JP2021119131A - ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021119131A JP2021119131A JP2021012154A JP2021012154A JP2021119131A JP 2021119131 A JP2021119131 A JP 2021119131A JP 2021012154 A JP2021012154 A JP 2021012154A JP 2021012154 A JP2021012154 A JP 2021012154A JP 2021119131 A JP2021119131 A JP 2021119131A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- benzenesulfonamide
- compound
- propanoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 358
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 403
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- -1 R 14 Chemical compound 0.000 claims description 222
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 181
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 170
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 164
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 109
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 19
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 101100273648 Mus musculus Ccna2 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 101100059444 Mus musculus Ccnb1 gene Proteins 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 15
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 7
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WJIJCKFLRPPSLM-IZZNHLLZSA-N 3-[2-[(3S)-3-hydroxy-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)CCC1=CC(=CC=C1)[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O WJIJCKFLRPPSLM-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000023105 myelination Effects 0.000 claims description 5
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- WJIJCKFLRPPSLM-UIOOFZCWSA-N 3-[2-[(3S)-3-hydroxy-5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)CCC1=CC(=CC=C1)[C@H](CC1=CC=CC=C1)O WJIJCKFLRPPSLM-UIOOFZCWSA-N 0.000 claims description 4
- LAZNIUILWXDFHF-VKXNWWILSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(cyclopentylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(CCCC1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O LAZNIUILWXDFHF-VKXNWWILSA-N 0.000 claims description 4
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100112680 Ostreococcus tauri CycD gene Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035217 Ring chromosome 1 syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 3
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 603
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 363
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 239
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 194
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 184
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 183
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 161
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 102
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 102
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 91
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 76
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 73
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 73
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 21
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- PNTFBASRFYOFKZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PNTFBASRFYOFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 11
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine Chemical compound C1CONN1 DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTGJKIFAZROQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 YTGJKIFAZROQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 3
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 3
- UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 5-chloropent-1-yne Chemical compound ClCCCC#C UXFIKVWAAMKFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGBMOFXIJPHQAW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DGBMOFXIJPHQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N Methyl (2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1O BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N oxadiazinane Chemical compound C1CNNOC1 XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFZSSYBIQDLZJX-UHFFFAOYSA-N pent-1-en-3-yl benzoate Chemical compound CCC(C=C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZFZSSYBIQDLZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 210000001057 smooth muscle myoblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYLIIPKJJWWRMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-phenylethanol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(O)CC1=CC=CC=C1 JYLIIPKJJWWRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-5-mercaptotetrazole Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 2
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMKAFJQFKBASMU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C12CCCN2B(C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiazepine Chemical compound C1CNSC=CC1 IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZEOXCXHDBQQAP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiazepine Chemical compound C1NSC=CC=C1 IZEOXCXHDBQQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUTOZYXOYXWKPS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1-phenylethanone Chemical compound BrC1=CC=CC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RUTOZYXOYXWKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012378 ammonium molybdate tetrahydrate Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H azane;dihydroxy(dioxo)molybdenum;trioxomolybdenum;tetrahydrate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- LSLWNAOQPPLHSW-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl benzoate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LSLWNAOQPPLHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 2
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 2
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N dihydrocoumarin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- IMOQCGSCOCUDGV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(acetyloxymethyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)COC(C)=O IMOQCGSCOCUDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUMPJJUSWJCWJU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-hydroxyphenyl)butanoate Chemical compound COC(=O)CCCC1=CC=CC=C1O UUMPJJUSWJCWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- XYNPRCCUVAUTHD-UHFFFAOYSA-N n-(3-formylphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound O=CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XYNPRCCUVAUTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000196 olfactory nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N oxetan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCO1 PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLQPHDBTEQSJKE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-2-yl benzoate Chemical compound C=CCC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 QLQPHDBTEQSJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 2
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000027509 sensory receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008691 sensory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 2
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N thiazepane Chemical compound C1CCNSCC1 PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQADIGSVVKPZJZ-PFEQFJNWSA-N (1R)-1-(3-bromophenyl)-2-phenylethanol 1-(3-bromophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@H](C2=CC(=CC=C2)Br)O.C1=CC=C(C=C1)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)Br JQADIGSVVKPZJZ-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydroazulene Chemical compound C1CCCCC2CCCC21 ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBKORRYDYKJLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydrophthalazine Chemical compound C1NNCC2CCCCC21 AEBKORRYDYKJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoxaline Chemical compound N1CCNC2CCCCC21 MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1=CC=C2CNNCC2=C1 STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical compound C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHVWRMZSWGLLA-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodithiine Chemical compound C1=CC=C2C=CSSC2=C1 DPHVWRMZSWGLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDNXAYNXUKMOO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrocinnoline Chemical compound C1=CC=C2C=CNNC2=C1 QRDNXAYNXUKMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURMWAURVCHQRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1.C1CNOC1 OURMWAURVCHQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQBCKVFVUCIML-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2-benzofuran Chemical compound C1CCCC2COCC21 HGQBCKVFVUCIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJXUGVWKLLOJDR-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2CSCC21 SJXUGVWKLLOJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPDXYZJIIRYRN-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1.C1CSCN1 IFPDXYZJIIRYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- XLXRVSWQLLWGJN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-methyl-2-phenylpropan-1-ol 1-(3-bromophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound CC(C)(C1=CC=CC=C1)C(C2=CC(=CC=C2)Br)O.C1=CC=C(C=C1)CC(=O)C2=CC(=CC=C2)Br XLXRVSWQLLWGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLUXQIYHGEHMX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylethanone Chemical compound Brc1csc(n1)C(=O)Cc1ccccc1 GCLUXQIYHGEHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPRBXUJOQLYID-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropentane Chemical compound CCCCCF OEPRBXUJOQLYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHHATWOTABYKY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1CCCC2SCNC21 OGHHATWOTABYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLRZZUUFKAXBGZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1CCCC2OCNC21 XLRZZUUFKAXBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNZWAKVIOXCEHH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1-benzofuran Chemical compound C1CCCC2OCCC21 DNZWAKVIOXCEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2SCCC21 NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNGXAFGRWQHNZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-benzimidazole Chemical compound C1CCCC2NCNC21 MDNGXAFGRWQHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVJPACZOEKXFAY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indazole Chemical compound C1CCCC2CNNC21 LVJPACZOEKXFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CNNC=CC1 YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxadiazepine Chemical compound C1CC=CONN1 GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQOPHYTASMWLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CNOC=CC1 ABQOPHYTASMWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHIYESEPVZKHS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxepine Chemical compound C1CCC=COC1 SOHIYESEPVZKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRKPANGTGANDRQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiepine Chemical compound C1CCC=CSC1 VRKPANGTGANDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OCNC2=C1 HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-diazepine Chemical compound C1NNC=CC=C1 QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2CNNC2=C1 QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMDHQEHPOVOEOG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxane Chemical compound BrCCC1OCCCO1 WMDHQEHPOVOEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWHUAOGMPCPHE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-1,3-dioxane Chemical compound BrCCCC1OCCCO1 UEWHUAOGMPCPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVLAZZNIXUUOS-BGERDNNASA-N 2-[3-[(1S)-1-(oxan-2-yloxy)-2-phenylethyl]phenyl]ethanol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C[C@H](OC1OCCCC1)C=1C=C(C=CC=1)CCO QCVLAZZNIXUUOS-BGERDNNASA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(Br)=N1 BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLCIPJOIEVLTPR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorohexane Chemical compound CCCCC(C)Cl GLCIPJOIEVLTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2-benzodithiine Chemical compound C1=CC=C2SSCCC2=C1 FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2SNCCC2=C1 IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2ONCCC2=C1 BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCYFVEPJTLRAMW-VWLOTQADSA-N 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzylamino)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1C=C(C=CC=1)CC[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O KCYFVEPJTLRAMW-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- IVRBFGWMSGWWAL-QFIPXVFZSA-N 3-[2-[(3S)-5-[3-(cyclopentylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(CCCC1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)CC[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O IVRBFGWMSGWWAL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GAPSARGWQARYOM-LFYBBSHMSA-N 3-[2-[(E)-5-[2-(1-hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C=1SC=C(N=1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O GAPSARGWQARYOM-LFYBBSHMSA-N 0.000 description 1
- ZMVYWNTWJSRMIE-NIAUNUSRSA-N 3-[2-[(E)-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O ZMVYWNTWJSRMIE-NIAUNUSRSA-N 0.000 description 1
- ZMVYWNTWJSRMIE-CLVJJCCZSA-N 3-[2-[(E)-5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O ZMVYWNTWJSRMIE-CLVJJCCZSA-N 0.000 description 1
- KYRKSQJCKDLHBJ-WLRTZDKTSA-N 3-[2-[(E)-5-[4-(1-hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C=1N=C(SC=1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O KYRKSQJCKDLHBJ-WLRTZDKTSA-N 0.000 description 1
- YTMMUZNXUCQNSB-WEVVVXLNSA-N 3-[2-[(E)-5-[4-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O YTMMUZNXUCQNSB-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- IKVIGLXFCNQSJZ-QZXKJJRQSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C(CC1=CC=CC=C1)O IKVIGLXFCNQSJZ-QZXKJJRQSA-N 0.000 description 1
- ADMPMXJLELRYST-DHHHLDCZSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(1-hydroxy-3-phenylpropyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C(CCC1=CC=CC=C1)O ADMPMXJLELRYST-DHHHLDCZSA-N 0.000 description 1
- UUWHVUNAUDHZPJ-UEBUVBOOSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(2-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C(CC1=CC=CC=C1)(C)O UUWHVUNAUDHZPJ-UEBUVBOOSA-N 0.000 description 1
- AVAFCCNNWHSFJD-RQOTYCFOSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(phenylcarbamoyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C(NC1=CC=CC=C1)=O AVAFCCNNWHSFJD-RQOTYCFOSA-N 0.000 description 1
