JP2002518324A - ミコバクテリアインヒビター - Google Patents

ミコバクテリアインヒビター

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JP2002518324A
JP2002518324A JP2000554363A JP2000554363A JP2002518324A JP 2002518324 A JP2002518324 A JP 2002518324A JP 2000554363 A JP2000554363 A JP 2000554363A JP 2000554363 A JP2000554363 A JP 2000554363A JP 2002518324 A JP2002518324 A JP 2002518324A
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カジパラ，ランガラオ
ナンダン，サントシュ
ムルガッパン，ラマヌジュル・パンディ
ラマチャンドラン，ナラヤナン
ベンカタラマン，バラスブラマニアン
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Abstract

(57)【要約】 ミコバクテリア疾患の治療に用いるための医薬製造に、一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｘは０または１であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、明細書に記載の通り定義される）の化合物、またはその医薬として許容しうる塩もしくはその溶媒化合物を用いること。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ミコバクテリア疾患、特に、ミコバクテリウム ツベルクロシス（
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ミコバクテリウム
ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、ミコバクテリウム アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）
、および、ミコバクテリウム マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）の様な病原性ミ
コバクテリアを原因とする疾患、の治療に用いる化合物に関する。
【０００２】 結核は、未だ、世界のほぼ全地域に影響を与えている主要な公衆衛生問題であ
る。皮膚試験による反応性に基づいて、世界人口の約１／３、即ち１７億人は、
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに感染していると概算
される。有効な化学療法が利用できるにも関わらず、年々、３００万人が死亡し
、４００−１０００万人の新たな患者が発生する原因となっており、それ故、依
然、単一感染作因による死亡の世界的主要原因である：防ぎうる全死亡の２６％
、全死亡の７％。世界保健機構によると、結核による発展途上国の１年当たりの
死亡者数４５０，０００人は、１５歳以下の子供に起こっており、疾患は、大部
分、若者、より生産性の高い大人を侵している。
【０００３】 Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対する有用性が高いことが知られている５つ
のフロントライン薬剤および１以上のフロントライン薬剤への耐性が検出された
場合に用いることのできる５つのセカンドライン薬剤がある。結核治療の好まし
い様式は、二期にわたる短期間化学療法である。第一期は、イソニアジド（３０
０ｍｇ）、リファンピシン（６００ｍｇ）、ピラジンアミド（３ｇ）およびエタ
ンブトール（１．５ｇ）を２ヶ月間、毎日のレジメからなる。第二期または継続
期は、イソニアジドおよびリファンピシンを次の４ヶ月間、毎日のレジメからな
る。Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの薬剤感受性株の感染は、短期化学療法で効
率よく治癒されうるが、治癒率は、長期治療を反映することなく、大部分の国で
非常に低い。
【０００４】 さらに、複数の薬剤に耐性な結核（ＭＤＲ−ＴＢ）(multi-drug resistant tu
berculosis) 株の急速な出現によって、事態はより複雑になってきている。例え
ば、ある集団では、イソニアジドに対する耐性の出現は、２６％程の高さである
が、リファンピシンに対する耐性は約１５％である。１９８４年より以前、合衆
国の患者から単離された結核桿菌（ｔｕｂｅｒｃｌｅ ｂａｃｉｌｌｉ）の約１
０％が少なくとも一つの単一ミコバクテリア薬剤に耐性であった。１９８４年ま
でに、この数字は５２％にまで上昇し、そのうち半分以上（３２％）は、２つ以
上の薬剤に耐性（ＭＤＲ−ＴＢ）であった。記録されたＭＤＲ−ＴＢ例の１０％
は、以前健康であった人々に起こっており、ＭＤＲ−ＴＢを持つ免疫抑制された
個人の死亡率と同じに近い、７０−９０％の死亡率である。ＭＤＲ−ＴＢ例の数
は、１９８４年から二倍になっており、それらの多くで、ｔｕｂｅｒｃｌｅ ｂ
ａｃｉｌｌｉはイソニアジドおよびリファンピシンの両方に耐性である。ＭＤＲ
−ＴＢの診断と死亡の間の平均期間は、たった４週間であり、それ故、ＭＤＲ−
ＴＢは、診断から適切な治療開始までの応答期間をより短くすることが要求され
る。しかしながら、ＭＤＲ−ＴＢでは、患者の大部分がセカンドライン薬剤に非
常に良く応答するわけではなく、入院およびまたは手術を含む代替治療法の費用
は、伝統的治療の費用のおおよそ１０倍ほどに上昇するため、治療が難しい。
【０００５】 従って、単一または複数の薬剤に耐性なＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株に対
する有意の治療活性を持ち、そして良好なコンプライアンスを促進するであろう
投与量を減少させることができる薬物動態学的性質を持つ、新規の薬剤を至急に
同定することが医学的に必要である。
【０００６】 それ故、本発明では、ミコバクテリア疾患、特に結核の治療に用いる薬剤の製
造に、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
【０００８】 ［式中、ｘは０または１であり； Ｒ1は、水素原子であるか、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはミルタニル基で
あるか、またはアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、トリ
フルオロメチル，Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
カルボニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホニルから選択された１以上
の置換基によって芳香環を置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基で
あるか、または（ＣＨ2）yＣＯＮＨ−Ｒ5基（式中、ｙは１−６の整数であり、
Ｒ5は、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1− Ｃ6 アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカ
ルボニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択された１以上
の置換基によって置換されていてもよいフェニル基である）であり；そして、 Ｒ2 は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはｘが０である場
合にはＲ2はＲ3と共に炭素−炭素一重結合を形成し、あるいはＲ2はＲ4と共に＝
ＣＨ2基を形成し、 Ｒ3は水素原子であるか、または上記のようにＲ2と結合し、そして、 Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であるか；あるいはジ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）アミノ置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ10アルキルアミノ基で
あるか；あるいは、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、
トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシカルボニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択された
１以上の置換基によって芳香環を置換されていてもよいアニリノ基であるか；あ
るいは、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＳＣＨ2ＣＨ2（ＮＨ2）
ＣＯ2Ｈまたは−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ ＨＣＯ−Ｒ6（式中、Ｒ6はＣ1−Ｃ10アルキル
もしくはＣ3−Ｃ6 シクロアルキル基、またはアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、
カルボキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモ
ルホリニルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基で
ある）であるか；あるいは、上記のようにＲ2と連結する；あるいは、 下記の（ｉ）〜(iii)である場合には、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が一緒になってフェ
ニル基を形成する； 但し、 （ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが同時に水素原子であることはない
、 （ii）ｘが０である場合、Ｒ1は４−フルオロフェニル基であり、そしてＲ4は水
素原子であり、さらに、Ｒ2およびＲ3は一緒になって炭素−炭素一重結合を形成
しない、そして、 （iii） ｘが０である場合、Ｒ1は４−フルオロフェニル基であり、そしてＲ2お
よびＲ3は両方とも水素原子であり、さらにＲ4はアニリノ、４−クロロアニリノ
、２，６−ジクロロアニリノ、３，４−ジクロロアニリノ、２，５−ジクロロア
ニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、４−フルオロアニリノ基ではない
] の化合物、またはその医薬として許容しうる塩もしくはその溶媒化合物を用いる
こと、が提供される。
【０００９】 本明細書では、他に記載しない限り、アルキル（置換）基またはアルコキシも
しくはアルコキシカルボニル置換基内のアルキル部分は直鎖状であっても、また
は分枝鎖状であっても良い。
【００１０】 式（Ｉ）のＲ1は、好ましくは、水素原子、またはＣ1−Ｃ15、より好ましくは
、Ｃ1 −Ｃ10のアルキルもしくはミルタニル基、または所望によりアミノ、ニト
ロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素
）、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えば、メチル、プロピル、イソ
プロピルまたはブチル）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシまたはブトキシ）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルまたはブトキシカル
ボニル）、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択された１−４
、特に１または２、の置換基で芳香環を置換されたフェニルもしくはベンジル基
、または（ＣＨ2）yＣＯＮＨ−Ｒ5 基［式中、ｙは１、２、３または４であり、
Ｒ5 は、所望により、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン
（例えばフッ素、塩素または臭素）、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル（
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル）、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルまたはブトキシカルボニル）、ピペリジル、ピペラジニルおよび
モルホルニルより選択された１−４、特に１または２、の置換基で置換されたフ
ェニル基である］である。
【００１１】 特に、Ｒ1基は、水素原子、またはＣ4−Ｃ10アルキル（例えばブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルもしくはデシル）もしくはミルタニ
ル基、またはピペリジル置換基で置換されたフェニル基、または（ＣＨ2）yＣＯ
ＮＨ−Ｒ5基（式中、ｙは１または２であり、Ｒ5はピペリジル置換基で置換され
たフェニル基である）である。
【００１２】 好ましくは、Ｒ2 は、水素原子、またはＣ1−Ｃ4アルキル（特にメチル）基で
あり、またはＸが０である場合にはＲ2はＲ3と一緒に炭素−炭素一重結合を形成
する、またはＲ2はＲ4と一緒になって＝ＣＨ2 基を形成する。
【００１３】 好ましくは、Ｒ4 は、水素原子あるいはＣ1−Ｃ4アルキル基（例えばメチル、
エチル、プロピルもしくはブチル）；または所望によりジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
アミノ［特にジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ］置換基により置換されたＣ2 −Ｃ 10 アルキルアミノ基、または所望によりアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボ
キシル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素または臭素）、トリフルオロメチル、Ｃ 1 −Ｃ4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル
）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキ
シ）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニルまたはブトキシカルボニル）、ピペリジル、ピ
ペラジニルおよびモルホリニルから選択された１−４、特に１または２、の置換
基で芳香環を置換されたアニリノ基；または−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＳＣＨ2ＣＨ2 ＮＨ2、−ＳＣＨ2ＣＨ2（ＮＨ2）ＣＯ2Ｈまたは−ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯ−Ｒ6［
式中、Ｒ6 は、Ｃ5−Ｃ10アルキルもしくはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基、または
所望によりアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン（例えばフ
ッ素、塩素もしくは臭素）、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはブチル）、Ｃ3−Ｃ6アルコキシ
（例えばプロポキシ、ブトキシ、ペントキシもしくはヘキシルオキシ）、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニルもしくはブトキシカルボニル）、ピペリジル、ピペラジニ
ルおよびモルホリニル、より選択された１または２の置換基によって置換された
フェニル基である］基であるか；または上記のようにＲ4はＲ2と結合している。
【００１４】 Ｒ4 は、水素原子、メチルもしくはエチル基、所望によりジ（Ｃ2−Ｃ4アルキ
ル）アミノ置換基で置換されたＣ2 −Ｃ10アルキルアミノ基、ピペラジニル置換
基で置換されたアニリノ基、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2 、−Ｓ
ＣＨ2ＣＨ2（ＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯ−Ｒ6（式中、Ｒ6は、Ｃ 7 アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロへキシル基、また
はニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ3−Ｃ6アルコキシ置換基で置換されたフ
ェニル基である）である、または上記のようにＲ4はＲ2と結合していることが、
好ましい。
【００１５】 特に好ましい式（Ｉ）化合物には： １−デシルピロリジン−２，５−ジオン、 １−ノニルピペリジン−２，６−ジオン、 ２−((６,６−ジメチルビシクロ[３,１,１]へプト−２−イル)メチル)イソイン
ドール−１,３−ジオン、 １−((６,６−ジメチルビシクロ[３,１,１]へプト−３−イル)メチル)−３−メ
チル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 ３−メチル−１−ノニル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 ３−メチレン−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 ３−メチル−１−オクチル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 ３−メチレン−１−オクチルピロリジン−２，５−ジオン、 (４−(３−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリニル)フェニル)ピペリジン、 １−オクチル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−デシル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−ノニル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−ブチル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−ヘキシル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−(４−ピペリジルフェニル)−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−(オクチル−３−(オクチルアミノ)−ピロリジン−２，５−ジオン、 １−デシル−３−(デシルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン、 ３−(オクチルアミノ)−３−ピロリジン−２，５−ジオン、 ３−(ヘプチルアミノ）−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 １−ノニル−３−(ノニルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン、 １−ノニル−３−(オクチルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン、 ２−アミノ−３−(３−メチル−１−ノニル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−
