JP2002516871A - Ｉｇｆ／ｉｇｆｂｐの医薬製剤 - Google Patents
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】
ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ複合体の新規の医薬製剤を開示する。ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ複合体、好ましくはｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３複合体を、増量剤および必要によりバッファー塩と共に、しかしオスモライト塩の添加物は含有させずに調製する。また、ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ複合体の凍結乾燥した製剤も開示する。
Description
【０００１】 技術分野 本発明は一般的には治療用タンパク質の製剤の分野に、そして詳細にはインス
リン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ-Ｉ）およびインスリン様増殖因子結合タンパク質３
（ＩＧＦＢＰ-３）の複合体の製剤に関する。
リン様増殖因子Ｉ（ＩＧＦ-Ｉ）およびインスリン様増殖因子結合タンパク質３
（ＩＧＦＢＰ-３）の複合体の製剤に関する。
【０００２】 技術背景 増殖因子は規定された標的細胞集団において広範な生物学的反応（例えばＤＮ
Ａ合成、細胞分化、特定の遺伝子の発現など）を刺激するポリペプチドである。
多くの異なる増殖因子ファミリーが同定されており、それには形質転換増殖因子
βファミリー（ＴＧＦ-β）、上皮増殖因子および形質転換増殖因子α（ＴＧＦ-
α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子ファミリー（ＦＧ
Ｆ）、およびインスリン様増殖因子ファミリー（ＩＧＦ）があり、これにはＩＧ
Ｆ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩが含まれる。
Ａ合成、細胞分化、特定の遺伝子の発現など）を刺激するポリペプチドである。
多くの異なる増殖因子ファミリーが同定されており、それには形質転換増殖因子
βファミリー（ＴＧＦ-β）、上皮増殖因子および形質転換増殖因子α（ＴＧＦ-
α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子ファミリー（ＦＧ
Ｆ）、およびインスリン様増殖因子ファミリー（ＩＧＦ）があり、これにはＩＧ
Ｆ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩが含まれる。
【０００３】 ＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩ（「ＩＧＦ」）はアミノ酸配列および構造におい
て関係があり、それぞれのポリペプチドは約７．５キロダルトン（ｋＤａ）の分
子量を有する。ＩＧＦ-Ｉは成長ホルモンの主要な作用を媒介し、従って出生後
の成長の主要な媒介物である。ＩＧＦ-Ｉは種々の他の増殖因子の作用に関連づ
けられているが、これはそれらの増殖因子で細胞を処理することによってＩＧＦ
-Ｉの生成が増加するためである。これに対してＩＧＦ-ＩＩは胎児の成長に主要
な役割を有すると考えられている。ＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩは共にインスリ
ン様活性を有し（このためにそのような名称になった）、神経組織における細胞
に対する分裂促進性を有する（細胞分化を刺激する）。
て関係があり、それぞれのポリペプチドは約７．５キロダルトン（ｋＤａ）の分
子量を有する。ＩＧＦ-Ｉは成長ホルモンの主要な作用を媒介し、従って出生後
の成長の主要な媒介物である。ＩＧＦ-Ｉは種々の他の増殖因子の作用に関連づ
けられているが、これはそれらの増殖因子で細胞を処理することによってＩＧＦ
-Ｉの生成が増加するためである。これに対してＩＧＦ-ＩＩは胎児の成長に主要
な役割を有すると考えられている。ＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩは共にインスリ
ン様活性を有し（このためにそのような名称になった）、神経組織における細胞
に対する分裂促進性を有する（細胞分化を刺激する）。
【０００４】 ほとんど全てのＩＧＦはＩＧＦ-Ｉ、インスリン様増殖因子結合タンパク質３
（ＩＧＦＢＰ-３）、および酸不安定性サブユニット（ＡＬＳ）と呼ばれる大型
のタンパク質サブユニットの非共有的に会合した複合体となって循環し、そのた
め遊離のＩＧＦ-Ｉはほとんど検出できない。３元複合体は等モル量の３つの成
分のそれぞれから成る。ＡＬＳは直接的なＩＧＦ結合活性を有さず、ＩＧＦ／Ｉ
ＧＦＢＰ-３複合体にのみ結合すると考えられるが（Baxterら, J. Biol. Chem.
264(20):11843-11848, 1989）、いくつかの報告はＩＧＦＢＰ-３がＩＧＦの非存
在下でラットＡＬＳに結合できることを示唆している（Leeら, Endocrinology 1
36:4982-4989, 1995）。３元複合体ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ-３／ＡＬＳは約１５０
ｋＤａの分子量である。この３元複合体は「遊離のＩＧＦの濃度の急激な変化を
防ぐＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩのレザバーおよびバッファーとして「機能する
と考えられる（Blumら（1991）, 「臨床的指標としてのＩＧＦＢＰ-３の血漿レ
ベル」, インスリン様増殖因子の最新のコンセプト(“Plasma IGFBP-3 Levels a
s Clinical Indicators” in MODERN CONCEPT OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR)
, 381-393ページ, E. M. Spencer編, Elsevier, New York）。本質的に循環中に
過剰の（未結合の）ＩＧＦＢＰ-３は存在しない一方、実質的に過剰な遊離のＡ
ＬＳも存在しない（Baxter, J. Clin. Endocrinol. Metab. 67:265-272, 1988）
。
（ＩＧＦＢＰ-３）、および酸不安定性サブユニット（ＡＬＳ）と呼ばれる大型
のタンパク質サブユニットの非共有的に会合した複合体となって循環し、そのた
め遊離のＩＧＦ-Ｉはほとんど検出できない。３元複合体は等モル量の３つの成
分のそれぞれから成る。ＡＬＳは直接的なＩＧＦ結合活性を有さず、ＩＧＦ／Ｉ
ＧＦＢＰ-３複合体にのみ結合すると考えられるが（Baxterら, J. Biol. Chem.
264(20):11843-11848, 1989）、いくつかの報告はＩＧＦＢＰ-３がＩＧＦの非存
在下でラットＡＬＳに結合できることを示唆している（Leeら, Endocrinology 1
36:4982-4989, 1995）。３元複合体ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ-３／ＡＬＳは約１５０
ｋＤａの分子量である。この３元複合体は「遊離のＩＧＦの濃度の急激な変化を
防ぐＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩのレザバーおよびバッファーとして「機能する
と考えられる（Blumら（1991）, 「臨床的指標としてのＩＧＦＢＰ-３の血漿レ
ベル」, インスリン様増殖因子の最新のコンセプト(“Plasma IGFBP-3 Levels a
s Clinical Indicators” in MODERN CONCEPT OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR)
, 381-393ページ, E. M. Spencer編, Elsevier, New York）。本質的に循環中に
過剰の（未結合の）ＩＧＦＢＰ-３は存在しない一方、実質的に過剰な遊離のＡ
ＬＳも存在しない（Baxter, J. Clin. Endocrinol. Metab. 67:265-272, 1988）
。
【０００５】 ＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦＢＰ-３の複合体（「２元複合体」又は「ＩＧＦ-Ｉ／
ＩＧＦＢＰ-３」）は複合体を形成していないＩＧＦ-Ｉとは物理的にも化学的に
もかなり異なる。２元複合体は未複合体ＩＧＦ-Ｉより約５倍大きく、全体のｐ
Ｉが異なり、全体の疎水性も異なる。これらの差異によって、２元複合体はＩＧ
Ｆ-Ｉとかなり異なる挙動をする。
ＩＧＦＢＰ-３」）は複合体を形成していないＩＧＦ-Ｉとは物理的にも化学的に
もかなり異なる。２元複合体は未複合体ＩＧＦ-Ｉより約５倍大きく、全体のｐ
Ｉが異なり、全体の疎水性も異なる。これらの差異によって、２元複合体はＩＧ
Ｆ-Ｉとかなり異なる挙動をする。
【０００６】 その広範な活性のために、ＩＧＦ-Ｉは種々の症状（筋萎縮性側索硬化症（通
常ルー・ゲーリグ病として知られる）および糖尿病を含む）の治療薬として開発
されてきた。残念ながら、ＩＧＦ-Ｉの投与は種々の好ましくない副作用を伴い
、それらには低血糖症、浮腫（これはベル麻痺、手根管症候群、および種々の他
の有害な症状を誘引しうる）、低ホスファターゼ血症（低血清リン）、および高
ナトリウム血症（過剰の血清ナトリウム）がある。ＩＧＦ-ＩをＩＧＦ-ＩとＩＧ
ＦＢＰ-３との複合体として投与すると、これらの好ましくない副作用が低減又
は除去できる（Adamsら, 1996, Prog. Growth Factor Res. 6:2-4）。
常ルー・ゲーリグ病として知られる）および糖尿病を含む）の治療薬として開発
されてきた。残念ながら、ＩＧＦ-Ｉの投与は種々の好ましくない副作用を伴い
、それらには低血糖症、浮腫（これはベル麻痺、手根管症候群、および種々の他
の有害な症状を誘引しうる）、低ホスファターゼ血症（低血清リン）、および高
ナトリウム血症（過剰の血清ナトリウム）がある。ＩＧＦ-ＩをＩＧＦ-ＩとＩＧ
ＦＢＰ-３との複合体として投与すると、これらの好ましくない副作用が低減又
は除去できる（Adamsら, 1996, Prog. Growth Factor Res. 6:2-4）。
【０００７】 ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３複合体の投与は好ましいが、複合体は多くのタンパ
ク質と同様、ほとんどの製剤中での安定性（貯蔵期間）が非常に限定されている
。種々の安定であると言われる製剤がＩＧＦ-Ｉに関して単独又は別のタンパク
質（例えば成長ホルモン）との併用で開示されているが、そのように開示されて
いるＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３のための製剤はタンパク質の安定性が低いため、
満足のいくものではなかった。これらの２元複合体の製剤は、タンパク質を、多
くの場合非常に低温（例えば-７０℃）で凍結することを必要とする。冷凍庫、
特に-７０℃に保持するのに必要とされる超低温冷凍庫は研究施設外では一般的
でなく、非常に高価でもある。従って、通常の冷蔵庫の温度かそれ以上で保存で
き、なおかつ長期間貯蔵できる製剤が、治療薬として使用するためのＩＧＦ-１
／ＩＧＦＢＰの商業的開発に重要である。
ク質と同様、ほとんどの製剤中での安定性（貯蔵期間）が非常に限定されている
。種々の安定であると言われる製剤がＩＧＦ-Ｉに関して単独又は別のタンパク
質（例えば成長ホルモン）との併用で開示されているが、そのように開示されて
いるＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３のための製剤はタンパク質の安定性が低いため、
満足のいくものではなかった。これらの２元複合体の製剤は、タンパク質を、多
くの場合非常に低温（例えば-７０℃）で凍結することを必要とする。冷凍庫、
特に-７０℃に保持するのに必要とされる超低温冷凍庫は研究施設外では一般的
でなく、非常に高価でもある。従って、通常の冷蔵庫の温度かそれ以上で保存で
き、なおかつ長期間貯蔵できる製剤が、治療薬として使用するためのＩＧＦ-１
／ＩＧＦＢＰの商業的開発に重要である。
【０００８】 種々の製剤がＩＧＦ、特にＩＧＦ-Ｉに関して開示されている。例えば米国特
許第5,681,814号は皮下投与に使用するためのＩＧＦ-Ｉ製剤を開示しているが、
これはＩＧＦ-Ｉ、２〜５０ｍｇ／ｍｌのオスモライト（例えば塩化ナトリウム
）、１〜１５ｍｇ／ｍｌの保存剤（例えばベンジルアルコール又はフェノール）
をｐＨ５〜５．５でバッファー溶液に混合したものを含む。国際特許出願WO97/0
7816号は、ＩＧＦ-Ｉおよびマンニトールをバッファー溶液に混合して含んでな
るＩＧＦ-Ｉの液体製剤を開示している。しかしながら、ＩＧＦ-ＩとＩＧＦ／Ｉ
ＧＦＢＰ-３との間の実質的な物理的／化学的相違により、ＩＧＦ-Ｉ製剤がＩＧ
ＦＢＰ-３に好適であるという合理的な見込みはない。
許第5,681,814号は皮下投与に使用するためのＩＧＦ-Ｉ製剤を開示しているが、
これはＩＧＦ-Ｉ、２〜５０ｍｇ／ｍｌのオスモライト（例えば塩化ナトリウム
）、１〜１５ｍｇ／ｍｌの保存剤（例えばベンジルアルコール又はフェノール）
をｐＨ５〜５．５でバッファー溶液に混合したものを含む。国際特許出願WO97/0
7816号は、ＩＧＦ-Ｉおよびマンニトールをバッファー溶液に混合して含んでな
るＩＧＦ-Ｉの液体製剤を開示している。しかしながら、ＩＧＦ-ＩとＩＧＦ／Ｉ
ＧＦＢＰ-３との間の実質的な物理的／化学的相違により、ＩＧＦ-Ｉ製剤がＩＧ
ＦＢＰ-３に好適であるという合理的な見込みはない。
【０００９】 留意すべきことに、ＩＧＦＢＰ-３はＩＧＦ結合タンパク質（「ＩＧＦＢＰ」
）中、最も多量に存在するが、他に少なくとも５つの別個のＩＧＦＢＰが種々の
組織および体液中で同定されている。これらのタンパク質はＩＧＦに結合するが
、それらは別々の遺伝子に由来しており、別個のアミノ酸配列を有する。ＩＧＦ
ＢＰ-３とは異なり、他の循環ＩＧＦＢＰはＩＧＦで飽和されていない。ＩＧＦ
ＢＰ-３はＩＧＦおよびＡＬＳと１５０ｋＤａの３元複合体を形成できる唯一の
ＩＧＦＢＰである。しかしながら、他のＩＧＦＢＰのいくつかもまた、治療薬と
してＩＧＦ-Ｉとの併用が提案されている。
）中、最も多量に存在するが、他に少なくとも５つの別個のＩＧＦＢＰが種々の
組織および体液中で同定されている。これらのタンパク質はＩＧＦに結合するが
、それらは別々の遺伝子に由来しており、別個のアミノ酸配列を有する。ＩＧＦ
ＢＰ-３とは異なり、他の循環ＩＧＦＢＰはＩＧＦで飽和されていない。ＩＧＦ
ＢＰ-３はＩＧＦおよびＡＬＳと１５０ｋＤａの３元複合体を形成できる唯一の
ＩＧＦＢＰである。しかしながら、他のＩＧＦＢＰのいくつかもまた、治療薬と
してＩＧＦ-Ｉとの併用が提案されている。
【００１０】 しかしながら、ＩＧＦ-ＩをＩＧＦＢＰ-３との複合体として投与する利点に関
わらず、医薬品への用途に有用な製剤に関してはほとんど開示されていない。Ba
giら（J. Bone Mineral Res. 9(8):1301-1311, 1994）は、卵巣を摘出したラッ
トへのＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３の投与を開示している。ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢ
Ｐ-３複合体を単純なリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に調製した。Celtrix Pharmac
euticals社は、オスモライトとして１０５ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を
含有する酢酸バッファー（ｐＨ５．５）中に製剤化したＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-
３の使用を開示している。しかしながらこの製剤は市販の医薬製剤には理想的で
はない。なぜなら、これは産物の凍結乾燥ができないためである。
わらず、医薬品への用途に有用な製剤に関してはほとんど開示されていない。Ba
giら（J. Bone Mineral Res. 9(8):1301-1311, 1994）は、卵巣を摘出したラッ
トへのＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３の投与を開示している。ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢ
Ｐ-３複合体を単純なリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中に調製した。Celtrix Pharmac
euticals社は、オスモライトとして１０５ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を
含有する酢酸バッファー（ｐＨ５．５）中に製剤化したＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-
３の使用を開示している。しかしながらこの製剤は市販の医薬製剤には理想的で
はない。なぜなら、これは産物の凍結乾燥ができないためである。
【００１１】 凍結乾燥（制御条件下での凍結乾燥）はタンパク質の長期保存に一般的に使用
される。凍結乾燥したタンパク質は、凍結乾燥状態で分解、凝集、酸化、および
他の変性過程に実質的に耐性がある。凍結乾燥したタンパク質は通常、水（必要
によって静菌性保存剤（例えばベンジルアルコール）を含有させる）で再構成す
る。残念ながら、保存剤（例えばベンジルアルコール）の多くはタンパク質と適
合性が無いか、又は少なくとも安定性を低下させる。しかしながら現在のところ
、２４時間以上の期間にわたって投与する薬剤に対しては、保存剤の添加が推奨
されており、この「推奨」が米国内で販売される薬剤に対する「要件」となるこ
ともあり得る。
される。凍結乾燥したタンパク質は、凍結乾燥状態で分解、凝集、酸化、および
他の変性過程に実質的に耐性がある。凍結乾燥したタンパク質は通常、水（必要
によって静菌性保存剤（例えばベンジルアルコール）を含有させる）で再構成す
る。残念ながら、保存剤（例えばベンジルアルコール）の多くはタンパク質と適
合性が無いか、又は少なくとも安定性を低下させる。しかしながら現在のところ
、２４時間以上の期間にわたって投与する薬剤に対しては、保存剤の添加が推奨
されており、この「推奨」が米国内で販売される薬剤に対する「要件」となるこ
ともあり得る。
【００１２】 許容しうる市販の凍結乾燥医薬製品は許容しうる「リオ・ケーク（lyo cake）
」（凍結乾燥した産物の固まり）を形成しなければならない。好ましくはリオ・
ケークは滑らかな表面および均質な外観を有する。凍結乾燥したタンパク質単独
ではほとんどは許容しうるリオ・ケークとならず、そのため好適な増量剤を添加
しなければならない。一般に、マンニトール、ソルビトール、およびスクロース
のような炭化水素を増量剤として凍結乾燥医薬製品に使用する。更に、特に増殖
因子およびサイトカインのようなタンパク質の医薬製剤には、一般に緩衝剤を添
加する。緩衝剤を使用して液体状態時（すなわち凍結乾燥前および再構築後）の
製剤のｐＨを調整するが、これはタンパク質が一般にｐＨの変動又は極度のｐＨ
に特に感受性が高いためである。
」（凍結乾燥した産物の固まり）を形成しなければならない。好ましくはリオ・
ケークは滑らかな表面および均質な外観を有する。凍結乾燥したタンパク質単独
ではほとんどは許容しうるリオ・ケークとならず、そのため好適な増量剤を添加
しなければならない。一般に、マンニトール、ソルビトール、およびスクロース
のような炭化水素を増量剤として凍結乾燥医薬製品に使用する。更に、特に増殖
因子およびサイトカインのようなタンパク質の医薬製剤には、一般に緩衝剤を添
加する。緩衝剤を使用して液体状態時（すなわち凍結乾燥前および再構築後）の
製剤のｐＨを調整するが、これはタンパク質が一般にｐＨの変動又は極度のｐＨ
に特に感受性が高いためである。
【００１３】 従って、当技術分野ではＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３薬剤製品に高度な安定性を
与える製薬上許容される製剤が必要とされている。
与える製薬上許容される製剤が必要とされている。
【００１４】発明の開示 本発明者らは、ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３複合体に長期にわたる安定性を与え
るＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３の新規の製剤を生成した。本発明の製剤は製薬上許
容される。
るＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３の新規の製剤を生成した。本発明の製剤は製薬上許
容される。
【００１５】 本発明者らは、非常に低レベルのオスモライト塩を含有するＩＧＦ-Ｉ／ＩＧ
ＦＢＰ-３複合体の医薬製剤が高レベルの塩の添加物を含有する製剤より安定性
が高いという驚くべき発見をした。更に本発明者らは、ｐＨバッファー塩を含め
ないことにより、ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３製剤の安定性が更に向上するという
、予期しなかった驚くべき結果を見出した。
ＦＢＰ-３複合体の医薬製剤が高レベルの塩の添加物を含有する製剤より安定性
が高いという驚くべき発見をした。更に本発明者らは、ｐＨバッファー塩を含め
ないことにより、ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３製剤の安定性が更に向上するという
、予期しなかった驚くべき結果を見出した。
【００１６】 更に予期しなかった驚くべき発見では、本発明者らは高タンパク質濃度で低濃
度のオスモライト塩を含有し、ｐＨバッファー塩の添加物を含有しないＩＧＦ-
Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３製剤が高い安定性を有することを発見した。
度のオスモライト塩を含有し、ｐＨバッファー塩の添加物を含有しないＩＧＦ-
Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３製剤が高い安定性を有することを発見した。
【００１７】 ある実施形態では、本発明の製剤はＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３複合体、増量剤
、およびｐＨバッファー塩を含有する。この実施形態の製剤には、オスモライト
塩の添加物は存在しない。
、およびｐＨバッファー塩を含有する。この実施形態の製剤には、オスモライト
塩の添加物は存在しない。
【００１８】 更なる実施形態では、本発明の製剤はＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３複合体および
増量剤を含有する。この実施形態の製剤にはオスモライト塩の添加物又はｐＨバ
ッファー塩の添加物は存在しない。この実施形態の製剤は、非常に高濃度のタン
パク質を含有する医薬製剤の調製ができるため、特に有利である。
増量剤を含有する。この実施形態の製剤にはオスモライト塩の添加物又はｐＨバ
ッファー塩の添加物は存在しない。この実施形態の製剤は、非常に高濃度のタン
