhibiteurs naturels, avec pour conséquence une dégradation excessive des tissus.
2o La dégradation incontrôlée et accélérée des tissus par la résorption de la matrice extracellulaire catalysée par les métalloprotéases est un paramètre commun à
plusieurs conditions pathologiques comme l'arthrite rhumatoïde, l'arthrose, l'invasion et la croissance tumorale, y compris la dissémination maligne et la formation de métastases, les ulcérations, l'athérosclérose, etc...
25 Plus récemment il a été montré que chacune de ces pathologies peut-être associée à
-2-l'activité prépondéranté d'une ou plusieurs métalloprotéases. Ainsi des expériences menées chez le rat Wistar ont montré une relation entre le développement de l'ostéoarthrite et une augmentation de Ia production de stromélysine (MIVll'-3) (Pathol. Res. Pract.
1998, 19.1, 41). D'autre part l'apparition de l'arthrite rhumatoïde a pu être corrélée à
une expression plus importante de certaines collagénases (MMP-8) responsables, aux cotés des neutrophiles polymorphonucléaires, de.la dégradation du cartilage (J. Biol.
Chem., 1997, 272, 31504). Les gélatinases, quant à elles, semblent jouer un rôle important dans l'invasion tumorale. En effet des taux élevés de ces enzymes ont été mis en évidence, in vivo, dans plusieurs types de tumeurs, et un phénomène d'activation dans les cellules cancéreuses 1o confère des propriétés invasives à des tissus non métastasiques (J. of Immunology, 1998, I60, 2967).
Dernièrement, le BB94, inhibiteur de métalloprotéases a montré une activité
antitumorale en clinique où il s'est révélé actif sur les cancers de l'ovaire (Becket et al., DDT 1996, I, 16).
On peut donc attendre d'un inhibiteur de métalloprotéases qu'il restaure l'équilibre entre protéase et inhibiteur et de ce fait modifie de façon favorable l'évolution de ces pathologies.
Une sélectivité vis à vis de l'un des différents type d'enzyme permettrait d'augmenter l'efficaçité d'un tel composé.
Les inhibiteurs de métalloprotéases sont également capables d'inhiber la libération des TNFoc (Tumor Necrosis Factor oc) des cellules. Le TNF a est un puissant médiateur de l'inflammation impliqué dans de nombreuses pathologies inflammatoires telle que l'arthrite rhumatoïde, l' asthme, etc...
La conception de composés capables de s'opposer à la libération des TNF oc est donc d'un intérêt tout particulier dans le traitement des pathologies mentionnées plus haut.
Un certain nombre d'inhibiteurs de métalloprotéases ont été décrits dans la littérature. C'est le cas, plus particulièrement, des composés décrits dans les brevets WO
97/24117, WO 96/35711, EP 803505.
3 PCT/FR99/01556 Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des inhibiteurs de métalloprotéases et/ou de la libération des TNF a plus puissants que ceux décrits dans la littérature ce qui les rend donc potentiellement utiles pour le traitement des cancers, des maladies rhumatismales comme l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, des s ulcères, de l'athérosclérose, de l'asthme, etc...
La présente invention concerne les composés de formule (I) Rl' ~ Rl° ~'Ra R6-Z-N-(O)n-T1-C Ç C-X-T2-W (I) Rs /C_Y
O
dans laquelle ~ n est égal à 0 ou 1, lo ~ R,, R2, R3, R4, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ou bien R~ et R3 forment ensemble avec les atomes de carbones qui les portent un groupement cycloalkyle (Cs-Cs) et dans ce cas RZ et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, 15 ~ RS représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle (C3-Cg), cycloalkyle (C3-C8)-alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, ou un groupement -CO-R.6, 2o R~ représente un groupement R~, ORS ou NR-,Rg, dans lesquels R~ représente un groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, et Rg représente un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle
-4-éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, ou bien , ~ RS et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé, ou insaturé, de 5 à 16 chaînons, contenant de 1 à 7 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, mercapto, alkylthio, cyano, oxo, imino thioxo, carboxy, lo alkoxycarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), ~ Rl" représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, et dans ce dernier cas R,, R2, R3, R4 sont choisis indépendamment parmi hydrogène et alkyle, ~ Z représente un groupement -CO- ou un groupement -S02-, ~ Y représente un groupement hydroxy, alkoxy, alkényloxy, benzyloxy ou un groupement -NH-OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, ou benzyle, ~ X représente : un atome de soufre, ou un groupement -SO- ou -SOZ- et dans ces cas R3 et R4 sont différents d'un groupement alkyle, ou bien X représente un groupement -COO- et dans ce cas Rl et R~ forment ensemble un groupement cycloalkyle (CS-C8), ou bien X représente un atome d'oxygène, ~ W représente un groupement W~-(A)P ou un groupement W,-B-WZ-(A)p dans lesquels W~ et W2 représentent indépendamment un groupement aryle ou hétéroaryle, A, substituant du cycle aromatique, est relié à l'une quelconque des positions de ce cycle et
-5-représente un atomé drhalogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, vitro, cyanoalkyle ou thioalkyle, B représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupement alkylène, alkényiène, ou alkynylène (étant entendu que l'un quelconque des atomes de carbone des groupements alkylène, alkénylène ou alkynylène peut être remplacé par un atome d'oxygène), et p représente un entier compris inclusivement entre 0 et 5, ~ T1 et T2 représentent indépendamment une liaison ou un groupement alkylène, alkénylène, ou alkynylène, ~ étant entendu que lorsque T2 représente une liaison et n vaut 0 tandis que R,, Rz, R3, et 1o R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors RS et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement bicyclique tel que défini précédemment, et différent d'un groupement 1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyle, d'un groupement 2,5-pyrrolidinedione, et d'un groupement 2,5-dioxo-1-imidazolinyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Dans les composés de formule (I), ~ le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de I à
6 atomes de carbone, ~ le terme alkényle désigne une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes 2o de carbone, contenant de 1 à 3 doubles liaisons, ~ le terme alkylène désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ~ le terme alkénylène désigne un radical hydrocarboné bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et de 1 à 3 doubles liaisons, ~ le terme alkynylène désigne un radical hydroca~oné bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triples liaisons, WO 00/00473 PCT/FR99/01556 .

~ le terme alkoxy désigne un groupement alkyloxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ~ le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, ~ le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique aromatique ou partiellement aromatique de 5 à 11 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, par exemple un groupement furyle, pyridyle, thiényle, indolyle, quinolyle, ...
~ le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique de 5 à

chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, ce 1o groupement pouvant comporter une ou plusieurs insaturations sans pour autant présenter un caractère aromatique, ~ l'expression éventuellement substitué affectée au termes aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkyle, et hétérocycloalkylalkyle, signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ls ou groupements alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, nitro, cyanoalkyle, thioalkyle, aryloxy ou arylalkyloxy.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, 2o méthanesulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R,o représente un atome d'hydrogène.
25 D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R,o représente un groupement hydroxy.
-7- _ De façon avantageuse dans les composés de formule (I), X représente un atome d'oxygène, ou de soufre, ou bien un groupement -S02-.
Préférentiellement dans les composés de formule (I), Rz et R4 représentent un atome d'hydrogène.
Des composés préférés de (invention sont ceux pour lesquels n est égal à 0.
D'autres composés préférés de (invention sont ceux pour lesquels n est égal à
I.
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R~ et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle (CS-Cg) tandis que R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène. Plus particulièrement, Rl et lo R~ forment un cyclopentane.
D'autres composés préférés de (invention sont ceux pour lesquels R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Rl et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle.
De façon préférentielle, dans les composés de formule (I) RS et R6 forment avec (atome d'azote et le groupément Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé de 5 à 16 chaînons, contenant de 1 à 7 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, mercapto, alkoxy, nitro, cyano, oxo, imino ou thioxo. Parmi les substituants on peut citer avantageusement les groupements oxo, amino, et alkyle, les substituants de type oxo étant plus particulièrement au nombre de 1 ou 2. De façon spécifique, on peut citer les groupements 1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl, 4-amino-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl, 5-amino-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl, 1-oxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl, 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl, 5,5-diméthyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolan-3-yl, 4,4-diméthyl-2,5-dioxo-1-_g_ imidazolidinyl, 2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl, 3,4,4-triméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 1H-benzo[f] isoindole-1,3(2H)-dione, 1H-benzold,e]isoquinoline-1,3(2H)-dione, SH-dibenzo[c,e] azépine-5,7(6H)-dione, et de façon particulièrement avantageuse les groupements 1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl, 1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H-1~,6-benzo [d]isothiazol-2-yl, 1-oxo-1,2-dihydro-2-phtalazinyl, 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-3-quinazolinyl.
Dans les composés de formule (I) T, et TZ sont préférentiellement choisis indépendamment parmi une liaison ou un groupement alkyle, T, étant plus particulièrement un groupement alkyle (par exemple méthyle ou éthyle).
1o Préférentiellement dans les composés de formule (I) Y représenté un groupement hydroxy ou un groupement NH-OR, R étant préférentiellement un atome d'hydrogène.
Les groupements W préférés de l'invention sont les groupements W,-(A)P ou W,-B-WZ-(A)p dans lesquels p vaut 1 et B représente une liaison, W, étant préférentiellement un groupement aryle, et A étant avantageusement choisi parmi halogène, alkoxy et cyano.
Le groupement aryle préféré de l'invention est le groupement phényle.
Parmi les groupements hétéroaryle on citera plus spécifiquement les groupements pyridyle, thiényle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, ...
Un aspect tout à fait avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R2, R4 et R,o représentent chacun un atome d'hydrogène, n vaut 0, T~
et T2 sont 2o choisis indépendamment parmi une liaison ou un groupement alkylène, W
représente un groupement W,-(A)P ou un groupement W,-B-W2-(A)P dans lesquels p vaut 1 et B
représente une liaison, RS et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono ou bicyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé
contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre et/ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué
par 1 à 7 substituants identiques ou différents choisis parmi halogène, alkyle, amino, hydroxy, alkoxy, vitro, cyano, oxo, imino, ou thioxo, et Y représente un groupement h~droxy ou un group~mént -NH-OH.
Parmi ceux-ci on peut mentionner plus spécifiquement d'une part ceux pour lesquels R, et R~ forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle (CS-Cg) et d'autre part ceux pour lesquels Rl et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer tout particulièrement les composés suivants - Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydrol,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique - Acide (1R,2S,SR) et (1S,2R,SS) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyl]-5-[(4-oxo-3,4-1o dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique - Acide (1R,2S,SR) et (1S,2R,SS) 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl)éthylsulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2, 3 -dihydro-1 H-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique - Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H-1~,6-benzo[d]
isothiazol-2-yl)butyrique - Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique - Acide 2-[(4'-cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique - Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-2u 3-yl)butyrique - Acide 2-{[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthylJ-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique - Acide (1R,2S,SR) et (1S,2R,SS) 2-[2-(4-bromophényl)éthylsulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1 H-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentane-carb oxyliqu e - Acide (1R,2S,SR) et (1S,2R,SS) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthylsulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)méthylJ-1-cyclopentanecarboxylique - Acide 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthylJ-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique - 2-[{4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl) butyramide - (1R,2S,SR) et (1S,2R,SS) 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)sulfanyl]-N-hydroxy-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-I -cyclopentanecarboxamide - 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-IH-1~.6-benzo[d]
isothiazol-2-yl)-butyramide - 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide - 2-[(4'-Cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide - 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide - 2-{[2-(4'-Chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-I ,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide - 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I).
Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R»
représente un atome d'hydrogène et X représente un atome de soufre ou un groupement -SO- ou -2o est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé
de formule (II/a) R'v i~
HO-(CH2)m C-Ç=C-R4 (II/a) ~C~P
O
dans laquelle R,, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I), P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou I, WO 00/00473 PCT/FR99/01556 _ qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire au composé de formule (II/b) Rl y i Q-T'~ C Ç=C-R4 (II/b) CAP
Ö
s dans laquelle R,, Rz, R3, R4 et P sont tels que définis précédemment, T,', différent d'une liaison et d'un groupement méthylëne, a la même signification que T, dans la formule (I), et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation utilisée, les composés de formule (II/a) et (II/b) formant la totalité des composés de formule (II) R~ v i~
Q-T~ C ~=C-R4 (II) CAP
lo O
dans laquelle R1, R2, R3, R4, Q et P sont tels que définis précédemment et T1 a la même signification que dans la formule (I), qui sont soumis à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (III) HS-T2-W,-(A)N (III) I5 dans laquelle TZ, W,, A et p sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (IV/a) Ri\Rz y Ra Q-T1-C-ÇH C-S-T2 Wi (A)p (IV/a) ,CAP
O
dans laquelle R,, Rz, R3, R4, T~, T2, W,, A, p et P sont tels que définis précédemment, qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène 20 - par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé

stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé
halogéné Hal-WZ-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, - ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, pour conduire à un dérivé de formule (IV/b) R'v /~
Q-T~ -C i H C-S-TZ Wi B-WZ (A)P (IV/b) CAP
O
dans laquelle Rl, R2, R~, R4, T,, T2, W~, A, p, P et Q sont tels que définis précédemment et B et WZ ont la même signification que dans la formule (I), 1o composé de formule (IV/a) et (IV/b) formant la totalité des composés de formule (IV) R'v ~~ R3 ~ Ra Q-T~ -C ~H C-S-Tz W (IV) ô Ç~P
dans laquelle R,, RZ, R3, R4, T~, T2, Q, P et W sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui sont soumis ~ soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy, à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) R6 Z-N-(O)n H
Rs dans laquelle R5, R6, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V) telle que précédemment définie, ~ soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (VI) R6 Z-N-COOAIk (VI) Rs dans laquelle Rs, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire à un composé de formule (I/a) R''v ~~
R~ Z-N-(O)n T~ C i H-C-S-Tz W (I/a) Rs O Ç~P
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R,, R2, R3, R4, Rs, R6, T~, T2, W, Z, P et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester peut être hydrolysée en milieu acide ou basique, pour conduire à un composé de formule (I/b) Rl ~~
R~ Z-N-(O)n T~ C- i H C-S-T2 W (I/b) R ~ Ç~OH
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R~, R2, R3, R4, Rs, R6, T1, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction acide carboxylique peut-être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire à un composé de formule (I/c) R'y /~ ~ ~ R4 R~ Z-N-(O)n T~ C--ÇH C-S-TZ W (I/c) Rs ~ C\''NH-OR
O
dans laquelle R,, RZ, R3, R4, Rs, Rb, T,, Tz, W, Z et n sont tels que définis précédemment et R a la même signification que dans la formule (I), composé de formule (I/a), (I/b) et (I/c) - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable, dont l'atome de soufre, peut être oxydé en sulfone ou en sulfoxyde par des méthodes classiques d'oxydation, à tout moment de la synthèse, étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans ie procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels Rl~
représente un Is atome d'hydrogène et X représente un atome d'oxygène est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (VII/a) R'v i~
HO-(CH2)m C- i H-C-O-TZ W~ (A)p (VII/a) HC.~ C~
dans laquelle R,, RZ, R3, R4, T2, Wl, A et p sont tels que définis dans la formule (I), et m est un entier égal à 0 ou l, 2o qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxyle, pour conduire à
un composé de formule (VII/b) R~ \ ~Rz y Ra Q-T~ C ÇH-C-O-T2 Wi (A)P (VII/b) HC ~
~ CH2 -IS-dans laquelle R,, R2, R3, R.a, TZ, W,, A et p sont tels que définis précédemment, T,', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que T, dans la formule (I), et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation choisie, s composés de formule (VII/a) et (VII/b) qui peuvent être traités lorsqu'un des substituants A
représente un atome d'halogène - par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé
stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé
halogéné Hal-W2-(A)p dans lequel Wz, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et lo Hal représente un atome d'halogène, - ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, ou en milieu basique, pour conduire à un dérivé de formule (VII/c) RZ
Q-Tjl C CH R3 CR40-T2 Wi B-Wz (A)p (VII/c) HC ~
~ CHZ
~5 dans laquelle R~, Rz, R3, R4, T2, W,, A, p et Q sont tels que définis précédemment et T,, B et W2 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (VII/a), {VII/b) et (VII/c) formant la totalité des composés de formule (VII) It''y /~ R3~ Ra Q-T~ C-ÇH C-O-TZ W (VII) HC
dans laquelle R,, R2, R3, R4, T,, Tz et Q sont tels que définis précédemment et W a la même signification que dans la formule (I), composé (VII) qui ést sôurnis ~ soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V) R6-Z-N-(O)~-H (V) Rs dans laquelle Rs, R6, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V) telle que définie précédemment, ~ soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action d'un composé de formule (VI) R6-Z-N-COOAIk (VI) 1o Rs dans laquelle Rs, R6 et Z sont tels que définis dans la formule (I), et Alk représente un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire à un composé de formule (VIII) R~ ~ i~
R~ Z-N-(O)n T1 C-~H C-O-Tz W (VIII) Rs HC ~
~ CHZ
dans laquelle Rl, R2, R3, R4, Rs, Rb, T,, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction de coupure oxydative pour conduire au composé de formule (I/d) R6 - Z~ Ri ~ /RZ R3 ~ Ra R/N-(O)"-T~-C- ¿H-C-O-TZ-W (I/d) s COOH
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R,, R2, R~, R4, Rs, R~, Z, T~, 2o T2, W et n sont tels que définis précédemment, et dont la fonction acide carboxylique peut être transformée en ester, en hydroxamate, ou en acide hydroxamique pour conduire au composé de formule (Ile) RG -Z v Ry /Rz ~, Ra R/ ~(O)~_Ty.C~ IH-C_O_TZ_W (I/e) s C
O Ye cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R,, R2, R3, R4, Rs, R.~, Z, T1, Tz, W et n sont tels que définis précédemment, et Y~ différent d'un groupement hydroxy a la même signification que Y dans la formule (I), composés de formule (I/d) et (I/e) - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que la coupure oxydative de la double liaison peut être effectuée à un autre stade du procédé présenté ci-dessus, et que l'ordre des réactions de ce procédé peut être modifié dans le but de le simplifier, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R»
représente un atome d'hydrogène et X représente un groupement -CO-O- est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IX) R' ~ /~ R3 ~ Ra HO-(CHz)m T~ C ÇH C-CHZ OH (IX) O Ç\P
2o dans laquelle R,, Rz, Rs, R4 sont tels que définis dans la formule (I), P
représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benryloxy, et m est un entier égal à 0 ou l, qui, après protection de l'une des deux fonctions hydroxyle, subit une réaction d'oxydation en présence d'un alcool approprié de formule P'-OH, pour conduire à un composé
de formule (X/a) Ri ~ Ra Ra HO-{CH2)m C ÇH C CO-O-P' (X/a).
~C~
O P
dans laquelle R,, Rz, R3, R4, m et P sont tels que définis précédemment et P' représente un groupement alkyle, alkényle ou benzyle (choisi de telle manière à ce que les deux fonctions esters présentes soient différentes) qui peut subir une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire à
un composé
1o de formule (X/b) R'v ~~
HO-T~'-C- i H C-CO-O-P' ~C\
O P
dans laquelle R,, R2, R3, R4, P et P' sont tels que définis précédemment et T~', différent d'une liaison et d'un groupement méthylène, a la même signification que T, dans la formule (I), 1 ~ composés (X/a) et (X/b) qui sont soumis ~ soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé
de formule (V) R~-Z-N-(O)n-H (V) Rs dans laquelle R5, R4, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), 20 ~ soit après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action d'un sel des composés de formùlé (V) telle que définie précédemment pour conduire à un composé de formule (XI) R'v i~
R~ Z-N-(O)n T~ C-ÇH C-CO-O-P' (XI) RS iC
O P
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, Rs, P, P' et n sont tels que définis précédemment, et T, a la même signification que dans la formule (I), qui après hydrolyse sélective de l'une des deux fonctions ester, est soumis à
l'action d'un composé de formule (XII/a) HO-T2-W (XII/a) dans laquelle T2 et W sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (XIII/a) R'v ~~
R~ Z-N-(O)n T~ C ÇH C-CO-O-TZ W (XIII/a) R5 ~ Cv O P
dans laquelle R,, Rz, R3, R4, R5, R6, T,, T2, W, n et p sont tels que définis précédemment, le composé de formule {XII/a) pouvant être remplacé lorsque cela est avantageux par un composé de formule (XIIIb) HO-T2-W~-(A)p (XII/b) dans laquelle T2, W,, A et p ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (XIII/b) R'v i~
R~ Z-N-(O)~ T~ C ÇH C-CO-O-Tz W~ (A)p (XIII/b) Rs C
O' ~p zo dans laquelle R~, R2, Rz, R4, R5, R~, T~, T2, W,, A, p, P et n sont tels que définis précédemment, WO 00/00473 PCT/FR99/Oi556 _ qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atôme d'halogène - par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé
stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé
halogéné Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène,.
- ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, ou en milieu basique, pour conduire à un composé de formule (XIII/c) R'y /~
R~ Z-N-(O)n Tl C ÇH C-CO-O-TZ W~ B-WZ (A)p (~II/c) RS .Cv 1~ O P
dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, Rs, T,, T2, W1, A, P et p sont tels que définis précédemment, et B et WZ ont la même signification que dans la formule (I), les composés de formule (VIII/a), (VIII/b) et (VIII/c) formant la totalité des composés de formule (I/fj Ry /Rz y Ra R~ Z-N-(O)n T~ C-ÇH C-CO-O-TZ W (I/f) Rs ~ C ~P
O
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R,, Rz, R3, R4, R5, R6, T,, T2, W, P et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester peut être transformée sélectivement en acide carboxylique pour conduire à un composé de formule (I/g) Ry Rz y Ra R~ Z-N-(O)n T~ C-ÇH-C-CO-O-T2 W (I/g) O OH

WO 00/00473 PCT/FR99/01556 _ cas particulier des cômposés de formule (I) pour lequel R,, RZ, R3, R~, R5, R6, T,, Tz, W et n sont tels que définis précédemment, et dont la fonction acide peut être transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire au composé de formule (I/h) R'v ~~
R6 Z-N-(O)n T~ C-ÇH-C-CO-O-T2 W (I/h) Rs O NH-OR
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R,, R2, R3, R4, R5, R6, T,, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et R a la même signification que dans la formule (I), composés de formulé (I/f), {I/g) et (Uh) io - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que le groupement P présent dans les différentes formules décrites 1a précédemment doit être choisi de façon à résister aux différents réactifs utilisés, et dans ce but peut être modifié à tout moment de la synthèse, et que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
2t> Le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R,~, représente un groupement hydroxy est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (XIV/a) ~I /
HO-T~ C-~-C-X-T2 W~ (A)P (XIV/a) CHZ

- 22 - ' dans laquelle Ri, Rz, R3, R4, T1, T2, X, W,, A et p sont tels que définis dans la formule (I), qui peut être traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène - par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé
stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé
halogéné Hal-W2-(A)P dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, - ou bien, par un dérivé organométallique tel qu'un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique en présence ou non d'un catalyseur palladié ou en milieu lo basique, pour conduire à un composé de formule (XIV/b) Ry ~~
HO-T~ C-ë C X-TZ W~ B-WZ (A)p (~V~) dans laquelle Rl, R2, R3, Ra, T1, Tz, X, A, B, W,, WZ et p sont tels que définis dans la formule (I), composés (XIV/a) et (XIV/b) qui sont soumis ~ soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé
de formule (V) R6-Z-N-(O)n-H (V) Rs dans laquelle Rs, R6, Z et n sont tels que définis dans la formule (I), ~ soit après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action d'un sel des composés de formule (V) telle que définie précédemment, pour conduire à un composé de formule (XV) R'y l~
R6 Z-N-(O)n T~ C'~ C X-TZ W (XV) dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z, W, T1, TZ et n sont tels que définis dans Ia formule (I), qui est soumis à une réaction de dihydroxylation pour conduire à un composé de s formule (XVI) R ~ OH R3 R
~~i I ~i 4 R6 Z-N-(O)n T~ C Ç C X-TZ W (XVI) RS C)\
OH
dans laquelle R,, R2, R3, R4, Rs, R6, X, Z, W, T~, Tz et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction alcool primaire est oxydé, directement, ou par l'intermédiaire d'un aldéhyde, 1o pour conduire à l'acide correspondant de formule (I/i) R'y ~~ OH Ra' R4 R6 Z-N-(O)~ T~ C Ç C X-TZ W (I/i) Rs ~Cv O OH
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R~, RZ, R3, R4, R5, Rs, X, Z, W, T~, T2 et n sont tels que définis' précédemment, composé (I/i), dont la fonction acide peut être transformée en hydroxamate, en acide ts hydroxamique ou en ester, pour conduire au composé de formule (I/j) OH
R'v l~ I y Ra R6 Z-N-(O)~ T~ C-Ç C X-TZ W (I/j) dans laquelle R,, R2, R3, R4, R5, Rb, X, Z, W, T~, TZ et n sont tels que définis dans la formule (I) et Y;, différent d'un groupement hydroxy à la même signification que Y
dans la formule (I).

WO 00/00473 PC"T/FR99/01556 ' - 24 -composés de formule (I%i) ét (I/j) - que l'on purifie éventuellement selon une technique classique de purification, - dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, - et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que l'ordre des réactions présentées dans le procédé ci-dessus peut être modifié dans le but de simplifier ce procédé, ou en cas d'incompatibilité
entre certaines réactions et les substituants présents sur la molécule.
Dans le cas où dans les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir R, et R3 forment 1o ensemble avec les atomes de carbone qui les porte un groupement cycloalkyle (CS-C8), les procédés décrits précédemment conduisent aux diastéréoisomères "trans-trans"
(D") et "crans-cis" (D,~) (C )9 (C~)q T~",.
O'C~Y O ~C~Y
(Dtt) (Dto) dans lesquels X, Y et T, sont tels que définis dans la formule (I) et q est un entier égal 1, à2,3,4,ou5.
Les couples de diastéréoisomères sont séparés par des méthodes classiques au stade opportun du procédé de façon à conduire à chacun d'entre eux sous forme racémique.
Parmi les séquences classiques d'homologation utilisées dans les procédés ci-dessus, on peut citer par exemple 20 - transformation de la fonction hydroxy en groupe partant ou activation de cette même fonction par un mécanisme de type Mitsunobu, substitution par un cyanure, et réduction de la fonction cyano en amine ou en hydroxyle, - oxydation de la fonction hydroxy en aldéhyde et allongement de la chaîne carbonée par une réaction de Wittig ou apparentée.

L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être nasale, rectale, parentérale ou orale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 50 mg et 5 g pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles.
Les préparations décrites ci-dessous conduisent à des produits de départ utilisés lors de la synthèse des composés de l'invention.
Préparation A : R,S-5-(Hydroxyméthyl)-1-cyclopentène-1-carboxylate de tort-butyle Un mélange de (26,4 g ; 0,204 mole) de 2,5-diméthoxytétrahydrofizrane et de 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 M est agité pendant 2 heures 30 minutres à
80°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse saturée de 2o KHCO~. Une solution aqueuse de 0,05 équivalents molaires de KZC03 ( 15 ml), puis goutte à goutte l'acide (diméthoxyphosphoryl)acétique tert-butyl ester (40,4 ml ;
0,204 mole) sont ajoutés. Enfin 2 équivalents molaires de KZC03 (56,39 g ; 0,408 mole) en solution aqueuse ( 100 ml) sont additionnés. L'ensemble est agité à température ambiante durant une nuit. Le résidu est extrait à l'éther, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchée sur sulfate de magnésium.
Après filtration, le filtrat est concentré pour conduire au composé attendu.
Préaaration B : (1R,2R,3S) et (1S,2S,3R) 2,5-bis-(hydroxyméthyl)-1-cyclopentane-carboxylate de benzyle Stade a: exo-2-Oxobicylo~2, 2, I Jheptane-7-carboxylate de benryle A une solution de 0,23 mol (35 g) de l'acide exo-2-oxobicylo[2,2,1]heptane-7-carboxylique (préparé selon la méthode décrite dans Tetrahedron, 1981, 37, Suppl., 411 ) dans 400 ml de dichlorométhane placée à 0°C, est ajoutée 0,25 mol (48 g) d'EDC.
Lorsque la solution est devenue homogène 0,25. mol (26 ml) d'alcool benzylique est ajoutée goutte à
goutte puis 0,022 mol (2,7 g} de DMPA. Le milieu réactionnel est ensuite agitë 2 heures à
température lo ambiante, hydrolysé à froid avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chiorure de sodium jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium.
Après concentration, le produit attendu est isolé à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 8/2.
1 a Stade b : 2-TrifZuorométhanesulfonyloxy-bicyclo~2, 2,1 Jhept-2-ène-7-carboxylate de benzyle A une solution de 137 mmol {33,5 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 1 litre de dichlorométhane sont ajoutées 150 mmol (31 g) de 2,6-di-tert-butyl-4-méthylpyridine, puis goutte à goutte 150 mrnol (25,38 ml) d'anhydride triflique. Après addition le mélange 2o réactionnel est ensuite chauffé à reflux 18 heures. Une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ensuite ajoutée (200 ml) et le produit est extrait plusieurs fois par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est obtenu, après évaporation du solvant, et purification par chromatographie sur gel de silice 25 en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle, 95/5.