３−イルチオ）プロパン酸、 ２−アミノ−３−(３−メチル−１−オクチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン
−３−イルチオ）プロパン酸、 ２−アミノ−３−(１−オクチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イルチ
オ)プロパン酸、 ３−メチル−１−オクチルピロリジン−２，５−ジオン、 ３−メチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 ２−(２，５−ジオキソピロリジニル)−Ｎ−(４−ピペリジルフェニル）エタン
アミド、 ２−(２，５−ジオキソピロリジニル)−Ｎ−(４−ピペリジルフェニル）プロパ
ンアミド、 ３−エチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 ３−(２−アミノエチルチオ)−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 ２−エチル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルチ
ロ)エチル)ヘキサンアミド、 シクロプロピル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
ルチオ)エチル)ホルムアミド、 (４−ブチルフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−
３−イルチロ)エチル)ホルムアミド、 (４−ヘキシルオキシフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロ
リジン−３−イルチオ)エチル)ホルムアミド、 (４−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−
３−イルチオ)エチル)ホルムアミド、 (４−(tert−ブチル)フェニル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロ
リジン−３−イルチオ)エチル)ホルムアミド、 シクロペンチル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
ルチオ)エチル)ホルムアミド、エタン、 シクロヘキシル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
ルチオ)エチル)ホルムアミド、 (４−ニトロフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−
３−イルチオ)エチル)ホルムアミド、 ３−((２−(ジブチルアミノ)エチル)アミノ)−１−ノニルピロリジン−２，５−
ジオン、 ３−((２−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)−１−ノニルピロリジン−２，５−
ジオン、 １−ノニル−３−((４−ピペリジニルフェニル)アミノ)ピロリジン−２，５−ジ
オン、 ３−(ヒドロキシエチルチオ)−３−メチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジ
オン、 ３−(２−アミノエチルチオ)−３−メチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジ
オン、および、 ３−メチル−１−オクチル−３−(オクチルアミノ)ピロリジン−２，５−オン：
が含まれる。
【００１６】 式（Ｉ）化合物は、既知の化合物であるか、またはこの技術分野で慣用の技術
を用いて製造されうる。式（Ｉ）化合物は、所望であれば、医薬として許容しう
る塩またはその溶媒化合物、好ましくは塩酸塩、臭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン
酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩、またはナトリウム塩
もしくはカリウム塩の様なアルカリ金属塩に転換することができる。
【００１７】 式（Ｉ）化合物のあるものは、立体異性型で存在することもできる。本発明が
、式（Ｉ）化合物のすべての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ化合
物を含むその混合物を包含することは、理解されるであろう。互変異性体および
その混合物もまた、本発明の態様を形成する。
【００１８】 式（Ｉ）化合物は、それらがミコバクテリア、特に、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ａｖｉｕｍおよびＭ．
ｍａｒｉｎｕｍの様な、病原性ミコバクテリアに対する殺菌性活性を持つ点で有
利である。
【００１９】 従って、もう一つの態様では、本発明は、ミコバクテリア疾患に罹患した、ま
たは罹る危険性のある患者または動物を治療する方法であって、上記のように、
医薬として有効量の式（Ｉ）化合物、またはその医薬として許容しうる塩もしく
はその溶媒化合物を患者または動物に投与することを含む治療方法を提供する。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬として許容しうる塩およびその溶媒化合物
は、それ自体を用いることができるが、一般に、式（Ｉ）化合物／塩／溶媒化合
物（活性成分）を、医薬として許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤ
ーと関連させて、医薬組成物の形で投与されるであろう。投与様式に従って、医
薬組成物は、好ましくは０．０５−９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０．１
０−７０％ｗの活性成分、および１−９９．５％ｗ、より好ましくは３０−９９
．９０％ｗの医薬として許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーを含
むであろう（重量％はすべて、組成物全体を基にしている）。医薬組成物は、さ
らに、他の抗結核薬剤および／またはこの技術分野で知られているさまざまなそ
の他の成分、例えば潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤
、防腐剤、調味料または着色料、を含むことができる。
【００２１】 投与される式（Ｉ）化合物の毎日の投与量は、もちろん、用いられる化合物、
投与様式、所望の治療法、および適応となるミコバクテリア疾患で、変化するで
あろう。しかしながら、一般には、式（Ｉ）化合物を、１ｇを越えない、例えば
１日当たり１０−５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与した場合に、満足で
きる結果が得られるであろう。
【００２２】 式（Ｉ）化合物を、例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末もしくは顆粒の形
での経口投与によって、または容液もしくは懸濁液の形での非経口投与によって
、系統的に投与することができる。
【００２３】 本発明は、以下の例示的実施例によってより詳しく説明されるであろう。 実施例１ １−デシルピロリジン−２，５−ジオン
【００２４】
【化３】
【００２５】 ジメチルホルムアミドに溶解したスクシンイミド（０．１Ｍ）を、水素化ナト
リウム（０．１Ｍ）、温度０℃で処理した。次に、臭化ノニル（０．１Ｍ）を加
え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物
を酢酸エチル内に抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにか
けると、所望の生成物が得られた。
【００２６】
【化４】
【００２７】 実施例２ １−ノニルピペリジン−２，５−ジオン
【００２８】
【化５】
【００２９】 スクシンイミドの代わりにグルタルイミドを用いて、実施例１の方法を繰り返
した。
【００３０】
【化６】
【００３１】 実施例３ ２−((６，６−ジメチルビシクロ[３，１，１]へプト−２−イル)メチル)イソイ
ンドール−１，３−ジオン
【００３２】
【化７】
【００３３】 無水フタル酸（０．１ｍ）／ピリジン（２０ｍｌ）の溶液を、（−）−シス−