パク質を含有する医薬製剤の調製ができるため、特に有利である。
【００１９】 本発明の製剤は液体製剤又は凍結乾燥製剤であってもよい。必要により、非イ
オン性界面活性剤を含有してもよい。液体製剤は必要により細菌の増殖を低減又
は除去するために保存剤を含有してもよい。
オン性界面活性剤を含有してもよい。液体製剤は必要により細菌の増殖を低減又
は除去するために保存剤を含有してもよい。
【００２０】本発明の実施のための最良の方法 本発明者らは多くの予期しなかった驚くべき発見をし、これによって商業上お
よび製薬上許容される、安定なＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ製剤の製造が可能となった。
本発明者らは、オスモライト塩の添加物の排除によりＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３
製剤の安定性が向上するという、予期しなかった驚くべき結果を得た。加えて、
そして更に予期しなかったことに、本発明者らはｐＨバッファー塩の排除により
ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３製剤の安定性が向上することを発見した。本発明者ら
はまた、低レベルのオスモライト塩を含有し、ｐＨバッファー塩の添加物を含有
しない製剤がベンジルアルコール（薬剤保存剤として一般的に使用され、しばし
ばタンパク質の凝集を促進する）の存在下で向上された安定性を有するという、
驚くべき発見をした。低レベルのオスモライト塩を含有し、ｐＨバッファーの添
加物を含有する、又は含有しない製剤は、高濃度のＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ複合
体を用いて、タンパク質を実質的に損失せずに生成することができる。
よび製薬上許容される、安定なＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ製剤の製造が可能となった。
本発明者らは、オスモライト塩の添加物の排除によりＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３
製剤の安定性が向上するという、予期しなかった驚くべき結果を得た。加えて、
そして更に予期しなかったことに、本発明者らはｐＨバッファー塩の排除により
ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３製剤の安定性が向上することを発見した。本発明者ら
はまた、低レベルのオスモライト塩を含有し、ｐＨバッファー塩の添加物を含有
しない製剤がベンジルアルコール（薬剤保存剤として一般的に使用され、しばし
ばタンパク質の凝集を促進する）の存在下で向上された安定性を有するという、
驚くべき発見をした。低レベルのオスモライト塩を含有し、ｐＨバッファーの添
加物を含有する、又は含有しない製剤は、高濃度のＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ複合
体を用いて、タンパク質を実質的に損失せずに生成することができる。
【００２１】 定義 「インスリン様増殖因子」又は「ＩＧＦ」はあるファミリーの因子を含み、こ
れには、限定されるわけではないがＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩが含まれる。Ｉ
ＧＦは分子量が約７．５ｋＤａのポリペプチドである。ＩＧＦには天然に存在す
るＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩ、その類似体又は変異体（例えば１個以上のＩＧ
Ｆ-Ｉのチロシン残基（すなわち残基２４、３１、又は６０）が非芳香族残基（
すなわちチロシン、フェニルアラニン、又はトリプトファン以外）で置換された
変異体、アミノ酸残基４９、５０、５１、５３、５５、および５６が変更された
変異体（例えば残基４９-５１がＴｈｒ-Ｓｅｒ-Ｉｌｅに変更されるか、又は残
基５５-５６がＴｙｒ-Ｇｌｎに変更されたもの）、およびＩＧＦ-Ｉ又はＩＧＦ-
ＩＩと他のアミノ酸配列との間の融合体がある。ＩＧＦは天然の供給源から得る
か、又は組換え法によって調製してもよい。
れには、限定されるわけではないがＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩが含まれる。Ｉ
ＧＦは分子量が約７．５ｋＤａのポリペプチドである。ＩＧＦには天然に存在す
るＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦ-ＩＩ、その類似体又は変異体（例えば１個以上のＩＧ
Ｆ-Ｉのチロシン残基（すなわち残基２４、３１、又は６０）が非芳香族残基（
すなわちチロシン、フェニルアラニン、又はトリプトファン以外）で置換された
変異体、アミノ酸残基４９、５０、５１、５３、５５、および５６が変更された
変異体（例えば残基４９-５１がＴｈｒ-Ｓｅｒ-Ｉｌｅに変更されるか、又は残
基５５-５６がＴｙｒ-Ｇｌｎに変更されたもの）、およびＩＧＦ-Ｉ又はＩＧＦ-
ＩＩと他のアミノ酸配列との間の融合体がある。ＩＧＦは天然の供給源から得る
か、又は組換え法によって調製してもよい。
【００２２】 「インスリン様増殖因子結合タンパク質」又は「ＩＧＦＢＰ」は、本明細書に
おいてはあるファミリーのインスリン様増殖因子結合タンパク質をいい、限定さ
れるわけではないがＩＧＦＢＰ-１、ＩＧＦＢＰ-２，ＩＧＦＢＰ-３、ＩＧＦＢ
Ｐ-４、ＩＧＦＢＰ-５、およびＩＧＦＢＰ-６を含む。ＩＧＦＢＰは天然又は組
み換え供給源から得てもよい。
おいてはあるファミリーのインスリン様増殖因子結合タンパク質をいい、限定さ
れるわけではないがＩＧＦＢＰ-１、ＩＧＦＢＰ-２，ＩＧＦＢＰ-３、ＩＧＦＢ
Ｐ-４、ＩＧＦＢＰ-５、およびＩＧＦＢＰ-６を含む。ＩＧＦＢＰは天然又は組
み換え供給源から得てもよい。
【００２３】 「インスリン様増殖因子結合タンパク質３」又は「ＩＧＦＢＰ-３」はＩＧＦ
ＢＰファミリーのメンバーの一つを指す。成熟タンパク質は２６４個のアミノ酸
であり、そしてヒトでは少なくとも２つの天然に存在する対立遺伝子変異タンパ
ク質を含み、このタンパク質では成熟タンパク質の５番目のアミノ酸残基がグリ
シン又はアラニンのいずれかである（それぞれＧｌｙ５ ＩＧＦＢＰ-３および
Ａｌａ５ ＩＧＦＢＰ-３と呼ばれる）。ヒトおよび他の哺乳動物細胞で産生さ
れる場合、３つまでのＮ-グリコシル化が３つの独立した部位で起こってタンパ
ク質は翻訳後修飾される。細菌で生成される場合、タンパク質はグリコシル化さ
れない。またＩＧＦＢＰ-３はタンパク質の変異体を含み、これは例えば通常の
Ｎ-グリコシル化のアミノ酸部位が別のアミノ酸に変更された変異体であり（配
列変異体は本明細書ではＸ＃Ｙと表記し、式中Ｘは天然のタンパク質中のアミノ
酸残基を示す１文字アミノ酸コードであり、＃は成熟タンパク質配列中の残基番
号であり、そしてＹは残基が変更されたアミノ酸である）、特に例えば以下のよ
うなアスパラギン酸である：Ｎ８９Ｄ；Ｎ１０９Ｄ；Ｎ１７２Ｄ；Ｎ８９Ｄ、Ｎ
１０９Ｄ；Ｎ８９Ｄ、Ｎ１７２Ｄ；Ｎ１０９Ｄ、Ｎ１７２Ｄ；およびＮ８９Ｄ、
Ｎ１０９Ｄ、Ｎ１７２Ｄ変異体、又はＮ８９Ｘ；Ｎ１０９Ｘ；Ｎ１７２Ｘ；Ｎ８
９Ｘ、Ｎ１０９Ｘ；Ｎ８９Ｘ、Ｎ１７２Ｘ；Ｎ１０９Ｘ、Ｎ１７２Ｘ；およびＮ
８９Ｘ、Ｎ１０９Ｘ、Ｎ１７２Ｘ変異体。他の変異体には、１１６位および１３
５位で天然配列のアスパラギン酸がグルタミン酸（例えばＤ１１６Ｅ、Ｄ１３５
Ｅ、およびＤ１１６Ｅ、Ｄ１３５Ｅ）もしくは他のアミノ酸（例えばＤ１１６Ｘ
、Ｄ１３５Ｘ、およびＤ１１６Ｘ、Ｄ１３５Ｘ）に変更されたものおよびＩＧＦ
ＢＰ-３’の核局在配列（ＮＬＳ）における変異体（例えばＫ２２８Ｅ、Ｒ２３
０Ｇ、およびＫ２２８Ｅ、Ｒ２３０Ｇ）、および／又は２１５、２１６、および
／または２３１残基の変更がある。もちろん、変異体ＩＧＦＢＰ-３は１つより
多い変種を含んでもよい（例えば変異体ＩＧＦＢＰ-３は加水分解耐性変種並び
にＮＬＳ変種を含んでもよい）。ＩＧＦＢＰ-３は天然の供給源から精製するこ
とによって生産してもよく、あるいは原核又は真核宿主細胞で組換えによって生
産してもよいが、天然に存在する対立遺伝子変異体タンパク質以外の変異体は組
換え法で生産するのが好ましい。
ＢＰファミリーのメンバーの一つを指す。成熟タンパク質は２６４個のアミノ酸
であり、そしてヒトでは少なくとも２つの天然に存在する対立遺伝子変異タンパ
ク質を含み、このタンパク質では成熟タンパク質の５番目のアミノ酸残基がグリ
シン又はアラニンのいずれかである（それぞれＧｌｙ５ ＩＧＦＢＰ-３および
Ａｌａ５ ＩＧＦＢＰ-３と呼ばれる）。ヒトおよび他の哺乳動物細胞で産生さ
れる場合、３つまでのＮ-グリコシル化が３つの独立した部位で起こってタンパ
ク質は翻訳後修飾される。細菌で生成される場合、タンパク質はグリコシル化さ
れない。またＩＧＦＢＰ-３はタンパク質の変異体を含み、これは例えば通常の
Ｎ-グリコシル化のアミノ酸部位が別のアミノ酸に変更された変異体であり（配
列変異体は本明細書ではＸ＃Ｙと表記し、式中Ｘは天然のタンパク質中のアミノ
酸残基を示す１文字アミノ酸コードであり、＃は成熟タンパク質配列中の残基番
号であり、そしてＹは残基が変更されたアミノ酸である）、特に例えば以下のよ
うなアスパラギン酸である：Ｎ８９Ｄ；Ｎ１０９Ｄ；Ｎ１７２Ｄ；Ｎ８９Ｄ、Ｎ
１０９Ｄ；Ｎ８９Ｄ、Ｎ１７２Ｄ；Ｎ１０９Ｄ、Ｎ１７２Ｄ；およびＮ８９Ｄ、
Ｎ１０９Ｄ、Ｎ１７２Ｄ変異体、又はＮ８９Ｘ；Ｎ１０９Ｘ；Ｎ１７２Ｘ；Ｎ８
９Ｘ、Ｎ１０９Ｘ；Ｎ８９Ｘ、Ｎ１７２Ｘ；Ｎ１０９Ｘ、Ｎ１７２Ｘ；およびＮ
８９Ｘ、Ｎ１０９Ｘ、Ｎ１７２Ｘ変異体。他の変異体には、１１６位および１３
５位で天然配列のアスパラギン酸がグルタミン酸（例えばＤ１１６Ｅ、Ｄ１３５
Ｅ、およびＤ１１６Ｅ、Ｄ１３５Ｅ）もしくは他のアミノ酸（例えばＤ１１６Ｘ
、Ｄ１３５Ｘ、およびＤ１１６Ｘ、Ｄ１３５Ｘ）に変更されたものおよびＩＧＦ
ＢＰ-３’の核局在配列（ＮＬＳ）における変異体（例えばＫ２２８Ｅ、Ｒ２３
０Ｇ、およびＫ２２８Ｅ、Ｒ２３０Ｇ）、および／又は２１５、２１６、および
／または２３１残基の変更がある。もちろん、変異体ＩＧＦＢＰ-３は１つより
多い変種を含んでもよい（例えば変異体ＩＧＦＢＰ-３は加水分解耐性変種並び
にＮＬＳ変種を含んでもよい）。ＩＧＦＢＰ-３は天然の供給源から精製するこ
とによって生産してもよく、あるいは原核又は真核宿主細胞で組換えによって生
産してもよいが、天然に存在する対立遺伝子変異体タンパク質以外の変異体は組
換え法で生産するのが好ましい。
【００２４】 「増量剤」という用語は、製薬上許容される、リオ・ケークにかさを与える化
合物をいう。許容される増量剤には、それに限定されるわけではないが炭化水素
（例えば単純糖（例えばデキストロース、リボース、フラクトースなど）、糖ア
ルコール（例えばマンニトール、イノシトール、およびソルビトール）、２糖類
（トレハロース、スクロース、およびラクトースを含む）、天然に存在するポリ
マー（例えばデンプン、デキストラン、キトサン、ヒアルロネート、タンパク質
（例えばゼラチンおよび血清アルブミン）、およびグリコーゲン）、そして合成
モノマーおよびポリマーがある。本発明に使用する増量剤は好ましくはオスモラ
イト（すなわち正常なヒト血清と液体製剤とを等張にするのを補助するもの）と
しても作用する。
合物をいう。許容される増量剤には、それに限定されるわけではないが炭化水素
（例えば単純糖（例えばデキストロース、リボース、フラクトースなど）、糖ア
ルコール（例えばマンニトール、イノシトール、およびソルビトール）、２糖類
（トレハロース、スクロース、およびラクトースを含む）、天然に存在するポリ
マー（例えばデンプン、デキストラン、キトサン、ヒアルロネート、タンパク質
（例えばゼラチンおよび血清アルブミン）、およびグリコーゲン）、そして合成
モノマーおよびポリマーがある。本発明に使用する増量剤は好ましくはオスモラ