- MAINPJGARPTHDB-JLQMKUNGSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)S(NC1=CC=CC=C1)(=O)=O MAINPJGARPTHDB-JLQMKUNGSA-N 0.000 description 1
- YQFLZAPBEZWPOH-RQOTYCFOSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C YQFLZAPBEZWPOH-RQOTYCFOSA-N 0.000 description 1
- BFGXQKFKZLJLJN-DSDNZOFKSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2-propylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)CCC BFGXQKFKZLJLJN-DSDNZOFKSA-N 0.000 description 1
- ROGCTWPDMXVOQP-ZOBSEURRSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(3-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C ROGCTWPDMXVOQP-ZOBSEURRSA-N 0.000 description 1
- XJZNEMSZKOVMPU-PCQKWUTHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-2-methylindol-4-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C(=CC2=C(C=CC=C12)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)C XJZNEMSZKOVMPU-PCQKWUTHSA-N 0.000 description 1
- DJZCKTVCTKMEGE-CDIAOGBUSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O DJZCKTVCTKMEGE-CDIAOGBUSA-N 0.000 description 1
- GQOKLZRRLDLPOL-VKXNWWILSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O GQOKLZRRLDLPOL-VKXNWWILSA-N 0.000 description 1
- GYDFSVBELDNCRT-VKXNWWILSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O GYDFSVBELDNCRT-VKXNWWILSA-N 0.000 description 1
- QCHMZDQEQKYVLH-ULJHPHNHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-butylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O QCHMZDQEQKYVLH-ULJHPHNHSA-N 0.000 description 1
- KYGWKVGQFQWLOK-BWSGXRDBSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O KYGWKVGQFQWLOK-BWSGXRDBSA-N 0.000 description 1
- PPUBVXIFABUNHI-BWSGXRDBSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O PPUBVXIFABUNHI-BWSGXRDBSA-N 0.000 description 1
- NJWCDTWQPHPZLD-PUHSMXRQSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-butoxyphenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(CCC)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O NJWCDTWQPHPZLD-PUHSMXRQSA-N 0.000 description 1
- LJLRLEOEGOJKNY-FCVQMFHESA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-butylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O LJLRLEOEGOJKNY-FCVQMFHESA-N 0.000 description 1
- YHMMORSQIOKXNE-UJVYDMDKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O YHMMORSQIOKXNE-UJVYDMDKSA-N 0.000 description 1
- ZKNDAUBHQGUIKN-UJVYDMDKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O ZKNDAUBHQGUIKN-UJVYDMDKSA-N 0.000 description 1
- ZFRNQSNJNJVXAB-KDKZVTFGSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(benzyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1=CC=CC=C1 ZFRNQSNJNJVXAB-KDKZVTFGSA-N 0.000 description 1
- WJJPUVVYFQUOBN-ULJHPHNHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(cyclopropylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1CC1 WJJPUVVYFQUOBN-ULJHPHNHSA-N 0.000 description 1
- LVFZTPSGMGEKCI-AZBDZEDCSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(ethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC LVFZTPSGMGEKCI-AZBDZEDCSA-N 0.000 description 1
- RJGMZBLOOLUXCT-PCQKWUTHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(methyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)C RJGMZBLOOLUXCT-PCQKWUTHSA-N 0.000 description 1
- UKGFTSFAGIJVMY-BIQOMCPKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxetan-2-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1OCC1 UKGFTSFAGIJVMY-BIQOMCPKSA-N 0.000 description 1
- LMIIIAHHYXWYTE-RFYAYMHSSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxetan-3-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1COC1 LMIIIAHHYXWYTE-RFYAYMHSSA-N 0.000 description 1
- PMCUPKQCUHDYKW-TWJUCPNASA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxolan-2-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1OCCC1 PMCUPKQCUHDYKW-TWJUCPNASA-N 0.000 description 1
- JUWZXQUAPJHLQM-ORXPQNRKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxolan-3-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1COCC1 JUWZXQUAPJHLQM-ORXPQNRKSA-N 0.000 description 1
- KZRZUPDKATXZHN-RUZDIDTESA-N 3-[2-[2-[2-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]ethoxy]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)CCOCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O KZRZUPDKATXZHN-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- GCUPRCMCMJIOFY-UQIIZPHYSA-N 3-[2-[2-[2-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]ethoxy]ethoxy]phenyl]propanoic acid propane Chemical compound CCC.C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C2=CC=CC(=C2)CCOCCOC3=CC=CC=C3CCC(=O)O)O GCUPRCMCMJIOFY-UQIIZPHYSA-N 0.000 description 1
- AFRNLESJCLWRAY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]-3-oxopentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)CCC(CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)=O AFRNLESJCLWRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2-benzodithiole Chemical compound C1=CC=C2CSSC2=C1 WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUAEJPYEJEHJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(Br)=CS1 AYUAEJPYEJEHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CSDCTSHDYMZUAZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-nitrophenyl)methylsulfanyl]-1-phenyltetrazole 5-[(3-nitrophenyl)methylsulfonyl]-1-phenyltetrazole Chemical compound C1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)SCC3=CC(=CC=C3)[N+](=O)[O-].C1=CC=C(C=C1)N2C(=NN=N2)S(=O)(=O)CC3=CC(=CC=C3)[N+](=O)[O-] CSDCTSHDYMZUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIYWPVNMBMCNC-LBPRGKRZSA-N 5-[2-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethylsulfonyl]-1-phenyltetrazole Chemical compound CC1(OC[C@@H](O1)CCS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1)C YDIYWPVNMBMCNC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-hydroxybenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound NC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBWZVBAMZYOTEW-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.[O-][N+](C1=CC(CCO)=CC=C1)=O Chemical compound CC(O)=O.[O-][N+](C1=CC(CCO)=CC=C1)=O KBWZVBAMZYOTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAWWUCMXDAXZAH-XOTMGTSJSA-N CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)C(C(C)(C)C3=CC=CC=C3)O)O Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)C(C(C)(C)C3=CC=CC=C3)O)O XAWWUCMXDAXZAH-XOTMGTSJSA-N 0.000 description 1
- CIIZUCRSLGEOBM-YZHQAQFHSA-N CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C3=CC=CC=C3)O Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C3=CC=CC=C3)O CIIZUCRSLGEOBM-YZHQAQFHSA-N 0.000 description 1
- NGXTURGDWWKLPS-BNEOJTTJSA-N CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)N(CCC3=CC=CC=C3)S(=O)(=O)C4=CC=CC=C4)O Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)N(CCC3=CC=CC=C3)S(=O)(=O)C4=CC=CC=C4)O NGXTURGDWWKLPS-BNEOJTTJSA-N 0.000 description 1
- HZSFWAXFSRYKPZ-QDEBQFNMSA-N CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)NS(=O)(=O)C3=COC4=CC=CC=C43)O Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)NS(=O)(=O)C3=COC4=CC=CC=C43)O HZSFWAXFSRYKPZ-QDEBQFNMSA-N 0.000 description 1
- QSDNWTWLBCFFLN-WKKBHVDPSA-N CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)[C@@H](CC3=CC=CC=C3)O)O Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)[C@@H](CC3=CC=CC=C3)O)O QSDNWTWLBCFFLN-WKKBHVDPSA-N 0.000 description 1
- QSDNWTWLBCFFLN-KLULWGETSA-N CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)[C@H](CC3=CC=CC=C3)O)O Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC(=CC=C2)[C@H](CC3=CC=CC=C3)O)O QSDNWTWLBCFFLN-KLULWGETSA-N 0.000 description 1
- QRJZKVKQZPWSCK-KLULWGETSA-N CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC=CC(=C2)C[C@@H](C3=CC=CC=C3)O)O Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC=CC(=C2)C[C@@H](C3=CC=CC=C3)O)O QRJZKVKQZPWSCK-KLULWGETSA-N 0.000 description 1
- QRJZKVKQZPWSCK-WKKBHVDPSA-N CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC=CC(=C2)C[C@H](C3=CC=CC=C3)O)O Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCC[C@H](/C=C/C2=CC=CC(=C2)C[C@H](C3=CC=CC=C3)O)O QRJZKVKQZPWSCK-WKKBHVDPSA-N 0.000 description 1
- PEBCOTOFNWSODJ-HNNXBMFYSA-N COC1=CC=C(COCC[C@@H](C=O)C(C=CC=C2)=C2C(O)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(COCC[C@@H](C=O)C(C=CC=C2)=C2C(O)=O)C=C1 PEBCOTOFNWSODJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBFWEHJIYOVJT-PFWPSKEQSA-N Cl.N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCCCO Chemical compound Cl.N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCCCO CDBFWEHJIYOVJT-PFWPSKEQSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010252 Concentric sclerosis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVFKBCMAJNZPT-UHFFFAOYSA-N N-(3-bromophenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CC(C)(C)O SYVFKBCMAJNZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZQRQCJUNVUXQD-UHFFFAOYSA-N N-(3-bromophenyl)-N-(2-oxopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CC(C)=O QZQRQCJUNVUXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJPBAFKYYEYCZ-QDEBKDIKSA-N N-[3-[(E)-5-[2-(2-cyanoethyl)phenoxy]pent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C(#N)CCC1=C(OCCC/C=C/C=2C=C(C=CC=2)NS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 CFJPBAFKYYEYCZ-QDEBKDIKSA-N 0.000 description 1
- YKFGOWJGLZUPFU-XCVCLJGOSA-N N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)ethyl]phenoxy]pent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound N1N=CN=C1CCC1=C(OCCC/C=C/C=2C=C(C=CC=2)NS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 YKFGOWJGLZUPFU-XCVCLJGOSA-N 0.000 description 1
- ALZOLWPWEMUKLD-RFYAYMHSSA-N N-[3-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[2-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)phenoxy]pent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H](/C=C/C=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)N1CCOCC1 ALZOLWPWEMUKLD-RFYAYMHSSA-N 0.000 description 1
- NKDRBXVTZQPWBS-YERXGYGTSA-N N-[3-[(E,4S)-4,5-dihydroxypent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H](C/C=C/C=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CO NKDRBXVTZQPWBS-YERXGYGTSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 101001110844 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L5 Proteins 0.000 description 1
- 229920002536 Scavenger resin Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007642 Vitamin B Deficiency Diseases 0.000 description 1
- JFJZZFHRBKGKAE-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)(C)OC(=O)C[Zn+] Chemical compound [Br-].CC(C)(C)OC(=O)C[Zn+] JFJZZFHRBKGKAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002187 accessory nerve Anatomy 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 201000004559 cerebral degeneration Diseases 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004889 cervical nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012822 chemical development Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- IMYJOYAAVSFZMM-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2].C1C=CC=[C-]1.C1C=CC=[C-]1 IMYJOYAAVSFZMM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMSIIFHZABOHG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propanoic acid Chemical compound ClCCl.CCC(O)=O JRMSIIFHZABOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRBYHEKXHQYMRN-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O SRBYHEKXHQYMRN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- KCIYXEXQJICHSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCc1cc(F)ccc1O KCIYXEXQJICHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWJIOYECQAACR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(4-hydroxybutyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1CCCCO PWWJIOYECQAACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFWJPSTNIMYTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(4-oxobutyl)phenyl]propanoate Chemical compound O=CCCCC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OCC RQFWJPSTNIMYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXHUBGOVNPJIEI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCOC(C)=O VXHUBGOVNPJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001932 glossopharyngeal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- UNYMKPBCFMNKJY-UHFFFAOYSA-N heptane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCCCCCC UNYMKPBCFMNKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000002859 lingual nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960005321 mecobalamin Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- YMXREWKKROWOSO-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O YMXREWKKROWOSO-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- JKTBQSSJXUXBFH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1O JKTBQSSJXUXBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFOKIAATXLZIB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC(O)=C1 IIFOKIAATXLZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICETXHAGTABGJH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-hydroxyphenyl)-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)CCC(C(=O)OC)(C)C ICETXHAGTABGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N oxadiazepane Chemical compound C1CCONNC1 OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- NMIXYXGUYJTFFQ-UHFFFAOYSA-N pentyl benzenesulfonate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NMIXYXGUYJTFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M potassium;hexanoate Chemical compound [K+].CCCCCC([O-])=O BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- LDRHVVNCKWGRHQ-UHFFFAOYSA-N propane;propanoic acid Chemical compound CCC.CCC(O)=O LDRHVVNCKWGRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UINFICGYFFOSMB-UHFFFAOYSA-N propanoate;pyridin-1-ium Chemical compound CCC(O)=O.C1=CC=NC=C1 UINFICGYFFOSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009023 proprioceptive sensation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003448 thoracic nerve Anatomy 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 210000000752 vestibulocochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
で示される化合物またはその塩(以下、本発明化合物と略記することがある。)を含有する医薬組成物等に関する。
すなわち、本発明は、一態様において、
[1]一般式(I)
R11、R13、R16、R17、R18、およびR20は、それぞれ独立して、(1)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜6アルキレン基、(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜6アルケニレン基、または(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜6アルキニレン基を表し、基中、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基が分枝鎖の場合、同一の炭素原子から分枝した2個のC1〜2アルキル基は一緒になってC3〜5の飽和炭素環を形成してもよく、
R12、R14、R15およびR19は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、
CycDは、トリアゾールまたはテトラゾールを表し、
R2は、(1)ハロゲン原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、pは0から3の整数を表し、pが2以上のとき複数のR2はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Xは、(1)CH2、または(2)酸素原子を表し、