ミルタニルアミン（０．１Ｍ）で処理した。反応混合物を９０℃で６時間加熱し
た。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル内に抽出した。酢
酸エチル層を水および冷塩酸水溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、最後に真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
かけると、所望の生成物が得られた。
【００３４】
【化８】
【００３５】 実施例４ １−((６，６−ジメチルビシクロ[３，１，１]へプト−３−イル)メチル)−３−
メチル−３−ピロリン−２，５−ジオン
【００３６】
【化９】
【００３７】 無水シトラコン酸（０．１Ｍ）／ピリジン（２０ｍｌ）の水溶液を、（−）−
シス−ミルタニルアミン（０．１Ｍ）で処理した。反応混合物を９０℃で６時間
加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル内に抽出し
た。酢酸エチル層を水および冷塩酸水溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、最後に真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけると、所望の生成物が得られた。
【００３８】
【化１０】
【００３９】 実施例５ ３−メチル−１−ノニル−３−ピロリン−２，５−ジオン
【００４０】
【化１１】
【００４１】 無水シトラコン酸（０．１Ｍ）／ピリジン（２０ｍｌ）水溶液を、ノニルアミ
ン（０．１Ｍ）で処理した。反応混合物を９０℃で６時間加熱した。次に、反応
混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル内に抽出した。酢酸エチル層を水
および冷塩酸水溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に真空下
で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、所望
の生成物が得られた。
【００４２】
【化１２】
【００４３】 実施例６ ３−メチレン−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン
【００４４】
【化１３】
【００４５】 無水イタコン酸（０．１Ｍ）／ピリジン（２０ｍｌ）水溶液を、ノニルアミン
（０．１Ｍ）で処理した。反応混合物を９０℃で６時間加熱した。次に、反応混
合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル内に抽出した。酢酸エチル層を水お
よび冷塩酸水溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に真空下で
濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、所望の
生成物が得られた。
【００４６】 実施例７ ３−メチル−１−オクチル−３−ピロリン−２，５−ジオン
【００４７】
【化１４】
【００４８】 無水シトラコン酸（０．１Ｍ）／ピリジン（２０ｍｌ）水溶液を、オクチルア
ミン（０．１Ｍ）で処理した。反応混合物を９０℃で６時間加熱した。次に、反
応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル内に抽出した。酢酸エチル層を
水および冷塩酸水溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に真
空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、
所望の生成物が得られた。
【００４９】
【化１５】
【００５０】 実施例８ ３−メチレン−１−オクチルピロリジン−２，５−ジオン
【００５１】
【化１６】
【００５２】 無水イタコン酸（０．１Ｍ）／ピリジン（２０ｍｌ）水溶液を、オクチルアミ
ン（０．１Ｍ）で処理した。反応混合物を９０℃で６時間加熱した。次に、反応
混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル内に抽出した。酢酸エチル層を水
および冷塩酸水溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、最後に真空下
で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、所望
の生成物が得られた。
【００５３】
【化１７】
【００５４】 実施例９ (４−(３−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリニル)フェニル)ピペリジン
【００５５】
【化１８】
【００５６】 無水シトラコン酸（０．１Ｍ）／ピリジン（２０ｍｌ）水溶液を、４−(１−
ピペリジル)アニリン（０．１Ｍ）で処理した。反応混合物を９０℃で６時間加
熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル内に抽出した
。酢酸エチル層を水および冷塩酸水溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、最後に真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけると、所望の生成物が得られた。
【００５７】
【化１９】
【００５８】 実施例１０ １−オクチルー３ーピロリン−２，５−ジオン
【００５９】
【化２０】
【００６０】 無水マレイン酸（０．１ｍ）／アセトン（１５０ｍｌ）水溶液を、０℃に保ち
、これにオクチルアミン（０．１Ｍ）を１５分以上かけて滴加した。反応混合物
をさらに１時間攪拌し、そして分離した白色結晶のＮ−オクチルマレイン酸をろ
過し、乾燥した。
【００６１】 Ｎ−オクチルマレイン酸（０．１Ｍ）および酢酸ナトリウム（０．１Ｍ）／無
水酢酸（１５０ｍｌ）の混合物を、スチームバス上で２時間加熱した。無水酢酸
を真空下で除去し、残留液体生成物を酢酸エチル内に取り、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粘性の液体が得られた、フラッシュクロマ
トグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、所望の
生成物が得られた。
【００６２】
【化２１】
【００６３】 実施例１１ １−デシル−３−ピロリン−２，５−ジオン
【００６４】
【化２２】
【００６５】 オクチルアミンの代わりにデシルアミンを用いて、実施例１０の方法を繰り返
した。
【００６６】
【化２３】
【００６７】 実施例１２ １−ノニル−３−ピロリン−２，５−ジオン
【００６８】
【化２４】
【００６９】 オクチルアミンの代わりにノニルアミンを用いて、実施例１０の方法を繰り返
した。
【００７０】
【化２５】
【００７１】 実施例１３ １−ブチル−３−ピロリン−２，５−ジオン
【００７２】
【化２６】
【００７３】 オクチルアミンの代わりにブチルアミンを用いて、実施例１０の方法を繰り返
した。
【００７４】
【化２７】
【００７５】 実施例１４ １−ヘキシル−３−ピロリン−２，５−ジオン
【００７６】
【化２８】
【００７７】 オクチルアミンの代わりにヘキシルアミンを用いて、実施例１０の方法を繰り
返した。
【００７８】
【化２９】
【００７９】 実施例１５ １−(４−ピペリジルフェニル)−３−ピロリン−２，５−ジオン
【００８０】
【化３０】
【００８１】 オクチルアミンの代わりに４−(ピペリジル)アニリンを用いて、実施例１０の
方法を繰り返した。
【００８２】
【化３１】
【００８３】 実施例１６ １−(オクチル−３−(オクチルアミノ)−ピロリジン−２，５−ジオン
【００８４】
【化３２】
【００８５】 上記実施例１０記載の方法に従って製造したＮ−オクチルマレイミド（０．０
１Ｍ）、オクチルアミン（０．０１Ｍ）、トリエチルアミン［触媒量、０．１当
量］／アセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物を、２４時間、室温で攪拌した。ア
セトニトチルを真空下で除去すると、残留液体生成物が残り、これをフラッシュ
クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）にかけると、所望の生
成物として白色個体が得られた。
【００８６】
【化３３】
【００８７】 実施例１７ １−デシル−３−(デシルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン
【００８８】
【化３４】
【００８９】 上記実施例１１記載の方法に従って製造したＮ−デシルマレイミド（０．０１
Ｍ）、デシルアミン（０．０１Ｍ）、トリエチルアミン［触媒量、０．１当量］
／アセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物を、２４時間、室温で攪拌した。アセト
ニトチルを真空下で除去すると、残留液体生成物が残り、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）にかけると、所望の生成物
として白色個体が得られた。
【００９０】
【化３５】
【００９１】 実施例１８ ３−(オクチルアミノ)−３−ピロリジン−２，５−ジオン
【００９２】
【化３６】