イト（すなわち正常なヒト血清と液体製剤とを等張にするのを補助するもの）と
しても作用する。
【００２５】 本明細書で使用する「オスモライト塩」とは、製剤が正常なヒト血清と等張に
なるのを補助する目的で添加する塩を意味する。オスモライト塩は通常、一般的
にヒトへの投与に安全であるとみなされる化合物であり、塩化ナトリウム、塩化
カルシウム、塩化カリウムなどがある。製薬上許容されるオスモライト塩は一般
にＵＳＰ（米国薬局方, United States Pharmacopeial Convention社, Rockvill
e, MD, 1995）に見出される。
なるのを補助する目的で添加する塩を意味する。オスモライト塩は通常、一般的
にヒトへの投与に安全であるとみなされる化合物であり、塩化ナトリウム、塩化
カルシウム、塩化カリウムなどがある。製薬上許容されるオスモライト塩は一般
にＵＳＰ（米国薬局方, United States Pharmacopeial Convention社, Rockvill
e, MD, 1995）に見出される。
【００２６】 「保存剤」は細菌発育阻止性、殺菌性、真菌発育阻止性、又は殺真菌性化合物
であり、製剤における細菌又は他の混入微生物の増殖を遅延又は除去するために
、本発明の製剤に添加し得るものである。保存剤は製薬上許容され、また一般に
ヒトへの投与に安全であるとみなされるものであるべきである。本発明の製剤に
有用な保存剤の例にはベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウム
、ｍ-クレゾール、チメロサール（thimerosol）、クロロブタノール、メチルパ
ラベン、プロピルパラベンなどがある。製薬上許容される保存剤は一般にＵＳＰ
（同書）に見出される。０．９-１％（ｖ／ｖ）のベンジルアルコールは液体製
剤および再構築した凍結乾燥製剤に好ましい保存剤である。
であり、製剤における細菌又は他の混入微生物の増殖を遅延又は除去するために
、本発明の製剤に添加し得るものである。保存剤は製薬上許容され、また一般に
ヒトへの投与に安全であるとみなされるものであるべきである。本発明の製剤に
有用な保存剤の例にはベンジルアルコール、フェノール、塩化ベンザルコニウム
、ｍ-クレゾール、チメロサール（thimerosol）、クロロブタノール、メチルパ
ラベン、プロピルパラベンなどがある。製薬上許容される保存剤は一般にＵＳＰ
（同書）に見出される。０．９-１％（ｖ／ｖ）のベンジルアルコールは液体製
剤および再構築した凍結乾燥製剤に好ましい保存剤である。
【００２７】 本明細書で用いる「非イオン性界面活性剤」とは水の表面張力を低下させる化
合物をいう。界面活性剤は時によって種々の面で有益であり、それは例えば保存
装置および投与装置へのタンパク質結合の低減、タンパク質の凝集物形成の低減
、そして凍結乾燥製剤の再構築の際のタンパク質の再可溶化の補助である。本発
明に有用な界面活性剤はタンパク質の変性を促進しない。本発明で使用できる界
面活性剤の例には、それらに限定されるわけではないがポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ート（Tween 80）、ドデシルポリ（オキシエチレングリコールエーテル）23（Br
ij 35）、およびオクチルフェノールポリ（エチレングリコールエーテル）10（T
riton（登録商標）X-100）がある。一般に、本発明の組成物に使用できる非イオ
ン性界面活性剤はＵＳＰ（同書）に見出される。
合物をいう。界面活性剤は時によって種々の面で有益であり、それは例えば保存
装置および投与装置へのタンパク質結合の低減、タンパク質の凝集物形成の低減
、そして凍結乾燥製剤の再構築の際のタンパク質の再可溶化の補助である。本発
明に有用な界面活性剤はタンパク質の変性を促進しない。本発明で使用できる界
面活性剤の例には、それらに限定されるわけではないがポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ート（Tween 80）、ドデシルポリ（オキシエチレングリコールエーテル）23（Br
ij 35）、およびオクチルフェノールポリ（エチレングリコールエーテル）10（T
riton（登録商標）X-100）がある。一般に、本発明の組成物に使用できる非イオ
ン性界面活性剤はＵＳＰ（同書）に見出される。
【００２８】 特定の製剤に関して本明細書で用いる「安定な」という用語は、所定の条件下
で所定の期間保存した後の純度に対する最低限の許容される標準に製剤が適合す
ることを意味する。これは、通常の保存条件下（すなわち凍結乾燥製剤では約２
０℃、又は液体製剤では冷蔵、冷凍、もしくは２０℃）で１年の過程の間に、製
剤中のＩＧＦ／ＩＧＦＢＰが好ましくは３０未満、より好ましくは１５未満のパ
ーセンテージ・ポイントの凝集の増加を示すことを意味し、これはサイズ排除ク
ロマトグラフィーで測定する（物質をＳＥＣで分析し、主要なＩＧＦ／ＩＧＦＢ
Ｐのピーク以外の物質のピーク面積と総ピーク面積の比をとって凝集のパーセン
トを測定する）。安定な製剤は、通常の保存条件下で１年の過程の間に好ましく
は１０未満、より好ましくは５パーセンテージ・ポイントの分解の増加を示すが
、これは逆相ＨＰＬＣで測定する（物質をＲＰ-ＨＰＬＣで分析し、主要なＩＧ
ＦおよびＩＧＦＢＰのピーク以外の物質のピーク面積と総ピーク面積の比をとっ
て分解のパーセンテージを測定する）。
で所定の期間保存した後の純度に対する最低限の許容される標準に製剤が適合す
ることを意味する。これは、通常の保存条件下（すなわち凍結乾燥製剤では約２
０℃、又は液体製剤では冷蔵、冷凍、もしくは２０℃）で１年の過程の間に、製
剤中のＩＧＦ／ＩＧＦＢＰが好ましくは３０未満、より好ましくは１５未満のパ
ーセンテージ・ポイントの凝集の増加を示すことを意味し、これはサイズ排除ク
ロマトグラフィーで測定する（物質をＳＥＣで分析し、主要なＩＧＦ／ＩＧＦＢ
Ｐのピーク以外の物質のピーク面積と総ピーク面積の比をとって凝集のパーセン
トを測定する）。安定な製剤は、通常の保存条件下で１年の過程の間に好ましく
は１０未満、より好ましくは５パーセンテージ・ポイントの分解の増加を示すが
、これは逆相ＨＰＬＣで測定する（物質をＲＰ-ＨＰＬＣで分析し、主要なＩＧ
ＦおよびＩＧＦＢＰのピーク以外の物質のピーク面積と総ピーク面積の比をとっ
て分解のパーセンテージを測定する）。
【００２９】 好ましいＩＧＦには野生型ＩＧＦ-Ｉ（最も好ましくは組み換えヒトＩＧＦ-Ｉ
、ｒｈＩＧＦ-Ｉ）および変異体ＩＧＦがあり、それらは当技術分野で知られる
いずれの方法によって生産してもよい。好ましくはｒｈＩＧＦ-Ｉは、国際特許
出願WO94/04076号およびWO96/40722号に開示される技術を使用して組換えによっ
て生産する。好ましいＩＧＦＢＰには組み換え野生型ヒトＩＧＦＢＰ-３があり
、これにはヒトＩＧＦＢＰ-３の天然に存在する対立遺伝子変異体（特に野生型
ヒトＩＧＦＢＰ-３のＧｌｙ５およびＡｌａ５対立遺伝子変異体）および変異体
（例えば８９、１０９、１１６、１３５、１７２、２２８、および２３０位での
変異体）がある。本発明に有用なＩＧＦＢＰは当技術分野で知られるいずれの方
法によって生産してもよく、好ましくは国際特許出願WO94/04076号およびWO96/4
0722号に開示される融合タンパク質技術を使用して組換えによって生産する。
、ｒｈＩＧＦ-Ｉ）および変異体ＩＧＦがあり、それらは当技術分野で知られる
いずれの方法によって生産してもよい。好ましくはｒｈＩＧＦ-Ｉは、国際特許
出願WO94/04076号およびWO96/40722号に開示される技術を使用して組換えによっ
て生産する。好ましいＩＧＦＢＰには組み換え野生型ヒトＩＧＦＢＰ-３があり
、これにはヒトＩＧＦＢＰ-３の天然に存在する対立遺伝子変異体（特に野生型
ヒトＩＧＦＢＰ-３のＧｌｙ５およびＡｌａ５対立遺伝子変異体）および変異体
（例えば８９、１０９、１１６、１３５、１７２、２２８、および２３０位での
変異体）がある。本発明に有用なＩＧＦＢＰは当技術分野で知られるいずれの方
法によって生産してもよく、好ましくは国際特許出願WO94/04076号およびWO96/4
0722号に開示される融合タンパク質技術を使用して組換えによって生産する。
【００３０】 ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ複合体は単にＩＧＦおよびＩＧＦＢＰを混合して形成され
るのが好ましい。ＩＧＦ-ＩとＩＧＦＢＰ-３の場合、複合体は更なる操作を行わ
ずに迅速に生成する。必要な場合には複合体の形成後、複合体を更に精製しても
よい。そのような精製は当技術分野で知られる技術によって行い得る。
るのが好ましい。ＩＧＦ-ＩとＩＧＦＢＰ-３の場合、複合体は更なる操作を行わ
ずに迅速に生成する。必要な場合には複合体の形成後、複合体を更に精製しても
よい。そのような精製は当技術分野で知られる技術によって行い得る。
【００３１】 好ましくは、本製剤に使用するためのＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ複合体（comples）
は５％未満の分解産物および１５％未満の凝集物を有する。
は５％未満の分解産物および１５％未満の凝集物を有する。
【００３２】 通常、ｐＨバッファー塩および溶解したオスモライト塩（例えばＮａＣｌ）を
含む水溶液中で、ＩＧＦおよびＩＧＦＢＰで複合体を形成する。本発明の製剤の
形成には、溶解した塩、および必要に応じてｐＨバッファー塩を溶液から除去し
なければならない。これは当技術分野で知られるいずれのバッファー交換技術に
よって行ってもよく、それらの技術には、限定されるわけではないがディアフィ
ルトレーション(diafiltration)、透析、逆浸透および他の限外濾過技術、そし
てサイズ排除クロマトグラフィーによる脱塩がある。タンパク質溶液を本発明の
製剤に直接交換してもよく、あるいは好ましくは純水中に交換する。タンパク質
溶液を純水に交換する場合、製剤の他の成分を水／タンパク質溶液に添加し、完
全に混合する。製剤の成分（例えば増量剤）は乾燥化学物質（ほとんどの増量剤
および界面活性剤のいくつかはこの形態で製造者から供給される）、又は液体濃
縮物として添加してもよい。
含む水溶液中で、ＩＧＦおよびＩＧＦＢＰで複合体を形成する。本発明の製剤の
形成には、溶解した塩、および必要に応じてｐＨバッファー塩を溶液から除去し
なければならない。これは当技術分野で知られるいずれのバッファー交換技術に
よって行ってもよく、それらの技術には、限定されるわけではないがディアフィ
ルトレーション(diafiltration)、透析、逆浸透および他の限外濾過技術、そし
てサイズ排除クロマトグラフィーによる脱塩がある。タンパク質溶液を本発明の
製剤に直接交換してもよく、あるいは好ましくは純水中に交換する。タンパク質
溶液を純水に交換する場合、製剤の他の成分を水／タンパク質溶液に添加し、完
全に混合する。製剤の成分（例えば増量剤）は乾燥化学物質（ほとんどの増量剤
および界面活性剤のいくつかはこの形態で製造者から供給される）、又は液体濃
縮物として添加してもよい。
【００３３】 本発明の製剤はオスモライト塩の添加物を含有しない。ＩＧＦおよびＩＧＦＢ
Ｐの生成および精製の間にバッファー溶液に添加する塩を完全に除去することは
不可能に近い（特に製剤を工業的工程で製造する場合）ため、製剤がオスモライ
ト塩を全く含有しないということはないかもしれない。しかしながら、本発明の
製剤中のオスモライト塩の濃度は低く、好ましくは１２．５ｍＭ未満、より好ま
しくは２．５ｍＭ未満、そして最も好ましくは１ｍＭ未満である。
Ｐの生成および精製の間にバッファー溶液に添加する塩を完全に除去することは
不可能に近い（特に製剤を工業的工程で製造する場合）ため、製剤がオスモライ
ト塩を全く含有しないということはないかもしれない。しかしながら、本発明の