L1は、(1)1〜4個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3〜7アルキレン基、(2)1〜4個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3〜7アルケニレン基、(3)1〜4個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3〜7アルキニレン基、または(4)(1〜2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1〜3アルキレン基)−O−(1〜2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1〜3アルキレン基)を表し、
RL1aは、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)オキソ基、または(4)C1〜2アルキル基を表し、RL1aが2個以上のとき複数のRL1aは同じでも異なっていてもよく、さらに同一の炭素原子に結合する2個のRL1aがそれぞれC1〜2アルキル基のとき、該C1〜2アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってC3〜5の飽和炭素環を形成してもよく、
R3は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)C1〜2アルキル基、または(5)メチリデン基を表し、qは0から2の整数を表し、
CycAは、(1)C5〜10単環式もしくは二環式炭素環、または(2)5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表し、
R4は、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)C1〜4アルキル基、(4)C1〜4ハロアルキル基、(5)C1〜4アルコキシ基、(6)C1〜4ハロアルコキシ基、(7)シアノ基、または(8)−SO2−C1〜2アルキル基を表し、rは0から6の整数を表し、rが2以上のとき複数のR4はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
L2は、−R31−L3−R32−を表し、
L3は、(1)−NR201−S(O)−、(2)−NR202−S(O)2−、(3)−NR203−C(O)−、(4)−CR204(OH)−、(5)−NR205−、(6)−S(O)−、または(7)−S(O)2−を表し、
R201、R202、R203、R204、およびR205は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、基中、アルキル基またはハロアルキル基は、(1)水酸基、(2)オキソ基、(3)C3〜6単環式炭素環、または(4)3〜6員の単環式複素環で置換されていてもよく、
R31およびR32は、それぞれ独立して、(1)結合手、または(2)ハロゲン原子、水酸基およびオキソ基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキレン基を表し、
CycBは、(1)C5〜10単環式もしくは二環式炭素環、または(2)5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表し、
R5は、(1)ハロゲン原子、(2)C1〜6アルキル基、(3)C2〜6アルケニル基、(4)C2〜6アルキニル基、(5)C1〜6ハロアルキル基、(6)C2〜6ハロアルケニル基、(7)C2〜6ハロアルキニル基、(8)C1〜6アルコキシ基、または(9)C1〜6ハロアルコキシ基を表し、tは0から6の整数を表し、tが2以上のとき複数のR5はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。]で示される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
[1−1]さらに薬学的に許容される担体を含有する、前記[1]記載の医薬組成物、
[2]一般式(I)中、
[3]R1が−R11−COOR12である、前記[1]または[2]のいずれかに記載の医薬組成物、
[4]L2が、(1)−NR202−S(O)2−、または(2)−CR204(OH)−CH2−である前記[1]〜[3]のいずれかに記載の医薬組成物、
[5]CycAがC5〜6単環式炭素環である前記[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物、
[6]CycBがC5〜6単環式炭素環である前記[1]〜[5]のいずれかに記載の医薬組成物、
[7]一般式(I)が、一般式(I−1)
[8]Xが酸素原子である、前記[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬組成物、
[9]一般式(I)で示される化合物またはその塩が、
(1)3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(2)3−[2−[(3S)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(3)3−[2−[(3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(4)3−[2−[(E,3R)−5−[4−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(5)3−[2−[(E,3R)−5−[3−(シクロペンチルスルホニルアミノ)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(6)3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)−2−メチルフェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(7)4−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]ブタン酸、
(8)3−[2−[(E)−4−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−2−ヒドロキシブタ−3−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(9)(R)−3−[2−[(E)−6−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−4−ヒドロキシヘキサ−5−エニル]フェニル]プロパン酸、
(10)(S)−3−[2−[(E)−6−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−4−ヒドロキシヘキサ−5−エニル]フェニル]プロパン酸、
(11)3−[2−[(E)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(12)3−[2−[5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(13)3−[2−[(3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]フェニル]ペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(14)3−[2−[(3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]フェニル]ペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(15)3−[2−[2−[2−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]エトキシ]エトキシ]フェニル]プロパン酸、
(16)3−[2−[6−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−4−オキソヘキシル]フェニル]プロパン酸、もしくは
(17)3−[2−[5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,3−ジフルオロペントキシ]フェニル]プロパン酸またはその塩である、前記[1]記載の医薬組成物、
[10]神経保護および/または修復のための、前記[1]〜[9]のいずれかに記載の医薬組成物、
[11]神経保護および/または修復が、グリア細胞(例えば、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、上衣細胞、シュワン細胞、衛星細胞など)を介した神経保護および/または修復である、前記[10]記載の医薬組成物、
[12]グリア細胞を介した神経保護および/または修復が、シュワン細胞のミエリン化促進による神経保護および/または修復である、前記[11]記載の医薬組成物、
[13]神経障害の予防および/または治療剤である、前記[1]〜[12]のいずれかに記載の医薬組成物、
[14]神経障害が末梢神経障害である前記[13]記載の医薬組成物、
[15]末梢神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、糖尿病性末梢神経障害、絞扼性神経障害、化学療法薬投与に伴う末梢神経障害、またはシャルコー・マリー・トゥース病に伴う末梢神経障害である、前記[14]記載の医薬組成物、
[2−1]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有するシュワン細胞分化促進剤、
[2−1−1]3−[2−[(E)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸またはその塩を含有するシュワン細胞分化促進剤、
[2−2]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する神経保護および/または修復剤、
[2−2−1]3−[2−[(E)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸またはその塩を含有する神経保護および/または修復剤、
[2−2−2]神経保護および/または修復が、グリア細胞(例えば、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、上衣細胞、シュワン細胞、衛星細胞など)を介した神経保護および/または修復である、前記[2−2]または[2−2−1]のいずれかに記載の剤、
[2−2−3]グリア細胞を介した神経保護および/または修復が、シュワン細胞のミエリン化促進による神経保護および/または修復である、前記[2−2−2]記載の剤、
[2−3]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する神経障害の予防および/または治療剤、
[2−3−1]3−[2−[(E)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸またはその塩を含有する神経障害の予防および/または治療剤、
[2−3−2]神経障害が末梢神経障害である前記[2−3]または[2−3−1]のいずれかに記載の剤、
[2−3−3]末梢神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、糖尿病性末梢神経障害、絞扼性神経障害、化学療法薬投与に伴う末梢神経障害、またはシャルコー・マリー・トゥース病に伴う末梢神経障害である、前記[2−3−2]記載の剤、
等に関する。
本発明において、3〜6員の含窒素単環式飽和複素環とは、少なくとも1個以上の窒素原子を含有する単環式飽和複素環をいい、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。
本発明において、直鎖のC3〜7アルキレン基としては、例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキサニレン、ヘプタニレンが挙げられる。
本発明において、直鎖のC1〜3アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンが挙げられる。
本発明において、C3〜4アルキレン基には、直鎖状または分枝鎖状のC3〜4アルキレン基が含まれ、例えば、プロピレン、ブチレンまたはそれらの異性体が挙げられる。
(1)=CH−(1〜3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC2〜6アルキレン基)−、(2)−(1〜3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3〜7アルキレン基)−、または(3)−(1〜2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1〜3アルキレン基)−O−(1〜2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1〜3アルキレン基)−((1)〜(3)においてRL1aは前記と同じ意味を表す)が好ましく、
(1)=CH−(1〜3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC2〜6アルキレン基)−、または(2)−(1〜3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3〜7アルキレン基)−((1)〜(2)においてRL1aは前記と同じ意味を表す)がより好ましく、
(1)=CH−(1〜3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3アルキレン基)−、または(2)−(1〜3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC4アルキレン基)−((1)〜(2)においてRL1aは前記と同じ意味を表す)がさらに好ましい。
(1)R11がC2〜4アルキレン基、
(2)Xが酸素原子、
(3)RL1aが水酸基、
(4)CycAが(i)C5〜6単環式炭素環、または5〜10員の単環式もしくは二環式複素環、(ii)ベンゼンもしくは5〜6員の単環式芳香族複素環、(iii)C5〜6単環式炭素環、または(iv)ベンゼン、シクロヘキサン、ピリジン、チアゾール、イソインドリンもしくはテトラヒドロキノリン、
(5)CycBが(i)C5〜6単環式炭素環、もしくは5〜6員の単環式複素環、(ii)ベンゼンもしくは5〜6員の単環式芳香族複素環、(iii)C5〜6単環式炭素環、または(iv)シクロペンタン、ベンゼン、シクロヘキサン、チオフェン、ピリジンもしくはベンゾフラン、
(6)L2が−NR201−S(O)2−もしくは−CR204(OH)−CH2−、または
(7)R11、X、RL1a、CycA、CycBおよびL2以外の記号が前述の基(例えば、「好ましい」、「より好ましい」または「さらに好ましい」とした基)、
(8)上記(1)〜(7)に記載の定義の二以上の組み合わせである化合物またはその塩が挙げられる。
(1)Xが酸素原子であり、L2が−NR201−S(O)2−または−CR204(OH)−CH2−である化合物またはその塩、
(2)Xが酸素原子であり、L2が−NR201−S(O)2−または−CR204(OH)−CH2−であり、CycAおよびCycBがC5〜6単環式炭素環である化合物またはその塩、
(3)R11がC2〜4アルキレン基であり、Xが酸素原子であり、L2が−NR201−S(O)2−または−CR204(OH)−CH2−であり、CycAおよびCycBがC5〜6単環式炭素環である化合物またはその塩、または
(4)Xが酸素原子であり、RL1aが水酸基であり、L2が−NR201−S(O)2−または−CR204(OH)−CH2−であり、CycAおよびCycBがC5〜6単環式炭素環である化合物またはその塩である。
本発明において、一般式(I−1)としては、一般式(I−1−A)
(1)Xが酸素原子、
(2)CycA1がベンゼン、シクロヘキサン、ピリジン、チアゾール、イソインドリンもしくはテトラヒドロキノリン、
(3)CycB1がシクロペンタン、ベンゼン、シクロヘキサン、チオフェン、ピリジンもしくはベンゾフラン、
(4)X、CycA1およびCycB1以外の記号が前述の基(例えば、「好ましい」、「より好ましい」または「さらに好ましい」とした基)、
(5)上記(1)〜(4)に記載の定義の二以上の組み合わせ
である化合物またはその塩が挙げられる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
反応工程式1中、反応1−1は、一般式(A−1)で示される化合物と、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、求核付加反応に付すことにより行うことができる。この求核付加反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン(以下、THFと略記)、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはそれらの2以上の混合溶媒等)中または無溶媒条件下で、0〜120℃の温度で行われる。また、反応を促進させる目的で、触媒の存在下で行うこともできる。該触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、安息香酸、4−ジメチルアミノ安息香酸、シュワルツ試薬(CAS登録番号:37342−97−5)等が挙げられる。
反応工程式2中、反応2−1は、一般式(A−1)で示される化合物と一般式(A−3)で示される化合物を薗頭反応に付すことにより行うことができる。この薗頭反応は公知であり、例えば、有機溶媒(酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタン、シクロヘキサン、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、エタノール、2−プロパノール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル)、または水、またはそれらの2以上の混合溶媒等中、または無溶媒条件下、塩基(ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、N−メチルピペリジン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム等)存在下、触媒(パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Cl2Pd(PPh3)2)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(tBu3P)2)等)、またはそれらと銅触媒(ヨウ化銅(I)等)との混合物等)存在下、相間移動触媒(例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、酢酸テトラブチルアンモニウム等)の存在下または非存在下、室温〜120℃で反応させることにより行われる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、メタノール、THF、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、THF、アニソール等)中、有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トシル酸等)、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(例えば、臭化水素/酢酸等)中、2,2,2−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、0〜100℃で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒(例えば、エーテル系(例えば、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(例えば、メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(例えば、ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(例えば、アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(例えば、アセトニトリル等)、アミド系(例えば、DMF等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜200℃で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒(例えば、THF、アセトニトリル等)中、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、0〜40℃で行なわれる。また、例えば、有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トシル酸等)、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(例えば、臭化水素/酢酸等)中、−10〜100℃で行なわれる。
(5)金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒(例えば、酢酸、pH4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とTHF等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0〜40℃で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、DMF、THF、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、2−エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(例えば、2−エチルヘキサン酸ナトリウム、2−エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(例えば、トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0〜40℃で行なわれる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル(MOM)基、1−エトキシエチル(EE)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、2−テトラヒドロピラニル(THP)基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基等が挙げられる。
水酸基、アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
本発明化合物は、神経保護および/または修復作用を有する。
本発明化合物は、一実施形態において、持続性に優れた神経保護および/または修復作用を有する。
そのため、本発明化合物は例えば、神経障害を伴う疾患の治療に有用である。
本発明において、神経障害には、末梢神経障害や中枢神経障害が含まれる。末梢神経障害を伴う疾患としては、例えば、糖尿病性神経障害、尿毒症に伴う代謝性末梢神経障害、ビタミンB欠乏に伴う末梢神経障害、ジフテリア、ボツリヌス食中毒、ヘルペスウィルス(帯状疱疹)などの感染症に伴う末梢神経障害、抗けいれん薬のフェニトイン、抗菌薬(クロラムフェニコール、ニトロフラントイン、スルホンアミド系薬剤など)、化学療法薬(タキサン系:パクリタキセル、ドセタキセルなど、プラチナ製剤:オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダアプラチンなど、ビンカアルカロイド系:ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンなど)、鎮静薬(バルビタールやヘキソバルビタールなど)の投与に伴う薬剤性末梢神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、絞扼性神経障害(例えば、手根管症候群、胸郭出口症候群、肘部管症候群、梨状筋症候群、足根管症候群、腓骨神経絞扼障害など)、多巣性運動ニューロパチーなどの免疫性末梢神経障害、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、全身性エリテマトーデスなどのアレルギー疾患に伴う末梢神経障害、鉛、水銀、ヒ素、タリウムなどの重金属、シンナーなどの有機溶媒、有機リン系殺虫剤、リン酸トリオルソクレシル(TOCP)など毒性物質、アルコールの摂取に伴う中毒性末梢神経障害、がんが神経を圧迫することによる末梢神経障害、遺伝性疾患(例えば、甲状腺機能低下症、腎不全、シャルコー・マリー・トゥース病、レフサム病、ポルフィリン症、ファブリー病、遺伝性圧脆弱性ニューロパチーなど)に伴う末梢神経障害などが挙げられる。
以下の実施例におけるLC/MS分析で用いられた条件を以下に示す。
カラム:YMC Triart C18、2.0mm×30mm、1.9μm;流量:1.0mL/min;温度:30℃;移動相A:0.1%TFA水溶液;移動相B:0.1%TFAアセトニトリル溶液:グラジエント(移動相A:移動相Bの比率を記載):0〜0.10分(95:5)、0.10〜1.20分(95:5から5:95)、1.20分〜1.50分(5:95)。
NMRの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Advanced Chemistry Development社のACD/Name(登録商標)を用いるか、または、IUPAC命名法に準じて命名したものである。
3,4−ジヒドロクマリン(50.0g)のイソプロピルアルコール(500mL)溶液に、硫酸(0.26mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(73.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 2.66-2.70, 2.87-2.91, 4.95-5.08, 6.86-6.91, 7.06-7.15, 7.35。
実施例1で製造した化合物(2.00g)および2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサン(2.43g)のDMF(4mL)溶液に、リン酸カリウム(2.85g)を加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.73g)を得た。
TLC:Rf0.57(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例2で製造した化合物(500mg)およびルチジン(0.40mL)のジクロロメタン(1.5mL)溶液を−15℃に冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.42mL)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応溶液に氷(10g)を加え、0℃で15分間撹拌した。水と酢酸エチルを加え0℃で20時間撹拌し,反応混合物を1M塩酸と酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(443mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 2.50-2.55, 2.93-2.96, 4.33, 4.98, 6.85-6.92, 7.14-7.19, 9.90。
トリメチルシリルアセチレン(5.0mL)のTHF(70mL)溶液を−70℃に冷却し、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、20mL)を加え、反応混合物を−70℃で30分間撹拌した。実施例3で製造した化合物(7.15g)のTHF(10mL)溶液を滴下し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→7:3)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.17, 1.19, 2.22-2.33, 2.56, 2.87-2.98, 4.09-4.23, 4.70, 3.60-4.93-5.03, 6.86-6.91, 7.14-7.18。
実施例4で製造した化合物(6.89g)のTHF(38mL)溶液を0℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム(以下、TBAFと略記)(1.0M THF溶液、7.3mL)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(5.06g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 2.20-2.26, 2.43, 2.50-2.59, 2.87-2.96, 4.08-4.26, 4.74, 4.99, 6.86-6.91, 7.14-7.21。
実施例5で製造した化合物(1.2g)のヘプタン(24mL)溶液に,ビニルアセテート(4mL)を加えた。CHIRAZYME L−5 CA(商品名)(0.4g)を加え、反応混合物を45℃で9時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(0.54g、>99%ee)を得た。得られた化合物を高速液体クロマトグラフィー(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IB(4.6mm×250mm)、移動相:ヘキサン:2−プロパノール=95:5、流速:1mL/min、波長:254nm、カラム温度:40℃)で分析した結果、保持時間は10.6分であった。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 2.20-2.26, 2.41, 2.50-2.59, 2.90-2.96, 4.08-4.26, 4.74, 4.99, 6.86-6.91, 7.14-7.21。
実施例6で製造した化合物(500mg)のDMF(3.4mL)溶液を0℃に冷却し、クロロトリメチルシラン(0.24mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(600mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.17, 1.21, 2.18, 2.43, 2.54-2.59, 2.90-2.95, 4.06-4.15, 4.67, 4.99, 6.83-6.89, 7.14-7.20。
実施例7で製造した化合物(2.45g)のヘプタン(6mL)溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.09g)および4−ジメチルアミノ安息香酸(53.9mg)を加え、100℃で13時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→3:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.45g)を得た。
HPLC保持時間(分):1.14。
3−ブロモアニリン(1.02g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、0℃でピリジン(0.95mL)、N,N−ジメチルアミノピリジン(以下、DMAPと略記)(72.4mg)および塩化ベンゼンスルホニル(1.10g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.96g)を得た。
HPLC保持時間(分):0.98。
実施例8で製造した化合物(2.00g)のTHF(18mL)溶液に、実施例9で製造した化合物(1.18g)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(CAS登録番号:1310584−14−5)(0.30g)および2Mリン酸三カリウム水溶液(5.7mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さのTHF(6mL)に、TBAF(1.0M THF溶液、6.3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.41g)を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 2.05-2.17, 2.21, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.11-4.19, 4.62, 5.02, 6.25, 6.55, 6.72, 6.85-6.91, 6.99, 7.09-7.22, 7.41-7.45, 7.53, 7.75-7.78。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.17, 4.51-4.56, 6.24, 6.53, 6.86, 6.93, 6.98, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.75-7.78。