Stade c : Bicyclo~2, 2, lJhept-2-ène-7-carboxylate de benzyle A une solution de 0,133 mol (50 g) du composé obtenu au stade précédent dans 650 ml de diméthylformamide anhydre, sont ajoutées successivement 0,4 mol (95 ml) de tributylamine, 2,65 mmol (2 g) de Pd(OAc)2(PPh3)2 et goutte à goutte 0,265 mol (10 ml) d'acide formique. Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé à
60°C pendant 2 heures. Après concentration, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, et lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHC03, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séché sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est obtenu, après évaporation du solvant et purification par chromatographie sur gel de silice en 1o utilisant comme éluant un mélange heptane/éther ; 95/5.
Stade d : (I R, 2R, 3S) et (1 S, 2S, 3R) 2, ~-di-(Formyl)-I -cyclopentanecarboxylate de benzyle Une solution de 0,175 mol (40 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 700 ml de dichlorométhane refroidie à -78°C, est traitée directement avec l'ozone pendant 2 heures à
~ 5 cette température. Après disparition complète du produit de départ, le milieu réactionnel est purgé avec de l'oxygène puis de l'azote, jusqu'à disparition complète de la couleur bleue et 0,88 mol (64,3 ml) de diméthylsulfure est ajoutée. Le mélange est agité durant 24 heures en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante. Après concentration , le produit attendu est isolé et peut être utilisé directement au stade suivant.
2o Stade e : (!R, 2R, 3S) et (1 S, 2S, 3R) 2, 5-bis-(Hydroxyméthyl)-1-cyclopentane-carboxylate de benzyle A une suspension de 0,35 mol (13,3 g) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 450 ml de tétrahydrofurane anhydre, placée sous argon, 1,05 mol (148 ml) de 3-éthyl-3-pentanol est ajoutée goutte à goutte, puis l'ensemble est porté à léger reflux pendant zs 2 heures. Après refroidissement à l'ambiante, le mélange réactionnel est transféré sur une solution de 0,175 mol (45,5 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 350 ml de tétrahydrofurane anhydre placée à -78°C sous argon, et l'agitation du mélange est continuée pendant 4 heures à cetté température. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé en ajoutant 1 1 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M, sous agitation durant 1 heure et en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante. Après extraction par l'acétate d'éthyle, lavage de la phase organique jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchage sur sulfate de magnésium, la phase aqueuse est concentrée.
Le produit attendu est isolé après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle, 75 / 25.
Préparation C : 3-[(4-Bromophénoxy)méthyl]-4-pentèn-1-ol Stade a : trans-!-Bromo-4-~4-chloro-2-butényl)oxyJbenaène lo A une solution 80 mmol (10 g) de trans-1,4-dichloro-2-butène et de 53,3 mmol (9,23 g) de parabromophénol dans 500 ml d'acétonitrile refroidie à 0°C sont ajoutées 80 mmol (17,4 g) de carbonate de césium puis le mélange est agité à température ambiante pendant 4 jours.
Le milieu est hydrolysé par 250 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium.
Après évaporation, le produit attendu est obtenu à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 98 / 2.
Stade b : Acétate de 4-(4-bromophénoxy)-2-butényle 2o Le dérivé obtenu au stade précédent (11,5 mmol, 3 g) est mis en solution dans 150 ml d'acétone. Après addition de 13,8 mmol (4,15 g) d'acétate de tetrabutylammonium , le milieu est porté à reflux pendant 5 heures. Le solvant est évaporé puis le résidu est redissous dans 250 ml de dichlorométhane. Cette solution est lavée par de l'eau (3 x 100 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu huileux est purifié
2; par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle ; 97 / 3, pour conduire au composé attendu.

Stade c : d-(~F-Bromophénoxy)-2-butèn-I-ol A une solution de 10,9 mmol (3,1 g) du composé obtenu au stade précédent dans 50 ml de méthanol sont ajoutés 54 ml d'une solution aqueuse de soude 2 M. Le milieu est agité
pendant 16 heures à température ambiante puis neutralisé par une solution aqueuse 1 M
s d'acide chlorhydrique. Cette phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane (3 x 100 ml). Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 8/2 pour conduire au produit attendu.
1 o Stade d : 3-((4-Bromophénoxy)méthylJ-4 pentènoate d' éthyle Un mélange de 61,7 mmol (11,3 ml) d'orthoacétate de triéthyle, de 0,05 mmol (4 pl) d'acide propionique et de 10,3 mmol (2,5 g) du composé décrit au stade précédent est chauffé à 125°C tout en distillant l'éthanol formé pendant 1 journée.
La température est ensuite portée à 135°C pendant 1 nuit puis l'orthoacétate de triéthyle est distillé sous vide.
15 Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 98/2:
Stade e : 3-~(4-Bromophénoxy)méthylJ-4 pentèn-l-ol A une solution de 6,64 mmol (2,1 g) du composé obtenu au stade précédent dans 25 ml d'éther éthylique anhydre refroidie à -78°C sont ajoutées lentement 5,32 mmol {0,2 g) 2o d'hydrure double d'aluminium et de lithium en suspension dans 10 ml d'éther éthylique puis le mélange est laissé sous agitation pendant 24 heures à -78°C. La réaction est hydrolysée par de l'eau, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du 2, solvant, le produit attendu est obtenu.

Préparation D : 4-H~droay-2-méthylènebutyrate de tert -butyle Stade a : Acide 2-~2-(méthoxycarbonyl)éthylJacrylique A une solution d'acide itaconique 0,76 mole (100 g) dans 1,5 litre de méthanol anhydre sont ajoutés 120 g de résine Amberlyst-15. L'ensemble est agité lentement durant 48 heures à
s température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite filtré. Le mono ester méthylique est ainsi obtenu par simple concentration du filtrat.
Stade b : 3-tert-Butyloxycarbonyl-3-butènoate de méthyle A une solution de monoester méthylique obtenu dans le stade a 0,18 mole (26 g) dans 130 ml de CHZC12 anhydre, refroidie à 0°C est ajouté durant I heure l'isobutylène, puis lc> 1,3 ml d'acide sulfiarique concentré. L'ensemble fermé hermétiquement est agité à
température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé à froid avec une solution de NaHC03 saturée, puis extrait avec CH2C12. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de NaCI saturée jusqu'à neutralité puis séchée sur MgSOa.
Le diester est obtenu après conceamation à sec du solvant sous la forme d'une huile incolore.
1 s Stade c : Acide 3-tert-butoxycarbonyl-3-butènoique Au dérivé diester obtenu au stade b 0,17 mole (34,3 g) solubilisé dans 100 ml de dioxane, on ajoute une solution d'hydroxyde de lithium 0,26 mole (10,78 g) dans 100 ml d'H20.
L'ensemble est agité à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute ensuite 100 ml d'H20 et la phase aqueuse est lavée avec 2 x 100 ml d'Et20 puis acidifiée avec HCl diluée 2o et enfin extraite avec AcOEt. La phase organique est ensuite lavée avec une solution de NaCI saturée puis séchée sur MgS04. Le produit est obtenu par concentration à
sec du solvant, sous la forme d'une huile incolore.
Stade d : ~-Hydroxy-2-méthylènebutyrate de tert-butyle A une suspension 5,82 mmol (0,22 g) de NaBH4 dans 20 ml de THF anhydre, on ajoute 25 goutte à goutte une solution du dérivé décrit au stade précédent (4,85 mmol, 0,9 g) dans WO 00/00473 PCT/FR99/01556 _ ml de THF, et l'ensemble est agité à température ambiante 1 heure. On se place à 0°C et on ajoute ensuite une solution de IZ (2,42 mmol, 0,615 g) dans 20 ml de THF
puis on laisse agiter le milieu réactionnel à température ambiante durant 24 heures. On hydrolyse avec une solution de chlorure d'ammonium saturée et on extrait par l'acétate d'éthyle.
La phase 5 organique est ensuite lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour conduire au composé attendu.
Préparation E : 2-(4-Bromophényl)-1-éthanethiol Stade a : Thioacétate de 4-bromophénéthyle A une solution 5 mmol (1,32 g) de triphénylphosphine dans 16 ml de tétrahydrofurane refroidie à 0°C sont ajoutées 5 mmol (1 ml) de DIAD. Après 15 minutes d'agitation à froid est ajouté goutte à goutte un mélange de 2,5 mmol (0,5 g) de 2-(4-bromophényl)-1-éthanol et de 5 mmol (0,83 ml) d'acide thioacétique diluées dans 5 ml de tétrahydrofurane. Le milieu est agité à froid pendant encore 10 minutes puis la température est ramenée à
l'ambiante pendant 18 heures. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris par de l'éther isopropylique et le précipité apparu est filtré. Le filtrat est concentré puis purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant l'éther de pétrole pour conduire au produit attendu.
Stade h : 2-(4 Bron:ophényl)-I-éthanethiol A une solution de 1,87 mmol (0,48 g) du composé décrit au stade précédent dans 13 ml 2o d'éther éthylique refroidie à 0°C par un bain de glace sont ajoutées goutte à goutte 7,48 mmol (0,284 mg) d'hydrure double d'aluminium et de lithium en solution dans 21 ml d'éther éthylique. Après 2 heures d'agitation à froid, le milieu est hydrolysé
par une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique (13 ml). Le mélange est extrait par de l'éther éthylique (2 fois 250 ml). Les phases éthérées sont lavées par de l'eau (2 fois 100 ml) puis 2s séchées sur sulfate de magnésium avant d'être concentrées. Une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/éther éthylique ; 95/5 conduit au produit attendu.
Préparation F : (4-Bromophényl)méthanethiol Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation E en remplaçant, au stade a , le 2-(4-bromophényl)-1-éthanol par le (4-bromophényl)méthanol.
s Préparation G : 3-[(4-Bromophénéthyl)oxyméthylJ-4-pentèn-1-ol Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C en remplaçant, au stade a , le parabromophénol par le 2-(4-bromophényl)éthanol.
Préparation H : 4-[(4-Bromophénoxy)méthyl]-4-pentèn-1-ol Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation C en utilisant 1o comme produit de départ, au stade a , le 3-chlorométhyl-3-chloro-1-propène.
EXEMPLE 1 : Acide (1R,2S,SR) et (1S,2R,SS) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique Stade a : IZ,S (5 Acétoxy)-I-cyclopentène-1-carboxylate de tert-butyle ls Le composé décrit dans la préparation A (37 g ; 0,201 mole) est solubilisé
dans 200 ml de dichlorométhane à 0°C, 0,603 mol (48,6 ml ) de pyridine est ajoutée goutte à goutte, puis 0,402 mol (38 ml ; ) d'anhydride acétique. L'ensemble est ensuite agité à
température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré, et le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique à 10 %, 2o avec une solution aqueuse saturée de NaHC03, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04 et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 95/5.
Stade b : R,S 5-(Méthanesu~nylméthylsudfanylméthyl)-1-cyclopentèrre-I-carboxylate de tert-butyle A une solution de 532 mmol (6,2 ml) de méthanesulfinyl-méthyl-sulfanyl-méthane dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre placée sous argon à -78°C, est ajoutée une solution de n-buthyllithium 1,6 M dans l'hexane et l'ensemble est agité à cette température pendant 30 minutes. Le mélange est transféré sur un mélange du composé obtenu au stade précédent (38 mmol, 8,6 g) et d'iodure de cuivre (38 mmol, 7,24 g ) dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre placé à -78°C et sous argon. L'ensemble est ensuite agité à -50°C pendant 2 heures, 1o puis à -30°C pendant 2 heures. Après disparition complète du produit de départ, la réaction est hydrolysée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'amonium, en laissant revenir la température progressivement à l'ambiante. Le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à
neutralité, séchée sur MgS04 et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification IS par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/açétate d'éthyle ; 4/6.
Stade c : R,S-5-Formyl I-cyclopentène-I-carboxylate de terl-butyle A une solution de 125 mmol (3,65 g) du dérivé obtenu au stade précédent dans 150 ml d'éther éthylique à 0°C sont ajoutés lentement 2 ml d'une solution aqueuse diluée de HC104 2o à 70 %, et l'ensemble est agité en maintenant la température à une valeur inférieure à 10°C.
Après 2 heures, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de NaHC03, en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante, puis extrait à
l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée. Le 2a produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 95/5.

Stade d : I~,S-5-(Hydroxynréthyl)-!-cyclopentène-I-carboxylate de tert-butyle A une suspension de 2,5 mmol (95 mg) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre placée sous argon sont ajoutées goutte à
goutte 7,5 mmol (1,06 ml) de 3-éthyl-3-pentanol puis l'ensemble est porté à un léger reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, cette solution est transférée, sur le dérivé
obtenu au stade précédent (2,09 mmol, 410 mg) en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous . argon et à -78°C. Le mélange est agité à cette température pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par 25 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium , puis extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée lo avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité
et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est isolé après concentration et purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle; 9/1.
Stade e : (I R, 2S, SR) et (1 S, 2R, SS) 2-(4-Bromophénylsulfanyl)-5-(hydroxyméthyl) -I-cyclopentanecarboxylate de tert-butyle A une solution de 0,5 mmol (0,1 g) du composé obtenu au stade précédent dans 15 ml de pipéridine, 0,75 mmol (0,14 g) de 4-bromothiophénol est ajoutée, puis l'ensemble est porté
à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré, et repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide 2o chlorhydrique à 10 %, avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 , puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 8/2.
Stade ~ (IR,2S,SR) et (IS,2R,SS) 2-~(4-Biphényl)sulfanylJ-.S-(hydroxyméthyl)-I-cyclopentanecarboxylate de tert-butyle A une solution 0,33 mmol (102 mg) du dérivé obtenu au stade précédent dans 10 ml de WO 00/00473 PGT/FR99/01556 _ toluène sont ajoutés le palladium tetrakis (63 mg ; 0,054 mmol), et l'acide phénylboronique (49 mg ; 0,4 mmol) en solution dans 10 ml d'éthanol, puis 10 ml d'une solution de carbonate de sodium (98 mg ; 0,73 mmol) .L'ensemble est porté à reflux pendant S heures.
Le milieu est alors refroidi et concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle. Après plusieurs lavages s avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée. Le produit désiré est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 8/2.
Stade g - (IR, 2S, SR) et (1 S, 2R, SS) 2-~(4-Biphényl)sulfanylJ-5-(tosylo~ryméthyl)-to I-cyclopentanecarboxylate de tert-butyle A une solution de 0,176 mmol (70 mg) de l'alcool obtenu au stade précédent dans 5 ml de dichlorométhane, la pyridine (42 wl ; 0,53 mmol) et le chlorure de para-toluènesulfonyle (69 mg ; 0,36 mmol) sont ajoutés et l'ensemble est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle. La 1s phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à
10 %, avec une solution aqueuse saturée de NaHC03, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration le produit attendu est isolé à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 9/1.
2o Stade h : (IR,2S,SR) et (1S,2R,SS) 2 ~(4 Biphérryl)sulfarrydJ 5 x(1,3-dioxo-2,3-dihydro-IH 2-isoindolyl)méthylJ 1-cyclopentanecUrboxylate de tertbutyle A une solution de 0,104 mmol (56 mg) du dérivé obtenu au stade précédent dans 5 ml de diméthylformamide anhydre, le phtalimidate de potassium (58 mg ; 0,312 mmol) puis l'éther couronne ( 18-crown-6) (82 mg ; 0,312 mmol) sont ajoutés. L'ensemble devenu homogène 2s est chauffé à SO°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré. Le produit attendu est isolé après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 9/1.