製剤中のオスモライト塩の濃度は低く、好ましくは１２．５ｍＭ未満、より好ま
しくは２．５ｍＭ未満、そして最も好ましくは１ｍＭ未満である。
【００３４】 ある好ましい実施形態では、ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ複合体をｐＨバッファー（す
なわちｐＨ変化に対して緩衝能を有するバッファー塩を含有する溶液）中で調製
する。ｐＨバッファーは好ましくは約５．０〜７．０のｐＨであり、より好まし
くは約５．５〜６．５である。ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰを水中にバッファー交換し、
次いで所望のｐＨのｐＨバッファー塩の濃縮溶液又は乾燥ｐＨバッファー塩をＩ
ＧＦ／ＩＧＦＢＰ溶液に添加してもよい。あるいはまた、ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰは
ｐＨバッファー中に直接バッファー交換してもよい。好ましくはＩＧＦ／ＩＧＦ
ＢＰはｐＨバッファー中に直接バッファー交換する。バッファー塩は製薬上許容
されるバッファー塩、例えばリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム、およびコハク酸ナトリウムであってもよい。好ましい
バッファー塩はクエン酸ナトリウムおよびコハク酸ナトリウムであり、より好ま
しくはコハク酸ナトリウムである。安定性を試験する実験で、ＩＧＦ-１／ＩＧ
ＦＢＰ-３をｐＨバッファーと共に含有し、オスモライト塩の添加物は含有しな
い医薬製剤は、オスモライト塩の添加物を含有する製剤より安定性が高いという
、驚くべき発見があった。更に驚くべき結果として、ｐＨ５．５のコハク酸バッ
ファーを含有する製剤がクエン酸および酢酸バッファーを含有する製剤より安定
性が高いことが見出された。
なわちｐＨ変化に対して緩衝能を有するバッファー塩を含有する溶液）中で調製
する。ｐＨバッファーは好ましくは約５．０〜７．０のｐＨであり、より好まし
くは約５．５〜６．５である。ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰを水中にバッファー交換し、
次いで所望のｐＨのｐＨバッファー塩の濃縮溶液又は乾燥ｐＨバッファー塩をＩ
ＧＦ／ＩＧＦＢＰ溶液に添加してもよい。あるいはまた、ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰは
ｐＨバッファー中に直接バッファー交換してもよい。好ましくはＩＧＦ／ＩＧＦ
ＢＰはｐＨバッファー中に直接バッファー交換する。バッファー塩は製薬上許容
されるバッファー塩、例えばリン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム、およびコハク酸ナトリウムであってもよい。好ましい
バッファー塩はクエン酸ナトリウムおよびコハク酸ナトリウムであり、より好ま
しくはコハク酸ナトリウムである。安定性を試験する実験で、ＩＧＦ-１／ＩＧ
ＦＢＰ-３をｐＨバッファーと共に含有し、オスモライト塩の添加物は含有しな
い医薬製剤は、オスモライト塩の添加物を含有する製剤より安定性が高いという
、驚くべき発見があった。更に驚くべき結果として、ｐＨ５．５のコハク酸バッ
ファーを含有する製剤がクエン酸および酢酸バッファーを含有する製剤より安定
性が高いことが見出された。
【００３５】 本発明の別の好ましい実施形態では、ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ複合体を純水中にバ
ッファー交換する。必要な場合には、増量剤（単数又は複数種）をＩＧＦ／ＩＧ
ＦＢＰ溶液に添加して正常なヒト血清と等張にしてもよい。好ましくは、増量剤
はマンニトール、ソルビトール、スクロース、イノシトール、ラクトース、デキ
ストロース、又は増量剤の混合物である。ある好ましい実施形態では、増量剤は
マンニトールおよびスクロースであり、増量剤を総量の６％（ｗ／ｖ）まで、マ
ンニトールのスクロースに対する好ましい比である３：２（すなわち３．６％（
ｗ／ｖ）マンニトールおよび約２．４％（ｗ／ｖ）スクロース）で添加する。ま
た、低張にし、凍結乾燥し、その後低容量の水で再構築して、増加したタンパク
質濃度の等張製剤を生成する製剤が考えられる。例えば、ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢ
Ｐ-３複合体を１．５％マンニトール、１％スクロース中、５０ｍｇ／ｍｌタン
パク質に調製し、凍結乾燥した後再構築して元の容量の０．５倍とし、ヒト血清
と等張の１００ｍｇ／ｍｌの再構築製剤を得てもよい。この実施形態ではオスモ
ライト塩又はバッファー塩のいずれも製剤に添加しない。マンニトールおよびス
クロース中にＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３を含有し、ｐＨバッファーの添加物又は
オスモライト塩の添加物をいずれも含有しない医薬製剤が、ｐＨバッファーおよ
びオスモライト塩を含有する製剤より安定性が高いという、驚くべき発見があっ
た。さらに、この実施形態の製剤は、非常に高いタンパク質濃度を含有する製剤
を生成できるので、特に有利であることが見出された（実施例５参照）。
ッファー交換する。必要な場合には、増量剤（単数又は複数種）をＩＧＦ／ＩＧ
ＦＢＰ溶液に添加して正常なヒト血清と等張にしてもよい。好ましくは、増量剤
はマンニトール、ソルビトール、スクロース、イノシトール、ラクトース、デキ
ストロース、又は増量剤の混合物である。ある好ましい実施形態では、増量剤は
マンニトールおよびスクロースであり、増量剤を総量の６％（ｗ／ｖ）まで、マ
ンニトールのスクロースに対する好ましい比である３：２（すなわち３．６％（
ｗ／ｖ）マンニトールおよび約２．４％（ｗ／ｖ）スクロース）で添加する。ま
た、低張にし、凍結乾燥し、その後低容量の水で再構築して、増加したタンパク
質濃度の等張製剤を生成する製剤が考えられる。例えば、ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢ
Ｐ-３複合体を１．５％マンニトール、１％スクロース中、５０ｍｇ／ｍｌタン
パク質に調製し、凍結乾燥した後再構築して元の容量の０．５倍とし、ヒト血清
と等張の１００ｍｇ／ｍｌの再構築製剤を得てもよい。この実施形態ではオスモ
ライト塩又はバッファー塩のいずれも製剤に添加しない。マンニトールおよびス
クロース中にＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３を含有し、ｐＨバッファーの添加物又は
オスモライト塩の添加物をいずれも含有しない医薬製剤が、ｐＨバッファーおよ
びオスモライト塩を含有する製剤より安定性が高いという、驚くべき発見があっ
た。さらに、この実施形態の製剤は、非常に高いタンパク質濃度を含有する製剤
を生成できるので、特に有利であることが見出された（実施例５参照）。
【００３６】 本発明の製剤は液体製剤として保存してもよく、又は凍結乾燥してもよい。液
体製剤は、好ましくは長期間の保存には冷凍する。冷凍した液体製剤は超低温冷
凍庫（すなわち約-７０℃未満）、非解凍冷凍庫（non-defrosting freezers）（
すなわち約-２０℃）、又は解凍冷凍庫（defrosting freezers）（すなわち約５
℃と-１５℃の間の循環）で保存してもよい。好ましくは、液体製剤は超低温冷
凍庫で保存するが、非解凍冷凍庫又は解凍冷凍庫での保存も許容される。
体製剤は、好ましくは長期間の保存には冷凍する。冷凍した液体製剤は超低温冷
凍庫（すなわち約-７０℃未満）、非解凍冷凍庫（non-defrosting freezers）（
すなわち約-２０℃）、又は解凍冷凍庫（defrosting freezers）（すなわち約５
℃と-１５℃の間の循環）で保存してもよい。好ましくは、液体製剤は超低温冷
凍庫で保存するが、非解凍冷凍庫又は解凍冷凍庫での保存も許容される。
【００３７】 凍結乾燥製剤はまず液体として調製し、次いで冷凍および凍結乾燥する。凍結
乾燥過程は当業者に公知であり、制御された条件下での冷凍製剤からの水の昇華
を含む。凍結乾燥製剤は冷蔵庫又は通常の室温（例えば約２０℃）で保存しても
よい。凍結乾燥製剤は水溶液を添加して製剤を再溶解して使用のために再構築す
る。好ましくは再構築溶液は水（例えばＵＳＰ ＷＦＩ又は注射用水）又は静菌
性水（例えば０．９％ベンジルアルコールを含有するＵＳＰ ＷＦＩ）であるが
、バッファー又は他の賦形剤を含有する溶液を使用してもよい。水および静菌性
水は再構築溶液に好ましい。他の保存剤を再構築溶液に添加してもよく、これに
はフェノール（好ましくは約０．２〜０．３％）、ｍ-クレゾール（好ましくは
約０．２５〜０．３％）、チメロサール（好ましくは約０．２５〜０．３％）、
メチルパラベン（好ましくは約０．２５〜０．３％）、プロピルパラベン（好ま
しくは約０．２５〜０．３％）、クロロブタノール（好ましくは約０．５％）な
どがある。
乾燥過程は当業者に公知であり、制御された条件下での冷凍製剤からの水の昇華
を含む。凍結乾燥製剤は冷蔵庫又は通常の室温（例えば約２０℃）で保存しても
よい。凍結乾燥製剤は水溶液を添加して製剤を再溶解して使用のために再構築す
る。好ましくは再構築溶液は水（例えばＵＳＰ ＷＦＩ又は注射用水）又は静菌
性水（例えば０．９％ベンジルアルコールを含有するＵＳＰ ＷＦＩ）であるが
、バッファー又は他の賦形剤を含有する溶液を使用してもよい。水および静菌性
水は再構築溶液に好ましい。他の保存剤を再構築溶液に添加してもよく、これに
はフェノール（好ましくは約０．２〜０．３％）、ｍ-クレゾール（好ましくは
約０．２５〜０．３％）、チメロサール（好ましくは約０．２５〜０．３％）、
メチルパラベン（好ましくは約０．２５〜０．３％）、プロピルパラベン（好ま
しくは約０．２５〜０．３％）、クロロブタノール（好ましくは約０．５％）な
どがある。
【００３８】実施例 実施例１：ｐＨバッファーの比較 凍結した組み換えヒト（ｒｈ）ＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３（５０ｍＭ酢酸、ｐ
Ｈ５．５、１０５ｍＭ ＮａＣｌに１０ｍｇ／ｍｌで混合）を解凍し、３ｍｌの
サンプルに分配した。１つのサンプルは２０ｍＭコハク酸ナトリウム、３％マン
ニトール、２％スクロース、ｐＨ５．５の溶液５００ｍｌずつに対して３回透析
した。第２のサンプルは２０ｍＭクエン酸ナトリウム、３％マンニトール、２％
スクロース、ｐＨ５．５の溶液５００ｍｌずつに対して３回透析した。透析完了
後、サンプルを１０ｍｇ／ｍｌに再調整した。サンプルをシェルフ凍結乾燥機に
配し、１８℃で約１０分間平衡化させ、その後温度を５℃まで１８分間低下させ
た。５℃で平衡化させた後、温度を急激に-１５℃まで低下させ、約１２分間保
持し、その後-３５℃まで低下させ、この時点で凍結乾燥機内の圧力を低下させ
（２００-３００millitorr）、サンプルを４時間凍結乾燥させた。温度を（真空
下で）６時間にわたって２０℃まで上昇させ、その後２０℃で（真空下）更に２
８時間保持した。
Ｈ５．５、１０５ｍＭ ＮａＣｌに１０ｍｇ／ｍｌで混合）を解凍し、３ｍｌの
サンプルに分配した。１つのサンプルは２０ｍＭコハク酸ナトリウム、３％マン
ニトール、２％スクロース、ｐＨ５．５の溶液５００ｍｌずつに対して３回透析
した。第２のサンプルは２０ｍＭクエン酸ナトリウム、３％マンニトール、２％
スクロース、ｐＨ５．５の溶液５００ｍｌずつに対して３回透析した。透析完了
後、サンプルを１０ｍｇ／ｍｌに再調整した。サンプルをシェルフ凍結乾燥機に
配し、１８℃で約１０分間平衡化させ、その後温度を５℃まで１８分間低下させ
た。５℃で平衡化させた後、温度を急激に-１５℃まで低下させ、約１２分間保
持し、その後-３５℃まで低下させ、この時点で凍結乾燥機内の圧力を低下させ
（２００-３００millitorr）、サンプルを４時間凍結乾燥させた。温度を（真空