【００９３】 マレイミド（０．０１Ｍ）、オクチルアミン（０．０１Ｍ）、トリエチルアミ
ン［触媒量、０．１当量］／アセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物を２４時間、
室温で攪拌した。アセトニトチルを真空下で除去すると、残留液体生成物が残り
、これをフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）に
かけると、所望の生成物として白色個体が得られた。
【００９４】
【化３７】
【００９５】 実施例１９ ３−(ヘプチルアミノ)−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン
【００９６】
【化３８】
【００９７】 上記実施例１２記載の方法に従って製造したＮ−ノニルマレイミド（０．０１
Ｍ）、ヘプチルアミン（０．０１Ｍ）、トリエチルアミン［触媒量、０．１当量
］／アセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物を２４時間、室温で攪拌した。アセト
ニトチルを真空下で除去すると、残留液体生成物が残り、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）にかけると、所望の生成物
として白色個体が得られた。
【００９８】 実施例２０ １−ノニル−３−(ノニルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン
【００９９】
【化３９】
【０１００】 上記実施例１２記載の方法に従って製造したＮ−ノニルマレイミド（０．０１
Ｍ）、ノニルアミン（０．０１Ｍ）、トリエチルアミン［触媒量、０．１当量］
／アセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物を２４時間、室温で攪拌した。アセトニ
トチルを真空下で除去すると、残留液体生成物が残り、これをフラッシュクロマ
トグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）にかけると、所望の生成物と
して白色個体が得られた。
【０１０１】
【化４０】
【０１０２】 実施例２１ １−ノニル−３−(オクチルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン
【０１０３】
【化４１】
【０１０４】 上記実施例１２記載の方法に従って製造したＮ−ノニルマレイミド（０．０１
Ｍ）、オクチルアミン（０．０１Ｍ）、トリエチルアミン［触媒量、０．１当量
］／アセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物を２４時間、室温で攪拌した。アセト
ニトチルを真空下で除去すると、残留液体生成物が残り、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）にかけると、所望の生成物
として白色個体が得られた。
【０１０５】
【化４２】
【０１０６】 実施例２２ ２−アミノ−３−(３−メチル−１−ノニル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−
３−イルチオ）プロパン酸
【０１０７】
【化４３】
【０１０８】 ＤＬ−システイン（０．００６７Ｍ）を酢酸カリウム（５０ｍＭ）中に溶解し
、得られた溶液を、上記実施例６記載の方法に従って製造したＮ−ノニルイタコ
ンイミド（０．００４Ｍ）にゆっくりと加えた。次に、反応混合物を穏やかに攪
拌しながらジメチルホルムアミド中に溶解し、トリエチルアミンを加えた。攪拌
をさらに４時間室温で継続した。反応の進行を逆相薄層クロマトグラフィー、７
５％メタノール／水システムを用いて、モニターした。所望生成物の形成を、ニ
ンヒドリン反応で検出した。
【０１０９】 実施例２３ ２−アミノ−３−(３−メチル−１−オクチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン
−３−イルチオ）プロパン酸
【０１１０】
【化４４】
【０１１１】 上記実施例８のイミドを用いて、実施例２２の方法を繰り返した。
【０１１２】
【化４５】
【０１１３】 実施例２４ ２−アミノ−３−(１−オクチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イルチ
オ)プロパン酸
【０１１４】
【化４６】
【０１１５】 上記実施例１０のイミドを用いて、実施例２２の方法を繰り返した。 実施例２５ ３−メチル−１−オクチルピロリジン−２，５−ジオン
【０１１６】
【化４７】
【０１１７】 炭素触媒（５ｗｔ％）上の１０％パラジウムを、上記実施例５記載の方法に従
って製造したＮ−ノニルシトラコンイミド（０．０２Ｍ）／メタノール（１００
ｍｌ）に加えた。水素ガスをこの溶液中に３時間バブルした。次に、溶液をセラ
イトでろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを行うと、所
望の生成物が得られた。
【０１１８】
【化４８】
【０１１９】 実施例２６ ３−メチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン
【０１２０】
【化４９】
【０１２１】 上記実施例７記載の方法に従って製造したＮ−オクチルシトラコンイミドを代
わりに用いて、実施例２５の方法を繰り返した。
【０１２２】
【化５０】
【０１２３】 実施例２７ ２−(２，５−ジオキソピロリジニル)−Ｎ−(４−ピペリジルフェニル)エタンア
ミド
【０１２４】
【化５１】
【０１２５】 グリシンベンジルエステル塩酸塩（０．１ｍＭ）／ジエチルエーテル溶液を、
トリエチルアミン（０．１１ｍＭ）で処理し、次に無水スクシン酸（０．１１ｍ
Ｍ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に１０％塩酸水溶液と酢
酸エチルの間で分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下で濃縮すると、黄色油状物が得られた。
【０１２６】 この油状物を、酢酸ナトリウム（０．１ｍＭ）を含む無水酢酸（２０ｍｌ）中
に溶解し、９０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ入れ、そ
して酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空下で濃縮すると、黄色状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフ
ィーを行うと、スクシノイルグリシンベンジルエステルが得られた。
【０１２７】 炭素触媒（５ｗｔ％）上の１０％パラジウムを、スクシノイルベンジルエステ
ル（０．００９Ｍ）／メタノール（５０ｍｌ）の攪拌溶液に加えた。水素ガスを
この溶液中に３時間バブルした。次に溶液をセライトでろ過し、真空下で濃縮す
ると、相当する酸が白色固体として得られた。
【０１２８】 酸（０．１ｍＭ）／乾燥ジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、ジメチルホルム
アミド、次に塩化オキサリル（０．１ｍＭ）で処理した。冷却浴を取り去り、反
応混合物を１時間還流した。次に、４−(ピペリジル)アニリン(０．１ｍＭ)を反
応混合物に加え、この溶液を２時間室温で攪拌した。次に反応物をジクロロメタ
ンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー
にかけると、所望の生成物が得られた。
【０１２９】
【化５２】
【０１３０】 実施例２８ ２−(２，５−ジオキソピロリジニル)−Ｎ−(４−ピペリジルフェニル)プロパン
アミド
【０１３１】
【化５３】
【０１３２】 β−アラニンベンジルエステル塩酸塩を代わりに用いて、実施例２７記載の方
法を繰り返した。
【０１３３】
【化５４】
【０１３４】 実施例２９ ３−エチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン
【０１３５】
【化５５】
【０１３６】 ヘキサメチルホスホラストリアミドを含むテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中
のスクシンイミド（１５．１５ｍＭ）溶液（−７８℃）をリチウムジイソプロピ
ルアミド（３０．３０ｍＭ）／テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液で、処理し
た。溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、次にヨウ化エチル（１５．９０ｍＭ）で
処理した。反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、室温に暖め、飽和塩化ア
ンモニウム溶液で反応を止めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２５
ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィーを行うと純粋な３−エチルスクシンイミドが得られた。
【０１３７】 ３−エチルスクシンイミド（４．７２ｍＭ）／ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（５．２０ｍＭ）および臭化ノニル（５．２０