Stade i : Acide (IR,2S,SS) et (lS,2R,SS) 2-~(4-biphényl)sulfanylJ-5-~(I,3-dioxo-2,3-dihydro-!H-2-isoindolyd)méthylJ-l-cyclopentane carboxylique A une solution de 0,055 mmol (30 mg) du dérivé obtenu au stade précédent dans 5 ml de dichlorométhane à 0°C sous argon, est ajouté 0,5 ml d'acide trifluoroacétique et l'ensemble s est agité en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante pendant 12 heures.
Le milieu réactionnel est ensuite concentré pour conduire au composé attendu.
Point de fusion : 146-148°C.
Microana~se élémentaire C H N S
lo % calculé 70,88 5,07 3,06 7,01 trouvé 70,48 5,14 3,09 6,76 EXEMPLE 2 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[{4-biphényl)méthylsulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique 15 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple I en remplaçant, au stade e, le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation F.
Microana~se élémentaire C H N S
calculé 71,32 5,34 2,97 6,80 20 % trouvé 71,11 5,36 3,09 6,85 EXEMPLE 3 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-{2-[(4-biphényl)éthyl]sulfanyl}-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en remplaçant, au 2, stade e, le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation E.

WO 00/00473 PC'T/FR99/01556 Microana~se élémentaire C H N S
calculé 71,73 5,60 2,88 6,60 trouvé 71,64 5,59 3,00 6,41 Les produits des exemples 4 à 15 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 et en remplaçant, au stade h, le phtalimidate de potassium par le sel du dérivé
approprié.
EXEMPLE 4 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-amino-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl~méthyl}-5-[(4-Biphényl)sulfanyl]-I-cyclopentane-carboxylique lo EXEMPLE 5 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(5-amino-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyt]-5-[(4-biphényl)sulfanyl]-1-cyclopentane-carboxylique EXEMPLE 6 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,SR) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)méthyl]-I-cyclopentane-carboxylique EXEMPLE 7 : Acide (IS,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 8 : Acide (IS,2R,SS) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H 1~,6-benzo[d]isothiazol-2-yl)méthyi]-1-2« cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 9 : Acide (1S,2R,5S) et (IR,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(1-oxo-1,2-dihydro-2-phtalazinyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 10 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méth~l]-1-cyclopentane carboxylique EXEMPLE 11 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-S-[(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H 1,3-benzoxazin-3-yl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique EXEMPLE 12 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-3-quinazolinyl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique 1o EXEMPLE 13 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(5,5-diméthyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolan-3-yl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique EXEMPLE 14 : Acide (1S,ZR,SS) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(4,4-diméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)méthyl]-1-cyclopentane-15 carboxylique EXEMPLE 15 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-((4-biphényl)sulfanyl]-5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 16 : (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-Biphényl)sulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl]-N-hydroxy-1-cyclopentane-2U carboxamide Stade a : (I S, 2R, SS) et (I R, 2S, SR) N Allyloxy-2-~(4-biphényl)sufanylJ-5-~(1, 3-dioxo-2,3-dihydro-IH 2-isoindolyl)méthylJ-1-cyclopentanecarboxamide A une solution du composé obtenu dans l'exemple I (1,08 mmol, 0,5 g) dans SO
ml de dichlorométhane placé à 0°C, sont ajoutés successivement la düsopropyléthylamine (10,8 mmol, 1,4 g), l'EDC (1,3 mmol, 0,25 g) et l'HOBT (1,3 mmol, 0,18 g), puis le chlorhydrate de O-allyl-hydroxylamine (2,17 mmol, 0,24 g). L'ensemble est agité durant 24 heures en laissant revenir progressivement la température à l'ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M, et extrait plusieurs fois par le dichlorométhane. -La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 , puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, le résidu est 1o purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle, pour conduire au composé attendu.
Stade b : (I S, 2R, SS) et (1 R, 2S, SR) 2-~(4 Biphényl)sulfanylJ-S-~(I, 3-dioxo-2, 3-dihydro-IH 2-isoindolyl)méthylJ-N hydroxy-1-cyclopentane-carbohydroxyamique A une solution de 0,85 mmol (424 mg) du composé décrit au stade précédent dans 25 ml de dichlorométhane, sont ajoutés successivement le catalyseur (Pd(PPh3)2C12 (0,03 mmol, 21,5 mg), l'acide acétique (1,91 mmol, 0,11 ml) puis l'hydrure de tributylétain (1,53 mmol, 0,4 ml). Dès la fin de l'addition, le milieu réactionnel devenu homogène est agité à
température ambiante durant 1 heure. Après disparition complète du produit de départ, le 2o milieu réactionnel est concentré, le résidu est repris dans l'acétonitrile et lavé avec du cyclohexane. L'acétonitrile est ensuite évaporé et le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle ; 98 / 2.
Les composés décrits dans les exemples 17 à 19 sont obtenus selon le procédé
décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ les acides correspondants décrits dans les exemples précédents.

EXEMPLE 17 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,SR) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-pyrrol[3,4-c]pyridin-2-yl)méthyl]-1-cyclopentanecarbohydroxamique EXEMPLE 18 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H ~,6-benzo[d]isothiazol-2-yl)méthyl]-1-cyclopentane-carbohydroxamique EXEMPLE 19 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl]-5-[(4,4-diméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)méthyl]-1-cyclopentane-carbohydroxamique 1o EXEMPLE 20 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)méthyloxycarbonyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique Stade a : (I S, 2R, SS) et (I R, 2S, SR) 2-(Hydroxyméthyl)-S-(tosyloxyméthyl)-cyclopentanecarboxylate de benryle l s A une solution de 19,5 mmol (5,15 g) du composé décrit dans la préparation B dans S00 ml de dichlorométhane placée à 0°C sont ajoutées successivement 97,8 mmol (7,87 ml) de pyridine, 1,95 mmol (0,238 g) de diméthylaminopyridine et, goutte à goutte, une solution de 19,5 mmol (3,72 g) de chlorure para-toluènesulfonyle dans 500 ml de dichlorométhane et l'ensemble est agité pendant 5 jours en maintenant la température à
5°C. Le milieu 20 réactionnel est ensuite hydrolysé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 5/1.

Stade b : (IR, 2R, 3S) et (I S, 2S, 3R) I -tert-Butyloxycarbonyl-3-Tosyloxyméthyl-2-cyclopentanecarboxylate de 1-benzyle Une solution de 36,3 mmol (3,63 g) d'anhydride chromique et de 72,5 mmol (5,85 ml) de pyridine dans un mélange de 110 ml de dichlorométhane et 30 ml de diméthylformamide anhydre est agitée pendant 30 minutes à température ambiante . Une solution de 9,1 mmol (3,8 g) du composé décrit au stade précédent dans un mélange de 110 ml de dichlorométhane et 30 ml de diméthylformamide anhydre est additionnée lentement. Enfin 72,6 mmol (6,86 ml) d'anhydre acétique et 363 mmol (34,2 ml) d'alcool tert-butylique sont ajoutées et l'ensemble est agité durant 5 jours. Après hydrolyse dans 200 ml d'une solution 1o aqueuse d'acide chlorhydrique à i 0 %, le mélange réactionnel est agité
pendant 30 minutes.
Le milieu est extrait plusieurs fois au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le produit attendu est obtenu à Ia suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 95/5.
Stade c : (I R, 2R, 3S) et (I S, 2S, 3R) I-tert-Butyloxycarbonyl-3-~(I , 3-dioxo-2, 3-dihydro-IH-2-isoindolyl)méthylJ-2-cyclopentanecarboxylate de benryle Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple l, stade h, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
2c> Stade d : Acide (IS,2R,SS) et (IR,2S,SR) 2-tert-butoxycarbonyl-5-x(1,3-dioxo-2, 3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthylJ-!-cyclopentanecarboxylique A une solution de 3,02 mmol (1,5 g) du dérivé décrit au stade précédent dans 75 ml d'éthanol, sont ajoutés 1,4 g de palladium sur charbon à 10 %, puis l'ensemble est agité à
température ambiante sous une pression de 0,4 Bar d'hydrogène, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré pour conduire au composé
attendu.

Stade e : (!R, 2R, 3S) ~et (I S, 2S, 3R) 1-tert-Butyloxycarbonyl-3-~(I , 3-dioxo-2, 3-dihydro-IH-2-isoindolyl)méthylJ-2-cyclopentarrecarboxylate d'allyle A une solution de 2,8 mmol (1,04 g) du composé décrit au stade précédent dans 100 ml de dichlorométhane placée à 0°C, sot ajoutées 3 mmol (0,6 g) d'EDC.
Lorsque la solution est devenue homogène 3,35 mmol (0,23 ml) d'alcool allylique sont ajoutées goutte à
goutte puis 0,27 mmol (33 mg) de DMAP. Le milieu réactionnel est ensuite agité 2 heures à
température ambiante, hydrolysé à froid avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à
% et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchée sur sulfate de magnésium. Après to concentration, le produit attendu est isolé à la suite d'une purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange heptane/acétate d'éthyle ; 8/2.
Stade ~ Acide (IR, 2R, 3S) et (IS, 2S, 3R) 2-allyloxycarbonyl-3-~(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-I H-2-isoindolyl)méthylJ-I -cyclopentanecarboxyl ique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade ~ : (1R, 2R, 3S) et (I S, 2S, 3R) I -~(4-Biphényl)méthyloxycarbonylJ-3-((l, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2-isoindolyl)méthylJ-2-cyclopentanecarboxylate d'allyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade e, en utilisant comme substrat 2u le composé décrit au stade .précédent et en remplaçant l'alcool allylique par le 4-biphénylméthanol.
Stade h : Acide (!S, 2R, SS) et (1 R, 2S, SR) 2-~(;~-biphényl)méthyloxycarbonylJ-~-~(l, 3-dioxo-I, 3-dihydro-2-isoindolyl)méthylJ-I-cyclopentane-carboxylique 2, Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, stade b, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.

Microanalyse élémentaire C H N
calculé 72,04 5,21 2,90 trouvé 72,79 5,51 2,77 EXEMPLE 21 : Acide (1S,2R,SS) et (1R,2S,5R) 2-[(4'-cyano-4-biphényl)méthyloxy-carbonyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en remplaçant, au stade g, le 4-biphénylméthanol par le 4'-cyano-4-biphénylméthanol.
1o Microanalyse élémentaire C H N
calculé 70,86 4,76 5,51 trouvé 70,40 5,03 5,38 EXEMPLE 22 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4'-cyano-4-biphényl) oxycarbonylJ-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en remplaçant, au stade g, le 4-biphénylméthanol par le 4'-cyano-4-hydroxybiphényle.
Microanalyse élémentaire 2o C H N
calculé 70,44 4,48 5,66 trouvé 70,75 4,64 5,40 EXEMPLE 23 : Acide 2-[(4-biphényl)éthoxyméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)butyrique 2> Stade a : 3-~(.t-Biphényl)éihoxyméthylJ-4 pentèn-!-ol Le composé décrit dans la préparation G (1,5 g ; 5,53 mmol) est mis en solution dans 40 ml de toluène. Le catalyseur Pd(PPha)4 (128 mg ; 0,11 mmol) ainsi que le phényltributylétain (3,05 g ; 8,3 mmol) et ~e chlorure de lithium (704 mg ; 16,6 mmol) sont ensuite ajoutés. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, les sels sont filtrés et le filtrat est concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 8/2. Le solide obtenu est repris par b0 ml d'acétonitrile et lavé 3 fois par 40 ml de cyclohexane.
Le produit attendu est obtenu après évaporation de facétonitrile.
Stade b : 2-~3-~(4-Biphényl)éthoxyméthylJ-.~ penténylJ-!, 3-dioxo-2, 3-IH 2-isoindolinedione Une solution de 2,48 mmol (0,65 g) de triphénylphosphine et de 2,48 mmol (0,43 g) de 1o DEAD dans 10 ml de tétrahydrofurane est agitée à 0°C pendant 30 minutes. A celle-ci est ajouté ensuite goutte à goutte pendant 10 min un mélange de 1,65 mmol (0,24 g) de phtalimide et de 1,65 mmol (0,47 g) du composé décrit au stade précédent dissous dans ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité 1 heure à 0°C puis 1 heure à température ambiante. Les solvants sont évaporés avant de purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 9/1, pour conduire au composé attendu.
Stade c : Acide 2-~(4-biphényl)éthoxyméthylJ-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl) butyrique A un mélange de trois solvants : tétrachlorure de carbone (2 ml), acétonitrile (2 ml), eau 2e (3 ml) sont ajoutées 0,64 mmol (256 mg) du produit décrit au stade précédent et 2,64 mmol (565 mg) de NaI04 . Le milieu biphasique est vigoureusement agité puis 0,014 mmol (3 mg) de RuCI;, H20 est ajoutée. Après 18 h de réaction, le milieu est dilué par 10 ml de dichlorométhane et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 5 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est repris dans 20 ml de dichlorométhane, filtré à
travers un lit de célite puis les solvants sont évaporés. Le composé attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange WO 00/00473 PCT/FR99/01556 _ dichlorométhane/acétaté d'éthyle/acide acétique ; 80/20/1.
EXEMPLE 24 : 2-[(4-Biphényl)éthoxyméthyl)-4-{1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)-N-hydroxybutyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 23.
EXEMPLE 25 : Acide 2-[(4-biphényl)éthoxméthyl]-4-(3,4,4-triméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la 1,5,5-triméthyl-imidazolidine-2,4-dione io EXEMPLE 26 : 2-[(4-Biphényl)éthoxyméthyl]-N-hydroxy-4-(3,4,4-triméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)butyramide Le produit attendu.est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 25.
EXEMPLE 27 : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la 3H-benzo[1,2,3)triazin-4-one.
Microanalyse élémentaire 2o C H N
calculé 69,39 5,09 10,11 trouvé 67,94 4,98 9,60 EXEMPLE 28 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 27.
Microanalyse élémentaire C H N
calculé 66,97 S, I S 13,02 trouvé 66,76 5,27 12,85 EXEMPLE 29 : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(1-oxo-1,2-dihydro-2-1 « phtalazinyl)-butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la 2H-phtalazin-1-one Microanalyse élémentaire >> C H N
calculé 72,45 5,35 6,76 trouvé 72,19 5,76 6,48 EXEMPLE 30 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthylJ-N-hydroxy-4-(1-oxo-1,2-dihydro-2-phtalazinyl)butyramide 2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 b en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 29.
Microanalyse élémentaire C H N
calculé 69,92 5,40 9,78 25 % trouvé 69,07 5,42 8,95 - 47 _ _ EXEMPLE 31 : Acide Z-[(4-biphényl)oxyméhyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c)pyridin-2-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Microanalyse élémentaire C H N
calculé 69,22 4,84 6,73 trouvé 68,54 5,04 6,48 Io EXEMPLE 32 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 31.
EXEMPLE 33 : Acide 4-(benzoylamino)-2-[(4-biphényl)éthoxyméthyljbutyrique Stade a : 3-~(4 Biphényl)éthoxyméthylJ-4 penténylamine, chlorhydrate Une solution de 7,55 mmol (3 g) du produit décrit dans l'exemple 23 , stade b, dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane est traitée avec 8,34 mmol (0,44 ml) de N-méthylhydrazine puis portée à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu est filtré. Le solide est lavé avec du dichlorométhane (2 x 5 ml). Les phases organiques sont rassemblées et 2o concentrées. Le résidu est redissous dans de l'éther éthylique, puis le chlorhydrate est précipité par ajout d'une solution d'éther chlorhydrique. Le produit attendu est obtenu après filtration et séchage.
Stade b : N ~3-~(4-Biphényl)éthoxyméthylJ-4 petttényl)benzamide Un mélange de 2,63 mmol (0,8 g) du produit obtenu au stade précédent et de 5,58 mmol 2, (0,52 g) de pyridine dans 20 ml de dichlorométhane est refroidi à
0°C avant d'être traité par 2,90 mmol (0,41 g) de chlorure de benzoyle. La réaction est agitée encore 1 heure à 0°C, puis 1 heure à température ambiante. Le milieu est dilué par 10 ml de dichlorométhane avant d'être lavé successivement par de l'eau, par une solution aqueuse molaire d'acide chlorhydrique, par une solution aqueuse molaire de soude puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire au composé attendu.
Stade c : Acide 4-(benzoylamino)-2-((4-biphényl)éthoxyméthylJbzrtyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade c, en utilisant 1o comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
EXEMPLE 34 : Acide 4-(benzoylamino)-2-[(4-biphényl)éthoxyméthyl]-N-hydroxybutyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 33.
li EXEMPLE 35 : Acide 2-[(4-biphényl)éthoxyméthyl]-4-{[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]
amino} butyrique Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 33, en remplaçant au stade b, le chlorure de benzo~le par le chlorure de 4-méthoxybenzëne sulfonyle.
EXEMPLE 36 : 2-[(4-Biphényl)éthoxyméthyl]-N-hydroxy-4-{[(4-méthoxyphényl) 2o sulfonyl]-amino}butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 35.