下で）６時間にわたって２０℃まで上昇させ、その後２０℃で（真空下）更に２
８時間保持した。
【００３９】 ２つの再構築サンプル、および対照サンプル（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、１０
５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ５．５に混合した１０ｍｇ／ｍｌのＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦ
ＢＰ-３）を３７℃で１０日間インキュベートした。１０日目の最後にサンプル
の目視検査をし、その後逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ-ＨＰＬＣ）お
よびサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で分析した。ＲＰ-ＨＰＬＣはVyd
ac ４．６ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム（５μｍビーズサイズ）を使用して実施
し、５％ アセトニトリル、０．１％ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でロードし
、２６％〜３４％のグラジエントで４０分にわたって溶出した。ＳＥＣ分析はPh
armasia Superdex 75HR 10/30カラムを使用し、５０ｍＭ リン酸カリウム、０
．５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．０中、０．５ｍｌ／分の流速で実施した。５０ｍＭ
酢酸塩、ｐＨ５．５、および１０５ｍＭ ＮａＣｌに混合した１０ｍｇ／ｍｌ
のｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３サンプル（実験中-８０℃で保存した）を解凍
し、対照として使用した。
５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ５．５に混合した１０ｍｇ／ｍｌのＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦ
ＢＰ-３）を３７℃で１０日間インキュベートした。１０日目の最後にサンプル
の目視検査をし、その後逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ-ＨＰＬＣ）お
よびサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で分析した。ＲＰ-ＨＰＬＣはVyd
ac ４．６ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム（５μｍビーズサイズ）を使用して実施
し、５％ アセトニトリル、０．１％ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でロードし
、２６％〜３４％のグラジエントで４０分にわたって溶出した。ＳＥＣ分析はPh
armasia Superdex 75HR 10/30カラムを使用し、５０ｍＭ リン酸カリウム、０
．５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．０中、０．５ｍｌ／分の流速で実施した。５０ｍＭ
酢酸塩、ｐＨ５．５、および１０５ｍＭ ＮａＣｌに混合した１０ｍｇ／ｍｌ
のｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３サンプル（実験中-８０℃で保存した）を解凍
し、対照として使用した。
【００４０】 ＲＰ-ＨＰＬＣ分析は、主要なＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦＢＰ-３のピーク以外の
物質の全物質に対する割合を測定することによってＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦＢＰ-
３の分解を測定する（％分解として表す）。クエン酸塩およびコハク酸塩バッフ
ァーはこの試験でほぼ同等であり、また対照ともほぼ同等であった。酢酸塩バッ
ファー（対照）では３．６％の分解であり、クエン酸塩およびコハク酸塩の製剤
ではそれぞれ３．５％および４．１％であった。
物質の全物質に対する割合を測定することによってＩＧＦ-ＩおよびＩＧＦＢＰ-
３の分解を測定する（％分解として表す）。クエン酸塩およびコハク酸塩バッフ
ァーはこの試験でほぼ同等であり、また対照ともほぼ同等であった。酢酸塩バッ
ファー（対照）では３．６％の分解であり、クエン酸塩およびコハク酸塩の製剤
ではそれぞれ３．５％および４．１％であった。
【００４１】 ＳＥＣ分析は３サンプル間で大きな相違を示した。ＳＥＣ分析はタンパク質凝
集物の生成を測定するのに使用され、サンプル中の主要なＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢ
Ｐ-３のピーク以外の物質と全物質の比較によって％凝集物で表される。対照は
最も高レベルの凝集物、６％を含有し、クエン酸塩では５％であった。コハク酸
塩は驚くべきことに他の製剤より良好であり、３７℃で１０日後にわずか２．５
％の凝集であった。
集物の生成を測定するのに使用され、サンプル中の主要なＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢ
Ｐ-３のピーク以外の物質と全物質の比較によって％凝集物で表される。対照は
最も高レベルの凝集物、６％を含有し、クエン酸塩では５％であった。コハク酸
塩は驚くべきことに他の製剤より良好であり、３７℃で１０日後にわずか２．５
％の凝集であった。
【００４２】実施例２：ｐＨバッファーを含有する製剤のためのｐＨの最適化 １０ｍｇ／ｍｌのｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３サンプル５ｍｌを、ｐＨ４．
５、５．０、５．５、６．０、又は６．５の３％マンニトール、２％スクロース
を含有する２０ｍＭ コハク酸ナトリウムバッファーに対して（２４時間にわた
り、５００ｍｌで３回交換）透析した。透析後、ＯＤ２７６を測定してタンパク
質濃度をチェックし、必要に応じて濃度を調整し、１０ｍｇ／ｍｌのサンプルと
した。各サンプルのｐＨをチェックしてｐＨが意図するｐＨの０．１ｐＨポイン
ト以内であることを確認し、その後サンプルを、実施例１に記載するように無菌
濾過および凍結乾燥した。サンプルのｐＨを再構築後にチェックし、その後サン
プルを再び無菌濾過し、それぞれのアリコートを５℃および３７℃に１０日間放
置した。製剤の安定性をＲＰ-ＨＰＬＣおよびＳＥＣでアッセイした。
５、５．０、５．５、６．０、又は６．５の３％マンニトール、２％スクロース
を含有する２０ｍＭ コハク酸ナトリウムバッファーに対して（２４時間にわた
り、５００ｍｌで３回交換）透析した。透析後、ＯＤ２７６を測定してタンパク
質濃度をチェックし、必要に応じて濃度を調整し、１０ｍｇ／ｍｌのサンプルと
した。各サンプルのｐＨをチェックしてｐＨが意図するｐＨの０．１ｐＨポイン
ト以内であることを確認し、その後サンプルを、実施例１に記載するように無菌
濾過および凍結乾燥した。サンプルのｐＨを再構築後にチェックし、その後サン
プルを再び無菌濾過し、それぞれのアリコートを５℃および３７℃に１０日間放
置した。製剤の安定性をＲＰ-ＨＰＬＣおよびＳＥＣでアッセイした。
【００４３】 ＳＥＣ分析は、凝集の増加はｐＨの上昇と関係があることを示した。ｐＨ４．
５バッファーでは３．５％の凝集、ｐＨ５では４％、ｐＨ５．５では４．２％で
あり、ｐＨ６および６．５ではそれぞれ５．３％および７．２％の凝集であった
。
５バッファーでは３．５％の凝集、ｐＨ５では４％、ｐＨ５．５では４．２％で
あり、ｐＨ６および６．５ではそれぞれ５．３％および７．２％の凝集であった
。
【００４４】 ＲＰ-ＨＰＬＣ分析は逆の傾向を示し、一般に分解の増加はｐＨの低下と関係
があった。ｐＨ４．５では最も高い分解（６．２％）であったが、ｐＨ５、５．
５、６、および６．５ではそれぞれ４％、３．８％、３．５％、および４．２％
であった。
があった。ｐＨ４．５では最も高い分解（６．２％）であったが、ｐＨ５、５．
５、６、および６．５ではそれぞれ４％、３．８％、３．５％、および４．２％
であった。
【００４５】 これらの結果に基づき、ｐＨバッファーを含有する製剤のための最良のｐＨと
してｐＨ５．５を選択した。
してｐＨ５．５を選択した。
【００４６】実施例３：ｐＨバッファーを含有する製剤のためのｐＨバッファー濃度の最適化
５ｍｌのｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３サンプルを３％マンニトール（ｗ／
ｖ）、２％スクロース（ｗ／ｖ）、および種々の濃度（０、５ｍＭ、１０ｍＭ、
２
０ｍＭ、および４０ｍＭ）のコハク酸ナトリウムを含有するｐＨ５．５の溶液に
対して透析した。バッファーを５００ｍｌずつ３回交換してサンプルを４８時間
透析した。透析後、ＯＤ２７６を測定してタンパク質濃度をチェックし、必要に
応じて濃度を調整し、サンプルを１０ｍｇ／ｍｌとした。各サンプルのｐＨをチ
ェックしてｐＨが意図するｐＨの０．１ｐＨポイント以内であることを確認し、
その後サンプルを、実施例１に記載するように無菌濾過、および凍結乾燥した。
サンプルのｐＨを再構築後にチェックし、その後サンプルを再び無菌濾過し、そ
れぞれのアリコートを５℃および３７℃にて１０日間放置した。製剤の安定性を
ＲＰ-ＨＰＬＣおよびＳＥＣでアッセイした。
５ｍｌのｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３サンプルを３％マンニトール（ｗ／
ｖ）、２％スクロース（ｗ／ｖ）、および種々の濃度（０、５ｍＭ、１０ｍＭ、
２
０ｍＭ、および４０ｍＭ）のコハク酸ナトリウムを含有するｐＨ５．５の溶液に
対して透析した。バッファーを５００ｍｌずつ３回交換してサンプルを４８時間
透析した。透析後、ＯＤ２７６を測定してタンパク質濃度をチェックし、必要に
応じて濃度を調整し、サンプルを１０ｍｇ／ｍｌとした。各サンプルのｐＨをチ
ェックしてｐＨが意図するｐＨの０．１ｐＨポイント以内であることを確認し、
その後サンプルを、実施例１に記載するように無菌濾過、および凍結乾燥した。
サンプルのｐＨを再構築後にチェックし、その後サンプルを再び無菌濾過し、そ
れぞれのアリコートを５℃および３７℃にて１０日間放置した。製剤の安定性を
ＲＰ-ＨＰＬＣおよびＳＥＣでアッセイした。
【００４７】 ＳＥＣ分析は凝集とコハク酸塩バッファー濃度との間に直接的な相関関係があ
ることを示した。４０ｍＭのコハク酸塩では５．５％の凝集であり、一方２０ｍ
Ｍ、１０ｍＭ、５ｍＭ、および０のサンプルではそれぞれ４．５％、３．６％、
３．２％、および２．４％であった。
ることを示した。４０ｍＭのコハク酸塩では５．５％の凝集であり、一方２０ｍ
Ｍ、１０ｍＭ、５ｍＭ、および０のサンプルではそれぞれ４．５％、３．６％、
３．２％、および２．４％であった。
【００４８】 ＲＰ-ＨＰＬＣ分析では、全てのサンプルが分解に関して同等であったが（３
．５〜４％の分解）、５ｍＭサンプルだけは７．５％の分解であった。分解にお
けるこの“急上昇（spike）”は、ＩＧＦＢＰ-３の分解に関与する過程又は酵素
のいずれかに最適な塩であるためでありうる。
．５〜４％の分解）、５ｍＭサンプルだけは７．５％の分解であった。分解にお
けるこの“急上昇（spike）”は、ＩＧＦＢＰ-３の分解に関与する過程又は酵素
のいずれかに最適な塩であるためでありうる。
【００４９】 これらの結果はｐＨバッファーの添加物を含有しない凍結乾燥製剤はｐＨバッ
ファーを含有する製剤より安定性が高いことを示している。