実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.10-2.15, 2.59-2.63, 2.93-2.97, 4.13, 4.21, 4.60, 6.39, 6.67, 6.86, 6.95, 7.16, 7.24, 7.33, 7.52-7.63, 7.81, 7.95-7.97。
MS(ESI,Pos.):464(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.10-2.14, 2.58-2.63, 2.93-2.97, 4.13, 4.20, 4.58, 6.32, 6.64, 6.86, 6.95, 7.15-7.20, 7.44-7.55, 7.60, 7.67-7.71, 7.93-7.97。
HPLC保持時間(分):0.94;
MS(ESI,Pos.):464(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.89;
MS(ESI,Pos.):428(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.85;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.10, 4.17, 4.33, 4.52, 6.19, 6.49-6.56, 6.69-6.71, 6.85, 6.93, 7.04, 7.15-7.24, 7.29-7.33, 7.37-7.39。
HPLC保持時間(分):0.94;
MS(ESI,Pos.):464(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.95;
MS(ESI,Pos.):428(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56, 4.84, 6.27, 6.62, 6.86, 6.94, 7.10-7.31。
HPLC保持時間(分):0.93;
MS(ESI,Pos.):478(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.99-2.07, 2.11-2.19, 2.68-2.72, 2.95-3.08, 4.12-4.26, 4.73-4.78, 6.12, 6.59, 6.86-6.92, 7.04-7.11, 7.16-7.23, 7.33-7.38, 7.44-7.48, 7.64-7.67。
HPLC保持時間(分):1.10;
MS(ESI,Pos.):502(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.10-2.15, 2.65-2.68, 2.94-3.14, 4.12-4.22, 4.62, 6.28, 6.64, 6.86-6.91, 7.00-7.02, 7.15-7.28, 7.44。
実施例9で使用した3−ブロモアニリンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例9→実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.96, 2.07-2.12, 2.56-2.60, 2.90-2.94, 4.10, 4.18, 4.57, 6.12, 6.78, 6.84-6.93, 7.04, 7.15-7.20, 7.36, 7.47-7.51, 7.60, 7.65-7.67。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.05-2.11, 2.19, 2.56-2.60, 2.91-2.95, 4.09, 4.19, 4.56, 6.01, 6.76, 6.84-6.94, 6.99, 7.12-7.20, 7.44-7.48, 7.56, 7.73-7.75。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.93-1.98, 2.12, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.98, 4.05, 4.41, 6.09, 6.37, 6.69, 6.74, 6.80-6.83, 7.03-7.08, 7.34-7.38, 7.44, 7.63-7.66。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.89-1.97, 1.91, 2.46-2.50, 2.81-2.84, 3.98, 4.06, 4.40, 5.98, 6.37, 6.75, 6.83, 6.90, 6.97, 7.04-7.09, 7.34-7.38, 7.46, 7.56-7.58。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.03-2.09, 2.55-2.59, 2.89-2.93, 4.09, 4.16, 4.53, 6.36, 6.63, 6.86, 6.92, 7.06, 7.15-7.19, 7.30-7.37, 7.45-7.49, 7.57, 7.75-7.77。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.90-2.01, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.43, 6.17, 6.56, 6.75, 6.81-6.88, 7.03-7.09, 7.34-7.38, 7.45, 7.60-7.63。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.92-1.98, 2.44-2.48, 2.78-2.82, 3.98, 4.06, 4.42, 6.17, 6.39, 6.68, 6.70-6.82, 7.03-7.08, 7.37-7.41, 7.47, 7.68-7.71。
HPLC保持時間(分):0.92;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.95-2.00, 2.45-2.49, 2.81-2.84, 4.00, 4.07, 4.44, 6.10, 6.45, 6.75, 6.81-6.86, 7.04-7.10, 7.34-7.39, 7.47, 7.64-7.66。
実施例13(9): 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミ
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.94-2.00, 2.43-2.47, 2.78-2.82, 3.99, 4.06, 4.45, 6.08, 6.74, 6.79-6.85, 7.03-7.10, 7.32-7.43, 7.50, 7.58-7.60。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.94-2.00, 2.43-2.47, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.47, 6.09, 6.73-6.82, 7.04-7.08, 7.27, 7.38-7.42, 7.48, 7.73-7.76。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.91-2.03, 2.42-2.46, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.46, 6.25,6.49, 6.74, 6.81, 7.03-7.07, 7.16, 7.22-7.26, 7.37-7.41, 7.47, 7.67-7.70。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.94-2.00, 2.46-2.50, 2.80-2.84, 4.00, 4.08, 4.46, 6.19, 6.49, 6.76, 6.84, 7.05-7.10, 7.24, 7.28, 7.39-7.52, 7.67-7.70。
HPLC保持時間(分):0.85;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.92-2.00, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.96-4.10, 4.47, 6.42, 6.64, 6.75, 6.79-6.83, 6.88, 7.03-7.08, 7.36-7.49, 7.85-7.88。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.11-2.16, 2.59-2.63, 2.82-2.86, 2.94-2.98, 3.94-3.98, 4.14, 4.22, 4.60, 6.34, 6.66, 6.87, 6.96, 7.05-7.09, 7.16-7.21, 7.48-7.52, 7.63, 7.66, 7.78-7.81。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.04-2.09, 2.51-2.55, 2.70-2.89, 3.89-3.96, 4.08, 4.14, 4.53, 6.23, 6.50, 6.83, 6.90, 7.08-7.19, 7.48-7.53, 7.63, 7.78-7.81。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.10, 2.55-2.59, 2.89-2.93, 4.10, 4.17, 4.54, 4.60, 6.31, 6.60, 6.85, 6.92, 7.13-7.18, 7.28-7.30, 7.58-7.68, 7.90-7.93。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.59-1.66, 2.10-2.15, 2.40-2.43, 2.59-2.63, 2.93-2.97, 3.82-3.85, 4.14, 4.21, 4.59, 6.31, 6.62, 6.86, 6.94-7.01, 7.16-7.21, 7.45-7.49, 7.59-7.63, 7.79。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.50-1.57, 2.01-2.15, 2.19-2.37, 2.53-2.57, 2.88-2.92, 3.75-3.78, 4.07, 4.16, 4.56, 6.12, 6.67, 6.84, 6.90, 7.13-7.21, 7.32, 7.45-7.49, 7.56-7.65。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.07-2.12, 2.57-2.61, 2.87-2.95, 3.36-3.39, 4.11, 4.18, 4.25, 4.55, 6.29, 6.57, 6.85, 6.93, 7.05, 7.14-7.19, 7.23, 7.59-7.70, 7.87-7.89。
実施例9で製造した化合物(313mg)のTHF(2mL)溶液に、オキセタン−2−イルメタノール(132mg)、トリフェニルホスフィン(394mg)、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、0.68mL)を加え、室温で2時間撹拌した.反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(381mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)
実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例14で製造した化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.10, 2.48-2.69, 2.91-2.95, 3.80, 4.00, 4.10, 4.18, 4.47-4.64, 4.83, 6.21, 6.55, 6.87, 6.94-6.96, 7.03, 7.17-7.21, 7.27, 7.38, 7.50-7.54, 7.60-7.65。
実施例14で使用したオキセタン−2−イルメタノールの代わりに相当するアルコール化合物を、実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例14→実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.04, 3.95, 4.10, 4.18, 4.36-4.40, 4.55, 4.63-4.67, 6.22, 6.55, 6.85-6.97, 7.16-7.21, 7.29, 7.40, 7.52-7.56, 7.62-7.67。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.72, 1.84-1.99, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 3.57, 3.66-3.80, 3.89, 4.10, 4.18, 4.55, 6.22, 6.56, 6.87, 6.94-6.97, 7.05, 7.16-7.21, 7.28, 7.38, 7.49-7.53, 7.58-7.64。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.74, 1.95, 2.06-2.11, 2.25, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.57-3.61, 3.67-3.73, 3.87, 4.10, 4.19, 4.55, 6.23, 6.56, 6.87, 6.94-6.96, 7.02, 7.16-7.21, 7.30, 7.41, 7.50-7.54, 7.57-7.65。
3−[2−[(E,3R)−5−[3−[ベンゼンスルホニル(オキサン−2−イルメチル)アミノ]フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.26, 1.39-1.55, 1.68, 1.82, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 3.23-3.30, 3.51, 3.70, 3.87, 4.10, 4.18, 4.55, 6.20, 6.56, 6.87, 6.93-6.96, 7.02, 7.16-7.21, 7.28, 7.38, 7.49-7.53, 7.58-7.63。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.04, 1.98-2.21, 2.67, 2.89-3.01, 4.10-4.24, 4.55-4.66, 6.22, 6.59, 6.85-6.92, 7.07, 7.16-7.28, 7.38-7.57, 7.76。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.91, 1.57, 2.08-2.15, 2.67, 2.97, 3.30, 4.10-4.24, 4.62, 6.20, 6.57, 6.83-6.92, 7.08, 7.16-7.25, 7.31, 7.40-7.47, 7.51-7.60。
TLC:Rf 0.79(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.09-0.13, 0.38-0.43, 0.80-0.90, 2.09-2.18, 2.67, 2.97, 3.42, 4.11-4.23, 4.63, 6.22, 6.58, 6.86-6.93, 7.14-7.26, 7.33, 7.44, 7.55, 7.63。
TLC:Rf 0.74(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.07-2.21, 2.64-2.71, 2.74-2.81, 2.94-3.01, 3.72-3.80, 4.11-4.24, 4.63, 6.22, 6.59, 6.81-6.93, 7.09-7.26, 7.31-7.45, 7.51-7.60。
実施例9で製造した化合物(1.00g)のDMF(6mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、141mg)を加え、室温で撹拌した。30分後、クロロアセトン(0.52mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.10g)を得た。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)
実施例17で製造した化合物(313mg)のTHF(3mL)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド(0.95M THF溶液、1.0mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(50mg)を得た。
TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例18で製造した化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.18, 2.06-2.10, 2.58-2.62, 2.92-2.96, 3.66, 4.10, 4.18, 4.54, 6.20, 6.55, 6.87, 6.95, 6.99, 7.05, 7.17-7.21, 7.25, 7.35, 7.46-7.54, 7.60。
実施例17で使用したクロロアセトンの代わりに相当するハライド化合物を、実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例17→実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.20, 4.10, 4.19, 4.55, 6.24, 6.57, 6.87, 6.93-7.00, 7.08, 7.17-7.20, 7.27, 7.36, 7.50-7.56, 7.63。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.07, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.96, 3.66, 4.11, 4.19, 4.55, 6.22, 6.57, 6.87, 6.92-6.96, 7.01, 7.16-7.21, 7.29, 7.39, 7.50-7.54, 7.59-7.65。
HPLC保持時間(分):1.07;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.04-2.09, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.08, 4.16, 4.52, 4.80, 6.14, 6.48, 6.85-6.89, 6.93-6.96, 7.14-7.28, 7.54-7.58, 7.63-7.69。
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.08-2.17, 2.62-2.70, 2.94-3.00, 4.11-4.26, 4.62, 6.21, 6.57, 6.83-6.93, 7.10, 7.17-7.25, 7.36, 7.47, 7.57-7.63。
1−(3−ブロモフェニル)−2−フェニルエタノン(CAS登録番号:40396−53−0)(2.00g)のTHF(70mL)溶液に、−20℃で(R)−メチルオキサザボロリジン(1.0Mトルエン溶液、3.6mL)およびボランジメチルスルフィド(2.0M THF溶液、3.6mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液に−20℃でメタノール(1mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.91g、96%ee)を得た。得られた化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IA(10mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=90:9:1、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、保持時間は5.6分であった。
HPLC保持時間(分):1.08。
実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例21で製造した化合物を用いて、実施例10と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.21。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例22で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56, 4.84, 6.28, 6.62, 6.86, 6.94, 7.10-7.31。
実施例21で使用した(R)−メチルオキサザボロリジンの代わりに(S)−メチルオキサザボロリジンを、実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例21→実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56, 4.84, 6.27, 6.61, 6.86, 6.94, 7.10-7.31。
実施例21で使用した1−(3−ブロモフェニル)−2−フェニルエタノンの代わりに2−(3−ブロモフェニル)−1−フェニルエタノン(CAS登録番号:27798−44−3)を、実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例21→実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.10-2.15, 2.64-2.68, 2.94-3.05, 4.10-4.21, 4.59-4.64, 4.92, 6.27, 6.61, 6.86-6.91, 7.05-7.24, 7.27-7.37。
実施例25で使用した(R)−メチルオキサザボロリジンの代わりに(S)−メチルオキサザボロリジンを、実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例25と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.10-2.15, 2.63-2.67, 2.94-3.05, 4.10-4.22, 4.59-4.64, 4.91, 6.27, 6.61, 6.86-6.91, 7.06-7.08, 7.14-7.24, 7.28-7.38。
3−ブロモベンズアルデヒド(500mg)のTHF(13.5mL)溶液を、0℃に冷却し、フェニルマグネシウムクロリド(1.0M THF溶液、3.5mL)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、メチル−tert−ブチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(610mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.85, 1.98-2.15, 2.65-2.80, 4.65-4.69, 7.18-7.31, 7.39-7.42, 7.51。
実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例27で製造した化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.82-2.03, 2.36-2.40, 2.47-2.63, 2.81-2.85, 3.96-4.09, 4.46-4.51, 6.22, 6.54, 6.69-6.79, 6.98-7.29。
1−(3−ブロモフェニル)−2−フェニル−エタノン(CAS登録番号:40396−53−0)(220mg)のトルエン(0.4mL)溶液に、水酸化カリウム(179mg)および18−クラウン−6−エーテル(4mg)およびヨウ化メチル(0.29mL)を加え、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2−メトキシ−2−メチルプロパンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さのメタノール(1.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(61mg)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(129mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.15(条件)。
実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに、実施例29で製造した化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.08-2.13, 2.64-2.68, 2.94-2.97, 4.08-4.21, 4.59, 4.75, 6.15, 6.56, 6.86-6.91, 6.97-7.00, 7.09, 7.15-7.25, 7.30-7.38。
実施例11で製造した化合物(50mg)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.021mL)とイソブチルクロロホルマート(0.016mL)を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。アンモニア(0.5M 1,4−ジオキサン溶液、0.4mL)を0℃で加え,室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(38mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.88;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.21, 2.54-2.63, 3.01, 4.13-4.23, 4.59, 5.70, 6.36, 6.54, 6.87-6.94, 7.00-7.22, 7.40-7.53, 7.79-7.82, 7.93。
実施例31で使用したアンモニアの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例31と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.19, 2.60-2.65, 2.92-2.99, 3.41, 3.50-3.70, 4.09-4.23, 4.57, 6.30, 6.52, 6.85-6.91, 7.02-7.20, 7.40-7.56, 7.78-7.81。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.19, 2.60-2.65, 2.86-3.03, 4.09-4.22, 4.55, 6.33, 6.51, 6.84-6.91, 6.98-7.00, 7.12-7.20, 7.23-7.26, 7.40-7.52, 7.78-7.83, 7.98。
HPLC保持時間(分):0.90;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.07-2.19, 2.41-2.53, 2.82, 2.93-2.97, 4.10-4.22, 4.60, 5.58, 6.31, 6.54, 6.86-6.90, 7.02-7.20, 7.40-7.54, 7.78。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.69-2.02, 2.59-2.75, 2.90-2.96, 3.89, 4.05-4.18, 6.85-7.00, 7.11-7.22, 7.36-7.43, 7.44-7.53, 7.76。
実施例33で使用した3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例12(6)で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.81;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.74-1.90, 2.00, 2.51-2.55, 2.59, 2.70, 2.85-2.89, 3.85, 4.07-4.16, 4.31, 6.47-6.56, 6.85, 6.92, 7.00, 7.13-7.23, 7.28-7.32, 7.36-7.38。
実施例22で製造した化合物(782mg)のTHF(10mL)溶液に、室温でp−トルエンスルホニルヒドラジド(2.66g)と酢酸ナトリウム(1.17g)を加え、80℃で19時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(515mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.22。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.74-1.81, 1.89, 2.02, 2.52-2.56, 2.66, 2.79, 2.86-2.90, 2.94, 3.05, 3.86, 4.08-4.19, 4.82, 6.85, 6.94, 7.08-7.23。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.74-1.81, 1.89, 2.02, 2.52-2.56, 2.66, 2.79, 2.86-2.90, 2.94, 3.05, 3.86, 4.08-4.19, 4.81, 6.85, 6.94, 7.08-7.23。
実施例10で製造した化合物(50mg)のジクロロメタン(2mL)溶液を0℃に冷却し、ジエチル亜鉛(1Mヘキサン溶液、0.5mL)を加え、続けてジヨードメタン(128mg)を加え、得られた反応混合物を0℃で1時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(15mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.10。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例38で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.92;
1H-NMR(CD3OD):δ 0.85-0.92, 1.03-1.08, 1.72-1.75, 2.03-2.09, 2.57, 2.91, 4.06-4.15, 6.68-6.69, 6.73-6.75, 6.84-6.89, 7.06, 7.14-7.20, 7.44-7.57, 7.72-7.74。
5−[(3−ニトロベンジル)チオ]−1−フェニル−1H−テトラゾール[J.Org.Chem.(2001),80,pp.11611−11617](8.50g)のアセトニトリル(150mL)とエタノール(150mL)溶液を0℃に冷却し、モリブデン酸アンモニウム四水和物(3.35g)の過酸化水素水溶液(35%、26mL)を10分間かけて滴下した。反応混合物を0℃で2時間,室温で2時間半撹拌した。反応液を再び0℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、150mL)を20分間かけてゆっくりと加た。減圧濃縮し,残さを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒に懸濁させ、青色固体を濾取した.固体をジクロロメタンに溶解させ、生じる固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(7.71g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 5.12, 7.46-7.64, 7.82, 8.27, 8.35。