ｍＭ）で、処理した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で反応を止めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍ
ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィーを行うと、所望の生成物、純粋３−エチル−Ｎ−ノニルスクシンイミ
ドが得られた。
【０１３８】
【化５６】
【０１３９】 実施例３０ ３−(２−アミノエチルチオ)−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン
【０１４０】
【化５７】
【０１４１】 上記実施例１２記載の方法に従って製造したＮ−ノニルマレイミド（０．０１
Ｍ）、メルカプトエチルアミン（０．０１Ｍ）およびトリエチルアミン（０．０
０１Ｍ）／アセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。ア
セトニトチルを真空下で蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で
粉砕した。得られた懸濁液をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次に固体を
乾燥させると、所望の生成物、Ｎ−ノニル，３−メルカプトエチルアミノマレイ
ミドの特徴を示した。
【０１４２】
【化５８】
【０１４３】 実施例３１ ２−エチル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルチ
オ)エチル)ヘキサンアミド
【０１４４】
【化５９】
【０１４５】 上記実施例３０記載の方法に従って製造したＮ−ノニル，３−メルカプトエチ
ルアミノマレイミド（０．５ｍＭ）／ジクロロメタン（２ｍｌ）を、１当量のト
リエチルアミンおよび１当量の２−エチルへキサノイルクロリドで処理した。反
応混合物を５時間攪拌した。次にジクロロメタンを蒸発させると、残留物が残り
、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）を加えて３０分間攪拌し、次に酢酸エチ
ルを加えてさらに３０分間攪拌した。次に、酢酸エチル層を分離し、濃縮すると
、所望の生成物が得られた。
【０１４６】 実施例３２ シクロプロピル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
ルチオ)エチル)ホルムアミド
【０１４７】
【化６０】
【０１４８】 シクロプロパンカルボニルクロリドを代わりに用いて、実施例３１の方法を繰
り返した。 実施例３３ (４−ブチルフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−
３−イルチオ)エチル)ホルムアミド
【０１４９】
【化６１】
【０１５０】 ４−ブチルベンゾイルクロリドを代わりに用いて、実施例３１の方法を繰り返
した。 実施例３４ (４−ヘキシルオキシフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロ
リジン−３−イルチオ)エチル)ホルムアミド
【０１５１】
【化６２】
【０１５２】 ４−ヘキシルオキシベンゾイルクロリドを代わりに用いて、実施例３１の方法
を繰り返した。 実施例３５ (４−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−
３−イルチオ)エチル)ホルムアミド
【０１５３】
【化６３】
【０１５４】 ４−メチルベンジルクロリドを代わりに用いて、実施例３１の方法を繰り返し
た。 実施例３６ (４−(tert−ブチル)フェニル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロ
リジン−３−イルチオ)エチル)ホルムアミド
【０１５５】
【化６４】
【０１５６】 ４−tert−ブチルベンジルクロリドを代わりに用いて、実施例３１の方法を繰
り返した。 実施例３７ シクロペンチル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
ルチオ)エチル)ホルムアミド、エタン
【０１５７】
【化６５】
【０１５８】 シクロペンタンカルボニルクロリドを代わりに用いて、実施例３１の方法を繰
り返した。 実施例３８ シクロヘキシル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
ルチオ)エチル)ホルムアミド
【０１５９】
【化６６】
【０１６０】 シクロヘキサンカルボニルクロリドを代わりに用いて、実施例３１の方法を繰
り返した。 実施例３９ (４−ニトロフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−
３−イルチオ)エチル)ホルムアミド
【０１６１】
【化６７】
【０１６２】 ４−ニトロベンゾイルクロリドを代わりに用いて、実施例３１の方法を繰り返
した。 実施例４０ ３−((２−(ジブチルアミノ)エチル)アミノ)−１−ノニルピロリジン−２，５−
ジオン
【０１６３】
【化６８】
【０１６４】 上記実施例１２記載の方法に従って製造したＮ−ノニルマレイミド（０．０２
ｍＭ）／アセトニトチル（２ｍｌ）を、１当量のトリエチルアミンおよび１当量
のＮ，Ｎ−ジブチルエチレンジアミンで処理した。反応混合物を６時間攪拌し、
次にアセトニトチルを蒸発させた。得られた残留物を冷塩酸希溶液および酢酸エ
チルで、１時間攪拌しながら、処理した。次に、酢酸エチル層を分離し、濃縮す
ると、所望の生成物が得られた。
【０１６５】 実施例４１ ３−((２−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)−１−ノニルピロリジン−２，５−
ジオン
【０１６６】
【化６９】
【０１６７】 ３−ジエチルアミノ−１−メチルプロピルアミンを代わりに用いて、実施例４
０の方法を繰り返した。 実施例４２ １−ノニル−３−((４−ピペリジニルフェニル)アミノ)ピロリジン−２，５−ジ
オン
【０１６８】
【化７０】
【０１６９】 ４−(ピペリジル)アニリンを代わりに用いて、実施例４０の方法を繰り返した
。 実施例４３ ３−(ヒドロキシエチルチオ)−３−メチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジ
オン
【０１７０】
【化７１】
【０１７１】 上記実施例５記載の方法に従って製造したＮ−ノニルシトラコンイミド（０．
５ｍＭ）／ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．
５ｍＭ）で処理し、次に２−メルカプトエタノール（０．５ｍＭ）を滴加した。
反応の進行を、薄層クロマトグラフィーでモニターし、出発物質がもはや検出で
きなくなった時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エ
チル中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロマトグラフィ
ー精製により、所望の生成物が得られた。
【０１７２】 実施例４４ ３−(２−アミノエチルチオ)−３−メチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジ
オン
【０１７３】
【化７２】
【０１７４】 ２−メルカプトエチルアミンを代わりに用いて、実施例４３の方法を繰り返し
た。 実施例４５ ３−メチル−１−オクチル−３−(オクチルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン
【０１７５】
【化７３】
【０１７６】 上記実施例７記載の方法に従って製造したＮ−オクチルシトラコンイミド（０
．２２３ｇ、１ｍＭ）／アセトニトチル（２ｍｌ）溶液を、トリエチルアミンで
処理し、次にオクチルアミン（０．１６５ｍｌ、１ｍＭ）を摘加した。反応の進
行を薄層クロマトグラフィーによってモニターし、出発物質がもはや検出されな
くなった時点で、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル
中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロマトグラフィーで
精製すると、所望の生成物が得られた。
【０１７７】
【化７４】
【０１７８】 実施例４６ 実施例１−４５の個々の化合物のＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対する殺菌
活性を”ＢＡＣＴＥＣ”（登録商標）システムにおける最少阻害濃度（ＭＩＣ）
(minimum inhibitory concentration)を測定することによって評価した。このシ
ステムは、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｐａｒｋｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ．によって開発さ
れたもので、14Ｃ−パルミテートの異化作用によって放出された二酸化炭素を分
光光度計で検出し、成長指標（ＧＩ）(growth index)単位と呼ばれる測定の任意
の測定単位で定量することによる、放射線測定原理に基づくものである。
【０１７９】 ”ＢＡＣＴＥＣ”バイアルに、０．１ｍｌのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（
最終細菌濃度，１ｘ１０5 コロニー形成単位／ｍｌ）を０．１ｍｌのある濃度範
囲の試験化合物とともに接種した。ＧＩ値は、対照の１：１００希釈の値が≧３
０となるまでモニターした。
【０１８０】 ＭＩＣは、対照のＧＩ値が９９９に到達する場合、非希釈対照と比較して、培
養物を＞９５％阻害する試験化合物の最少濃度と定義した。 エンドポイント定量（＞９９％Ｗ阻害）は、もし細菌集団の成長が１％より多
い場合には特定濃度の試験化合物に対して生物体が耐性であると考えられる、慣
用の１％耐性カットオフに基づいている。このように、所定濃度の試験化合物の
存在下での生物体の増殖と、如何なる試験化合物も加えていない１：１００希釈
した同一生物体の増殖を、比較する。ＧＩ値の変化（△ＧＩ）を用いて、試験化
合物に対する生物体のエンドポイント感受性を決定した。１：１００対照の△Ｇ
Ｉが試験化合物存在下での△ＧＩより大きければ、用いられた試験化合物濃度は
、その生物体に殺菌性である（＞９９％阻害）であると考えられる。
【０１８１】 実施例１−４６の化合物のＭＩＣを、以下のＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ株
： Ｈ３７Ｒｖ、 Ｈ３７Ｒａ、 イソニアジド、リファンピシン、エタンブトールおよびストレプトマイシン［Ｅ
：２２／９５；Ｅｓｔｏｎｉａ］に感受性である１臨床分離株、 イソニアジド［Ｈ：９９７／９４；Ｈｏｎｄｕｒａｓ］に耐性な１臨床分離株、 イソニアジドおよびエタンブトール［Ｅ：５／９４；Ｅｓｔｏｎｉａ］に耐性な
１臨床分離株、 イソニアジドおよびリファンピシン［Ｈ：４４／９８；Ｈｏｎｄｕｒａｓ］に耐
性な１臨床分離株、 イソニアジドおよびストレプトマイシン［Ｓ：１５０／９６；Ｓｗｅｄｅｎ］に
耐性な１臨床分離株、 イソニアジド、リファンピシンおよびストレプトマイシン［ＡＡ：０６３；Ｅｔ
ｈｉｏｐｉａ］に耐性な１臨床分離株、 イソニアジド、リファンピシン、ストレプトマイシンおよびエタンブトール［Ｐ
：２４／９５；Ｅｓｔｏｎｉａ、Ｓ：３９／９５；Ｎｅｐａｌ、Ｓ：４２／９５
；Ｃｈｉｎａ、Ｈ：１００５／９４；Ｈｏｎｄｕｒａｓ］に耐性な３臨床分離株
：について定量し、すべての場合で、２０μｇ／ｍｌ以下であることが分かった
。それ故、実施例１−４６の化合物は、単一および複数薬剤に耐性な株を含むＭ
．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの上記株に対して有効な殺菌活性を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 207/404 Ｃ０７Ｄ 207/404 207/416 207/416 207/448 207/448 211/88 211/88 // Ｃ０７Ｄ 209/48 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 エティラジ，カンタラジ インド国バンガロール 560080，サダシブ ナガル，ピー・オー・ボックス・ナンバー 8013，アストラゼネカ・アールアンドデ ィー・バンガロール (72)発明者 ガングリ，バビタ インド国バンガロール 560080，サダシブ ナガル，ピー・オー・ボックス・ナンバー 8013，アストラゼネカ・アールアンドデ ィー・バンガロール (72)発明者 ジャナキラマン，ラマチャンドラン インド国バンガロール 560080，サダシブ ナガル，ピー・オー・ボックス・ナンバー 8013，アストラゼネカ・アールアンドデ ィー・バンガロール (72)発明者 カウル，パルビンデル インド国バンガロール 560080，サダシブ ナガル，ピー・オー・ボックス・ナンバー 8013，アストラゼネカ・アールアンドデ ィー・バンガロール (72)発明者 カジパラ，ランガラオ インド国バンガロール 560080，サダシブ ナガル，ピー・オー・ボックス・ナンバー 8013，アストラゼネカ・アールアンドデ ィー・バンガロール (72)発明者 ナンダン，サントシュ インド国バンガロール 560080，サダシブ ナガル，ピー・オー・ボックス・ナンバー 8013，アストラゼネカ・アールアンドデ ィー・バンガロール (72)発明者 ムルガッパン，ラマヌジュル・パンディ インド国バンガロール 560080，サダシブ ナガル，ピー・オー・ボックス・ナンバー 8013，アストラゼネカ・アールアンドデ ィー・バンガロール (72)発明者 ラマチャンドラン，ナラヤナン インド国バンガロール 560080，サダシブ ナガル，ピー・オー・ボックス・ナンバー 8013，アストラゼネカ・アールアンドデ ィー・バンガロール (72)発明者 ベンカタラマン，バラスブラマニアン インド国バンガロール 560080，サダシブ ナガル，ピー・オー・ボックス・ナンバー 8013，アストラゼネカ・アールアンドデ ィー・バンガロール Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB03 CC02 DD23 EE01 FF01 4C069 AC31 AD08 BA01 BA05 BB34 BB52 BC15 BC24 4C086 AA01 AA02 AA03 BC08 BC11 BC22 GA07 GA12 MA01 NA14 ZA59 ZB32 ZB35 ZC54 4C204 BB01 CB04 DB30 EB03 FB06 GB01

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ミコバクテリア疾患の治療に用いる薬物の製造における、一
    般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ｘは０または１であり； Ｒ1は、水素原子であるか、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはミルタニル基で
    あるか、またはアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル，Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
    カルボニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホニルから選択された１以上
    の置換基によって芳香環を置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基で
    あるか、または（ＣＨ2）yＣＯＮＨ−Ｒ5基（式中、ｙは１−６の整数であり、
    Ｒ5は、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボ
    ニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択された１以上の置
    換基によって置換されていてもよいフェニル基である）であり；そして、 Ｒ2 は水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であるか、あるいはｘが０である場
    合にはＲ2はＲ3と共に炭素−炭素一重結合を形成し、あるいはＲ2はＲ4と共に＝
    ＣＨ2基を形成し、 Ｒ3は水素原子であるか、または上記のようにＲ2と結合し、そして、 Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基であるか；あるいはジ（Ｃ1−Ｃ6
    アルキル）アミノ置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ10アルキルアミノ基で
    あるか；あるいは、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシカルボニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択された
    １以上の置換基によって芳香環を置換されていてもよいアニリノ基であるか；あ
    るいは、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＳＣＨ2ＣＨ2（ＮＨ2）
    ＣＯ2Ｈまたは−ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ ＨＣＯ−Ｒ6（式中、Ｒ6はＣ1−Ｃ10アルキル
    もしくはＣ3−Ｃ6 シクロアルキル基、またはアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、
    カルボキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモ
    ルホリニルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基で
    ある）であるか；あるいは、上記のようにＲ2と連結する；あるいは、 下記の（ｉ）〜(iii)である場合には、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が一緒になってフェ
    ニル基を形成する； 但し、 （ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれが同時に水素原子であることはない
    、 （ii）ｘが０である場合、Ｒ1は４−フルオロフェニル基であり、そしてＲ4は水
    素原子であり、さらに、Ｒ2およびＲ3は一緒になって炭素−炭素一重結合を形成
    しない、そして、 （iii） ｘが０である場合、Ｒ1は４−フルオロフェニル基であり、そしてＲ2お
    よびＲ3は両方とも水素原子であり、さらにＲ4はアニリノ、４−クロロアニリノ
    、２，６−ジクロロアニリノ、３，４−ジクロロアニリノ、２，５−ジクロロア
    ニリノ、３−クロロ−４−フルオロアニリノ、４−フルオロアニリノ基ではない
    ] の化合物、またはその医薬として許容しうる塩もしくは溶媒化合物の使用。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、水素原子、またはＣ4−Ｃ10アルキルもしくはミルタ
    ニル基、またはピペリジル置換基で置換したフェニル基、または（ＣＨ2）yＣＯ
    ＮＨ−Ｒ5（式中、ｙは１または２であり、Ｒ5はピペリジル置換基で置換された
    フェニル基である）基である、請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 Ｒ2 が、水素原子またはメチル基である、あるいはｘが０の
    場合Ｒ2がＲ3と共に炭素−炭素一重結合を形成する、あるいはＲ2がＲ4と共に＝
    ＣＨ2 基を形成する、請求項１記載の使用。
  4. 【請求項４】 Ｒ4 が、水素原子、メチルもしくはエチル基、ジ（Ｃ2−Ｃ4 アルキル）アミノ置換基で置換されていてもよいＣ2 −Ｃ10アルキルアミノ基、
    ピペリジル置換基で置換されたアニリノ基、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ2Ｃ
    Ｈ2ＮＨ2、−ＳＣＨ2ＣＨ2（ＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯ−Ｒ6（
    式中、Ｒ6は、Ｃ7アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘ
    キシル基、またはニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ3−Ｃ6アルコキシ置換基
    で置換されたフェニル基である）、または請求項１に定義したようにＲ2 と結合
    している、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の使用。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）化合物が： １−デシルピロリジン−２，５−ジオン、 １−ノニルピペリジン−２，６−ジオン、 ２−((６,６−ジメチルビシクロ[３,１,１]へプト−２−イル)メチル)イソイン
    ドール−１,３−ジオン、 １−((６,６−ジメチルビシクロ[３,１,１]へプト−３−イル)メチル)−３−メ
    チル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 ３−メチル−１−ノニル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 ３−メチレン−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 ３−メチル−１−オクチル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 ３−メチレン−１−オクチルピロリジン−２，５−ジオン、 (４−(３−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリニル)フェニル)ピペリジン、
    １−オクチル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−デシル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−ノニル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−ブチル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−ヘキシル−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−(４−ピペリジルフェニル)−３−ピロリン−２，５−ジオン、 １−(オクチル−３−(オクチルアミノ)−ピロリジン−２，５−ジオン、 １−デシル−３−(デシルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン、 ３−(オクチルアミノ)−３−ピロリジン−２，５−ジオン、 ３−(ヘプチルアミノ）−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 １−ノニル−３−(ノニルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン、 １−ノニル−３−(オクチルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン、 ２−アミノ−３−(３−メチル−１−ノニル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−
    ３−イルチオ）プロパン酸、 ２−アミノ−３−(３−メチル−１−オクチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン
    −３−イルチオ）プロパン酸、 ２−アミノ−３−(１−オクチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イルチ
    オ)プロパン酸、 ３−メチル−１−オクチルピロリジン−２，５−ジオン、 ３−メチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 ２−(２，５−ジオキソピロリジニル)−Ｎ−(４−ピペリジルフェニル）エタン
    アミド、 ２−(２，５−ジオキソピロリジニル)−Ｎ−(４−ピペリジルフェニル）プロパ
    ンアミド、 ３−エチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 ３−(２−アミノエチルチオ)−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオン、 ２−エチル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルチ
    ロ)エチル)ヘキサンアミド、 シクロプロピル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
    ルチオ)エチル)ホルムアミド、 (４−ブチルフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−
    ３−イルチロ)エチル)ホルムアミド、 (４−ヘキシルオキシフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロ
    リジン−３−イルチオ)エチル)ホルムアミド、 (４−メチルフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−
    ３−イルチオ)エチル)ホルムアミド、 (４−(tert−ブチル)フェニル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロ
    リジン−３−イルチオ)エチル)ホルムアミド、 シクロペンチル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
    ルチオ)エチル)ホルムアミド、エタン、 シクロヘキシル−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
    ルチオ)エチル)ホルムアミド、 (４−ニトロフェニル)−Ｎ−(２−(１−ノニル−２，５−ジオキソピロリジン−
    ３−イルチオ)エチル)ホルムアミド、 ３−((２−(ジブチルアミノ)エチル)アミノ)−１−ノニルピロリジン−２，５−
    ジオン、 ３−((２−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)−１−ノニルピロリジン−２，５−
    ジオン、 １−ノニル−３−((４−ピペリジニルフェニル)アミノ)ピロリジン−２，５−ジ
    オン、 ３−(ヒドロキシエチルチオ)３−メチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジオ
    ン、 ３−(２−アミノエチルチオ)−３−メチル−１−ノニルピロリジン−２，５−ジ
    オン、および、 ３−メチル−１−オクチル−３−(オクチルアミノ)ピロリジン−２，５−ジオン
    ： より選択される、請求項１記載の使用。
  6. 【請求項６】 ミコバクテリア疾患が結核である、前記請求項のいずれか一
    項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 ミコバクテリア疾患に罹患しているか、またはその危険性の
    ある患者を治療する方法であって、請求項１に定義したような、薬学的に有効量
    の式（Ｉ）化合物または薬学的に許容しうる塩、またはその溶媒化合物を患者に
    投与することを含む、前記の治療方法。
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