ファーを含有する製剤より安定性が高いことを示している。
【００５０】実施例４：高濃度のＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３を含有する製剤 ３０ｍｌのｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３の１０ｍｇ／ｍｌ溶液を３．６％（
ｗ／ｖ）マンニトール、２．４％（ｗ／ｖ）スクロース（製剤溶液）に対して徹
底的に透析し、その後１０、２０、および４０ｍｇ／ｍｌに濃縮するために、ま
ずAmicon Centricon（登録商標）10遠心限外濾過装置を使用した限外濾過によっ
て溶液を濃縮し、ＯＤ２７６で濃度を試験し、その後製剤溶液を添加して濃度を
調整した。製剤溶液に混合したｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３の１０ｍｇ／ｍｌ
、２０ｍｇ／ｍｌ、および４０ｍｇ／ｍｌサンプルを実施例１に記載するように
凍結乾燥し、その後、水又は０．９％ベンジルアルコールを添加した水で再構築
し、無菌濾過した。サンプルを３７℃で７日間放置した後、ＲＰ-ＨＰＬＣおよ
びＳＥＣで安定性についてアッセイした。アッセイの結果を表１に示す。
ｗ／ｖ）マンニトール、２．４％（ｗ／ｖ）スクロース（製剤溶液）に対して徹
底的に透析し、その後１０、２０、および４０ｍｇ／ｍｌに濃縮するために、ま
ずAmicon Centricon（登録商標）10遠心限外濾過装置を使用した限外濾過によっ
て溶液を濃縮し、ＯＤ２７６で濃度を試験し、その後製剤溶液を添加して濃度を
調整した。製剤溶液に混合したｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３の１０ｍｇ／ｍｌ
、２０ｍｇ／ｍｌ、および４０ｍｇ／ｍｌサンプルを実施例１に記載するように
凍結乾燥し、その後、水又は０．９％ベンジルアルコールを添加した水で再構築
し、無菌濾過した。サンプルを３７℃で７日間放置した後、ＲＰ-ＨＰＬＣおよ
びＳＥＣで安定性についてアッセイした。アッセイの結果を表１に示す。
【００５１】 ＲＰ-ＨＰＬＣ分析は、タンパク質濃度の上昇はタンパク質分解に与える影響
が少なく、またベンジルアルコールの添加は分解に影響を与えないことを示して
いる。
が少なく、またベンジルアルコールの添加は分解に影響を与えないことを示して
いる。
【００５２】 ＳＥＣ分析は、タンパク質濃度の上昇によりサンプルにおける凝集のレベルが
増加することを示した。興味深いことに、ベンジルアルコールの添加は、通常は
タンパク質の凝集を増加させるが（特にＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３）、オスモラ
イト塩の添加物又はｐＨバッファーの添加物を含有しないマンニトール／スクロ
ース製剤では凝集に実質上の影響を与えなかった。
増加することを示した。興味深いことに、ベンジルアルコールの添加は、通常は
タンパク質の凝集を増加させるが（特にＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３）、オスモラ
イト塩の添加物又はｐＨバッファーの添加物を含有しないマンニトール／スクロ
ース製剤では凝集に実質上の影響を与えなかった。
【００５３】表１ サンプル 分 解 凝 集 １０ｍｇ／ｍｌ １．４％ １．２％ １０ｍｇ／ｍｌ＋ベンジルアルコール １．２％ １．２％ ２０ｍｇ／ｍｌ １．９％ ２．１％ ２０ｍｇ／ｍｌ＋ベンジルアルコール １．７％ ２．１％ ４０ｍｇ／ｍｌ １．９％ ４．２％ ４０ｍｇ／ｍｌ＋ベンジルアルコール １．３％ ６．１％ 更なる実験は７５ｍｇ／ｍｌに濃縮したｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３を使用
して実施した。該タンパク質をまず３．６％マンニトール／２．４％スクロース
に対して十分に透析し、次いで１０ｋＤａのカットフィルターを装備した攪拌式
セル限外濾過装置を使用して濃縮した。溶液を無菌濾過によって滅菌し、上記の
ように凍結乾燥し、その後再構築した。再構築したタンパク質をＯＤ２７６で７
５ｍｇ／ｍｌとなるようにアッセイした。０．９％ベンジルアルコール含有およ
び未含有サンプルを３７℃で７日間インキュベートし、その後ＲＰ-ＨＰＬＣお
よびＳＥＣでアッセイした（結果を以下の表２に示す）。
して実施した。該タンパク質をまず３．６％マンニトール／２．４％スクロース
に対して十分に透析し、次いで１０ｋＤａのカットフィルターを装備した攪拌式
セル限外濾過装置を使用して濃縮した。溶液を無菌濾過によって滅菌し、上記の
ように凍結乾燥し、その後再構築した。再構築したタンパク質をＯＤ２７６で７
５ｍｇ／ｍｌとなるようにアッセイした。０．９％ベンジルアルコール含有およ
び未含有サンプルを３７℃で７日間インキュベートし、その後ＲＰ-ＨＰＬＣお
よびＳＥＣでアッセイした（結果を以下の表２に示す）。
【００５４】 非常に高いタンパク質濃度では高度のタンパク質凝集が起こった。興味深いこ
とに、ベンジルアルコールは低タンパク質濃度では凝集又は分解に影響を与えな
かったが、この非常に高いタンパク質濃度でのベンジルアルコールの添加は凝集
を促進し、分解は促進しなかった。
とに、ベンジルアルコールは低タンパク質濃度では凝集又は分解に影響を与えな
かったが、この非常に高いタンパク質濃度でのベンジルアルコールの添加は凝集
を促進し、分解は促進しなかった。
【００５５】表２ サンプル 凝 集 分 解 ７５ｍｇ／ｍｌ １５％ ３．４％ ７５ｍｇ／ｍｌ＋ベンジルアルコール ２７％ ３．０％
【００５６】実施例５：非常に高濃度のＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３を含有する製剤 ｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３を以下の４つの異なる配合物の１つに対して徹
底的に透析した：（１）３．６％マンニトール、２．４％スクロース；（２）１
．５％マンニトール、１％スクロース；（３）０．５２５％マンニトール、０．
３５％スクロース；又は（４）水。透析後、攪拌式セル濃縮装置を使用して溶液
を５０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度まで濃縮した。
底的に透析した：（１）３．６％マンニトール、２．４％スクロース；（２）１
．５％マンニトール、１％スクロース；（３）０．５２５％マンニトール、０．
３５％スクロース；又は（４）水。透析後、攪拌式セル濃縮装置を使用して溶液
を５０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度まで濃縮した。
【００５７】 サンプル（１ｍｌの配合物１、２ｍｌの配合物２、４ｍｌの配合物３、および
１０ｍｌの配合物４）をバイアルに移し、実施例１に記載したように凍結乾燥し
た。名目上のｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３濃度が５０、１００、２００、およ
び５００ｍｇ／ｍｌのものを調製し、異なる製剤を設計した（最終濃度の計算値
はそれぞれ４９、９６、１８７、および４９５ｍｇ／ｍｌ）。濃厚なシロップと
なってアッセイできなかった製剤４以外は、サンプルを再構築してそれぞれ正味
１ｇの重量とし、ＯＤ２７６の測定によってタンパク質濃度を測定した。ＳＥＣ
によってBrij 35の存在下で純度を測定した（凍結乾燥しなかったｒｈＩＧＦ-Ｉ
／ＩＧＦＢＰ-３サンプルで、このアッセイで９８．５７％の純度のものを標準
とした）。結果を表３に示す。
１０ｍｌの配合物４）をバイアルに移し、実施例１に記載したように凍結乾燥し
た。名目上のｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３濃度が５０、１００、２００、およ
び５００ｍｇ／ｍｌのものを調製し、異なる製剤を設計した（最終濃度の計算値
はそれぞれ４９、９６、１８７、および４９５ｍｇ／ｍｌ）。濃厚なシロップと
なってアッセイできなかった製剤４以外は、サンプルを再構築してそれぞれ正味
１ｇの重量とし、ＯＤ２７６の測定によってタンパク質濃度を測定した。ＳＥＣ
によってBrij 35の存在下で純度を測定した（凍結乾燥しなかったｒｈＩＧＦ-Ｉ
／ＩＧＦＢＰ-３サンプルで、このアッセイで９８．５７％の純度のものを標準
とした）。結果を表３に示す。
【００５８】表３ 製剤 名目濃度 予期される濃度 測定された濃度 SECでの純度
１ ５０ｍｇ／ｍｌ ４９ｍｇ／ｍｌ ５０ｍｇ／ｍｌ ９８．２９％
２ １００ｍｇ／ｍｌ ９６ｍｇ／ｍｌ ９６ｍｇ／ｍｌ ９８．３１％
３ ２００ｍｇ／ｍｌ １８７ｍｇ／ｍｌ １８６ｍｇ／ｍｌ ９７．５７％
４ ５００ｍｇ／ｍｌ ４９５ｍｇ／ｍｌ 測定不能 測定不能 ｐＨ値も凍結乾燥前および再構築後に測定した。結果を表４に示す。
１ ５０ｍｇ／ｍｌ ４９ｍｇ／ｍｌ ５０ｍｇ／ｍｌ ９８．２９％
２ １００ｍｇ／ｍｌ ９６ｍｇ／ｍｌ ９６ｍｇ／ｍｌ ９８．３１％
３ ２００ｍｇ／ｍｌ １８７ｍｇ／ｍｌ １８６ｍｇ／ｍｌ ９７．５７％
４ ５００ｍｇ／ｍｌ ４９５ｍｇ／ｍｌ 測定不能 測定不能 ｐＨ値も凍結乾燥前および再構築後に測定した。結果を表４に示す。
【００５９】表４ 製剤 名目濃度 凍結乾燥前のｐＨ 再構築後のｐＨ
１ ５０ｍｇ／ｍｌ 未測定 ６．８８ ２ １００ｍｇ／ｍｌ ６．９１ ６．８７ ３ ２００ｍｇ／ｍｌ ６．６２ ６．８０ ４ ５００ｍｇ／ｍｌ ６．６０ 未測定 浸透度も浸透圧計を使用して凍結乾燥前および再構築後に測定した。血液、血
漿、および血清の通常の浸透度の実験値は２８０〜２９６ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲
である（診断および治療のメルクマニュアル（Merck Manual of Diagnosis and
Therapy）, R. Berkow編, 第１６版, 2581, 1992）。結果を表５に示す。
１ ５０ｍｇ／ｍｌ 未測定 ６．８８ ２ １００ｍｇ／ｍｌ ６．９１ ６．８７ ３ ２００ｍｇ／ｍｌ ６．６２ ６．８０ ４ ５００ｍｇ／ｍｌ ６．６０ 未測定 浸透度も浸透圧計を使用して凍結乾燥前および再構築後に測定した。血液、血
漿、および血清の通常の浸透度の実験値は２８０〜２９６ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲
である（診断および治療のメルクマニュアル（Merck Manual of Diagnosis and
Therapy）, R. Berkow編, 第１６版, 2581, 1992）。結果を表５に示す。
【００６０】表５ 製剤 名目濃度 予想される浸透度 測定された浸透度
１ ５０ｍｇ／ｍｌ ３０４ｍＯｓｍ／ｋｇ ３０９．５ｍＯｓｍ／ｋｇ
２ １００ｍｇ／ｍｌ ２９３ｍＯｓｍ／ｋｇ ２９７ ｍＯｓｍ／ｋｇ
３ ２００ｍｇ／ｍｌ ２９４ｍＯｓｍ／ｋｇ ２９０ ｍＯｓｍ／ｋｇ これらの製剤での凍結乾燥したタンパク質の安定性を評価するための第２の実
験では、ｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３を製剤１、２、又は３に対して徹底的に
透析し、実施例１に記載するように凍結乾燥した。凍結乾燥後、サンプルを（ａ
）再構築して５０、１００、もしくは２００ｍｇ／ｍｌとする（“時間０”）か
、又は（ｂ）２２℃もしくは３７℃で１ヶ月保持し（それぞれ“２２℃”および
“３７℃”）、その後再構築して５０、１００、もしくは２００ｍｇ／ｍｌの名
目濃度とした。サンプルの純度をＳＥＣ又はＲＰ-ＨＰＬＣでアッセイした（実
施例１に記載するように）。-８０℃で保存したｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３
を対照とした。結果（ＳＥＣおよびＲＰ-ＨＰＬＣについて、それぞれ表６およ