(R)−4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ブタン−1,2−ジオール(CAS登録番号:213978−61−1)(13.5g)のDMF(300mL)溶液に、DMAP(0.73g)およびイミダゾール(6.08g)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。クロロ−tert−ブチル−ジメチルシラン(8.93g)を加え,室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(18.1g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.02, 0.83, 1.65-1.71, 2.73, 3.62-3.41, 3.74, 3.74-3.76, 4.39, 6.82, 7.18-7.21。
実施例41で製造した化合物(5.60g)とピリジン(27mL)のジクロロメタン(55mL)溶液を0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(27mL)とDMAP(0.2g)を加えた。反応溶液にベンジルクロリド(2.5mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルにあけ、有機層を1M塩酸,飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→7:3)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(6.31g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.00, 0.01, 0.85, 2.02-2.08, 3.53-3.57, 3.76, 3.79, 4.40, 5.27-5.30, 6.81, 7.21, 7.42, 7.53-7.56, 8.01。
実施例42で製造した化合物(6.31g)のTHF(170mL)溶液を0℃に冷却し、酢酸(3.6mL)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液、21.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。得られた残さを酢酸エチルにあけ、有機層を飽和アンモニア水,飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(4.10g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.06-2.09, 2.57, 3.54-3.65, 3.78, 3.80-3.86, 4.41-4.46, 5.27-5.30, 6.84, 7.23, 7.43, 7.56, 8.02。
二クロム酸ピリジニウム(10.6g)とモレキュラーシーブ(商品名)(21.7g)をジクロロメタン(30mL)に懸濁させ、その溶液に実施例43で製造した化合物(3.1 g)のジクロロメタン溶液(100mL)を滴下した。室温で2時間半撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.27-2.40, 3.57-3.70, 3.76, 4.43, 5.40, 6.82, 7.15-7.24, 7.45, 7.60, 8.03, 9.64。
実施例40で製造した化合物(3.56g)のTHF(70mL)溶液を−70℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジド(0.5Mトルエン溶液、22.5mL)を加えた。反応液を−70℃で30分間撹拌し、実施例44で製造した化合物(3.09g)のTHF(20mL)溶液を5分かけて滴下し、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.23g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.11-2.24, 3.60, 3.75, 6.81, 7.22, 7.43-7.47, 7.56-7.63, 8.04-8.09, 8.21。
実施例45で製造した化合物(2.23g)のジクロロメタン(100mL)とリン酸バッファー(pH7,100mL)溶液に、室温で2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(2.26g)を加え、室温で3時間半激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:4)によって精製することにより、標題化合物の混合物(1.25g)を得た。得られた混合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IA(20mm×250mm)、移動相:CO2:メタノール=90:10、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:254nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IA(10mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=75:22.5:2.5、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、(R,E)−5−ヒドロキシ−1−(3−ニトロフェニル)ペンタ−1−エン−3−イル ベンゾエートおよび(S,E)−5−ヒドロキシ−1−(3−ニトロフェニル)ペンタ−1−エン−3−イル ベンゾエートの保持時間はそれぞれ5.4分および8.5分であった。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.04, 2.10-2.14, 3.77-3.82, 5.92-5.95, 6.47, 6.79, 7.46-7.51, 7.60, 7.68, 8.08-8.12, 8.26。
メチル 2−(2−ヒドロキシフェニル)アセテート(CAS登録番号:22446−37−3)(1.5g)のTHF(120mL)溶液に、−78℃でリチウム ジイソプロピルアミド(2.0M THF溶液、18mL)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応溶液に、−78℃でヨウ化メチル(5.2g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に水(40mL)と酢酸(1mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さ(1.8g)をTHF(150mL)に溶解後、−78℃でリチウム ジイソプロピルアミド(2.0M THF溶液、10mL)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応溶液に、−78℃でヨウ化メチル(2.85g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に水(40mL)と酢酸(1mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=7:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(538mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.42, 3.51, 6.70-6.83, 7.05, 7.19, 9.49。
シクロプロピルカルボニトリル(CAS登録番号:5500−21−0)(3.35g)のTHF(50mL)溶液に、室温でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、75mL)を加え、20分間撹拌した。反応溶液に、室温で1−(クロロメチル)−2−メトキシベンゼン(CAS登録番号:7035−02−1)(7.83g)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製することにより、ニトリル化合物の粗生成物(6.00g)を得た。得られたニトリル化合物の粗生成物(4.50g)のメタノール(50mL)溶液に、室温で濃硫酸(20mL)を加え、加熱還流下5時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残さに氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することによりエステル化合物の粗生成物(3.20g)を得た。得られたエステル化合物の粗生成物(2.00g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、−10℃で三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、18.2mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残さを高速液体クロマトグラフィー(移動相A(0.1%トリフルオロ酢酸(以下、TFAと略記)水溶液):移動相B(0.1%TFA/アセトニトリル)=95:5→5:95)にて分取精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(550mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.11, 1.39, 2.90, 3.67, 6.87, 6.99, 7.18, 8.45。
メチル 4−(2−ヒドロキシフェニル)ブタノエート(CAS登録番号:93108−07−7)(3.00g)のTHF(150mL)溶液に、−78℃でリチウム ジイソプロピルアミド溶液(2.0M THF溶液、22.5mL)を加え、同温で30分間撹拌した。反応溶液に、−78℃でヨウ化メチル(6.3g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを高速液体クロマトグラフィー(移動相A(0.1%TFA水溶液):移動相B(0.1%TFA/アセトニトリル)=95:5→5:95)にて分取精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(538mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.17, 1.67-1.73, 2.38-2.43, 3.59, 6.66-6.76, 6.95-7.00, 9.19。
ビス(シクロペンタジエニル)チタン(IV)ジクロリド(CAS登録番号:1271−19−8)(34.6g)のTHF(200mL)溶液に、室温で亜鉛(18.2g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液に、室温でメチル 2−(1−アセトキシメチル)−2−プロペノエート(CAS登録番号:30982−08−2)(11.0g)と1−(クロロメチル)−2−メトキシベンゼン(CAS登録番号:7035−02−1)(10.9g)のTHF(200mL)溶液を加え、同温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1→2:1)によって精製することにより、エステル化合物の粗生成物(13.0g)を得た。得られたエステル化合物(3.00g)の粗生成物のジエチルエーテル(100mL)溶液に、氷冷下酢酸パラジウム(II)とジアゾメタン(0.5Mジエチルエーテル溶液、32.6mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に酢酸(4mL)と水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.00g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.70, 1.21, 1.76-1.88, 2.76-2.87, 3.70, 3.83, 6.80-6.96, 7.11-7.32。
実施例50で製造した化合物(3.00g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、−78℃で三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、38.4mL)を滴下し、同温で5時間撹拌した。反応溶液にメタノール(30mL)と水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを高速液体クロマトグラフィー(移動相A(0.5%炭酸水素アンモニウム水溶液):移動相B(アセトニトリル)=80:20→25:75)にて分取精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(515mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.73, 1.06, 1.67-1.79, 2.58-2.70, 3.58, 6.63-6.80, 6.95-7.01, 9.17。
水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、1.80g)をDMF(30mL)に懸濁させ溶液を0℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート(10.0g)を加え、0℃で30分間撹拌した後、2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−ベンズアルデヒド(CAS登録番号:312314−37−7)(8.70g)のDMF(10mL)溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応混合液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、下の物性値を有する標題化合物(13.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.33, 4.24, 5.13, 6.47, 6.85-7.00, 7.21-7.41, 7.99-8.05。
実施例52で製造した化合物(11.0g)のエタノール(18mL)の溶液にパラジウム炭素(1.95g)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライト(商品名)でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(5.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.24, 2.71, 2.86, 4.15, 6.77-6.83, 7.23。
実施例46で製造した(R,E)−5−ヒドロキシ−1−(3−ニトロフェニル)ペンタ−1−エン−3−イル ベンゾエート(110mg)、メチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエート(CAS登録番号:6236−69−7)(90mg)並びにトリフェニルホスフィン(130mg)のTHF(1mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(以下、DIADと略記)(0.1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:2)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(200mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.43-2.55, 3.78, 4.24, 5.94-5.98, 6.46-6.53, 6.82, 6.90, 6.96, 7.29-7.33, 7.44-7.51, 7.57-7.60, 7.68, 8.00, 8.07-8.10, 8.23-8.24。
実施例54で製造した化合物(160mg)のエタノール溶液(7mL)に塩化第二すず(310mg)を加え、70℃で3時間半撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルにあけ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:2)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(120mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.39-2.52, 3.66, 3.79, 4.20, 5.90, 6.28, 6.53, 6.57-6.59, 6.68, 6.73, 6.79, 6.89, 6.94, 7.09, 7.28-7.32, 7.42-7.47, 7.49-7.50, 7.54-7.58, 8.01, 8.05-8.07。
実施例55で製造した化合物(60mg)とピリジン(0.016mL)のジクロロメタン溶液(1mL)を0℃に冷却し、フェニルスルホニルクロリド(0.018mL)を加え、室温に戻しながら終夜撹拌した。反応溶液に1M塩酸と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(62mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.41-2.45, 3.87, 4.18-4.22, 5.84-5.88, 6.30-6.34, 6.51, 6.64, 6.89, 6.99, 7.05-7.19, 7.30-7.34, 7.38-7.50, 7.50-7.52, 7.56-7.59, 7.74-7.77, 8.04-8.07。
実施例56で製造した化合物(62mg)のTHF(1.5mL)とメタノール(0.5mL)の溶液に1M水酸化リチウム水溶液(0.5mL)を加え、室温で7時間撹拌した。反応溶液に1M塩酸と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:0→9:1)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(29mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.89;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.91-2.04, 4.10-4.22, 4.36, 5.12, 6.21-6.25, 6.44, 6.55, 6.93-6.99, 7.08-7.11, 7.16, 7.36-7.40, 7.52-7.55, 7.58-7.61, 7.66-7.68, 7.75-7.77, 7.85, 10.27, 12.31。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.07-2.19, 2.60-2.65, 2.89-3.00, 4.10-4.23, 4.58, 6.24, 6.44, 6.56, 6.89-6.95, 7.10-7.27, 7.42-7.46, 7.52-7.56, 7.75-7.78。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに実施例51で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.71, 1.22, 1.79-1.83, 2.07-2.15, 2.44, 2.77-2.81, 3.65, 4.10-4.23, 6.24, 6.44, 6.55, 6.83-6.94, 7.08-7.20, 7.41-7.45, 7.51-7.55, 7.75-7.77。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに実施例49で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.53, 1.56, 2.33-2.45, 3.63, 4.10-4.19, 5.95, 6.46, 6.71-6.91, 7.17-7.24, 7.45-7.52, 7.57-7.68。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.85;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.84-1.92, 4.06-4.17, 4.32-4.33, 5.07, 5.60-6.00, 6.10, 6.21, 6.37, 6.44, 6.94-6.97, 7.09-7.11, 7.16, 7.48-7.63, 7.75, 10.27, 12.15。
HPLC保持時間(分):0.86;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.80-1.84, 1.87-1.96, 2.48, 2.74, 3.95-4.01, 4.01-4.08, 4.28-4.34, 5.04, 6.21, 6.43, 6.82-6.94, 6.93-6.96, 7.08-7.13, 7.17, 7.51-7.56, 7.57-7.59, 7.75-7.78, 10.27, 12.04。
HPLC保持時間(分):0.89;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.83-1.98, 4.06-4.17, 4.31-4.35, 5.06, 6.20-6.25, 6.44, 6.54, 6.94-6.99, 7.09-7.11, 7.17, 7.23-7.26, 7.31, 7.52-7.61, 7.75-7.77, 10.27, 12.35。
HPLC保持時間(分):0.89;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.81-1.95, 2.51, 2.78, 4.31, 5.05, 6.21, 6.43, 6.73-6.79, 6.93-6.96, 7.09-7.10, 7.14-7.18, 7.52-7.55, 7.58-7.61, 7.75-7.78, 10.25, 12.10。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.44, 1.81-1.97, 3.99-4.10, 4.30-4.35, 5.05, 6.21, 6.44, 6.79-6.82, 6.84-6.85, 6.88-6.90, 6.93-6.96, 7.08-7.10, 7.16, 7.23, 7.51-7.55, 7.57-7.61, 7.75-7.78, 10.25, 12.30。
2−[4−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]−2−メチルプロパン酸
HPLC保持時間(分):0.92;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.44, 1.83-1.93, 3.99-4.08, 4.29-4.33, 5.04, 6.21, 6.42, 6.86-6.88, 6.93-6.95, 7.07-7.09, 7.16, 7.23-7.25, 7.51-7.55, 7.57-7.60, 7.75-7.77, 10.25, 12.30。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.92-2.00, 2.12, 2.28-2.42, 2.68-2.71, 4.07-4.20, 4.63, 6.85-6.96, 7.08-7.19, 7.40-7.59, 7.59-7.63, 7.75-7.77。
HPLC保持時間(分):0.95
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 2.05-2.15, 2.96, 4.07-4.15, 4.60, 6.23, 6.53, 6.85-7.00, 7.07-7.20, 7.40-7.63, 7.76-7.78。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに実施例47で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.63-1.65, 2.09-2.14, 4.13-4.21, 4.58, 6.28, 6.52, 6.82-6.84, 7.00-7.06, 7.15-7.19, 7.40-7.62, 7.76-7.78。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに実施例48で製造した化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38-1.40, 2.11-2.16, 4.13-4.18, 4.58, 6.28, 6.54, 6.85-7.20, 7.38-7.52, 7.74-7.76。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに実施例49で製造した化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.28, 1.74-1.91, 2.08-2.17, 2.61, 4.01-4.16, 4.62, 6.22, 6.51, 6.81-7.17, 7.39-7.43, 7.48-7.53, 7.75-7.78。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに実施例51で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.66-0.76, 1.19-1.30, 1.64-1.72, 1.79-1.88, 2.08-2.14, 2.75-2.89, 4.10-4.21, 4.65, 6.28, 6.55, 6.83-6.90, 6.96-7.00, 7.07-7.18, 7.35-7.39, 7.46-7.52, 7.73-7.76。
実施例1で使用した3,4−ジヒドロクマリンの代わりに相当するラクトン化合物を用いて、実施例1→実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.10, 2.56-2.60, 2.88-2.92, 4.07-4.19, 4.51, 6.23, 6.53, 6.86-6.88, 6.97-7.00, 7.11-7.19, 7.29-7.32, 7.46-7.50, 7.54-7.58, 7.76-7.78。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.92-1.96, 2.13, 2.42-2.46, 2.75-2.79, 3.63-4.03, 4.41, 6.11, 6.42, 6.69, 6.84-6.89, 6.99-7.06, 7.34-7.46, 7.64-7.66。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.92-1.97, 2.18, 2.41-2.45, 2.74-2.78, 3.93-4.06, 4.42, 6.11, 6.41, 6.56, 6.64, 6.86-6.92, 7.00-7.07, 7.33-7.46, 7.64-7.66。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに実施例53で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.15, 2.67-2.71, 2.93-2.97, 4.10-4.15, 4.59, 6.27, 6.54, 6.77-6.80, 6.84-6.90, 6.95-7.00, 7.08-7.10, 7.16, 7.40-7.44, 7.50-7.55, 7.76-7.78。
実施例52で使用した2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−ベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド化合物を、実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例52→実施例53→実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.15, 2.61-2.65, 2.97-3.01, 4.10-4.17, 4.60, 6.26, 6.54, 6.65-6.70, 6.97-7.00, 7.05-7.18, 7.41-7.44, 7.50-7.54, 7.76-7.79。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.15, 2.69-2.73, 3.01-3.05, 4.22-4.24, 4.67, 6.30, 6.58, 6.95-7.01, 7.10-7.20, 7.42-7.45, 7.51-7.54, 7.77-7.79。
実施例54で使用したメチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエートの代わりに実施例1で製造した化合物を、実施例54で使用した(R,E)−5−ヒドロキシ−1−(3−ニトロフェニル)ペンタ−1−エン−3−イル ベンゾエートの代わりに実施例54で製造した(S,E)−5−ヒドロキシ−1−(3−ニトロフェニル)ペンタ−1−エン−3−イル ベンゾエートを用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.17, 4.51-4.56, 6.24, 6.53, 6.86, 6.93, 6.98, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.75-7.78。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.69-2.02, 2.59-2.75, 2.90-2.96, 3.89, 4.05-4.18, 6.85-7.00, 7.11-7.22, 7.36-7.43, 7.44-7.53, 7.76。
実施例8で製造した化合物(1.00g)のTHF(10mL)溶液に、3−ブロモアニリン(421mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(0.30g)および2Mリン酸三カリウム水溶液(5.7mL)を加え、70℃で19時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(515mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.82。
実施例71で製造した化合物(50mg)のTHF(1mL)溶液に、室温でピリジン(0.018mL)、DMAP(2.7mg)および塩化 4−フルオロベンゼンスルホニル(CAS登録番号:349−88−2)(25.6mg)を加え、同温で16時間撹拌した。反応溶液に室温でTBAF(1.0M THF溶液、0.27mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを高速液体クロマトグラフィー(移動相A(0.1%TFA水溶液):移動相B(0.1%TFA/アセトニトリル)=90:0→10:90)にて分取精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(515mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.11。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに、実施例72で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.94
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.55, 6.26, 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.13-7.25, 7.79-7.82。