WO 00/00473 PC"T/FR99/01556 EXEMPLE 37 : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-5-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)pentanoïque Stade a : ~-~(a-Biphényl)oxyméthylJ-S-hexènenitrile Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stades a et b, en utilisant comme produit de départ au stade a le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant au stade b le phtalimide par l'acétone cyanhydrine.
Stade b: 4-((4-Biphényl)oxyméthylJ-5-hexénylamine, chlorhydrate Une solution de 2,24 mmol (0,62 g) du composé décrit au stade précédent dans 15 ml d'éther éthylique est refroidie à 0°C par un bain de glace. Une suspension de 2,24 mmol (84 mg) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 5 ml d'éther éthylique est ajoutée lentement puis la réaction est agitée pendant 2 heures à 0°C, puis 1 heure 30 minutes à
température ambiante. Le milieu est ensuite hydrolysé avec de l'eau, extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est repris la par de l'éther éthylique, puis le chlorhydrate est précipité par ajout d'éther chlorhydrique avant d'être filtré, pour conduire au composé attendu.
Stade c : 2-~~1-~(4-Biphényl)oxyméthylJ-S-hexényl)-!, 3-isoindolinedione Une solution 1,25 mmol {0,4 g) du composé décrit au stade précédent dans 15 ml de tétrahydrofurane en présence 3,15 mmol (0,32 g) de triéthylamine et de 1,38 mmol (0,3 g) 2o de N-(éthoxycarbonyl)-phtalimide est portée à reflux sous agitation vigoureuse pendant une journée. Après refroidissement, le milieu est filtré et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par du dichlorométhane, lavé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M , par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le produit attendu est obtenu après purification par 2; chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 97/3.

Stade d: äcide 2-~(-t-biphényl)oxyméthylJ-S-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-IH-2-isoindolyl)pentanoi'que Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
EXEMPLE 38 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyt]-5-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2 isoindolyl)-N-hydroxypentanamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 37.
EXEMPLE 39 : Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl)-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H
1 « 2-isoindolyl)butyrique Stade a : 4-Hydroxy-2-~(4-bromophényl)sulfanylméthylJbutyrate de tert-butyle A une solution de para-bromothiophénol (45,1 mmol, 34,3 g) dans 30 ml de méthanol anhydre à 0°C, on ajoute une solution de méthylate de sodium (55,35 mmol, 3 g) dans 20 ml de méthanol. L'ensemble est agité à température ambiante durant 1 heure.
Puis une 1a solution du composé décrit dans la préparation D (37,59 mmol, 6,5 g) dans 70 ml de méthanol est ajoutée et l'ensemble est chauffé à 60 °C pendant 1 heure.
Le milieu réactionnel est ensuite concentré a sec et repris dans l'eau, puis lavé à
l'éther. La phase aqueuse est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique diluée, et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, 2o séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour conduire au composé
attendu.
Stade b : 2-((4-Bromophényl)sulfanylméthylJ-4-(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-IH-2-isoindolyl)butyrate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.

Stade e: 2-((4-Biphényl)sulfanylméthylJ-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-IH-2-isoindolyl)butyrate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade d : Acide 2-((4-biphényl)sulfanylméthylJ-4-(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-IH-2-isoindolyl) butyrique Le composé attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Point de fusion : 144°C.
lo Microana~se élémentaire C H N S
calculé 69,59 4,91 3,25 7,43 trouvé 69,08 4,91 3,25 7,43 EXEMPLE 40 : 2-[(4-Biphényl)sulfanylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-1 ~ isoindolyl)-N-hydroxybutyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 39.
Spectre de masse (IE) : m/z = 446, 1281 (masse théorique : 446, 1300) EXEMPLE 41 : Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(3,4,4-triméthyl-2,5-Dioxo-20 1-imidazolidinyl)butyrique Stade a : 2-((4-Bromophényl)sulfanylméthylJ-~f-(3,4,4-triméthyl-2,.5-dioxo-I-imidazolidinyl)-butyrate de méthyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39,stade a et stade b, en remplaçant, au stade b, le phtalimide par la 1,5,5-triméthylimidazolidine-2,4-dione.
Stade b : Acide 2-~(-1-biphényl)sulfanylméthylJ-~-(3,4,-t-triméthyl-2,~-dioxo-!-imidaiodidinyl) butyrique Une solution de 0,63 mmol (0,28 g) du dérivé décrit au stade précédent dans 2 ml de i dioxane est traitée par 3 ml d'une solution aqueuse de soude 0,5 M . Après 20 minutes d'agitation, le milieu est acidifié par une solution aqueuse molaire d'acide chlorhydrique puis extrait par de l'éther éthylique. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol/acide acétique ;
90/10/0,1 1o pour conduire au composé attendu.
Point de fusion : 163 °C.
Microanalyse élémentaire C H N S
calculé 64,77 6,14 6,57 7,52 15 % trouvé 64, 02 6,14 6,42 7, 8 S
EXEMPLE 42 : 2-[(4-Biphényl)sulfanylméthyl]-N-hydroxy-4-(3,4,4-triméthyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 41.
2o EXEMPLE 43 : Acide 2-[(4-biphényl)sulfonylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-2-isoindolyl)butyrique Stade a : 2-~(4-Biphényl)sulfonylméthylJ-4-(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-IH-2-iroindolyl)butyrate de méthyle Une solution de 2,2 mmol (1 g) du composé décrit dans l'exemple 39 stade b dans 25 ml de dichlorométhane est traitée par 4,96 mmol (1,76 g) de tétrabutylammonium d'oxone . La réaction est agitée pendant 3 jours à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle ; 8/2 pour conduire au composé
attendu.
Stade b : Acide 2-~(4-biphényl)sulfonylméthylJ-:l-(I , 3-dioxo-2, 3-dihydro-1 isoindolyl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, stade d, en utilisant comme produit de départ Ie composé décrit au stade précédent.
Point de fusion : 180 °C.
1 o Microanalyse élémentaire C H N S
calculé 64,78 4,57 3,02 6,92 trouvé 64,92 4,76 3,06 7,05 EXEMPLE 44 : 2-[(4-Biphényl)sulfonylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-15 isoindolyl)-N-hydroxybutyramide Le. produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 43.
EXEMPLE 45 : Acide 2-(2-[(4-biphényl)éthylJsulfanylméthyl}-4-(1,3-dioxo-2,3-Dihydro-1H 2-isoindolyl)butyrique 2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation E.
EXEMPLE 46 : 2-{2-[(4-Biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)-N-hydroxybutyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme 2, produit de départ le composé décrit dans l'exemple 45 WO 00/00473 PCT/FR99/01556 _ EXEMPLE 47 : Acide 2-[(4-biphényl)méthylsulfanylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation F.
s Point de fusion : 119 °C.
Microanalvse élémentaire C H N S
calculé 70,09 5,20 3,14 7,20 trouvé 70,21 5,35 3,19 7,13 1o EXEMPLE 48 : 2-[(4-Biphényl)méthylsulfanylméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-2-isoindolyl)-N-hydroxybutyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 47.
Microana~se élémentaire C H N S
calculé 67,81 5,25 6,08 6,96 trouvé 66,47 5,15 5,96 6,85 EXEMPLE 49 : Acide (1R,2S,SR) et (1S,2R,SS) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyl]-((4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-1-cyclopentane 2u carboxyliqué
Stade a : (IR, 2S, SR) et (1 S, 2R, SS) 2-~(4-Bromophényl)sulfanylJ-5-~(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin-3 yl)méthylJ-I-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en 2a remplaçant le phtalimide pat la 3H-benzo[1,2,3Jtriazine-4-one et en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 1, stade e.
Stade b : (1 R, 2S, SR) et (1 S, 2R, SS) 2-~(4'-Chloro--l-biphényl)sulfanylJ-.5-~-i-oxo-3, 4-dihydro-1, 2, 3-benzotriazin-3 yl)méthylJ-I-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent, et en remplaçant le phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain.
Stade c : Acide (1R,2S,~R) et (IS,2R,SS) 2-~(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylJ-~-~(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin-3 yl)naéthylJ-I-cyclopentane-lo carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Microanalyse élémentaire C H N Cl S
is % calculé 63,47 4,51 8,54 7,21 6,52 trouvé 63,80 4,53 8,72 7,29 6,65 EXEMPLE 50 : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-Chloro-4-biphényt)sulfanyl]-N-hydroxy-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxamide 2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 49.
Microanalyse élémentaire C H N S
calculé 61,59 4,57 11,05 6,32 25 % trouvé 60,20 4,49 10,78 6,31 EXEMPLE 51 : Acide (1R,2S,SR) et (1S,2R,5S) 2-[{4'-chloro-4-biphényl)sulfonyl]-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 43 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans (exemple 49.
Microanalyse élémentaire C H N CI S
calculé 59,60 4,23 8,02 6,77 6,12 trouvé 59,59 4,29 7,94 6,65 6,18 1o EXEMPLE 52 : Acide (1R,2R,5R) et (1S,2S,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49 en utilisant comme produit de départ le (1R,2R,5R) et (1S,2R,SS) 2-(4-bromophénylsulfanyl)-5-1 a (hydroxyméthyl)-1-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle, diastéréoisomère isolé au cours de la préparation du composé décrit dans l'exemple 1, stade e.
Microana~rse élémentaire C H N Cl S
calculé 63,47 4,51 8,54 7,21 6,52 20 % trouvé 63,44 4,76 8,28 7,21 6,56 EXEMPLE 53 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,SS) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl) éthylsulfanyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49 en utilisant comme 2a produit de départ au stade a, le 2[2-(4-bromophényl)sulfanyl]-5-(hydroxyméthyl)-1-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle (obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple l, stade e, en remplaçant le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation E).
Microanalyse élémentaire C H N Cl S
% calculé 64,67 5,04 8,08 6,82 6,17 trouvé 64,43 5,04 7,99 6,87 6,05 EXEMPLE 54 : (1R,2S,SR) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-Chtoro-4-biphényl)éthylsulfanyl)-N-hydroxy-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl}-1-cyclopentanecarboxamide 1c Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16 en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 53.
Microanalyse élémentaire C H N CI S
calculé 62,85 5,09 10,47 6,63 5,99 % trouvé 62,41 5,09 10,28 7,32 5,78 EXEMPLE 55 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl) éthylsulfonyl)-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl) méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 43 en utilisant comme 2o produit de départ le composé décrit dans l'exemple 53).
Spectre de masse : DCI (NH3) : m/z = 552 (MH') m/z = 569 (Ml~Tf~i4') EXEMPLE 56 : Acide (1R,2S,SR) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl) éthylsulfanyl}-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl) 2~ méthyl)-1-cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49 en utilisant comme - _ produit de départ au stade a, le 2[2-(4-bromophényl)sulfanyl]-5-(hydroxyméthyl)-I-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle (obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade e, en remplaçant le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation E), et en remplaçant au stade b le 4-chlorophényltributylétain par le 4-fluorophényltributylétain.
Spectre de masse : DCI (NH3) : m/z = 521 (MH') EXEMPLE 57 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4-bromophényl)éthytsutfanyl)-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyt]-1-cyctopentane-carboxylique Stade a : (I R, 2S, SR) et (1 S, 2R, SS) 2-,(2-(4-Bromophényl)éthylsulfanylJ-5-Io (hydroxyméthyl)-I-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple I, stade e, en remplaçant le 4-bromothiophénol par le composé décrit dans la préparation E.
Stade b : (IR, 2S, SR) et (!S, 2R, SS) 2-~2-(-i-Bromophényl)éthylsulfanylJ-5-~(l, 3-dioxo-2,3-dihydro-IH 2-isoindolyl)méthylJ-!-cyclopentanecarboxylate de tertbutyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade c : Acide (I R, 2S, SR) et (I S, 2R, SS) 2-~2-(4-bromophényl)éthylsulfanylJ-~-~(l,3-dioxo-2,3-dihydro-IH 2-isoindodyl)méthylJ-I-cyclopentane-2« carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Microanalyse élémentaire C H N Br S
2> % calculé 56,56 4,54 2,87 16,36 6,57 trouvé 57,26 4,75 2,87 16,43 6,54 WO 00/00473 PCT/FR99/o1556 EXEMPLE 58 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl) éthylsulfanylJ-5-[{1,3-dioxo-2,3-dihydro-IH 2-isoindolyl)méthylJ-1-cyclopentanecarboxylique Stade a : (I R, 2S, SR) et (1 S, 2R, SS) 2-~2-(4'-Chloro-~-biphényl)éthylsulfarrylJ-.S-~(1,3-dioxo-2,3-dihydro-IH 2-isoindolyl)méthylJ-I-cyclopentane-carboxylate de tertbutyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 57, stade b, et en remplaçant le phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain.
1 o Stade b : Acide (1 R, 2S, SR) et (I S, 2R, SS) 2-~2-(4'-chloro--~-biphényd) éthylsulfanylJ-5-~(I, 3-dioxo-2, 3-dihydro-!H-2-isoindolyl.)méthylJ-I-cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
1 ~ Microanalyse élémentaire C H N Br S
calculé 66,98 5,04 2,69 6,82 6,17 trouvé 66,69 5,19 2,69 6,76 6,07 EXEMPLE 59 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl) 2« éthylsulfanylJ-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthylJ-1-cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 58, en remplaçant le 4-chlorophényltributylétain par le 4-fluorophényltributylétain.

Microanalyse élémentaire C H N S
calculé 69,17 5,20 2,78 6,37 trouvé 69,87 5,30 3,21 5,93 EXEMPLE 60 : (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4-biphényl)éthylsulfanyl)-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl)-N-hydroxy-1-cyclopentanecarboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 3.
Io Microanalyse élémentaire C H N S
calculé 69,58 5,64 5,60 6,40 trouvé 69,62 6,04 5,21 5,97 EXEMPLE 61 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl)-2-[4-(3-pyridyl)phénylsulfanyl]-1-cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49, en remplaçant au stade c, le 4-chlorophényltributylétain par le 3-pyridyltributylétain.
EXEMPLE 62 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yt)méthyl]-2-[4-(3-thiényl)phénylsulfanyl]-1-cyclopentanecarboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 49, en remplaçant au stade c, le 4-chlorophényltributylétain par le 3=thiényltributylétain.
EXEMPLE 63 : (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-Biphényl)méthyloxycarbonyl)-5-2~ [(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)méthyl)-N-hydroxy-1-cyclopentanecarboxamide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 20.
Microanalyse élémentaire C H N
% calculé 69,87 5,26 5,62 trouvé 69,18 5,36 5,58 Selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en utilisant, au stade c, le sel du dérivé approprié, les composés des exemples 64 à 66 sont obtenus.
EXEMPLE 64 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,SR) 2-[(4-biphényl)méthyloxycarbonyl]-1« 5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-pyrrol[3,4-c]pyridin-2-yl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 65 : Acide (IS,2R,5S) et (1R,2S,5R} 2-((4-biphényl)méthyloxycarbonyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyI]-1-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 66 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)méthyloxycarbonyl]-5-[(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H ~,6-benzo[d]isothiazol-2-yl)méthyl]-1~-cyclopentanecarboxylique En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 20, et en remplaçant, au stade g, le 4-biphénylméthanol par le dérivé biphényle approprié, les composés des exemples 67 à 69 2o sont obtenus.
EXEMPLE 67 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,SR) 2-[(4'-chloro-4-biphényl) méthylox~carbonyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-I,2,3-benzotriazin-3-yl) méthyl]-1-cyclopentanecarboxytique EXEMPLE 68 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4'-fluoro-4-biphényl) méthyloxycarbonyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl) méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 69 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4'-chloro-4-biphényl) oxycarbonyl]-5-((4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]
-1-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 70 : Acide 2-[(4-biphényl)oayméthyl]-4-{1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H
1~,6-benzo[dJisothiazol-2-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en utilisant comme 1o produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phatalimide par ia saccharine.
EXEMPLE 71 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H 1~,6-benzo[d]isothiazol-2-yl)-butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme 1 ~ produit de départ le composé décrit dans l'exemple 70.
Microanalyse élémentaire C H N S
calculé 61,79 4,75 6,00 6,87 trouvé 61,32 4,65 6,04 6,85 2o EXEMPLE 72 : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyt]-4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-3-quinazolinyl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade b, le phatalimide par l'anhydride isatoique.

EXEMPLE 73 : 2-[(4-Biphényl)oxyméthyl]-4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tétrahydro-3-quinazolinyl)-N-hydroxy-butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 72.
Microanalyse élémentaire C H N
calculé 67,41 5,20 9,43 trouvé 65,38 4,89 9,25 EXEMPLE 74 : Acide 2-[(4-bromophényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-1« benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stades b et c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant au stade b le phtalimide par la 3H-benzo[1,2,3]triazin-4-one.
Microanalyse élémentaire C H N Br calculé 51,69 3,86 10,05 19,10 trouvé 51,67 3,89 9,90 18,47 EXEMPLE 75 : 2-[(4-Bromophényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-butyramide 2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 74.
Microanalyse élémentaire C H N Br calculé 49,90 3,95 12,93 18,44 25 % trouvé 50,19 4, I 3 12,43 18,19 WO 00/00473 PCT/FR99/01556 _ EXEMPLE 76 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl)-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C et en remplaçant, au stade a, le a phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain, et, au stade b, le phtalimide par la 3H-benzo[ 1,2,3]triazin-4-one.
EXEMPLE 77 : 2-[(4'-Chloro-4-biphény!)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4 dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme ~o produit de départ le composé décrit dans l'exemple 76.
Microanalyse élémentaire C H N Cl calculé 62,00 4,55 12,05 7,63 trouvé 61,81 4,55 11,91 7,68 15 EXEMPLE 78 : Acide 2-[(4'-cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Stade a : 3-~3-((4 ~Bromo-4-biphényl)oxyméthylJ-.~ pentényl~-4-oxo-3, 4-dihydro-I, 2, 3-benzotriazine Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stades a et b, en 2o utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation C
et en remplaçant au stade a le phényltributylétain par le 4-bromophényltributylétain et au stade b le phtalimide par la 3H-benzo[1,2,3]triazin-4-one.
Stade b : 3-~3-~(4'-Cyano-4-biphényl)oxyméthylJ-4 pentényl~-4-oxo-3, 4-dihydro-I, 2, 3-benzotriazine WO 00/004?3 PCT/FR99/01556 Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en remplaçant le phényltributylétain par le dicyanure de zinc, sans utiliser le chlorure de lithium, et en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade c : Acide 2-~(4'-cyano-4-biphényl)oxyméthylJ--f-(.t-oxo-3, ~-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3 yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade c, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Microanalyse élémentaire C H N
to % calculé 68,17 4,58 12,72 trouvé 67,44 4,41 12,60 EXEMPLE 79 : 2-((4'-Cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4 dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme 15 produit de départ le composé décrit dans l'exemple 78.
Microanalyse élémentaire C H N
calculé 65,93 4,65 15,38 trouvé 65,24 4,84 14,58 2o EXEMPLE 80 : Acide 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en remplaçant le phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain.
Microana~se élémentaire C H N Cl calculé 65,33 5,06 8,79 7,42 trouvé 65,44 5,07 8,82 7,61 EXEMPLE 81 : 2-(2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 80.
Microanalyse élémentaire C H N Cl calculé 63,35 5,11 11,37 7,19 trouvé 62,95 5,07 11,27 7,54 EXEMPLE 82 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl)-4-(1,3-dioxo-2,3-1« dihydro-1H 2-isoindolyl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en remplaçant au stade c, le phényltributylétain par le 4-chlorophényltributylétain.
Microanalyse élémentaire C H N S
% calculé 64,44 4,33 3,01 6,88 trouvé 64,12 4,40 3,09 6,91 EXEMPLE 83 : Acide 2-[(4-bromophényl)sulfanylméthylJ-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, stades a, b et d, en 2o utilisant au stade b, la 3H benzo[1,2,3]triazin-4-one à la glace du phtalimide.
Microanalyse élémentaire C H N Br S
calculé 49,78 3,71 9,68 18,40 7,38 trouvé 49,96 3,85 9,48 18,61 7,08 EXEMPLE 84 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl)-4-(4-oxo-3,4 dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en utilisant au stade b, la 3H-benzo[1,2,3)triazin-4-one à la place du phtalimide et au stade c, le 4-chlorophényltributylétain à la place du phényltributylétain.
EXEMPLE 85 : 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 84.
lo Microanalyse élémentaire C H N Cl S
calculé 59,93 4,40 11,65 7,37 6,67 trouvé 59,28 4,47 11,17 7,38 6,45 EXEMPLE 86 : Acide 4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-2-[4-(3-pyridyl) > > phénylsulfanylméthyl)butyrique, trifluoroacétate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en utilisant, au stade b, la 3H-benzo[1,2,3)triazin-4-one à la place du phtalimide et au stade c, le 3-pyridyltributylétain à la place du phényltributylétain.
Microanalyse élémentaire C H N S
calculé 54,94 3,87 10,09 5,62 trouvé 54,86 3,95 10,09 5,74 EXEMPLE 87 : Acide 4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-2-[4-(3-thiényl) phénylsulfanylméthyl)butyrique 2a Le produit attendu est obtenu selon Ie procédé décrit dans l'exemple 39, en utilisant, au stade b, la 3H-benzo[1,2,3]triazin-4-one à la place du phtalimide et au stade c, le 3-thiényltributylétain à la place du phényltributylétain.
Microana~se élémentaire C H N S
% calculé 60,39 4,38 9,60 14,66 trouvé 59,93 4,54 9,65 15,23 EXEMPLE 88 : Acide 2-[(4'-méthoxy-4-biphényl)sulfanylméthyl)-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Stade a : .1-(.I-Oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin-3 yl)-2-~~(:f-iributylstannyl) 1 « phénylJsulfanylméthyl)butyrate de tertbutyle Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en remplaçant le phényltributylétain par le bis(tributylétain) et en utilisant comme produit de départ l'ester tertbutylique de l'acide décrit dans l'exemple 83.
S'fade b : 2-~(4' Méthoxy-4-biphényl)sulfanylnréthylJ-4-(4-oxo-3, .i-dihydro-I, 2, 3-1~ benzotriazin-3 yl)butyrate de tertbutyle Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en remplaçant le phényltributylétain par la para-iodoanisole et en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Stade c : Acide 2-~(4'-méthoxy-4-biphényl)sulfanylntéthyl)-~-(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-benzotriazin-3 yl)butyrique Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 1, stade i, en utilisant comme produit de départ le composé décrit au stade précédent.
Microanalyse élémentaire C H N S
25 % calculé , 65,06 5,02 9,10 6,95 trouvé 64,96 5,20, 8,94 7,08 EXEMPLE 89 : Acide 4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-2-[4-(S
pyrimidyl)phénylsulfanylméthyl]butyrique Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 88, en remplaçant au stade b, la para-iodoanisole par la 5-bromopyrimidine.
EXEMPLE 90 : N-Hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-2-[4-(5-pyrimidyl)phénylsulfanylméthyl[butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 89.
Microanalyse élémentaire 1u C H N S
calculé 58,92 4,49 18,74 7,15 trouvé 58,21 4,55 17,45 7,07 EXEMPLE 91 : Acide 2-{[2-(4'-fluoro-4-biphényl)éthyl[sulfanylméthyl}-4-(4-oxo 3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique 1~ Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en remplaçant, au stade a, le parabromophénol par le produit décrit dans la préparation E, et en utilisant au stade b, la 3H-benzo(1,2,3]triazin-4-one au lieu du phtalimide, et au stade c, le 4-fluorophényltributylétain au lieu du phényltributylétain.
Microanalyse élémentaire 2« C H N S
calculé 65,39 5,07 8,80 6,71 trouvé 65,52 5,10 8,79 6,72 EXEMPLE 92 : Acide 2-{[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyl[sulfanylméthyl}-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 39, en remplaçant, au stade a, le parabromophénol par le produit décrit dans la préparation E, et en utilisant au stade b, la 3H-benzol 1,2,3]triazin-4-one au lieu du phtalimide, et au stade c, le 4-chlorophényltributylétain au lieu du phényltributylétain.
s EXEMPLE 93 : 2-{[2-(4'-Chloro=4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans fexernple 16, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans l'exemple 92.
Microanalyse élémentaire C H N CI S
calculé 61,35 4,95 11,01 6,96 6,30 trouvé 58,92 4,86 10,27 6,25 5,99 EXEMPLE 94 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)oxy]butyrique 1 ~ Stade a : 2-~(4-Bromophényl)sulfanylméthylJ-4-((l, 3-dioxo-2, 3-dihydro-IH

isoindolyl)oxyJbutyrate de tertbutyle Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23, stade b, en utilisant comme produit de départ le produit décrit dans l'exemple 39, stade a et en remplaçant le phtalimide par le N-hydroxyphtalimide.
2o S'~ade b : 2-~(4 =Chloro-4-biphényl)sulfanylméthylJ-4-~(l, 3-dioxo-2, 3-dihydro 1H-2-isoindolyl)oxyJbutyrate de teributyle Le produit attendu est obtenu en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le produit décrit au stade précédent, et en utilisant le parachlorophényltributylétain comme réactif.