び７に示す）は、製剤１、２、および３はこれらの条件下で安定であるが、増量
剤が低濃度の製剤（例えば製剤３）はｄｅｓ（Ｇｌｙ-Ｐｒｏ）ＩＧＦ-Ｉ生成の
ためにわずかに安定性が低いことを示した。
１ ５０ｍｇ／ｍｌ ３０４ｍＯｓｍ／ｋｇ ３０９．５ｍＯｓｍ／ｋｇ
２ １００ｍｇ／ｍｌ ２９３ｍＯｓｍ／ｋｇ ２９７ ｍＯｓｍ／ｋｇ
３ ２００ｍｇ／ｍｌ ２９４ｍＯｓｍ／ｋｇ ２９０ ｍＯｓｍ／ｋｇ これらの製剤での凍結乾燥したタンパク質の安定性を評価するための第２の実
験では、ｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３を製剤１、２、又は３に対して徹底的に
透析し、実施例１に記載するように凍結乾燥した。凍結乾燥後、サンプルを（ａ
）再構築して５０、１００、もしくは２００ｍｇ／ｍｌとする（“時間０”）か
、又は（ｂ）２２℃もしくは３７℃で１ヶ月保持し（それぞれ“２２℃”および
“３７℃”）、その後再構築して５０、１００、もしくは２００ｍｇ／ｍｌの名
目濃度とした。サンプルの純度をＳＥＣ又はＲＰ-ＨＰＬＣでアッセイした（実
施例１に記載するように）。-８０℃で保存したｒｈＩＧＦ-Ｉ／ＩＧＦＢＰ-３
を対照とした。結果（ＳＥＣおよびＲＰ-ＨＰＬＣについて、それぞれ表６およ
び７に示す）は、製剤１、２、および３はこれらの条件下で安定であるが、増量
剤が低濃度の製剤（例えば製剤３）はｄｅｓ（Ｇｌｙ-Ｐｒｏ）ＩＧＦ-Ｉ生成の
ためにわずかに安定性が低いことを示した。
【００６１】表６ ＳＥＣ純度(％) ＳＥＣ純度(％) ＳＥＣ純度(％)
製剤 名目濃度 時間０ １ヶ月、２２℃ １ヶ月、３７℃
対照 １０ｍｇ／ｍｌ ９６．７ ９７．５＊ ９７．５＊ １ ５０ｍｇ／ｍｌ 未測定 ９７．９ ９７．５ ２ １００ｍｇ／ｍｌ ９８．４ ９６．５ ９７．８ ３ ２００ｍｇ／ｍｌ ９８．３ ９８．３ ９７．３＊ 対照サンプルはインキュベーション期間の間-８０℃に保持した。
製剤 名目濃度 時間０ １ヶ月、２２℃ １ヶ月、３７℃
対照 １０ｍｇ／ｍｌ ９６．７ ９７．５＊ ９７．５＊ １ ５０ｍｇ／ｍｌ 未測定 ９７．９ ９７．５ ２ １００ｍｇ／ｍｌ ９８．４ ９６．５ ９７．８ ３ ２００ｍｇ／ｍｌ ９８．３ ９８．３ ９７．３＊ 対照サンプルはインキュベーション期間の間-８０℃に保持した。
【００６２】表７ HPLC純度(％) HPLC純度(％) HPLC純度(％)製剤 名目濃度 時間０ １ヶ月、２２℃ １ヶ月、３７℃
対照 １０ｍｇ／ｍｌ ９９．３ ９９．６＊ ９９．６＊ １ ５０ｍｇ／ｍｌ 未測定 ９９．５ ９９．６ ２ １００ｍｇ／ｍｌ ９９．４ ９９．４ ９９．６ ３ ２００ｍｇ／ｍｌ ９９．４ ９９．３ ９９．４＊ 対照サンプルはインキュベーション期間の間-８０℃に保持した。
対照 １０ｍｇ／ｍｌ ９９．３ ９９．６＊ ９９．６＊ １ ５０ｍｇ／ｍｌ 未測定 ９９．５ ９９．６ ２ １００ｍｇ／ｍｌ ９９．４ ９９．４ ９９．６ ３ ２００ｍｇ／ｍｌ ９９．４ ９９．３ ９９．４＊ 対照サンプルはインキュベーション期間の間-８０℃に保持した。
【００６３】 本開示中で引用した特許、特許出願、および刊行物はその全体を参照により本
明細書に組み入れる。
明細書に組み入れる。
【００６４】 本発明について、直接的な説明および実施例の両方によって詳細に記載した。
本発明の同等物および改変は当業者に明白であり、本発明の範囲に含まれる。
本発明の同等物および改変は当業者に明白であり、本発明の範囲に含まれる。
【図１】 図１は成熟ヒトＩＧＦＢＰ-３（Ａｌａ５）変異体のアミノ酸配列（１文字ア
ミノ酸コード）を示す。
ミノ酸コード）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 オガワ，ヤスシ アメリカ合衆国 カルフォルニア州，パシ フィカ Ｆターム(参考） 4C076 AA29 CC30 DD07 DD37 DD38 DD41Z DD67 EE30 FF36 FF63 4C084 AA03 BA44 DB58 MA44 NA05 NA06 ZA022 ZC352
Claims (37)
- 【請求項１】 インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）とインスリン様増殖因子結
合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）の複合体の医薬製剤であって、 ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ複合体； 増量剤；および ｐＨバッファー塩、 を含んでなり、オスモライト塩（osmolyte salt）の添加物を含有しない、前記
医薬製剤。 - 【請求項２】 前記ｐＨバッファー塩がコハク酸ナトリウムを含む、請求項
１記載の製剤。 - 【請求項３】 前記ｐＨバッファー塩が約４０ミリモル（ｍＭ）未満の濃度
である、請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】 前記ｐＨバッファー塩が約２０ｍＭ未満の濃度である、請求
項３記載の製剤。 - 【請求項５】 前記ｐＨバッファー塩が１０ｍＭ未満の濃度である、請求項
２記載の製剤。 - 【請求項６】 約５．５から６．５のｐＨである、請求項１記載の製剤。
- 【請求項７】 前記増量剤がマンニトールを含む、請求項１記載の製剤。
- 【請求項８】 前記増量剤がソルビトールを含む、請求項１記載の製剤。
- 【請求項９】 前記増量剤がスクロースを含む、請求項１記載の製剤。
- 【請求項１０】 前記増量剤がマンニトールおよびスクロースを含む、請求
項１記載の製剤。 - 【請求項１１】 前記増量剤が約６％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１記載
の製剤。 - 【請求項１２】 前記マンニトールが約３．６％（ｗ／ｖ）で存在し、前記
スクロースが約２．４％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１１記載の製剤。 - 【請求項１３】 前記製剤が非イオン性界面活性剤を更に含む、請求項１記
載の製剤。 - 【請求項１４】 前記ＩＧＦＢＰがＩＧＦＢＰ-３である、請求項１記載の
製剤。 - 【請求項１５】 前記ＩＧＦがＩＧＦ-Ｉである、請求項１記載の製剤。
- 【請求項１６】 前記ＩＧＦＢＰがＩＧＦＢＰ-３である、請求項１５記載
の製剤。 - 【請求項１７】 前記製剤が保存剤を更に含む、請求項１記載の製剤。
- 【請求項１８】 前記保存剤がベンジルアルコールである、請求項１７記載
の製剤。 - 【請求項１９】 前記ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰが１ミリリットル当たり５０ミリ
グラム（５０ｍｇ／ｍｌ）であり、前記マンニトールが１．５％（ｗ／ｖ）であ
り、そして前記スクロースが１％（ｗ／ｖ）である、請求項１０記載の製剤。 - 【請求項２０】 前記ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰが１００ｍｇ／ｍｌであり、前記
マンニトールが３％（ｗ／ｖ）であり、そして前記スクロースが２％（ｗ／ｖ）
である、請求項１０記載の製剤。 - 【請求項２１】 インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）とインスリン様増殖因子
結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）の複合体の医薬製剤であって、 ＩＧＦ／ＩＧＦＢＰ複合体；および 増量剤、 を含んでなり、オスモライト塩の添加物およびｐＨバッファー塩の添加物を含有
しない、前記医薬製剤。 - 【請求項２２】 前記増量剤がマンニトールである、請求項２１記載の製剤
。 - 【請求項２３】 前記増量剤がソルビトールである、請求項２１記載の製剤
。 - 【請求項２４】 前記増量剤がスクロースである、請求項２１記載の製剤。
- 【請求項２５】 前記増量剤がマンニトールおよびスクロースを含む、請求
項２１記載の製剤。 - 【請求項２６】 前記増量剤が約６％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項２１記
載の製剤。 - 【請求項２７】 前記マンニトールが約３．６％（ｗ／ｖ）で存在し、前記
スクロースが約２．４％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項２６記載の製剤。 - 【請求項２８】 非イオン性界面活性剤を更に含む請求項２１記載の製剤。
- 【請求項２９】 前記ＩＧＦがＩＧＦ-Ｉである、請求項２１記載の製剤。
- 【請求項３０】 前記ＩＧＦＢＰがＩＧＦＢＰ-３である、請求項２１記載
の製剤。 - 【請求項３１】 前記ＩＧＦＢＰがＩＧＦＢＰ-３である、請求項２９記載
の製剤。 - 【請求項３２】 保存剤を更に含む請求項２１記載の製剤。
- 【請求項３３】 前記保存剤がベンジルアルコールである、請求項３２記載
の製剤。 - 【請求項３４】 凍結乾燥されている、請求項１記載の製剤。
- 【請求項３５】 凍結乾燥されている、請求項２１記載の製剤。
- 【請求項３６】 インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）とインスリン様増殖因子
結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）の複合体の凍結乾燥した医薬製剤であって、 ＩＧＦ、ＩＧＦＢＰ、増量剤、およびｐＨバッファー塩を含んでなり、オスモ
ライト塩の添加物を含有しない混合物を生成し；そして、 該混合物を凍結乾燥してＩＧＦ、ＩＧＦＢＰ、増量剤、およびｐＨバッファー
塩の凍結乾燥製剤を生成することによって製造される前記医薬製剤。 - 【請求項３７】 インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）とインスリン様増殖因子
結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）の複合体の凍結乾燥した医薬製剤であって、 ＩＧＦ、ＩＧＦＢＰ、および増量剤を含んでなり、オスモライト塩の添加物を
含有しない混合物を生成し；そして、 該混合物を凍結乾燥してＩＧＦ、ＩＧＦＢＰ、および増量剤の凍結乾燥製剤を
生成することによって製造される前記医薬製剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/089,062 | 1998-06-01 | ||
| US09/089,062 US6436897B2 (en) | 1998-06-01 | 1998-06-01 | Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP |
| PCT/US1999/012173 WO1999062536A2 (en) | 1998-06-01 | 1999-05-28 | Pharmaceutical formulations for igf/igfbp |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000551792A Pending JP2002516871A (ja) | 1998-06-01 | 1999-05-28 | Ｉｇｆ／ｉｇｆｂｐの医薬製剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1082133B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2330925C (ja) |
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