実施例72で使用した塩化 4−フルオロベンゼンスルホニルの代わりに相当するスルホニル化合物を用いて、実施例72→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.55, 6.26, 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.13-7.21, 7.48-7.51, 7.71-7.75。
3−[2−[(E,3R)−3−ヒドロキシ−5−[3−[(4−メチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]ペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.11, 2.37, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.54, 6.24, 6.54, 6.86, 6.93, 6.98, 7.11-7.20, 7.27-7.30, 7.63-7.66。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.54, 6.27, 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.15-7.22, 7.80-7.83, 7.93-7.95。
HPLC保持時間(分):1.08;
1H-NMR(CD3OD):δ 0.93, 1.31-1.36, 1.55-1.63, 2.06-2.10, 2.57-2.67, 2.91-2.95, 4.11, 4.18, 4.54, 6.24, 6.54, 6.86, 6.93, 6.98, 7.11-7.20, 7.28-7.30, 7.65-7.68。
HPLC保持時間(分):0.96;
MS(ESI,Pos.):482(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):1.00;
MS(ESI,Pos.):498(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.97;
MS(ESI,Pos.):478(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):1.00;
MS(ESI,Pos.):532(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.94;
MS(ESI,Pos.):482(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.97;
MS(ESI,Pos.):498(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.97;
MS(ESI,Pos.):478(M+H−H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.99;
MS(ESI,Pos.):532(M+H−H2O)+。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.60-1.67, 1.74-1.81, 1.90-2.05, 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.92-2.96, 3.56, 4.13, 4.20, 4.58, 6.35, 6.62, 6.86, 6.94, 7.14-7.20, 7.26-7.32。
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.88-2.00, 2.15-2.20, 2.63-2.74, 2.90-3.02, 3.22-3.35, 4.04, 4.17, 6.38, 6.60, 6.88, 7.13-7.28。
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.13-2.18, 2.67, 2.96, 4.13-4.22, 4.34, 4.64, 6.35, 6.61, 6.89, 6.96, 7.06, 7.13-7.36。
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.06-2.23, 2.72, 3.02, 4.16, 4.60, 6.31, 6.52, 6.86-6.93, 7.01, 7.10-7.22, 7.46, 7.85, 7.97, 8.41, 8.65。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.08-2.13, 2.69, 2.96, 4.11, 4.55-4.62, 6.21, 6.52, 684-6.92, 6.99-7.03, 7.09-7.19, 7.30-7.40, 7.50, 7.70, 8.05。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95, 1.40-1.50, 1.68-1.79, 2.10-2.14, 2.68, 2.96, 3.93, 4.10-4.19, 4.60, 6.26, 6.52, 6.81-6.91, 6.97-7.09, 7.12-7.24, 7.68。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.10-2.15, 2.68, 2.96, 4.09-4.20, 4.62, 6.27, 6.54, 6.84-6.92, 7.00-7.23, 7.27-7.32, 7.86。
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.00, 1.64-1.74, 2.10-2.15, 2.70, 2.93-3.01, 4.10-4.19, 4.60, 6.26, 6.53, 6.85-6.92, 7.02-7.06, 7.10-7.24, 7.33, 7.45, 7.95。
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.86, 1.18-1.28, 1.42-1.53, 2.08-2.14, 2.57, 2.69, 2.97, 4.10-4.21, 4.61, 6.25, 6.53, 6.84-6.92, 6.98, 7.04-7.21, 7.29-7.32, 7.55-7.60。
実施例33で使用した3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例74(13)で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.55-1.63, 1.74-2.07, 2.52-2.56, 2.73, 2.84, 2.85-2.89, 3.53, 3.89, 4.09-4.19, 6.85, 6.93, 7.02, 7.08-7.19, 7.23。
実施例11で製造した化合物(500mg)のメタノール(10mL)溶液に、氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液、2.6mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に氷冷下で酢酸を加え、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(495mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.03。
実施例76で製造した化合物(495mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、室温で二酸化マンガン(868mg)を加え、同温で20時間撹拌した。反応溶液をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(439mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.10。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.63, 2.88-2.92, 3.08-3.11, 3.68, 4.31-4.34, 6.80, 6.85-6.92, 7.12, 7.18-7.34, 7.42-7.56, 7.77-7.80。
実施例77で使用したメチル (R,E)−3−(2−((3−ヒドロキシ−5−(3−(フェニルスルホンアミド)フェニル)ペンタ−4−エン−1−イル)オキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに、実施例11で製造した化合物を用いて、実施例77と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.44-2.48, 2.81-2.85, 3.22, 3.25 ,4.33-4.37, 6.82, 6.86, 6.97, 7.14-7.21, 7.29, 7.33-7.39, 7.48-7.52, 7.56-7.63, 7.79-7.81。
実施例33で使用した3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに、実施例78で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.47-2.51, 2.80-2.85, 2.88-2.91, 4.21-4.24, 6.85-6.95, 7.09-7.21, 7.44-7.48, 7.54, 7.74-7.76。
実施例78で使用した3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例12(9)で製造した化合物を用いて、実施例78→実施例79と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.48-2.52, 2.80-2.96, 3.03-3.08, 4.25, 4.82, 6.85-6.94, 7.08-7.22。
実施例1で製造した化合物(3.00g)のN,N−ジメチルアセトアミド(25mL)溶液に、室温で炭酸セシウム(9.39g)を加え、同温で15分間撹拌した。反応溶液に室温で5−クロロ−1−ペンチン(CAS登録番号:14267−92−6)(1.63g)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→5:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.40g)を得た。
HPLC保持時間(分):1.13。
実施例81で製造した化合物(1.00g)のヘプタン(2mL)溶液に、室温で4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.17g)と4−ジメチルアミノ安息香酸(60.2mg)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(503mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.38。
実施例82で製造した化合物(180mg)のTHF(3mL)溶液に、実施例9で製造した化合物(168mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(0.035g)および2Mリン酸三カリウム水溶液(0.67mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(113mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.24。
HPLC保持時間(分):1.10
1H-NMR(CD3OD):δ 1.95-2.03, 2.41-2.46, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.03-4.06, 6.24, 6.36, 6.86, 6.90-6.95, 7.06-7.08, 7.11-7.19, 7.45-7.49, 7.55, 7.75-7.78。
実施例83で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに1−(4−ブロモフェニル)−2−フェニルエタン−1−オール(CAS登録番号:20498−64−0)を用いて、実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.97-2.03, 2.41-2.45, 2.67-2.71, 2.96-3.03, 4.04, 4.86-4.90, 6.23-6.30, 6.44, 6.83-6.89, 7.16-7.34。
実施例83で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例21で製造した化合物を用いて、実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.20;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.00, 2.43, 2.64-2.70, 2.95-3.07, 4.04, 4.89, 6.28, 6.44, 6.83-6.89, 7.15-7.39。
実施例21で使用した(R)−メチルオキサザボロリジンの代わりに(S)−メチルオキサザボロリジンを、実施例83で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例21→実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.20;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.00, 2.44, 2.66-2.70, 2.95-3.07, 4.04, 4.89, 6.28, 6.45, 6.83-8.89, 7.15-7.40。
実施例9で使用した3−ブロモアニリンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例9→実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.08;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.92-1.99, 2.36-2.42, 2.64-2.68, 2.93-2.97, 3.99, 5.98, 6.02, 6.58-6.65, 6.81, 6.88, 7.00, 7.15-7.20, 7.39-7.45, 7.51-7.56, 7.65, 7.70-7.73。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.97-2.04, 2.43-2.49, 2.74-2.78, 3.00-3.04, 4.04, 6.25-6.32, 6.66, 6.85, 6.91, 7.10-7.25, 7.44-7.48, 7.53-7.58, 7.84-7.87。
HPLC保持時間(分):1.11;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.96-2.02, 2.41-2.46, 2.72-2.76, 2.97-3.01, 4.03, 6.31-6.40, 6.84, 6.90, 7.15-7.25, 7.43-7.48, 7.52-7.57, 7.79-7.82。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.98-2.05, 2.45-2.50, 2.68-2.72, 2.97-3.01, 4.04, 6.36-6.47, 6.80-6.91, 7.15-7.22, 7.37-7.44, 7.51-7.55, 7.74-7.79。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.95-2.02, 2.44-2.49, 2.64-2.68, 2.93-2.97, 4.01, 6.44, 6.60, 6.82, 6.88, 7.15-7.20, 7.31-7.32, 7.42-7.50, 7.52-7.60, 7.82-7.85。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.98-2.04, 2.46-2.51, 2.57-2.61, 2.92-2.96, 4.04-4.07, 6.38-6.46, 6.87, 6.92, 7.16-7.20, 7.24, 7.34, 7.49-7.55, 7.60, 7.75-7.78。
HPLC保持時間(分):1.07;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.87-1.94, 2.36-2.41, 2.44-2.48, 2.81, 3.95, 6.25, 6.59, 6.74, 6.79, 7.03-7.08, 7.22, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.67-7.70。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.98-2.05, 2.46-2.50, 2.67-2.50, 2.77, 2.96-3.00, 4.03, 6.40-6.42, 6.84, 6.90, 7.16-7.22, 7.47-7.52, 7.58, 7.64, 7.71, 7.91-7.94。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.97-2.03, 2.44-2.49, 2.72-2.76, 2.97-3.03, 4.04, 6.36, 6.41-6.48, 6.84, 6.90, 7.15-7.22, 7.40, 7.45-7.49, 7.54-7.58, 7.77, 7.82-7.84。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.96-2.02, 2.39-2.44, 2.66-2.70, 2.93-2.97, 4.03, 4.12, 5.33, 6.24, 6.36, 6.83-6.90, 6.96-6.99, 7.14-7.21, 7.47-7.52, 7.54-7.59, 7.84-7.88。
実施例83で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例83→実施例35→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.61(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.47-1.55, 1.67-1.74, 1.79-1.85, 2.58, 2.65, 2.88, 2.97-3.07, 3.96, 4.89, 6.79-6.88, 7.09-7.33。
HPLC保持時間(分):1.1;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.47-1.80, 2.48-2.56, 2.64-2.69, 2.82-2.88, 3.02-3.06, 3.95, 4.89-4.93, 6.79-6.87, 7.11-7.34。
実施例88(1)で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IF(10mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=75:22.5:2.5、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例88(1)の光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IF(10mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=75:22.5:2.5、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ14.9分および19.1分であった。
4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸(1.0g)のジクロロメタン(9.6mL)溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(609mg)およびジイソプロピルエチルアミン(2.5mL)および1−(クロロ−1−ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート(2.4g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.0g)を得た。
TLC:Rf 0.3(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例90で製造した化合物(300mg)のジエチルエーテル(1mL)溶液に、ベンジルマグネシウムブロミド(0.1Mジエチルエーテル溶液、40mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(181mg)を得た。
TLC:Rf 0.7(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例21で使用した1−(3−ブロモフェニル)−2−フェニルエタノンの代わりに実施例91で製造した化合物を、実施例21で使用した(R)−メチルオキサザボロリジンの代わりに(RS)−メチルオキサザボロリジンを、実施例83で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例21→実施例83→実施例84と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.92-2.00, 2.41-2.48, 2.80-2.84, 2.85-2.90, 3.10-3.15, 4.01-4.06, 4.80-4.85, 5.83, 6.60-6.72, 6.85, 6.95, 7.14-7.18, 7.21-7.25。
実施例90で使用した4−ブロモチアゾール−2−カルボン酸の代わりに2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸を、実施例83で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例90→実施例91→実施例21(ただし、(R)−メチルオキサザボロリジンの代わりに(RS)−メチルオキサザボロリジンを使用)→実施例83→実施例84と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.98-2.05, 2.41-2.47, 2.66-2.70, 2.96-3.00, 3.08, 3.34, 4.03, 5.18, 6.42-6.46, 6.58, 6.62, 6.83-6.89, 6.93, 7.16-7.25, 7.27-7.34。
実施例35で使用したイソプロピル 3−(2−(((R,E)−3−ヒドロキシ−5−(3−((R)−1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニル)ペンタ−4−エン−1−イル)オキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例93で製造した化合物を用いて,実施例35と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.56-1.64, 1.80-1.90, 2.57-2.61, 2.94, 3.05, 3.09-3.11, 3.96, 5.14, 6.80, 6.86, 7.14-7.25, 7.29-7.33, 7.46。
実施例35で使用したイソプロピル 3−(2−(((R,E)−3−ヒドロキシ−5−(3−((R)−1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニル)ペンタ−4−エン−1−イル)オキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例92で製造した化合物を用いて,実施例35と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51-1.59, 1.68-1.85, 2.57-2.61, 2.84, 2.90, 3.09, 3.27, 3.97, 5.14, 6.81, 6.86, 7.13-7.25, 7.28-7.32, 7.39。
実施例84で製造した化合物(100mg)のDMF(1mL)溶液に、メタンスルホンアミド(102mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(124mg)およびDMAP(78.7mg)を加え、室温で23時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→0:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(80.7mg)を得た。HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.97-2.04, 2.37-2.42, 2.64-2.67, 2.96-2.99, 3.19, 4.05, 6.22, 6.33, 6.73, 6.85-6.92, 7.06-7.08, 7.13-7.17, 7.21, 7.41-7.45, 7.50-7.54, 7.76-7.78。
実施例31で使用した3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例84で製造した化合物を用いて、実施例31と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.95-2.02, 2.40-2.45, 2.60-2.64, 3.03-3.07, 4.04, 5.55, 5.82, 6.29, 6.34-6.41, 6.86, 6.89-6.95, 7.03-7.06, 7.11-7.22, 7.41-7.44, 7.49-7.53, 7.82-7.85, 8.25。
実施例95(2)で製造した化合物(100mg)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下、ピリジン(0.052mL)とトリフルオロ酢酸無水物(67.8mg)を加え、同温で1時間撹拌した。メタノールと1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(91.0mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.95-2.02, 2.37-2.42, 2.61-2.65, 2.95-2.99, 4.03, 6.20, 6.34, 6.49, 6.84-6.94, 7.05-7.25, 7.41-7.46, 7.51-7.55, 7.75-7.78。
実施例95(3)で製造した化合物(43.0mg)のトルエン(0.5mL)溶液に、トリメチルシリルアジド(44.0mg)とジブチルすずオキシド(24.0mg)を加え、100℃で一晩撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=50:50:3→0:100:3)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(15.0mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.92-1.99, 2.34-2.39, 3.11-3.15, 3.30-3.34, 4.02, 6.20, 6.30, 6.83-6.90, 7.30-7.22, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.76-7.78。
実施例84で製造した化合物(100mg)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.20mL)とイソブチルクロロホルマート(110mg)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応溶液に氷冷下、アンモニア(28%水溶液、0.5mL)を加え,室温で30分間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(120mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.11。
HPLC保持時間(分):0.90;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.95-2.02, 2.38-2.43, 3.08-3.18, 4.04, 6.22, 6.32, 6.84-6.89, 6.94-6.97, 7.02, 7.07-7.21, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.67, 7.75-7.77, 8.04。
実施例2で使用した2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサンの代わりに2−(3−ブロモプロピル)−1,3−ジオキサンを用いて、実施例2→実施例3→実施例4→実施例5→実施例7→実施例8→実施例10と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例96で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7.54, 7.66, 7.78-7.81。
実施例96で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IC(20mm×250mm)、移動相:CO2:メタノール=85:15、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例96の光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IC(10mm×250mm)、移動相:CO2:メタノール=85:15、流速:30mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ13.6分および15.8分であった。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例98で製造した第一ピークの光学活性体を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7.54, 7.66, 7.78-7.81。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例98で製造した第二ピークの光学活性体を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7.54, 7.66, 7.78-7.81。
実施例33で使用した3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例97で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.58-1.67, 1.72-2.00, 2.65-2.09, 2.93-3.07, 3.59-3.65, 3.95-4.05, 6.82-6.93, 6.98-7.01, 7.12-7.22, 7.40-7.45, 7.50-7.54, 7.77-7.80。
実施例101で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IB(20mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=80:18:2、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例101の光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IB(20mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=80:18:2、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ9.6分および12.3分であった。
実施例78で使用した3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例97で製造した化合物を用いて、実施例78→実施例79と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.01-2.10, 2.61-2.75, 2.83, 2.96, 3.96, 6.78-6.82, 6.86-6.91, 6.96, 7.10, 7.14-7.21, 7.42, 7.51, 7.68-7.84。