WO 00/00473 PCT/FR99t01556 Stade c : Acide 2-~(4 =chloro-4-biphényl)sulfanylméthylJ-~-~(I, 3-dioxo-2, 3-dihydro-IH 2-isoindolyl)oxyJbutanoique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple l, stade i, en utilisant comme produit de départ le produit au stade précédent.
Les produits des exemples 95 à 99 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 94, en utilisant, au stade a, le dérivé N-hydroxylé approprié, et au stade b, le dérivé de l'étain ou de l'acide borique approprié.
EXEMPLE 95 : Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H
pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)oxy]butyrique 1o EXEMPLE 96 : Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-[(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H 1~,6-benzold]isothiazol-2-yl)oxy]butyrique EXEMPLE 97 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)méthylsulfanylméthyl]-4-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)oxy]butyrique EXEMPLE 98 : 2-{2-[(4'-Chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)oxy]-N-hydroxybutyramide EXEMPLE 99 : Acide 2-{[4-{3-pyridyl)phényl]sutfanylméthyl)-4-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)oxy]-N-hydroxybutyramide Les produits des exemples 100 à 105 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 23, en utilisant, au stade a, le composé décrit dans la préparation C et le dérivé de 20 l'étain ou de l'acide borique approprié, et au stade b, le dérivé N-hydroxylé approprié.
EXEMPLE 100 : Acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)butyrique - _ EXEMPLE 101 : 2-[(4'-Chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H pyrrolo[3,4-c)pyridin-2-yl)butyramide EXEMPLE 102 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-5-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)pentanoïque EXEMPLE 103 : Acide 2-{2-[(4'-chloro-4-biphényl)éthyl]oxyméthyl}-5-{1,3-dioxo 2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)pentanoïque EXEMPLE 104 : Acide 2-[(4'-tluoro-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H 1~,6-benzo[dJisothiazol-2-yl)butyrique EXEMPLE 105 : Acide 2-{[4-(3-pyridyl)phényl]oxyméthyl}-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique Les produits des exemples 106 à 109 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 49, en remplaçant, au stade a, le phtalimide par le composé N-hydroxylé
approprié et en utilisant, au stade b, le dérivé de l'étain approprié.
EXEMPLE 106 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2[2-(4-biphényl)éthylsulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)oxyméthyl]-1-cyclopentane-carboxylique EXEMPLE 107 : Acide (1S,2R,5) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)sulfanyl)-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)oxyméthyl]-1-cyclopentanecarboxylique 2o EXEMPLE 108 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylJ-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-y!)oxyméthyl]-1-cyclopentanecarboxylique .EXEMPLE 109 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl) éthylsulïanyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl) oxyméthylJ-1-cyctopentanecarboxylique EXEMPLE 110 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4-biphényl)oxyJ-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)oxyméthylJ-1-cyclopentane-carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en remplaçant, au stade e, le 4-bromothiophénol par le 4-bromophénol, et au stade h, le phtalimidate de potassium par le N-hydroxyphtalimide.
1u EXEMPLE 111 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,SR) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxy]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthylJ-1-cyclopentane-carboxylique Le. produit attendu est obtenu selon un procédé identique à celui de l'exemple 10, en utilisant le 4-bromophénol à la place du 4-bromothiophénol.
15 EXEMPLE 112 : Acide (1S,2R,5S) et (1R,2S,5R) 2-[(4-biphényl)méthyloxycarbonylJ-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 20 en remplaçant le phtalimidate de potassium par le N-hydroxyphtalimide, au stade c.
2u EXEMPLE 113 : Acide 2-((4-biphényl)oxyméthyl]-2-hydroxy-5-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque Stade a : 2-~(4-Biphényl)oxyméthylJ-S-hydroxy-! pentène Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 23, stade a, en utilisant comme produit de départ le composé décrit dans la préparation H.
Stade b : 2-~(4-Biphényl)oxyméthylJ-S-(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-triazin-3 yl)-I -pentène A une solution de 20,85 mmol (5,4? g) de triphénylphosphine et de 20,85 mmol (4 ml) de diéthylazodicarboxylate dans le tétrahydrofurane (80 ml) à 0°C est ajouté goutte à goutte un mélange de 13,9 mmol (3,72 g) du produit décrit au stade précédent et de 20,85 mmol (3,06 g) de 1,2,3-benzotriazine-4-(3H)-one en solution dans le tétrahydrofurane (130 ml).
Le mélange obtenu est agité 1 heure à 0°C puis à température ambiante pendant 12 heures.
Le milieu réactionnel est concentré et le produit attendu est obtenu par chromatographie du résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle : 85/15.
Stade c : 2-~(4-Biphényl)oxyméthylJ-1, 2-dihydroxy-~-(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, iriazin-3 yl)pentane t > A une solution de 10,4 mmol (4,16 g) du produit décrit au stade précédent dans l'acétone (50 ml) sont ajoutées 12,5 mmol (2,4 g 60 % dans l'eau) de 4-méthylmorpholine N-oxyde puis 0,5 mmol (5 ml, 2,5 % dans le 2-méthyl-2-propanol) de tétroxyde d'osmium.
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis concentré. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant 2o un gradiant heptane/acétate d'éthyle : I/1 puis 2/3.
S'lade d : 2-~(4-Biphényl)oxyméthylJ-S-(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3-triazin-3-yl)pentanal A une solution de 23,18 mmol (2 ml) de chlorure d'oxalyle dans le dichlorométhane (50 ml) refroidie à -60°C est ajoutée une solution de 40,5 mmol (2,9 ml) de diméthylsulfoxyde dans le dichlorométhane (20 ml). Le milieu réactionnel est agité 15 minutes à -60°C puis une solution de 11,6 mmol (5 g) de produit décrit au stade précédent dans le dichlorométhane (30 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à -60°C puis une solution de triéthylamine (13 ml) dans le dichlorométhane (20 ml) est additionnée en maintenant la température à -60°C. Après 15 minutes le milieu est réchauffé à température ambiante et après 2 heures, hydrolysé avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution diluée d'acide chlorhydrique puis avec de Ia saumure pour enfin être séchées avec du sulfate de magnésium. Le produit attendu obtenu par concentration de la phase organique.
lo Stade e : Acide 2-~(4-biphényl)oxyméthylJ-2-hydro~.y-5-(4-oxo-3, 4-dihydro-l, 2, 3 -triazin-3 yl)pentanoi'que A une solution de 10 mmol (4,3 g) du produit décrit au stade précédent dans le diméthyl sulfoxyde ( 10 ml) est ajoutée goutte à goutte une solution de 20 mmol ( 18 g) de chlorite de sodium dans l'eau (30 ml). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 i 90 minutes puis une solution de 5 mmol (0,685 g) d'hydrogénophosphate de sodium dans l'eau ( 10 ml) est ajoutée. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de magnésium et concentrées. Le produit attendu est obtenu par chromatographie sur gel de silice du résidu en utilisant comme ëluant un mélange dichlorométhane/méthanol : 9/1.
2u Les composés des exemples 114 à 121 sont obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 113 en utilisant, au stade a, le dérivé de l'étain approprié, et au stade b en remplaçant la 3H-benzo[1,2,3]triazin-4-one par le dérivé adéquat.
EXEMPLE 114 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl)-2-hydroxy-5-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque 25 EXEMPLE 115 : Acide 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl)éthyloxyméthylJ-2-hydroxy-5-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque EXEMPLE 116 : Acide 2-[{4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl~]-2-hydroxy-4-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)butanoïque EXEMPLE l I7 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-2-hydroxy-5-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H 1~,6-benzo[dJisothiazol-2-yl)pentanoïque EXEMPLE 118 : Acide 2-[(4-biphényl)sulfanylméthyl]-2-hydroxy-5-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-triazin-3-yt)pentanoïque EXEMPLE 119 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-2-hydroxy-4-(1,3 dioxo-2,3-dihydro-1H 2-isoindolyl)butanoïque EXEMPLE 120 : Acide 2-(2-(4'-fluoro-4-biphényl)éthyloxyméthyl]-2-hydroxy-5-{4-1« oxo-3,4-dihydro-1,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque EXEMPLE 121 : Acide 2-{[4-(3-pyridyl)phényl]sulfanylméthyl}-2-hydroxy-5-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-triazin-3-yl)pentanoïque De la même façon, en utilisant les réactifs appropriés, les composés des exemples suivants sont obtenus 15 EXEMPLE 122 : Acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl) éthylsulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H benzo[fjisoindol-2-yl) méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique EXEMPLE 123 : (1R,2S,SR) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-Chloro-4-biphényl)éthylsulfanyl]-N-hydroxy-5-[(1,3-dioxo-I,3-dihydo-2H benzo[f]isoindol-2-yl) 2« méthylj-1-cyclopentanecarboxamide EXEMPLE 124 : Acide 2-{(2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-[{1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H benzo(fjisoindol-2-yl)butyrique -77- _ EXEMPLE 125 : N-Hydroxy-2-{[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H benzo[f]isoindol-2-yl)butyramide EXEMPLE 126 : Acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)méthylsulfanylméthyl]-4-[1,3-dioxo-1H benzo[d,e]isoquir~olin-2(31-yl]butyrique EXEMPLE 127 : N-Hydroxy 2-[(4'-chloro-4-biphényl)méthylsulfanylméthyt]-4-[1,3-dioxo-1H benzolde]isoquinolin-2(3I~-yl]butyramide EXEMPLE 128 : 2-[(4'-chloro-4-biphényl)méthyloxyméthyl]-4-[1,3-dioxo-1H
benzold,e]isoquinolin-2(3I~-yl]butyrique EXEMPLE 129 : 2-[(4'-chloro-4-biphényl)méthyloxyméthyl]-4-[1,3-dioxo-1H
benzold,e]isoquinolin-2(3I~-yl]butyrique ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
EXEMPLE A : Inhibition enzymatique des métalloprotéases Les quatre enzymes humaines recombinantes utilisées, à savoir MMP-1 (collagénase interstitielle), MMP-2 (gélatinase A), MMP-3 (stromélysine 1), et MMP-9 (gélatinase B), sont activées à l'aide d'APMA, 2mM (4-AminoPhénylMercuriqueAcétate), à
37°C pendant 30 minutes pour les NM'-2 et MMP-9, et 1 heure pour les MMP-1 et MMP-3.
Les tests enzymatiques sont conduits dans un tampon 50 mM Tris, 200 mM NaCI, S
mM
CaCl2, 0,1 % Brij 35 à pH 7,7.
Deux types de substrats peptidomimétiques sont utilisés ~ Dnp-Pro-((3-cyclohexyl)Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me)Abz-NHZ pour les enzymes MMP-l, MMP-2 et MMP-9 ; ce substrat étant clivé entre la glycine et la cystéine, pour conduire à un dérivé fluorescent (Anal. Biochem., 1993, 212, 58).
~ (7-méthoxycoumarine-4-yl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-met-Lys-(Dnp)-NHZ
pour l'enzyme MMP-3 ; ce substrat étant clivé entre l'alanine et la norvaline pour conduire à un dérivé fluorescent (Biochemistry, 1992, 31, 12618).
Les réactions sont conduites dans le tampon contenant l'enzyme activée à une concentration finale de 1,25 üg/ml pour MMP-1, 2 pg/ml pour MMP-2, 1,25 pg/ml pour MMP-3 et 1 pg/ml pour MMP-9, en l'absence et en présence du composé à tester à S ou 10 concentrations différentes. Les réactions sont initiées par 20 pM du substrat dans un volume total de 100 pl et incubées à 37°C pendant 6 heures.
to La fluorescence induite après clivage est alors mesurée à l'aide d'un cytofluoromètre équipé
avec une combinaison de filtres de 340 nm et 440 nm pour l'excitation et l'émission.
EXEMPLE B : Inhibition de la formation des métastases chez la souris L'activité antitumorale des composés de l'invention a été étudiée dans le modèle du mélanome B 16F 10 greffé par voie i.v.. Cette tumeur présente la caractéristique d'être très 1 > invasive, et de coloniser massivement les poumons lorsqu'elle est greffée par voie i.v. Le paramètre mesuré est donc le nombre des métastases pulmonaires.
Les cellules tumorales B 16F 10 sont injectées par voie i.v. aux souris BDF 1 au jour 1 ( 1 1 OS
cellules par souris). Les composés sont administrés par voie i.p., à 100 mg/kg, du jour 0 au jour 3 (7 animaux par groupe expérimental). Au jour 11, les animaux sont sacrifiés et les 2o métastases pulmonaires sont dénombrées. Les résultats sont exprimés en %
d'inhibition par rapport aux animaux contrôles.
Résultat L'inhibition de la formation des métastases par les composés de l'invention est comprise entre 45 et 75 %. C'est en particulier le cas pour les composés des exemples 49 et 93 dont les pourcentages d'inhibition sont de 73 et 75 % respectivement.
EXEMPLE C : Protection de la dégradation de la matrice collagénique du cartilage articulaire in vitro Les composés de l'invention ont été étudiés sur un modèle de dégradation de la matrice collagénique du cartilage de lapin induite par l'IL,-1 (3. Le tissu est mis en contact pendant 2 jours avec IL-1 /3 (10 ng/ml) et plasmine (O. I U/ml). La fraction d'OH-proline relarguée par le tissu est évaluée par dosage colorimétrique (GRANT R.A. Estimation of OH proline by lhe aufoanalyzer, J. Clin. Path. 1969, 17 : 685). Les composés de l'invention ont été
étudiés après adjonction de différentes concentrations au milieu de culture pendant les m 2 jours de l'essai.
Résultat Il apparaît que les composés de l'invention ont antagonisé la dégradation du collagène. Les ICs~, obtenues sont de l'ordre du pM. C'est le cas en particulier des composés des exemples SO et 93 qui possèdent des ICso de 1,0 M et I,9.pM respectivement.
EXEMPLE D : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour I000 comprimés dosés à 10 mg.
Composé de l'exemple 93 ...............................................................................
... 10 g Hydroxypropyicellulose.........................................................
............................. 2 g Amidon de blé............................................................................
........................ 10 g Lactose ...............................................................................
............................... 100 g Stéarate de magnésium......................................................................
................. 3 g Talc ...............................................................................
.................................... 3 g

Claims (45)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme suit:
1. Composés de formule (I):
dans laquelle:
~ n est égal à 0 ou 1, ~ R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ou bien R1 et R3 forment ensemble avec les atomes de carbones qui les portent un groupement cycloalkyle en C5-C8 et, dans ce cas, R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ~ R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle en C3-C8, cycloalkyle en C3-C8 alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, ou un groupement -CO-R6, ~ R6 représente un groupement R7, OR7 ou NR7R8, dans lesquels R7 représente un groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, et R8 représente un groupement alkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, ou bien, ~ R5 et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé, ou insaturé, de 5 à 16 chaînons, contenant de 1 à 7 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupements alkyle, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, mercapto, alkylthio, cyano, oxo, imino, thioxo, carboxy, alkoxycarbonyle et aminocarbonyle, le groupement aminocarbonyle étant éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle, ~ R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy et, dans ce dernier cas R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, ~ Z représente un groupement -CO- ou un groupement -SO2-, ~ Y représente un groupement hydroxy, alkoxy, alkényloxy, benzyloxy ou un groupement -NH-OR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle ou benzyle, ~ X représente un atome de soufre ou un groupement -SO- ou -SO2- et dans ces cas R3 et R4 sont différents d'un groupement alkyle, ou bien X représente un groupement -COO- et dans ce cas R1 et R3 forment ensemble un groupement cycloalkyle en C5-C8, ou bien X représente un atome d'oxygène, ~ W représente un groupement de formule Wi-(A)p ou un groupement W1-B-W2-(A)p, dans lesquelles W1 et W2 représentent indépendamment un groupement aryle ou hétéroaryle, A, substituant du cycle aromatique, est relié à l'une quelconque des positions de ce cycle et représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, cyano, amino, nitro, cyanoalkyle ou thioalkyle, B
représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène dont l'un quelconque des atomes de carbone est éventuellement remplacé par un atome d'oxygène, et p représente un entier compris inclusivement entre 0 et 5, T1 et T2 représentent indépendamment une liaison ou un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylène, ~ sous réserve que lorsque T2 représente une liaison et n vaut 0 tandis que R1, R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, alors R5 et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement bicyclique tel que défini précédemment, et différent d'un groupement 1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyle, d'un groupement 2,5-pyrrolidinedione, et d'un groupement 2,5-dioxo-1-imidazolinyl éventuellement substitué, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que représente un groupement hydroxy, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est égal à
0, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que n est égal à
1, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à
un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle en C5-C8 et R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R1 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono, bi ou tricyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé, de 5 à 16 chaînons et contenant de 1 à
7 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupements alkyle, amino, hydroxy, mercapto, alkoxy, nitro, cyano, oxo, imino et thioxo, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que T1 et T2 représentent indépendamment une liaison ou un groupement alkylène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y
représente un groupement hydroxy ou un groupement NR-OR dans lequel R est tel que défini dans la revendication 1, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que W
représente un groupement de formule W1-(A)p ou W1-B-W2-(A)p, dans lesquelles W1, W2 et A sont tels que définis dans la revendication 1, p vaut 1 et B représente une liaison, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2, R4 et R10 représentent chacun un atome d'hydrogène, n vaut 0, T1 et T2 représentent indépendamment une liaison ou un groupement alkylène, W représente un groupement de formule W1-(A)p ou W1-B-W2-(A)p, dans lesquelles W1, W2 et A sont tels que définis dans la revendication 1, p vaut 1 et B représente une liaison, R5 et R6 forment avec l'atome d'azote et le groupement Z qui les portent un groupement mono ou bicyclique saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre ou un groupement sulfoxyde ou sulfone, ledit groupement cyclique étant éventuellement substitué par 1 à 7 atomes ou groupements, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène et les groupements alkyle, amino, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, oxo, imino et thioxo, et Y représente un groupement hydroxy ou un groupement NH-OH, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14. Composés de formule (I) selon la revendication 13, caractérisés en ce que R1 et R3 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement cycloalkyle en C5-C8, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15. Composés de formule (I) selon la revendication 13, caractérisés en ce que R1 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16. L'acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl) butyrique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
17. L'acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyl]-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
18. L'acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-fluoro-4-biphényl)éthylsulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
19. L'acide 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-4-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H-1.lambda.6-benzo[d]-isothiazol-2-yl)butyrique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
20. L'acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotria-zin-3-yl)butyrique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
21. L'acide 2-[(4'-cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotria-zin-3-yl)butyrique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
22. L'acide 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-ben-zotriazin-3-yl)butyrique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
23. L'acide 2-{[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
24. L'acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4-bromophényl)éthylsulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentane-carboxylique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
25. L'acide (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthylsulfanyl]-5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxylique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
26. L'acide 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthyl]-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-ben-zotriazin-3-yl)butyrique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
27. Le 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotria-zin-3-yl)butyramide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
28. Le (1R,2S,5R) et (1S,2R,5S) 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanyl]-N-hydroxy-5-[(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)méthyl]-1-cyclopentanecarboxamide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
29. Le 2-[(4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(1,1,3-trioxo-2,3-dihydro-1H-1.lambda.6-benzo[d]isothiazol-2-yl)-butyramide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
30. Le 2-[(4'-chloro-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
31. Le 2-[(4'-cyano-4-biphényl)oxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
32. Le 2-[(4'-chloro-4-biphényl)sulfanylméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
33. Le 2-{[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthyl]sulfanylméthyl}-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-di-hydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyramide et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
34. Le 2-[2-(4'-chloro-4-biphényl)éthoxyméthyl]-N-hydroxy-4-(4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-3-yl)butyrique et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.
35. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 et dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène et X
représente un atome de soufre ou un groupement -SO- ou -SO2-, caractérisé en ce que l'on opère au départ d'un composé de formule (II/a):

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, P représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou 1, que l'on soumet éventuellement à une suite de réactions dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire à un composé de formule (II/b):

dans laquelle R1, R2, R3, R4 et P sont tels que définis précédemment, T1' a la même signification que T1 dans la revendication 1 à l'exception d'une liaison et d'un groupement méthylène, et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation utilisée, les composés de formules (II/a) et (II/b) formant un composé de formule (II):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, Q et P sont tels que définis précédemment et T1 a la même signification que dans la revendication 1, composé de formule (II) qui est soumis à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (III):

HS-T2-W1-(A)p ~~~(III) dans laquelle T2, W1, A et p sont tels que définis dans la revendication 1, pour conduire à
un composé de formule (IV/a):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, T1, T2, W1, A, p et P sont tels que définis précédemment, qui est éventuellement traité lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène:
- par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé
stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogéné Hal-W2-(A)p dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, ou - par un dérivé organométallique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, pour conduire à un dérivé de formule (IV/b):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, T1, T2, W1, A, p, P et Q sont tels que définis précédemment et B et W2 ont la même signification que dans la revendication 1, les composés de formules (IV/a) et (IV/b) formant la totalité des composés de formule (IV):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, T1, T2, Q, P et W sont tels que définis précédemment, composé de formule (IV) qui est soumis:
~ soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy, à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V):

dans laquelle R5, R6, Z et n sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V), ~ soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action, en milieu basique, d'un composé de formule (VI):
dans laquelle R5, R6 et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et Alk représente un groupement alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, pour conduire à un composé de formule (I/a):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W, Z, P et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester est éventuellement hydrolysée en milieu acide ou basique, pour conduire à un composé de formule (I/b):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction acide carboxylique est éventuellement transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire à un composé de formule (I/c):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T4, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment et R a la même signification que dans la revendication 1, composés de formules (I/a), (I/b) et (I/c) que l'on purifie le cas échéant, dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé en sulfone ou en sulfoxyde, dont on sépare éventuellement les isomères, et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
36. Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce que le dérivé
organométallique utilisé pour traiter le composé de formule (IV/a) est un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique.
37. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 et dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène et X
représente un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on opère au départ d'un composé de formule (VII/a):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, T2, W1, A et p sont tels que définis dans la revendication 1, et m est un entier égal à 0 ou 1, que l'on soumet éventuellement à une suite de réactions classiques de la chimie organique dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxyle, pour conduire à un composé de formule (VII/b):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, T2, W1, A et p sont tels que définis précédemment, T1' a la même signification que T1 dans la revendication 1 à l'exception d'une liaison et d'un groupement méthylène, et Q représente un groupement hydroxy ou amino en fonction de la séquence d'homologation utilisée, les composés de formules (VII/a) et (VII/b) étant éventuellement traités lorsqu'un des substituants A représente un atome d'halogène - par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé
stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogéné Hal-W2-(A)p dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, ou - par un dérivé organométallique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, ou en milieu basique, pour conduire à un dérivé de formule (VII/c):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, T2, W1, A, p et Q sont tels que définis précédemment et T1, B
et W2 ont la même signification que dans la revendication 1, les composés de formules (VII/a), (VII/b) et (VII/c) formant un composé de formule (VII):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, T1, T2 et Q sont tels que définis précédemment et W a la même signification que dans la revendication 1, composé (VII) qui est soumis ~ soit, lorsque Q représente un groupement hydroxy à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé de formule (V):

dans laquelle R5, R6, Z et n sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action en milieu basique d'un sel du composé de formule (V), ~ soit, lorsque Q représente un groupement amino, à l'action d'un composé de formule (VI) dans laquelle R5, R6 et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et Alk représente un groupement alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, pour conduire à un composé de formule (VIII):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W, Z et n sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction de coupure oxydative pour conduire à un composé de formule (I/d):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, Z, T1, T2, W et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction acide carboxylique est éventuellement transformée en ester, en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire à un composé de formule (I/e):

composés de formules (I/d) et (I/e) que l'on purifie le cas échéant dont on sépare éventuellement les isomères, et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
38. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que le dérivé
organométallique utilisé pour traiter les composés de formule (VII/a) et (VII/b) est un dérivé
vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique.
39. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 et dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène et X
représente un groupement -CO-O-, caractérisé en ce que l'on opère au départ d'un composé de formule (IX):
dans laquelle R1, R2, R3, R4 sont tels que définis dans la revendication 1, P
représente un groupement alkoxy, alkényloxy ou benzyloxy, et m est un entier égal à 0 ou 1, qui, après protection de l'une des deux fonctions hydroxyle, subit une réaction d'oxydation en présence d'un alcool P'-OH, dans lequel P' représente un groupement alkyle, alkényle ou benzyle, pour conduire à un composé de formule (X/a):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, m, P et P' sont tels que définis précédemment, P' étant choisi de façon à ce que les deux fonctions esters présentes soient différentes, que l'on soumet éventuellement à une suite de réactions dans le but d'homologuer la chaîne carbonée portant la fonction hydroxy, pour conduire à un composé de formule (X/b):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, P et P' sont tels que définis précédemment et T1' a la même signification que T1 dans la revendication 1 à l'exception d'une liaison et d'un groupement méthylène, composés de formules (X/a) et (X/b) qui sont soumis:
~ soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé
de formule (V):
dans laquelle R5, R6, Z et n sont tels que définis dans la revendication 1, ~ soit, après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action d'un sel du composé de formule (V), pour conduire à un composé de formule (XI):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, P, P' et n sont tels que définis précédemment, et T1 a la même signification que dans la revendication 1, qui après hydrolyse sélective de l'une des deux fonctions ester, est soumis à l'action d'un composé de formule (XII/a):
HO-T2-W (XII/a) dans laquelle T2 et W sont tels que définis dans la revendication 1, pour conduire à un composé de formule (XIII/a):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W, n et p sont tels que définis précédemment, le composé de formule (XII/a) étant éventuellement remplacé par un composé de formule (XII/b):

HO-T2-W1-(A)P (XII/b) dans laquelle T2, W1, A et p ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (XIII/b):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W1, A, p, P et n sont tels que définis précédemment, le composé de formule (XIII/b) étant éventuellement traité lorsqu'un des substituants A
représente un atome d'halogène:
- par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé
stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogéné Hal-W2-(A)p dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, ou - par un dérivé organométallique, en présence ou non d'un catalyseur palladié, ou en milieu basique, pour conduire à un composé de formule (XIII/c):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W1, A, P et p sont tels que définis précédemment, et B et W2 ont la même signification que dans la revendication 1, les composés de formules (VIII/a), (VIII/b) et (VIII/c) formant un composé de formule (I/f):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W, P et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction ester éventuellement transformée sélectivement en acide carboxylique, pour conduire à un composé de formule (I/g):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction acide est éventuellement transformée en hydroxamate ou en acide hydroxamique, pour conduire à un composé de formule (I/h):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, T1, T2, W et n sont tels que définis précédemment, et R a la même signification que dans la revendication 1, composés de formules (I/f), (I/g) et (I/h) que l'on purifie le cas échéant, dont on sépare éventuellement les isomères, et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
40. Procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce que le dérivé
organométallique utilisé pour traiter le composé de formule (XIII/b) est un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique.
41. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1 et dans laquelle R10 représente un groupement hydroxy, caractérisé en ce que l'on opère au départ d'un composé de formule (XIV/a):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, T1, T2, X, W1, A et p sont tels que définis dans la revendication 1, qui est éventuellement traité lorsqu'un des substituants A
représente un atome d'halogène:
- par le bis(tributylétain) en présence d'un catalyseur palladié, afin de conduire au dérivé
stanylé correspondant, lequel est soumis dans les mêmes conditions à l'action d'un dérivé halogéné Hal-W2-(A)p dans lequel W2, A et p sont tels que définis dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, ou - par un dérivé organométallique, en présence ou non d'un catalyseur palladié
ou en milieu basique, pour conduire à un composé de formule (XIV/b):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, T1, T2, X, A, B, W1, W2 et p sont tels que définis dans la revendication 1, composés (XIV/a) et (XIV/b) qui sont soumis:
~ soit à une réaction de type Mitsunobu en utilisant comme réactif un composé
de formule (V):
dans laquelle R5, R6, Z et n sont tels que définis dans la revendication 1, ~ soit après transformation de l'hydroxyle en groupe partant, à l'action d'un sel du composéss de formule (V), pour conduire à un composé de formule (XV):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z, W, T1, T2 et n sont tels que définis dans la revendication 1,qui est soumis à une réaction de dihydroxylation pour conduire à un composé de formule (XVI):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z, W, T1, T2 et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction alcool primaire est oxydé, soit directement, soit par l'intermédiaire d'un aldéhyde, pour conduire à l'acide correspondant de formule (I/i):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z, W, T1, T2 et n sont tels que définis précédemment, dont la fonction acide est éventuellement transformée en hydroxamate, en acide hydroxamique ou en ester, pour conduire à un composé de formule (I/j):

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z, W, T1, T2 et n sont tels que définis précédemment et Y j a même signification que Y dans la revendication 1 à
l'exception d'un groupement hydroxy, composés de formules (I/i) et (I/j) que l'on purifie le cas échéant, dont on sépare éventuellement les isomères, et que l'on transforme, le cas échéant, en sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
42. Procédé selon la revendication 41, caractérisé en ce que le dérivé
organométallique utilisé pour traiter le composé de formule (XIV/a) est un dérivé vinylique, un dérivé de l'étain ou un dérivé de l'acide boronique.
43. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé
selon fane quelconque des revendications 1 à 34, en association avec au moins un excipient ou véhicule inerte, non toxique et pharmaceutiquement acceptable.
44. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'elle est utile comme inhibiteur de métalloprotéases de la matrice extracellulaire.
45. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 34, pour la fabrication d'un médicament utile comme inhibiteur de métalloprotéases de la matrice extracellulaire.
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