実施例81で使用したイソプロピル 3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例81→実施例82→実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.89-1.96, 2.33-2.38, 3.67, 4.01, 6.14, 6.29, 6.68, 6.85-6.94, 7.00-7.28, 7.39-7.43, 7.48-7.52, 7.74-7.77。
HPLC保持時間(分):1.07;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.93-2.00, 2.37-2.43, 2.70, 4.00, 6.21, 6.33, 6.82-6.92, 7.04-7.19, 7.40-7.44, 7.49-7.53, 7.75-7.78。
実施例81で使用した5−クロロ−1−ペンチンの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例81→実施例82→実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.52-2.56, 2.67-2.71, 2.88-2.92, 4.10-4.13, 6.31, 6.46, 6.86, 6.93-6.98, 7.09-7.20, 7.44-7.49, 7.52-7.57, 7.75-7.78。
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.65-1.76, 1.77-1.88, 2.25-2.31, 2.69-2.75, 2.99-3.05, 3.99, 6.18, 6.33, 6.83, 6.89, 6.95-7.00, 7.10-7.21, 7.44, 7.53, 7.67, 7.81。
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.61-1.73, 1.77-1.88, 2.27, 2.76-2.82, 3.02-3.07, 4.01, 6.29-6.33, 6.83-6.93, 7.08-7.23, 7.45, 7.53, 7.84, 8.75。
実施例84で製造した化合物(200mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解した。メタノール(1mL)、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液、0.3mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)、メタクロロ過安息香酸(171mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶解し、5%パラジウム−炭素(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→酢酸エチル)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(53mg)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例106で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.68, 1.68-1.74, 1.77-2.00, 2.61-2.70, 2.72-2.79, 2.92-2.99, 3.87, 3.95-4.05, 6.82-7.03, 7.15-7.21, 7.38-7.45, 7.48-7.53, 7.77。
エチル 3−[2−(4−ヒドロキシブチル)フェニル]プロパノエート(CAS登録番号:864677−94−1)(0.56g)のジクロロメタン(9mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.56g)および1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(CAS登録番号:87413−09−0)(1.13g)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(0.34g)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例4で使用したイソプロピル 3−(2−(3−オキソプロポキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例108で製造した化合物を用いて、実施例4→実施例5→実施例7→実施例8→実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.60-1.79, 2.66-2.72, 2.97-3.01, 4.30-4.35, 6.16, 6.49, 6.98-7.07, 7.13-7.17, 7.40-7.53, 7.77-7.79。
実施例33で使用した3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例109で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.37-1.61, 2.39-2.58, 2.84, 6.79-6.81, 6.98-7.08, 7.30-7.42, 7.61-7.63。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.75-1.83, 2.44-2.47, 2.54-2.61, 2.65-2.69, 2.75-2.79, 2.92-2.96, 6.90-6.94, 7.09-7.14, 7.18, 7.43-7.48, 7.54, 7.74-7.76。
実施例81で製造した化合物(1.5g)および実施例9で製造した化合物(1.7g)のDMF(6mL)溶液に、トリエチルアミン(6mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(100mg)、ヨウ化銅(I)(50mg)を加え、60℃で一晩撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→0:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.57g)を得た。
TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例113で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.12, 2.55-2.59, 2.64-2.67, 2.92-2.96, 4.13-4.16, 6.87, 6.95, 7.03-7.07, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.74-7.77。
実施例113で使用したイソプロピル 3−(2−(ペンタ−4−イン−1−イルオキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例7で製造した化合物を用いて、実施例113と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.12。
実施例115で製造した化合物(170mg)のTHF(1mL)溶液に、室温でTBAF(1.0M THF溶液、0.48mL)を加え、同温で20分間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(82.8mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.12。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例116で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.19-2.30, 2.57-2.60, 2.91-2.95, 4.16-4.26, 4.85, 6.88, 6.96, 7.07-7.22, 7.46-7.51, 7.57, 7.75-7.77。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.42-1.49, 1.58-1.65, 1.75-1.82, 2.55, 2.67, 2.95, 3.95, 6.80-6.97, 7.10-7.21, 7.27, 7.40, 7.49, 7.76。
実施例113で製造した化合物(100mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に、室温でリンドラー触媒(パラジウム5重量%含有)(10.0mg)とキノリン(12.8mg)を加え、同温、水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(92.3mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.23。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例119で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.89-1.95, 2.37-2.43, 2.49-2.53, 2.83-2.87, 3.97-4.00, 5.74, 6.38, 6.83-6.89, 6.96-7.02, 7.13-7.19, 7.41-7.45, 7.51, 7.72-7.76。
実施例119で使用したイソプロピル 3−(2−((5−(3−(フェニルスルホンアミド)フェニル)ペンタ−4−イン−1−イル)オキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例116で製造した化合物を用いて、実施例119→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.92;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.00-2.07, 2.44-2.48, 2.77-2.80, 4.02, 4.11, 4.75, 5.72, 6.46,6.83-6.88, 6.92-7.04, 7.12-7.18, 7.42-7.47, 7.52, 7.74-7.77。
エチル (E)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパ−2−エノエート(CAS登録番号:6236−62−0)(1.92g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.69mL)のヘキサメチルホスホルアミド(20mL)溶液に、ベンジル グリシジル エーテル(6.57g)を加え、反応混合物を80℃で19時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.66g)を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例122で製造した化合物(300mg)およびイミダゾ−ル(200mg)のDMF(3mL)溶液に、tert−ブチルジメチルシリル クロライド(330mg)を0℃で加え、反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(380mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)。
実施例123で製造した化合物(380mg)および5%パラジウム炭素(50%wet、180mg)のエタノール(8mL)溶液を、水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(290mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例124で製造した化合物(290mg)および炭酸水素ナトリウム(190mg)の塩化メチレン(3mL)溶液に、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(390mg)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(250mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例45で使用した(R)−4−((4−メトキシベンジル)オキシ)−1−オキソブタン−2−イル ベンゾエートの代わりに実施例125で製造した化合物を用いて、実施例45→実施例55→実施例56→実施例116と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79。
実施例126で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IB(20mm×250mm)、移動相:CO2:2−プロパノール=83:17、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例126の光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK−IB(10mm×250mm)、移動相:CO2:2−プロパノール=83:17、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ12.6分および14.6分であった。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例128で製造した第一ピークの光学活性体を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例128で製造した第二ピークの光学活性体を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79。
3−ブロモアニリン(500mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.6mL)およびDMAP(177mg)およびベンゼンスルホン酸無水物(1.9g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(950mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例131で製造した化合物(949mg)のDMF(4mL)溶液に、トリエチルアミン(1.5mL)および3−ブチン−1−オール(220mg)およびヨウ化銅(40mg)およびビス(トリフェニルホスフィンパラジウム)ジクロリド(147mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した.有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(771mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例132で製造した化合物(600mg)および20%水酸化パラジウム炭素(50%wet、150mg)のメタノール(5mL)溶液を、水素雰囲気下、室温で9時間撹拌した.反応混合物をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(575mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.00。
実施例133で製造した化合物(45mg)のTHF(0.5mL)溶液に、メチル 3−(3−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(22mg)およびDIAD(82mg)およびトリフェニルホスフィン(40mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。得られた残さのメタノール(0.5mL)および1,2−ジメトキシエタン(0.5mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)を加え、45℃で19時間撹拌した。反応混合物に、2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(14mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.66-1.75, 2.61, 2.74, 2.94, 3.94, 6.71-6.73, 6.79-6.86, 6.91-7.00, 7.14, 7.21, 7.37-7.41, 7.47-7.52, 7.72-7.74。
実施例134で使用したメチル 3−(3−ヒドロキシフェニル)プロパノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例134と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.64-1.74, 2.55-2.61, 2.86, 3.91, 6.80-6.84, 6.92-6.94, 7.11-7.15, 7.42-7.46, 7.50-7.54, 7.73-7.76。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.77-1.83, 1.96-2.03, 2.48, 2.60, 2.71-2.75, 3.97, 6.82, 6.87-6.90, 7.05-7.07, 7.11-7.20, 7.39-7.43, 7.47-7.52, 7.78-7.81。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.70-1.74, 1.95-2.02, 2.40, 2.59, 2.65, 3.93, 6.71-6.78, 6.86, 6.93-6.95, 7.12-7.21, 7.39-7.43, 7.48-7.52, 7.74-7.77。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.68-1.72, 2.57, 3.65, 3.96, 6.80-6.94, 7.13, 7.21-7.24, 7.37-7.42, 7.47-7.52, 7.74-7.77。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.74-1.77, 2.57-2.60, 3.66, 3.98, 6.83-6.86, 6.91-6.96, 7.11, 7.19-7.26, 7.36-7.43, 7.48-7.52, 7.75-7.78。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.70-1.86, 2.61, 2.66-2.70, 2.97-3.01, 3.97, 6.82, 6.87-6.91, 7.03-7.06, 7.12-7.21, 7.40-7.44, 7.48-7.53, 7.60, 7.78-7.81。
実施例10で使用したN−(3−ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに3−ブロモニトロベンゼンを用いて、実施例10→実施例77と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例136で製造した化合物(205mg)をジクロロメタン(0.4mL)に溶解し、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(1.5mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→酢酸エチル)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(29mg)を得た。
TLC:Rf 0.66(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例55で使用した(R,E)−5−(2−((E)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ)−1−(3−ニトロフェニル)ペンタ−1−エン−3−イル ベンゾエートの代わりに実施例137で製造した化合物を用いて、実施例55→実施例56→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.22(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.50-2.62, 2.72, 2.93, 4.20, 6.30, 6.80-6.95, 7.05, 7.12-7.25, 7.43, 7.53, 7.78, 7.89。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.14-2.47, 2.67-2.74, 2.76-2.84, 2.88-2.98, 4.13-4.21, 6.79-6.88, 6.89-7.07, 7.11-7.25, 7.42, 7.52, 7.79。
2−[(S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エタノール(CAS登録番号:32233−43−5)(2.00g)のTHF(25mL)溶液に、室温で1−フェニル−1H−テトラゾール−5−チオール(CAS登録番号:86−93−1)(3.66g)、トリフェニルホスフィン(5.38g)およびDIAD(1.10g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(4.14g)を得た。
HPLC保持時間(分):0.97。
実施例140で製造した化合物(4.14g)のアセトニトリル(15mL)とエタノール(15mL)溶液に、氷冷下モリブデン酸アンモニウム四水和物(1.57g)と30重量%過酸化水素水(8.3mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを2,2−ジメトキシプロパン(8.3mL)に溶解後、室温でp−トルエンスルホン酸一水和物(129mg)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.96g)を得た。
HPLC保持時間(分):0.96。
実施例141で製造した化合物(1.04g)の1,2−ジメトキシエタン(15mL)溶液に、−78℃でカリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液、15.3mL)を加え、同温で10分間撹拌した。反応溶液に、−78℃でN−(3−ホルミルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(CAS登録番号:151721−35−6)(800mg)の1,2−ジメトキシエタン(5mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)によって精製した。得られた残さをメタノール(3mL)に溶解後、室温で2M塩酸(3mL)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応溶液を氷冷後、2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(675mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.73。
実施例142で製造した化合物(450mg)とイミダゾール(131mg)のDMF(5mL)溶液に、氷冷下でt−ブチルジメチルクロロシラン(0.7M DMF溶液、2mL)を5分間かけて滴下後、室温で24時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、イミダゾール(131mg)とt−ブチルジメチルクロロシラン(213mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをジクロロメタン(5mL)に溶解後、氷冷下でピリジン(0.42mL)、塩化ベンゾイル(215mg)およびDMAP(15.7mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、塩化ベンゾイル(215mg)を加え,室温で1.5時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製した。得られた残さをTHF(3mL)と酢酸(0.30mL)に溶解後、氷冷下でTBAF(1.0M THF溶液1.6mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(292mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.97。
実施例143で製造した化合物(147mg)のDMF(1mL)溶液に、室温でイミダゾール(68.6mg)とトリフェニルホスフィン(106mg)を加えた。反応溶液に氷冷下でヨウ素(102mg)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、トリフェニルホスフィン(26.0mg)とヨウ素(25.0mg)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→3:2)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(121mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.20。
実施例1で製造した化合物(68.4mg)のDMF(0.5mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、13.1mg)を加え、室温で15分間撹拌した。反応溶液に、室温で実施例144で製造した化合物(60mg)のDMF(0.5mL)溶液を加え、60℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→3:2)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(12.1mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.29。
実施例57で使用した(R,E)−5−(2−((E)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェノキシ)−1−(3−(フェニルスルホンアミド)フェニル)ペンタ−1−エン−3−イル ベンゾエートの代わりに実施例145で製造した化合物を用いて、実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95
1H-NMR(CD3OD):δ 2.50, 2.59-2.65, 2.95-2.99, 3.95-4.02, 4.09, 6.29, 6.43, 6.86-6.96, 7.08-7.10, 7.12-7.20, 7.44-7.48, 7.54, 7.75-7.77。
2−(3−ニトロフェニル)エタノール(CAS登録番号:52022−77−2)(2.00g)のDMF(4mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60% inミネラルオイル、0.7g)を加え、0℃で15分撹拌した。イソプロピルブロモアセテート(2.6g)を滴下し、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→2:1)によって精製することにより、エステル化合物(1.80g)を得た。メタノール(15mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(2N水溶液、10mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を2M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.15g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 3.05-3.07, 3.84-3.87, 4.14, 7.48, 7.58-7.60, 8.09-8.14。
実施例147で製造した化合物(1.15g)と4−メチルモルホリン(0.8mL)のTHF(10mL)溶液を0℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.8mL)を滴下した。室温で30分間撹拌し、生成する白色固体を濾取した。ろ液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.15g)を加え0℃で10分間撹拌した後,少量の水を加え室温で30分間撹拌した.反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.15g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.82, 3.00-3.03, 3.56-3.58, 3.69-3.78, 7.47, 7.56-7.58, 8.07-8.13。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.70-2.80, 3.17-3.18, 3.56-3.60, 3.68-3.71, 4.05-4.08, 6.84-6.96, 7.09-7.19, 7.50-7.60, 7.74-7.76。
(1S)−1−(3−ブロモフェニル)−2−フェニル−エタノール(412mg)のTHF(0.5mL)溶液にブロモ−(2−tert−ブトキシ−2−オキソ−エチル)亜鉛(0.5M THF溶液、9mL)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(76mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(296mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例150で製造した化合物(296mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(239mg)および4−トルエンスルホン酸ピリジニウム(71mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(341mg)を得た。
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例151で製造した化合物(341mg)のTHF(4mL)溶液に、水(0.15mL)および水素化ホウ素リチウム(187mg)加え、40℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(236mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例152で製造した化合物(236mg)のDMF(2mL)溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル(424mg)および水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、87mg)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(250mg)を得た。
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例153で製造した化合物(250mg)のTHF(0.5mL)溶液に、水(0.1mL)および水素化ホウ素リチウム(123mg)を加え、40℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(107mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例154で製造した化合物(107mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、実施例1で製造した化合物(90mg)、トリフェニルホスフィン(114mg)および1,1−(アゾジカルボニル)ジピぺリジン(110mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)によって精製することによりエステル化合物(181mg)を得た。得られたエステル化合物(181mg)のTHF(0.6mL)溶液に、水(0.8mL)および酢酸(3.2mL)を加え、50℃で7時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(97mg)を得た。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例155で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.63, 2.90-2.94, 3.00-3.03, 3.76-3.80, 3.84-3.86, 4.10-4.13, 4.88, 6.82, 7.13-7.21, 7.22-7.32。
実施例150で使用した(1S)−1−(3−ブロモフェニル)−2−フェニル−エタノールの代わりに実施例21で製造した化合物を用いて、実施例150→実施例151→実施例152→実施例153→実施例154→実施例155→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.58-2.62, 2.90-2.95, 2.99-3.06, 3.77-3.81, 3.84-3.86, 4.10-4.13, 4.88, 6.82, 6.88, 7.13-7.21, 7.25-7.32。
メチル トランス−3−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパノエート(500mg)のTHF(5mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(72.8mg)のTHF(1mL)溶液を加え、室温で15分間,50℃で3時間半撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(429mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95-1.28, 1.44, 1.53-1.60, 1.75-1.78, 1.98-2.01, 2.27-2.31, 3.36, 3.62, 4.36。
実施例158で製造した化合物(429mg)のジクロロメタン(8.3mL)溶液を0℃に冷却し、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(848mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(429mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.96-1.28, 1.44, 1.53-1.60, 1.62-1.75, 1.98-2.01, 2.42-2.46, 3.36, 4.38。
エチル ジエチルホスホノアセテート(747mg)のTHF(5mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、145mg)を加え、0℃で15分間撹拌した。反応混合物に実施例159で製造した化合物(429mg)のTHF(5mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(270mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95-1.38, 1.44, 1.53-1.59, 1.74-1.77, 1.98-2.01, 2.17-2.31, 3.36, 4.09-4.17, 4.35, 5.78-5.83, 6.91-7.00。
実施例160で製造した化合物(270mg)のエタノール(10mL)の溶液にパラジウム炭素(54mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間半撹拌した。反応液をセライト(商品名)でろ過し、ろ液を減圧濃縮し、下の物性値を有する標題化合物(282mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95-1.38, 1.44, 1.53-1.59, 1.74-1.77, 1.98-2.01, 2.17-2.31, 3.36, 4.09-4.17, 4.35, 5.78-5.83, 6.91-7.00。
実施例161で製造した化合物(282mg)のTHF(5mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(36mg)を加え、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(270mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.92-1.32, 1.44, 1.53-1.60, 1.73-1.78, 1.98-2.01, 2.26-2.31, 3.36, 3.64, 4.36。
実施例162で製造した化合物(140mg)に塩化水素(4.0Mジオキサン溶液、6mL)を加え、反応混合物を室温で1時間半撹拌後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(180mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.88-0.97, 1.15-1.42, 1.73-1.76, 1.90-1.93, 2.91, 3.36-3.75, 7.86。
実施例163で製造した化合物(180mg)ピリジン(2mL)とジクロロメタン(2mL)の溶液を0℃に冷却し、DMAP(5mg)を加えた。ベンゼンスルホニルクロリド(0.14mL)を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(180mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.84-0.89, 1.07-1.83, 3.04-3.09, 3.98-4.27, 7.51-8.07。
実施例164で製造した化合物(180mg)と1−メチル−2−ピロリジノン(2mL)溶液に、炭酸セシウム(377mg)を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(60mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.83-0.92, 1.07-1.84, 2.53-2.57, 2.89-2.93, 3.04-3.12, 3.92-3.95, 4.26-4.27, 4.96-5.02, 6.79-6.86, 7.13-7.17, 7.48-7.59, 7.87-7.89。
実施例11で使用したプロパン−2−イル 3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例165で製造したエステル化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.20;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.83-0.92, 1.07-1.83, 2.64-2.68, 2.92-2.96, 3.05-3.13, 3.93-3.96, 4.42-4.43, 6.80-6.88, 7.14-7.20, 7.48-7.59, 7.87-7.89。
(試験方法)
1)ラットシュワン細胞の調製
クリーンベンチ内で生後0〜2日の新生仔ラットの後根神経節(以下DRGと略す)を摘出し、DMEM中に回収した。回収後のチューブを室温にて400g、3分間、遠心分離し、上清を除去後、0.25%コラゲナーゼ溶液を添加した。37℃、30分間のインキュベートにより摘出DRGを分散・分離させた後、室温にて400g、3分間遠心分離し、上清を除去後、0.25%Trypsin/EDTAとDNaseIを添加した。37℃、30分間のインキュベート後、10%FBSを添加したDMEM(10%FBS−DMEM)でtrypsinを不活化し、室温にて400g、3分間遠心分離した。上清を除去後、10%FBS−DMEMを添加して細胞懸濁液を調製し、フィルター(直径70μm)に通した。フィルターを通した細胞懸濁液の細胞数をカウントし、2.0×105 cells/mLに調製した後、ポリ−D−リジンコート96−well black−clear plateに100μL/wellずつ播種し、CO2インキュベーターにて5%CO2、95%Air、37℃の条件下で静置培養した。
2)化合物添加
細胞培養プレートの培地をアスピレーターで吸引除去し、1%透析済みFBSと100μmol/L dibutyryl cyclic AMPを添加したDMEMを添加した。その後、DMSOに溶解した本発明化合物溶液を添加し、CO2インキュベーターにて5%CO2、95%Air、37℃の条件下で静置培養した。なお、細胞培養プレートwell中における本発明化合物の終濃度は、0.1、0.3、1または3μmol/Lとした。
3)細胞免疫染色
化合物処置後3日に細胞培養プレートの各wellにホルムアルデヒドを添加し、室温で30分以上静置した。上清を除去後、0.3%TritonX−100溶液を添加し、室温で20分以上静置した。上清を除去後、5μg/mL 抗myeline−associated glycoprotein抗体(抗MAG抗体)溶液を添加し、室温で60分以上または4℃(許容範囲:1〜9℃)で一晩静置した。0.1%TritonX−100溶液で3回洗浄した後、10μg/mL Alexa fluor 488 anti−mouse IgG溶液を添加し、室温で60分以上または4℃で一晩静置した。0.1%TritonX−100溶液で4回洗浄した後、1μg/mL Hoechst33342溶液を添加し、核を染色した。
(評価方法)
蛍光画像のMAG陽性面積と細胞核数を算出し、それぞれ5視野/wellの総和を各wellのMAG陽性面積及び細胞核数とした。その後、各wellのMAG陽性面積を細胞核数で除した値(MAG/細胞核数値)を算出し、以下の式により媒体群に対するシュワン細胞分化促進率を求めた。
0.3または3μmol/Lの本発明化合物溶液を添加した場合の媒体群に対するシュワン細胞分化促進率(% of vehicle値)は、以下のとおりであった。このことから、本発明化合物は強力な神経保護および/または修復作用を有すると考えられる。
本発明化合物の糖尿病性末梢神経障害における治療効果を評価するため、ストレプトゾトシンモデルを用いたin vivo試験を行った。
(試験方法)
1)モデル作製法
ラットに55mg/kgのストレプトゾトシン(以下STZと略す)を単回静脈内投与することで作製した。
2)侵害受容閾値の測定
STZ投与までに1回以上、ラットを測定用の透明アクリルケージに10分間以上入れ、測定環境にラットを馴化させた。0.4、0.6、1、2、4、6、8、15gの8本のvon Freyフィラメントを、金網床の下から後肢足底部に垂直に適用した。すばやい逃避反応あるいは足振り反応を陽性反応(反応あり)とした。本発明化合物は、STZ投与後14日から28日まで1日1回経口投与し、投与量は0.03、0.3、または3mg/kgとした。また侵害受容閾値は、STZ投与前、STZ投与後14日(本発明化合物の投薬開始日)、21日(投薬開始後7日)、28日(投薬開始後14日)および35日(休薬後7日)において、本発明化合物の投与2時間後に測定した。
(評価方法)
Chaplanらの方法(J Neurosci Methods. 1994;53:55−63)に従い,up−down法にて侵害受容閾値を測定した。また、侵害受容閾値の改善率は以下の式に基づき算出した。
本発明化合物を0.3mg/kgの投与量で投与した場合の侵害受容閾値の結果を図1に、侵害受容閾値改善率を表2に示す。いずれの化合物においても末梢神経障害において強力な鎮痛作用が認められた。また、例えば実施例11の化合物では投薬開始後7日から侵害受容閾値の改善が認められ、その作用は休薬後7日においても持続しており、持続的な鎮痛作用が認められた。
本発明化合物の反応性代謝物とquaternary ammonium glutathione(QA−GSH)との複合体をLC/MS/MSで半定量し(Soglia JR et al.,Chem.Res.Toxicol.19(3),480−490,2006)、NADPHに依存した反応性代謝物量を測定した。
本発明化合物のQA−GS付加体濃度は低く、例えば、実施例11、36、37、74(13)、84および149の化合物のQA−GS付加体濃度はいずれも200nmol/L以下であった。
本発明化合物の生殖発生毒性を、マウスES細胞から心筋への分化過程における生細胞数と分化効率を指標にしたPOCA(登録商標) Hand1−EST(DS ファーマバイオメディカル株式会社)を用いて測定した(Le Coz F et al.,J. Toxicol.,40(2):251−61.2015)。
本発明化合物のうち、例えば、実施例84、86および87の化合物は、probabilityが0.52未満であり、催奇形性のリスクは低いと考えられた。
[製剤例]
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得る。
・3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸…100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム … 20g
・ステアリン酸マグネシウム … 10g
・微結晶セルロース … 870g
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得る。
・3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸…200g
・マンニトール … 20g
・蒸留水 … 50L
Claims (22)
- 一般式(I)
R11、R13、R16、R17、R18、およびR20は、それぞれ独立して、(1)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜6アルキレン基、(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜6アルケニレン基、または(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜6アルキニレン基を表し、基中、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基が分枝鎖の場合、同一の炭素原子から分枝した2個のC1〜2アルキル基は一緒になってC3〜5の飽和炭素環を形成してもよく、
R12、R14、R15およびR19は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、
CycDは、トリアゾールまたはテトラゾールを表し、
R2は、(1)ハロゲン原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、pは0から3の整数を表し、pが2以上のとき複数のR2はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Xは、(1)CH2、または(2)酸素原子を表し、
L1は、(1)1〜4個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3〜7アルキレン基、(2)1〜4個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3〜7アルケニレン基、(3)1〜4個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3〜7アルキニレン基、または(4)(1〜2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1〜3アルキレン基)−O−(1〜2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1〜3アルキレン基)を表し、
RL1aは、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)オキソ基、または(4)C1〜2アルキル基を表し、RL1aが2個以上のとき複数のRL1aは同じでも異なっていてもよく、さらに同一の炭素原子に結合する2個のRL1aがそれぞれC1〜2アルキル基のとき、該C1〜2アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってC3〜5の飽和炭素環を形成してもよく、
R3は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)C1〜2アルキル基、または(5)メチリデン基を表し、qは0から2の整数を表し、
CycAは、(1)C5〜10単環式もしくは二環式炭素環、または(2)5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表し、
R4は、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)C1〜4アルキル基、(4)C1〜4ハロアルキル基、(5)C1〜4アルコキシ基、(6)C1〜4ハロアルコキシ基、(7)シアノ基、または(8)−SO2−C1〜2アルキル基を表し、rは0から6の整数を表し、rが2以上のとき複数のR4はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
L2は、−R31−L3−R32−を表し、
L3は、(1)−NR201−S(O)−、(2)−NR202−S(O)2−、(3)−NR203−C(O)−、(4)−CR204(OH)−、(5)−NR205−、(6)−S(O)−、または(7)−S(O)2−を表し、
R201、R202、R203、R204、およびR205は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、基中、アルキル基またはハロアルキル基は、(1)水酸基、(2)オキソ基、(3)C3〜6単環式炭素環、または(4)3〜6員の単環式複素環で置換されていてもよく、
R31およびR32は、それぞれ独立して、(1)結合手、または(2)ハロゲン原子、水酸基およびオキソ基からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキレン基を表し、
CycBは、(1)C5〜10単環式もしくは二環式炭素環、または(2)5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表し、
R5は、(1)ハロゲン原子、(2)C1〜6アルキル基、(3)C2〜6アルケニル基、(4)C2〜6アルキニル基、(5)C1〜6ハロアルキル基、(6)C2〜6ハロアルケニル基、(7)C2〜6ハロアルキニル基、(8)C1〜6アルコキシ基、または(9)C1〜6ハロアルコキシ基を表し、tは0から6の整数を表し、tが2以上のとき複数のR5はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。]で示される化合物またはその塩を含有する医薬組成物。 - R1が−R11−COOR12である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- L2が、(1)−NR202−S(O)2−、または(2)−CR204(OH)−CH2−である請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- CycAがC5〜6単環式炭素環である請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- CycBがC5〜6単環式炭素環である請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- Xが酸素原子である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 一般式(I)で示される化合物またはその塩が、
(1)3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(2)3−[2−[(3S)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(3)3−[2−[(3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(4)3−[2−[(E,3R)−5−[4−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(5)3−[2−[(E,3R)−5−[3−(シクロペンチルスルホニルアミノ)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(6)3−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)−2−メチルフェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(7)4−[2−[(E,3R)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3−ヒドロキシペンタ−4−エノキシ]フェニル]ブタン酸、
(8)3−[2−[(E)−4−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−2−ヒドロキシブタ−3−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(9)(R)−3−[2−[(E)−6−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−4−ヒドロキシヘキサ−5−エニル]フェニル]プロパン酸、
(10)(S)−3−[2−[(E)−6−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−4−ヒドロキシヘキサ−5−エニル]フェニル]プロパン酸、
(11)3−[2−[(E)−5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペンタ−4−エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(12)3−[2−[5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(13)3−[2−[(3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]フェニル]ペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(14)3−[2−[(3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]フェニル]ペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(15)3−[2−[2−[2−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]エトキシ]エトキシ]フェニル]プロパン酸、
(16)3−[2−[6−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−4−オキソヘキシル]フェニル]プロパン酸、もしくは
(17)3−[2−[5−[3−(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]−3,3−ジフルオロペントキシ]フェニル]プロパン酸またはその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 神経保護および/または修復のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 神経保護および/または修復が、グリア細胞を介した神経保護および/または修復である、請求項10に記載の医薬組成物。
- グリア細胞を介した神経保護および/または修復が、シュワン細胞のミエリン化促進による神経保護および/または修復である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 神経障害の予防および/または治療剤である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 神経障害が末梢神経障害である請求項13に記載の医薬組成物。
- 末梢神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、糖尿病性末梢神経障害、絞扼性神経障害、化学療法薬投与に伴う末梢神経障害、またはシャルコー・マリー・トゥース病に伴う末梢神経障害である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有するシュワン細胞分化促進剤。
- 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する神経保護および/または修復剤。
- 神経保護および/または修復が、グリア細胞を介した神経保護および/または修復である、請求項17に記載の剤。
- グリア細胞を介した神経保護および/または修復が、シュワン細胞のミエリン化促進による神経保護および/または修復である、請求項18に記載の剤。
- 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する神経障害の予防および/または治療剤。
- 神経障害が末梢神経障害である請求項20に記載の剤。
- 末梢神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、糖尿病性末梢神経障害、絞扼性神経障害、化学療法薬投与に伴う末梢神経障害、またはシャルコー・マリー・トゥース病に伴う末梢神経障害である、請求項21に記載の剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020012078 | 2020-01-29 | ||
JP2020012078 | 2020-01-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021119131A true JP2021119131A (ja) | 2021-08-12 |
JP2021119131A5 JP2021119131A5 (ja) | 2022-06-02 |
JP7384179B2 JP7384179B2 (ja) | 2023-11-21 |
Family
ID=77195334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021012154A Active JP7384179B2 (ja) | 2020-01-29 | 2021-01-28 | ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7384179B2 (ja) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003016254A1 (fr) * | 2001-08-09 | 2003-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif |
JP2008504312A (ja) * | 2004-06-28 | 2008-02-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | フェニルカルボン酸誘導体および糖尿病の処置のためのその使用 |
JP2011503030A (ja) * | 2007-11-12 | 2011-01-27 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 神経因性疼痛に活性な薬物 |
CN105622488A (zh) * | 2016-04-01 | 2016-06-01 | 南阳师范学院 | 一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途 |
WO2017068070A1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | Vassilatis Demetrios K | Nurr1:rxr activating compounds for simultaneous treatment of symptoms and pathology of parkinson's disease |
-
2021
- 2021-01-28 JP JP2021012154A patent/JP7384179B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003016254A1 (fr) * | 2001-08-09 | 2003-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif |
JP2008504312A (ja) * | 2004-06-28 | 2008-02-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | フェニルカルボン酸誘導体および糖尿病の処置のためのその使用 |
JP2011503030A (ja) * | 2007-11-12 | 2011-01-27 | アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 神経因性疼痛に活性な薬物 |
WO2017068070A1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | Vassilatis Demetrios K | Nurr1:rxr activating compounds for simultaneous treatment of symptoms and pathology of parkinson's disease |
CN105622488A (zh) * | 2016-04-01 | 2016-06-01 | 南阳师范学院 | 一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7384179B2 (ja) | 2023-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11617733B2 (en) | Bicyclic compound and use thereof for medical purposes | |
JP6950534B2 (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
WO2005058790A1 (ja) | リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途 | |
JP5835236B2 (ja) | 二環式化合物およびその医薬用途 | |
JP5907077B2 (ja) | 二環式化合物およびその医薬用途 | |
JP2023123607A (ja) | ベンゼン誘導体 | |
JPWO2016088834A1 (ja) | ジヒドロナフタレン誘導体 | |
JP7384179B2 (ja) | ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物 | |
RU2811803C2 (ru) | Производное бензола | |
RU2811803C9 (ru) | Производное бензола | |
JPWO2017014315A1 (ja) | Ep2アゴニスト活性を有する化合物 | |
WO2017183723A1 (ja) | Kcnq2~5チャネル活性化剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220525 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220525 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230613 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230719 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231010 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231023 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7384179 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |