JP2002514932A

JP2002514932A - クローズド・ループ薬物供給のための方法及び装置

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Publication number: JP2002514932A
Application number: JP51337993A
Authority: JP
Inventors: バルク，クリスチャン・ポール; ボチェンコ，ウォルター・ジョン; ヒルマン，ロバート・スティーブン
Original assignee: ジェンシア，インコーポレイテッド
Priority date: 1992-01-31
Filing date: 1993-01-19
Publication date: 2002-05-21
Also published as: US5733259A; AU665602B2; WO1993014807A2; MX9300398A; EP0624106A1; AU3213193A; TW283653B; EP0624106A4; WO1993014807A3; IL104365A0; CA2129227A1

Abstract

(57)【要約】クローズド・ループ薬物供給システムは患者の応答及び、診断目的にオペレータが応答を指定するための、ルールを基礎とする決定方法を使用する。好ましい態様では、運動模擬物質薬物の投与によって薬理学的に心臓にストレスをかけ、それにより心臓診断を実行する。好ましい方法では、心拍数などの生理学的変数のためのターゲット及びそのターゲット値を達成するための計画を好ましくは包含するプロトコールを規定する。好ましくは、その計画には心拍数の増加速度／分などの、その変数の所望の増加速度の詳細を包含させる。その計画は生理学的変数の所望の変化を時間の関数として包含する。あらゆる望ましい関数を使用できるが、より普通のモードはランプ、ホールド、レベル及びターゲット・モードである。本発明の１つの態様では、薬物の投与を開始した後にオペレータはそのプロトコールを改変することができる。さらに、１つの態様では、そのプロトコールは計画からの逸脱の許容できる範囲の規定を包含し、それにより、患者の変数が許容できる範囲から逸脱した場合に、代替の制御ルールを実行する。好ましくは、飽和検知及び回避を実行する。

Description

【発明の詳細な説明】クローズド・ループ薬物供給のための方法及び装置関連出願の相互参照本出願は、１９８８年２月１９日出願の米国特許出願第１５７，８７５号の一部継続出願である１９８９年２月９日出願の米国特許出願第３０８，６８３号に関連する（これらの開示は引用によって本明細書に包含される）。発明の分野本発明は一般には、ルールに基づく投与方法を使用するクローズド・ループ薬物供給システムに関する。より詳細には、本発明は、酸素消費活動に起因する心臓血管応答に類似の応答を引き起こす運動模擬物質（運動シミュレーティング物質）を投与するために使用できる方法及び装置に関する。本発明の装置及び方法は、心臓ストレスに関連する応答を生じさせるためにクローズド・ループ(close d loop)薬物供給を準備することによって、冠動脈疾患の診断、評価及び処置に使用するのに好都合である。従来技術及び発明の背景心臓疾患は米国における第１位の死亡原因であり、全世界の主要な死亡原因でもある。現在、心臓疾患、発作及び関連疾患は、米国において毎年１００万人近くの人の死亡原因となっており、この数字は他の死亡原因で死亡した人の数の総数と殆ど変わりない。心臓血管および脳血管疾患は米国では約６５００万人の人が罹患しており、これはおよそ４人に１人に相当する。合衆国では、約５００万人の人が冠動脈疾患（ＣＡＤ）に罹患しており、これは年に１５０万回の心臓発作に相当し、うち５００,０００は致命的である。心臓血管疾患の年間経費は、それ単独で８５０億ドルと見積もられている。アテローム動脈硬化症は、通例、「動脈の硬化」と称される動脈硬化症の最も普通の形態である。アテローム動脈硬化症は、心臓、脳及び体の他の部分の動脈が狭窄または閉塞される変性過程である。動脈の内壁は脂肪、コレステロール、フィブリン、細胞廃棄産物及びカルシウムの堆積物で裏うちされた状態になる。これらの堆積物は血管の内側に粗く、厚い表面を形成し、動脈を通って運ばれる血液のスムースな流れや血流量を妨害する。この血管の狭窄によって血流が制限され、これが虚血（血管の機能的収縮又は閉塞に基づく血液の欠乏）の原因となり、ＣＡＤ、大動脈瘤、末梢血管疾患及び発作などの心臓血管疾患の多くの形態の病的状態の基礎をなすものである。大半の症例では、心臓筋肉（心筋）の酸素要求性が増加する運動の際にアテローム動脈硬化症の初期指標が認められる。実際、アテローム動脈硬化症は一般に、ＣＡＤ、末梢血管疾患、発作又は突然死としてそれ自身が顕在化するまで、表面化しない。冠動脈の障害は、アテローム動脈硬化症の普通の発現症状である。冠循環が心臓筋肉の酸素要求に見合う程に充分でなく、その結果虚血に至る場合、ＣＡＤが発現する。ＣＡＤは主要な３つの臨床的症状を有する：即ち、一過性かつ可逆性の心筋虚血に起因する胸痛の周期的発現、特に労働中の発現によって特徴付られる症状である狭心症（ＣＡＤが臨床的に顕在化する程に進行すると、それは虚血性心疾患と呼ばれる）；心筋梗塞、この用語は、冠閉塞（心臓発作）に通常続発する心筋の急性壊死性の変化を表すのに用いられる；及び突然死、心臓発作が始まってから１時間以内に、たいていは徴候も示さずに起こる予期されない心臓死。心筋虚血は不定期な間隔で、あるいは痛みや他の徴候を伴わずに発生するので、冠動脈疾患の診断及び評価は臨床医にとっての課題である。歴史的には、冠動脈疾患の診断及び管理は非観血的及び観血的な手法によって行われている。１９７０年前には、心臓疾患を有する患者を評価するために利用できる基本的な非観血的手法はは臨床調査、胸部Ｘ線及び心電図検査（ＥＣＧ）であった。これら各種の理学療法が不適切であり、かつ臨床徴候が存在している場合には、患者を心臓カテーテル法、選択的血管造影法又はその両者の観血的手法によって処置することが多いが、これらは不快であり、危険であり、また入院が必須である。最近の最も普通の非観血的診断手法は安静ＥＣＧである。ＥＣＧは安静時の患者に行うものであり、不整脈、肥大（心臓の拡大）などの心臓血管疾患の診断、及び心臓発作の発達又は心臓発作前の証拠を診断するのに有用である。しかしながら、この試験は一般には、初期の冠動脈疾患を検出できる程に充分な感度を有していない。最近になって、非観血的な診断を目的として超音波心臓動態診断法及び放射性核種画像法（イメージング）が使用されている。超音波心臓動態診断法は心臓の画像を作成するために超音波を使用するものであり、解剖学的構造及び心臓壁の動きのリアルタイムな画像が得られる。放射性核種イメージングは放射活性物質と特殊カメラ装置を使用することにより心臓の画像を得るものである。タリウムなどの放射性核種イメージング物質は一旦血流に注入されれば、健康な心臓組織に迅速に取り込まれるが、潅流の貧弱な組織ではそのトレーサの取り込みは少ない。イメージング物質の少ない領域は、冠動脈の閉塞又は死亡組織の存在を表す。ＥＣＧ、超音波心臓動態診断法及び放射性核種イメージング法の初期の各非観血的診断手法は安静時の患者に行うことができるが、それらの診断的価値は患者の心臓にストレスを負荷することで増大される。運動は心臓の酸素要求性を増大させ、それは健康な冠動脈が拡大し、それらの血管の血流が増大する原因となる。動脈が閉塞すると血流が妨害され、増大する心臓の要求に応えることができなくなり、虚血の原因となる。虚血は徴候性の応答、例えば胸痛を引き起こす場合があり、又は心機能不全、例えば心臓壁運動の異常の原因となる場合があり、それらは上記の非観血的な方法によって診断できる場合が多い。現在最も普通の運動ストレス試験はＥＣＧモニターリングと一緒に行われる。通常、運動ストレス試験は安静時ＥＣＧの基準線を取った後に行う。次いで、以後の運動レベルのプロトコールと沿って患者を精密にモニターする。ブルース・プロトコール(Bruce protocol)は米国にて最も普通に使用されているプロトコールである。これは、安静時間を設けずに３分間の運動状態を全体で７回行うモーター駆動トレッド・ミルの速度及び勾配レベルを特定するものである。この試験は、以下の事象が起こったなら停止させる：プロトコールが終了したとき；患者が前もって設定した心拍数ゴールに達したとき；患者が急性の不快を訴えたとき；ＥＣＧ又は血圧に診断上の変化が起こったとき；又は患者が疲れたとき。運動ストレス試験は冠動脈疾患を診断するための重要な方法であるにもかかわらず、その全般的な使用を制限する多くの欠点がある。その手法の重要な問題点は、最も大きな感度を得るために運動を最大にしなければならない点である。換言すれば、試験が診断的な啓示と考えられるためには、患者に虚血を引き起こすレベルのストレスを課さなければならず、あるいは患者が前もって定めた最大の心拍数に達するまでそのプロトコールを続行しなければならない。運動ストレス試験を使用できない第１の患者のグループは、身体的に運動できない患者達である。相当する被検集団の約２０−３０％はこのカテゴリーに属す。患者は、関節炎、四肢異常、肥満、閉塞性肺疾患、末梢血管疾患又は他の機能不全などの多くの原因によって運動することができない場合が多い。運動ストレス試験に適合しない第２の主要なクラスの患者は、必要な心拍数に達することができないため、結果が確定的でない患者である。この集団も被検患者の２０から３０％を構成する。第３には、身体的運動が絡む運動ストレス試験は、超音波心臓動態診断法及び放射性核種イメージング法に一般には適していない。超音波心臓動態診断法では、肺の拡張と患者の動きが超音波心臓動態の超音波画像の画質を低下させる。放射性核種イメージング法では、診断能力が最大のときであるストレスピーク時の画像を作成できない。一般には、運動により発生するストレスを原因とした体の身体的動きによって画質は低下し、又は亜最善の診断を得るうえで時間が必要とされる。第４には、身体的な動きに基づく運動ストレス試験は一般には、患者及び医師の両者にとって不都合である。例えば、最大ストレス試験は殆どの患者を疲労させ、顕著な回復時間を要する。さらに、これはトレッドミルを使用することに直接関係しているのであるが、最大ストレス試験は患者が転落する危険性を孕む。運動に伴う身体的な動きのために、電極の設置も問題である。運動の人為的現象を最小限にする特別に設計された電極は、安全に設置しなければならない。電極を設置するには、男性では胸を剃り、時には電極を適正に接触させるためにヒフを磨くことを行う場合さえもある。総合すれば、これらの欠点によって、運動ストレス試験は患者および臨床医の両者にとって不便な試験となっている。その本質的な困難性、感度の欠如、特異性の欠如、及び経費のために、運動ストレス試験は無症候性の患者には一般的に薦められない。酸素消費活動を模擬する態様で心臓にストレスをかけることを可能にしつつ、ストレス身体活動を実際には患者に強要しない方法によって、冠動脈疾患の診断を行うのが望ましい。身体的な運動を必要とすることなく、心臓にストレスをかけられる試験は、非常に実際的であるばかりでなく、運動ストレス試験を行うことのできない上述の患者の試験をも可能にする。酸素消費活動によって引き起こされる応答のタイプに類似する急性かつ適応性のある心臓血管応答を引き起こす、種々の薬物が存在する。これらの薬物は本発明の目的に沿って、運動模擬物質β−アゴニスト又は「ＥＳＡ^TMβ−アゴニスト」と呼ぶ。一般には、そのような薬物はカテコールアミンである。カテコールアミンは身体内の必須化合物であり、重要な多くの役割を果たしている。例えば、アドレナリン及びノルアドレナリンは神経伝達物質やホルモンとして作用する天然のカテコールアミンであり、他の事象の中でも心臓筋肉の機能を制御している。運動ストレス試験の身体的運動の際には、アドレナリン及びノルアドレナリンが放出され、心臓の収縮速度や収縮力、及び血圧が上昇する。しかし、これらの天然のカテコールアミンは心臓に選択的に作用せず、副作用を有しているので、薬理学的に心臓にストレスをかける物質としては不適切である。幾つかのグループは、合成カテコールアミンの静脈内注入を記載している。一例として、「心臓収縮性を増強させる方法(Method for Increasing Cardiac Con tractility)」と題する米国特許第３，９８７，２００号［タットル(Tuttle)ら、１９７６年１０月１９日発行］には、合成カテコールアミンであるドブタミンが開示されている。ドブタミンは、天然カテコールアミンの投与に付随する不都合な副作用もなく、特定の特異的心臓応答を引き起こす。ドブタミンは、不整脈を誘発せずにかつ最小限の心拍数及び血圧作用しか伴わずに、陽性変力作用（心収縮性の増大）を発揮する。ドブタミンは高用量で静脈内注入した場合、心拍数、心筋収縮性、動脈血圧、及び心筋や骨格筋の血流、を増大させる。このような応答は身体的運動の効果に似ている。心拍数はドブタミンの注入で増加するが、この薬物はこの作用を特異的に最小限となるよう設計されたものである。心拍数の増加は、陽性変時作用と呼ばれる。最近、新規なカテコールアミン同族体であるアルブタミンが開発された。アルブタミンは心臓に特異的に作用し、心臓の収縮速度や収縮力、及び血圧を増大させる。アルブタミンはTutlleらの「運動模擬物質β−アゴニストの閉鎖薬物供給を使用する運動模擬による冠動脈疾患の診断、評価及び処置」、第３０８，６８３号に詳細に記載されている（これは引用によって本明細書に包含される）。アルブタミンは心臓に対して薬理学的にストレスを負荷するよう設計されたカテコールアミン同族体である。アルブタミンは、身体運動に類似する用量依存的な心臓血管応答を生じさせる。従って、その薬物投与量を徐々に増大させることによって、心拍数を増大的に増加させることができる。一般的には、アルブタミンの作用持続は短く、薬物供給を停止すると心臓は、身体的運動後と同様の時間内で正常範囲の活性に戻る。Tutlleらは、入力変数（例えば、薬物注入速度）によって引き起こされる作用について、応答変数（例えば、心拍数）をモニターするクローズド・ループ薬物供給システムを企図している。クローズド・ループ薬物供給のコンピューター制御が試された。その薬物供給装置はアルブタミンを患者に投与し、患者の心拍数と要すれば血圧をモニターし、そして薬物供給の速度を制御して所望の心拍数を得るものである。このシステムは、ＥＣＧ、超音波心臓動態診断法及び放射性核種イメージング法などの広く使用されている心臓試験方法との関係において非常に有用である。普通、薬物供給システムは入力−応答の相関性を有する制御システムである。絶対量又は注入速度などの薬物の入力により、その入力に関連する身体的応答が得られる。通常は、応答変数と関係する何等かのパラメーター、例えば所望の速度（心拍数、血圧レベルなど）を制御するために、その入力（例えば、薬物注入速度(率)）を使用する。簡略して言えば、薬物供給システムはオープン・ループ供給システム又はクローズド・ループ供給システムのいずれかである。オープン・ループ薬物供給システムは、生理的応答の変数に対応させた直接的又は自動的な調節を行うことなく、前もって定めた速度で薬物を供給するものである。クローズド・ループ薬物供給システムは、心拍数、血圧、ＥＣＧパラメーター、心拍出量又は他の類似の身体的応答等を包含し得る身体的信号（又は応答）のフィードバックに自動的に応答させて、薬物を供給するものである。クローズド・ループ・システムには多くのタイプが存在するが、代表的な制御体系のカテゴリーには、線形−非線形、決定−推計的、及び適応−非適応性のものがある。より詳細には、クローズド・ループ供給システムには予想型と比例−積分システムとがある。予想システムでは、応答の変数の現在の値と所望の又は目的のレベルとの間の差異（即ち、誤差項 (error term)）に入力量を相関させる。比例−積分システムでは、各々が全体の入力量に対して様々な寄与を果す、比例誤差項及び積分誤差項を利用するものである。クローズド・ループ薬物供給システムは生理学的パラメーターを維持させる治療目的に使用されている。１つの特別な例は、患者の血圧を制御するためのニプリド(Nipride)の注入を制御するためにクローズド・ループ薬物供給システムを使用することである。このようなシステムはPetreら、「注入ポンプ制御」、米国特許第４，３９２，８４９号に記載されている。このシステムは、診断目的では生理学的パラメーターを変動させるのとは対照的に、生理学的パラメーターの安定性を維持させるよう設計されている。診断を目的とするさらなるクローズド・ループ薬物供給システムは、１９８８年１１月１７日に公開された、標題「イオン浸透性薬物供給システム(Iontophoresis Drug Delivery System)」のNewman ，ＰＣＴ出願ＷＯ８８／０８７９に記載されている。医療薬物供給、血圧の制御、インスリン供給、及び痛み殺傷薬物の投与などのため、種々の治療的なクローズド・ループ薬物供給の適用例が述べられている。クローズド・ループ薬物供給システムを利用する有効な診断、特に心臓の診断には、多くのユニークかつ重要な障害が存在することが提示されている。例えば、薬物が標的器官に到達する際の長時間の遅れが考えられ、それは、静脈内又は経皮場所への投与時と心臓への到達時との間の時間である。第２に、種々の患者が、投与する薬物に応答するのが困難である場合が極めて頻繁にあり、従って応答の予測をさらに困難にしている。第３に、過剰な薬物が患者に蓄積される可能性がある。第４に、反対−応答のための安全モニターリングを行い、薬物供給を停止させなければならない。最後に、心拍数は非常に雑音的なシグナルであるので、探知するのが困難である。ＣＡＤの診断や管理に有効であるシステムは明らかに望ましいのであるが、これまでのところ有効なシステムは知られていない。発明の概要クローズド・ループ薬物供給システムは、診断目的にオペレータが指定する応答を達成するための方法についての、患者の応答及びルールに基づく決定を利用する。好ましい態様では、運動模擬物質の薬物を投与して薬理学的に心臓に負荷をかけ、この方法によって心臓の診断が行えるストレスを引き起こす。生理学的応答はＥＣＧ、超音波心臓動態診断法及び放射性核種イメージング法などの既知の方法によってモニターすることができる。急性の心臓血管応答は身体的運動によって引き起こされる応答のようにして惹起される。詳細には、その結果には心拍数の増加、心臓収縮性の増大及び全身血圧レベルの増大などが包含される。結果として、血液及び酸素の助けの心臓要求性が増大することで、心臓に血液を供給できない動脈の疾患が判明することになる。薬物供給装置の全体はハードウエア及び熟練のルールに基づく制御システムから構成される。ハードウエアシステムは患者の種々の生理学的パラメーターを捕捉し、さらにオペレータが指定した情報及び、入力に基づくＥＳＡ薬物の所望の注入速度（率）の出力を受け取る。好ましい態様では、生理学的パラメーターは心拍数及び血圧であり、オペレータが指定する情報はプロトコールである。マイクロプロセッサを基礎とするハードウエアシステムを使用する。１つ又はそれ以上のプロセッサを使用でき、好ましい態様では、データ捕捉プロセッサは原理的に、患者の生理学的応答の情報を受け取り、かつ分配するよう機能し、ディスプレイ制御プロセッサは原理的に、情報を表示しユーザが指定する情報を受け取るよう機能し、また薬物供給プロセッサは原理的に、薬物の供給速度を決定するよう機能する。薬物供給プロセッサは薬物の供給源、例えば静脈内注入ポンプ又は経皮的イオン浸透性供給システムを制御する。要すれば、種々のディスプレイによって、オペレータに情報を提供することができ、ハード・キー及びソフト・キーの両入力が利用可能である。この方法は一般に、ランプ(ＲＡＭＰ)、ホールド(ＨＯＬＤ)、ターゲット(ＴＡＧＥＴ)及びレベル(ＬＥＶＥＬ)などの種々のモード、及びモード間の移行、例えば心拍数などの身体的な測定値に基づくランプからホールドへの移行、に関する種々のルールを参照することによってＥＳＡ薬物の注入速度を決定することを包含する。より詳細には、本発明の方法は一般に以下の工程を包含する：特定の患者についての症状発現（オンセット）の遅れなど、薬物に対する個々の患者の応答を測定する。ルールに基づく決定を行うに際して、患者に特定の情報を使用する。好ましい態様では、患者の体重に基づく薬物ボーラスの初期のオープン・ループ投与によって、身体的応答データを入手し、そのデータから患者の用量応答パラメーターを決定する。ユーザは所望の具体的な心拍数プロトコールを指定する。単純なプロトコールであれば、それは所望の最大心拍数と心拍数の望ましい増大率とを設定することを包含する。ユーザは心拍数標的（ターゲット）の望ましいオーダー又は組合わせを指定することができる。ユーザはさらに、患者に特定の情報、例えば患者の年令及び体重を指定する。薬物供給フェーズでは、ＥＳＡ薬物を投与して身体的応答を引き起こす。ランプ・モードの場合では、ターゲット心拍数と現在の心拍数との実際の差異よりも心拍数の増大率のほうが重要である。心拍数がターゲット心拍数の最大に近付くと、行き過ぎ(overshoot)が最小となった心拍数のターゲットとなるよう薬物供給を修正する。好ましい態様では、ターゲット最大心拍数に達する前に、ＥＳＡ薬物の量を減少又は削除する。要すれば、ユーザはいつでもホールド・モードに入ることができる。ホールド・モードはホールドを開始したときに存在するレベルで心拍数を維持しようとする。好ましくは、ホールド心拍数は最小の行き過ぎに抑える。好ましい態様では、ホールドを呼ぶと、注入速度が低下し、次いで所望の心拍数を持続するに必要な速度に注入が復帰する。本発明の一態様では、少なくともターゲット心拍数を包含するプロトコール及びその心拍数に到達させる計画を薬物フェーズの前に規定し、薬物フェーズを始めた後にそのプロトコールを修正すればよい。このようにして、オペレータは試験期間中に、診断結果が最大となるようにプロトコールを修正することができる。本発明の別の重要な態様では、ターゲットとする値、計画を包含するプロトコールを、そのターゲットの値及びその計画からの逸脱（ずれ）が許容できる範囲となるように規定する。薬物フェーズでは、患者の生理学的変数、例えば心拍数がその計画からの許容できる逸脱範囲から外れたなら、代替の他のルールに従う。別の態様では、測定された生理学的パラメーターを制御方法に使用する前にフィルタにかける。好ましい態様では、ＥＣＧなどによって測定した心拍数を、低域ろ波器を介して送り、制御システムの性能を増大させる。より詳細に言えば、指数関数的忘却因子(exponential forgetting factor)を有するフィルタを使用すると共に、シグナルを増大させ、かつ薬物投与方法のノイズに対する応答を減少させるアウトライアー(outliers)を切り取る（クリップする）。本発明の別の態様では、種々のアラート（alerts，待機状態）及びアラーム（ alarms，警報状態）を使用し、危険状態の可能性を警告させるか、又は危険な事象における薬物投与を中止する。これらのアラート及びアラームには次のような条件を包含させるのが有益である：血圧又は心拍数などの生理学的変数の突然の変化、心拍数及び血圧のそれぞれ又はその両者が境界的な状態(marginal)又は過剰な心拍数にある条件。要すれば、ユーザー向きインターフェースを各操作ごとに準備する。好ましい態様では、ディスプレイシステムにより、患者の状態及び応答に関するデータが提供され、またユーザが指定するプロトコール情報の指示が提供される。ソフトキーシステムはフレキシブルなユーザの入力のために準備されるディスプレイと共に有用である。要約すれば、ランプ、レベル、ターゲット及びホールドの種々のモード、及び例えばランプからホールドなど、それらの任意の移行は、所望の生理学的応答を達成するためのハードウエアの作用を基礎とするルールに基づく熟練システムによって制御される。プロトコールは、薬物供給を開始した後でさえも、オペレータが変化させることができる。さらに、制御システム自体が、患者の応答が許容範囲から逸脱したなら、投与ルールを変化させる。このように、本発明の基本的な目的は、冠動脈疾患の診断、予後診断及び管理の改善を提供することにある。さらなる目的は、患者が身体的な労作を行うことなく患者に有効な生理学的ストレスを与えることである。さらに、本発明は、運動ができないために試験することのできなかった患者のストレス試験を可能とするものである。また、本発明は、ストレス状況下に患者の超音波心臓動態診断法及び放射性核種イメージング法を強化するものである。また、本発明は、全体の薬物投与量を減少させるなど、患者の安全性の向上を目的とする。また、本発明の目的は、再スタートを要することなく安全性を高める、最小限の行き過ぎに止どめて望ましい心拍数を達成させるホールド・モードを提供することであり、このことにより薬物用量の総量が減少し、試験時間の全体が短くなる。さらに、本発明の目的は、患者の安全性を高める種々のアラート及びアラームを提供することである。図面の簡単な説明第１図は、制御システム全体のブロック・ダイアグラムである。第２図は、ＥＳＡ装置の斜視図である。第３図は、種々の制御モードを表している、経時的な心拍数を示すグラフである。第４図は、心拍数の入力フィルタシステムにおけるブロック・ダイアグラムである。第５図は、薬物の一定注入に対する心拍数の応答及び注入速度を時間の関数として表している。第６図は、ランプから心拍数ターゲットへのプロトコールに関連する心拍数及び薬物供給速度を時間の関数として表している。第７図は、ランプから第１の心拍数ターゲット、次いでランプから第２の心拍数ターゲットへのプロトコールに関連する心拍数及び薬物供給速度を時間の関数として表している。第８図は、ランプから心拍数ターゲットへのプロトコール、例えばホールドに関連する心拍数及び薬物供給速度を時間の関数として表している。第９図は、虚血を暴露するプロトコールに関連する心拍数及び薬物供給速度を時間の関数として表している。第１０ａ図及び第１０ｂ図は、ハードウエアシステムのブロック・ダイアグラムである。発明の詳しい説明システム及び方法の概要第１図はＥＳＡシステム１０のブロック・ダイアグラムである。ＥＳＡ装置１０は、オペレータ指定プロトコール（例えば、心拍数勾配（スロープ）、心拍数ホールド及びターゲット心拍数など）及び体重、年令及び性別などの患者情報を包含するオペレータ入力１２を受ける。ＥＳＡ装置１０はさらに、患者１５の心拍数及び要すればその血圧などの生理学的パラメーター入力１４を受ける。ＥＳＡ装置１０は、オペレータに情報を与えるディスプレイ出力などの種々の形態の出力を提供する。ＥＳＡ装置１０は、薬物１６注入速度、又はその薬物供給のメカニズムがＥＳＡ装置１０に包含されるならその薬物自身を出力する。最後に、ＥＳＡ装置１０は、指定した状態をユーザに警告し、又は薬物投与を中止させるための種々のアラート及びアラームを出力する。測定された心拍数１４の生理学的入力はＥＳＡ装置１０に入力されると、心拍数フィルタを通り、平均心拍数（ＨＲａ）を与える。この時点において要すれば、不規則な心拍数及び不安定な心拍数のアラート及びアラームを活動化させることができる。オペレータ入力１２は制御システムに送られ、それにはモード選択の入力が包含される。オペレータ入力１２はさらに所望の心拍数ターゲットをも包含し、これは操作時にコンピュータ処理平均心拍数と共に利用され、制御システムへの入力を生じさせるものである。立ちあげ微分心拍数が無いことに関連するアラートは、心拍数の平均及びモード選択から誘導される。さらに、平均心拍数は飽和検出(saturation detection)のために使用され、関連アラート又はアラームは飽和、勾配算定及び患者利得（ゲイン）算定のために使用される。これらは替わって、制御システムに入力として提供される。これらの制御システムへの入力に基づき、制御システムの出力は注入１６の制御に使用される。最大用量のアラート又はアラームは制御システムからの出力を利用する。最大投与速度及び最大総用量は要すれば、モニターすることができる。第２図はＥＳＡ装置の１つの設計の斜視図である。一般に、ハウジング２０はモニターリングシステム、薬物供給制御及び薬物供給メカニズムを包含する。好ましい態様では、モニターリングシステムにはオペレータの情報表示のためのスクリーン２２、システム・ステイタス・ライト２４及びソフト・キー２６を包含する。ディスプレイ２２は、ソフト・キー２６の機能の指示を表示するために使用するのが便利である。薬物供給制御には種々のハード・キー２８が包含され、その中には要すればＬＥＤが包含される。ハード・キー２８は例えば、心拍数プロトコール（心拍数ターゲット、心拍数勾配、又はホールド心拍数）、患者の年令などの数値データを入力するのに使用することができ、又はそれを使用すれば、アラート及びアラームの沈黙化などの他の作用を行うことができる。薬物供給のメカニズムは既知の形態の静脈内又は経皮的薬物供給から構成することができる。好ましい態様では、ＩＶポンプ３０によってシリンジ３２を駆動し、静脈内（ＩＶ）投与セット及びカテーテル３４によってＥＳＡ薬物を供給する。ハウジングはオン／オフスイッチ３６及びＡＣ電源ソケット３８などの種々の機能的要素を含有する。要すれば、ＲＳ−２３２コネクター４０などのデータ変換ポートを備え付ける。ＥＣＧ誘導及び非観血的血圧加圧帯（４４）をハウジング２０を介して接続する。薬物投与方法は大きく３つの時間帯に分類することができる：前−薬物期、薬物期及び後−薬物期である。第３図は心拍数を経時的にプロットしたものである。前−薬物期、薬物期及び後−薬物期をグラフ上に示す。前−薬物期はモニターリング誘導４２を接続した時（ＥＣＧモニターリングの場合）から薬物の投与を開始する時までと考えられる。この期間では、主として安静時心拍数及び血圧に関する患者の基準線が確立される。この期間にオペレータは、年令、体重及び性別などの患者関連情報をハードキー・パッド２８によって入力することができる。さらに、オペレータは、通常少なくとも心拍数ターゲット（例えば、基準線を越えた６０拍動／分）及び望ましい心拍数勾配（例えば、１分当たり８拍動の増加）を包含するプロトコールを指定できる。最後に、前 −薬物期では、オペレータは通常、薬物シリンジ３２及びＩＶ投与セット及びカテーテルを調製するか、又は経皮的供給システムを使用する場合は薬物供給電極を調製する。第３図では、基準心拍数を時刻Ｔ０の前に示し、心拍数ターゲットをｙ軸に示し、水平な点線で明らかにした。薬物フェーズは薬物の投与開始から始まり、薬物投与を中止したときに終わる。最初の薬物ボーラスを患者に投与し、患者の心拍数応答をモニターする。薬物フェーズでは、種々の操作モードが存在する。これらのモードの中にはレベル・モード、ランプ・モード、ターゲット・モード、及びホールド・モードがある。第３図にはＴ１からＴ２までの及びＴ７からＴ８までのレベル・モード、Ｔ２からＴ３まで、Ｔ４からＴ５まで及びＴ８からＴ９までのランプ・モード、Ｔ５からＴ６までのターゲット・モード、及びＴ３からＴ４までのホールド・モードを示している。レベル・モードは薬物サイクルの初期に存在しており、これは一般には一定の心拍数によって特徴付けられる。ランプ・モードは薬物フェーズ期に起こり、心拍数の増大の率によって特徴付けられる。ターゲット・モードは薬物フェーズ期に起こり、心拍数の増大の減少率によって特徴付けられる。ホールド・モードは薬物期に起こり、比較的一定の心拍数によって特徴付けられる。種々の操作モード自体に加え、モードからモードへの移行、例えばランプからホールドへの移行がある。薬物フェーズは、オペレータが中止又は中断を指示するか、又はＥＳＡ装置からアラームが発生するか、又は心拍数ターゲットに達した場合に終了する。後−薬物期フェーズは薬物投与が終了してから始まる。この期間には、患者の心拍数及び血圧がモニターされる。第３図に示すように、後−薬物期フェーズＴ６からＴ７の心拍数、及びＴ９以後の心拍数は薬物の投与を終了した後に減少しており、これは運動を終えた後の心拍数応答と異なるところがない態様である。第３図に示しているように、プロトコールは、後−薬物期フェーズからさらなる薬物フェーズに移行することができる（移行時点Ｔ７に表す）。測定された生理学的パラメーターのフィルタ処理ＥＳＡ装置１０はＥＣＧモニターなどの供給源から心拍数シグナルを受ける。測定された心拍数は非常に誤差を有するシグナルである場合がある。心拍数シグナルは大きな変動を示すので、低域ろ波器を使用することにより、薬物注入に対する心拍数の応答に相当する比較的ゆっくりの出力(slower dynamics)を差し引くのが好ましい。さらに、心拍数は制御システムへのフィードバック・シグナルとして役立つので、心拍数について予想されるウインドウから大きく外れた又は頻繁のアウトライアは注入速度プロフィルに望ましくない変動を与えかねない。他方、過剰の平均化は心拍数シグナルをひずませ、制御システムに誤った患者プロフィルを提供しかねない。第４図は、好ましい態様の基礎フィルタ法のブロック・ダイアグラムである。測定した心拍数ＨＲ（ｋ）５０は、患者モニターリング装置から供給された、フィルタ処理していないシグナルである。フィルタ処理していない心拍数シグナルＨＲ（ｋ）は平均する前で５２に外れるアウトライアーを有している。フィルタ・サーキットの出力はフィルタ処理した平均心拍数ＨＲａ（ｋ）５４である。好ましい態様では、この平均心拍数ＨＲａ（ｋ）５４は指数関数的忘却因子を有する平均シグナルから誘導される。フラクション(fraction)Ｇは、先行する平均心拍数シグナルＨＲａ（ｋ−１）５６のフラクション１−Ｇによって合計される。通常、サンプリングは５秒ごとに行う。好ましい態様では、薬物投与制御の操作性を増大するため、以下の方法及びパラメーターが心拍数のフィルタに有用であることが証明されている。ＥＣＧシグナルからピークとピークとの間（ｒｒと呼ぶ）の心拍数測定値を得るため、以下の計算が行われる：時刻ｔにおける心拍数は次の式によって得られる：心拍数の値は、新たなＲ波が検出されるたびに更新される。制御システムはこのＨＲシグナルを５秒ごとにサンプリングし、フィードバック制御のための新たな値を獲得する。以下の心拍数フィルタリング・ルールは実際の試験データに基づいて発見されたものであり、そのルールは一般に、測定されるシグナルが平均心拍数よりも１分当たり６拍動以上であるか又は平均心拍数よりも１分当たり８拍動以下のいずれかであるアウトライアーの切り取り（クリッピング）を行うためのものである。以下のルールは心拍数のフィルタ入力を成功させるために有効であることが証明されている：ＨＲdiff(t＋１)＝ＨＲ(t＋１)−ＨＲａ(t)［−８＜ＨＲdiff＜６］（３）Ｇ（ｔ＋１）＝（Ｇ(ｔ)／（１＋Ｇ(ｔ))）＋０．０４；（４）Ｇ（０）＝１ＨＲａ(t＋１)＝ＨＲａ(ｔ)＋（Ｇ(ｔ＋１)＊ＨＲdiff（ｔ＋１））；（５）ＨＲａ（０）＝ＨＲ（０）基準心拍数の確立前−薬物期フェーズの期間に、基準心拍数が確立される。基準心拍数は薬物供給の最初のスタート時における平均心拍数と定義される。第３図では、時刻Ｔ０の前にｙ軸上に心拍数として基準心拍数を示している。好ましい態様では、制御方法によって基準心拍数に対する心拍数の変化が測定される。従って、正確な基準心拍数を確立することは重要である。患者の心拍数が基準線に達しないことを示す、又は制御システムが基準心拍数を計算するのに充分なデータを有していないことを示す幾つかの状態が存在する。これらのいずれかの場合では、許容できない状態又は値（例えば、ゼロ（０）の心拍数）が基準心拍数として戻されるが、このことは有効な基準心拍数が確立されるまで、薬物の開始を遅らせなければならないことを示している。好ましい態様では、以下の状態が基準心拍数の確立を妨害するものである：（１）２分に満たない有効なＥＣＧ測定（２４サンプル）を受けること、（２）過度に低い心拍数、例えば２６ｂｐｍ以下の心拍数、又は過度に高い心拍数、例えば１２０ｂｐｍ以上の心拍数が、基準線が確立される際に存在すること、（３）許容できない状態又は値（例えば、ゼロ心拍数）に３０秒で再設定される基準心拍数であるＥＣＧ誘導カミング・ルース、（４）２つの連続したサンプルについての測定した心拍数及び平均心拍数（ＨＲａ）との間で２０ｂｐｍ以上の差の絶対値（正又は負の値）であると規定される、「不規則な心拍数」の状態の存在、（５）好ましい態様では分散（又は現在の実行平均ＨＲａの回りに測定される心拍数間の誤差の平方の合計）として測定される測定心拍数シグナルの過剰なノイズの存在。この分散は以下の式を使用して算定される： smsq（t＋1）＝smsq（t）＋（c＊((ＨＲ(ｔ)−ＨＲa(t))²−smsq(t))）（６）［ここに、smsq(０)＝２０；及びｃ＝０．１］。過剰のノイズはＥＣＧ誘導又はＲ波検出に問題を起こす場合がある。定数「ｃ」は、新たに獲得されたデータからの情報によって平方の算定合計が更新される率を決定する。好ましい態様では、以下の状態が存在する場合はノイズ分散の算定は更新しない：（１）不規則な心拍数の状態が検出される；（２）ＥＣＧ誘導がオフである；又は（３）理解できない心拍数、即ち過度に低い又は高い心拍数が観察される。ノイズ分散の算定が１００ｂｐｍ²を越える場合、基準心拍数は許容できない状態又は値（例えば、０心拍数）に設定される。要すれば、ノイズ分散の算定が２００ｂｐｍ²を越える場合、アラームを鳴らせる。薬物フェーズ有効な基準心拍数が確立され、他の前−薬物期フェーズの要件（例えば、プロトコールの設定及び薬物供給システムの確立）を満足したなら、薬物フェーズに入ることができる。薬物応答第５図は、ＥＳＡ薬物であるアルブタミンの一定注入に対する心拍数の典型的な応答曲線を示している。心拍数の基準値からの変動を左側のｙ軸上に示し、薬物注入速度（μｇ／kg／分）を右側のｙ軸に示す。薬物注入は０．２５μｇ／kg ／分の一定注入速度でおよそ３５０の時刻に起こり、そしておよそ７１５の時刻に終了する。薬物注入を始める時点、及び心拍数の目立つ増加が測定される時点の間にオンセット（症状発現）の遅れが存在する。オンセットの遅れは第５図では２で示している。通常、オンセットの遅れはアルブタミンについては約１分である。オンセット時間、即ち一定の注入速度に相当する定常状態の心拍数を達成するのに要する時間は第５図において３で示している。注入を中止した後に、前もって存在しているレベルで心拍数が続行する時間であるオフセットの遅れは第５図において４で示している。このオフセットの遅れはアルブタミンについてのオンセットの遅れと殆ど同じである。オフセット領域はオフセットの遅れの後のものであり、第５図では５で示している。アルブタミンの薬力学的分析により、心拍数応答を行うための閾値レベル作用が存在することが確立されている。通常、心拍数の変化をノイズレベルと峻別するに充分な心拍数変化を観察するには、最小限で０．０５μｇ／kg／分の注入速度が必要である。初期化モード初期化モードは第３図の時刻Ｔ０に示しており、薬物フェーズでは最初の段階である。ＥＳＡ試験の始めには、薬物の有効な閾値レベルが確立されなければならず、オンセットの遅れを克服しなければならない。好ましい態様では、オープン・ループ１分のアルブタミンのボーラスを０．１μｇ／kg／分の一定の注入速度で供給する。薬力学的分析に基づけば、オンセットの遅れは平均して８０秒であり、その範囲は最小で２５秒から最大で１２５秒に及ぶ。一般に、オンセットとオフセットの遅れは心臓に薬物を投与した時点からレセプターの活性化までの輸送時間に起因する。この薬力学的試験はさらに、半分の最大応答値に至るオンセットの時間定数が約５分であり、半分の最大値に減少するオフセット時間は７．５分であることを示している。オンセット及びオフセット間の半分最大時間の相違は、心臓のβ−アゴニストレセプターとその薬物との会合及び解離の相違に由来するものと考えられる。レベル・モード（Ｔ１）における制御第３図はレベル・モードをＴ１として表している。初期ボーラスが初期化モード（Ｔ０）で供給された後では、制御方法は心拍数シグナルＨＲａのフィードバック・ループをクローズし、薬物注入量の力価測定を開始する。力価測定は、ボーラス投与の際に確立された０．１μｇ／kg／分の供給測定から始まる。最初は、制御方法ターゲットはレベル制御の際の基準線を２０ｂｐｍ越えたところに設定する。この立ちあげ期間(start-up period)は必須でないが、比較的速い薬物注入速度で始める前のレベル・モードにとって次の理由から重要である：（１）患者間でオンセットの遅れが変動するため、患者の中にはボーラス期に薬物に応答できない者がいる。相当する心拍数の増加が起こる前に制御方法ターゲットが連続して増加するなら、非常に攻撃的な注入プロフィルとなってしまうであろう。（２）患者間の利得（ゲイン）の変動（単位薬物注入当たりの微分心拍数の利得）のため、初期のボーラスに対する心拍数の応答は有意に変動することがある。レベル・モード時に一定の心拍数ターゲットを提供すれば、患者プロフィルの予備的な算定を確立することができる。この利得を以後のモードの制御方法に使用するのが好ましい。（３）立ちあげ期間を選択し、このシステムを、薬物注入に対する応答を示すに充分な時間とする。この期間の固定ターゲット及び保存制御のため、注入される薬物の量は制限されよう。比例−積分制御方法好ましい態様では、比例−積分制御方法を使用する。離散形式の制御Ｕ（ｔ）を計算するための比例−積分の式の単純な表示は次の通りである：ここに、トラッキング・エラーは：ｅ（ｔ）＝ｔｒｇｔ（ｔ）−ＨＲａ（ｔ）（８）であり、ｔｒｇｔは所望の軌道の値であり、ｋｉ及びｋｐはコントローラー利得である。種々のモードに対するｋｉ及びｋｐの値を以下の第１表に示す。方程式７及び８は組み合わせ、帰納的に次のように書き表すことができる：ｕ(ｔ)＝ｕ(ｔ−１)＋ｋｉ＊ｅ(ｔ)＋ｋｐ＊(ｅ(ｔ)−ｅ(ｔ−１)) （９）又は：ｕ(ｔ)＝ｕ(ｔ−１)＋ｋ２＊ｅ(ｔ)−ｋｐ＊ｅ(ｔ−１)；ｋ２＝ｋｐ＋ｋｉ（１０）このシステムの入力−出力の遅れのため、ｅ（ｔ）による補正項を、最後の一分間の注入速度の平均（１２サンプル）に付加し、ｕの平均値に関連して次式を得る：制御方法に関連する完全な比例−積分式は次の通りである：好ましい態様では、重み係数α（ｉ）を次のようにして選択し、安定であるが感度のよい注入速度を得る：レベル又はホールド・モードなど、ターゲットが一定であるモードでは、比例− 積分ルールはより単純に次のように書き表せる：レベルからランプ・モードへの移行（Ｔ２）レベルからランプ・モードへの移行は第３図において時刻Ｔ２に示される。この時点では、患者は３つの応答カテゴリーの中の１つに予備的に分類される。「平均的」応答は、立ちあげ期間の終わりの時点（ボーラス＋レベル時間、通常は４分）の心拍数が基準心拍数よりも１０から２０ｂｐｍ上昇する応答である。この「平均的」応答は７５秒又は１５タイム期間のオンセットの遅れを伴う。患者が立ちあげ期間中に基準線よりも２０ｂｐｍ上昇すると、応答は「迅速」と分類される。これは６０秒又は１２タイム期間のオンセットの遅れを伴う。平均心拍数が２０ｂｐｍを加えて増加したなら、たとえ立ちあげ期間が完了する前であってもレベル・モード（Ｔ１）を出て、ランプ・モード（Ｔ２）に入る。立ちあげ期間の終了時点の心拍数の応答が＋１０ｂｐｍよりも少ない場合、応答は「緩徐」と分類される。「緩徐」応答は９０秒又は１８タイム期間のオンセットの遅れを伴う。心拍数応答は「緩徐」応答におけるノイズレベルに近いので、要すればアラートを開始する。このモードで算定されたオンセットの遅れは、オンセットの遅れの算定試験を繰り返すのが好ましい時点で再スタートが起こる場合以外は、残りのＥＳＡ試験のために使用する。レベル・モードからランプ・モードへの移行の時点では、制御方法心拍数の軌道をその時現在の平均心拍数ＨＲａにて初期化する。これは、制御方法軌道と測定応答との間に大きな差異が構築されるのを防ぐものである。さらに、コントローラー利得ｋｉ及びｋｐを第１表から選択し、ランプ・モード制御する。ランプ・モード制御好ましい態様では、制御方法は、心拍数の増加率をオペレータ指定の増加率に適合させるように企図する。ターゲット心拍数と現在の心拍数との間の絶対的な相違に基づく制御方法が使用されるであろうが、薬物注入速度を過度にする可能性は心拍数の増加率が制御パラメーターである場合には減少する。上記の比例− 積分式が利用されて、望ましい心拍数の増加率に適合する生理学的応答を誘起するための注入速度を計算する。好ましい態様では、注入速度の計算は１５秒ごとに行われ、それに従って注入速度が調節される。比例−積分制御モードを外れた制御方法を採る２つの基本的な状態があり、それらは心拍数応答が充分に増加しない飽和な状態、及び心拍数の増加が迅速すぎる過剰応答の状態である。飽和飽和した場合、アルブタミンをより速い注入速度によって通常は約０．３μｇ／kg／分にて投与しても、心拍数の増加はもはや増大や降下もしない。飽和状態が組み合わさせて増大した所望の心拍数の軌道が比例−積分制御式に厳格に従うとするなら、注入速度は急激に増大するであろう。制御方法の飽和検出のメカニズムは飽和を検出し、注入速度を修正し、そして要すればアラート又はアラーム状態をトリガする（引き起こす）ことである。好ましい態様では、ピーク検出器が最後の最大平均心拍数及び現在のサンプル・インデックスを探知（トラック）する。平均心拍数が最後の最大心拍数を越えたときから３０秒が経過するなら、制御方法は比例−積分式を回避する。この場合、注入速度は３０秒ごとに少量ずつ増大される。心拍数ピーク検出器が新たな平均心拍数の最大値を検出したなら、制御方法は比例−積分式に転向（スイッチバック）する。このようにして、飽和期間においては、迅速かつ望ましくない注入速度の増大を回避する。要すれば、飽和期間が持続し、又は平均心拍数が１０ｂｐｍ減少したなら、アラームを鳴らせる。過剰な増加率心拍数の増加率が過剰であるか否かを決定するため、制御方法では、心拍数の増加率とだいたい同じ値を定期的に計算する。好ましい態様では、心拍数勾配の算定は３０秒ごとに行う。３０秒間隔で、最後の一分間の平均心拍数の立ち下がりの平均(trailing average)を計算する。増加率は新たな平均と古い平均との間の差異が２倍となるようにとる。勾配（スロープ）が指定した増加率の限界値を越えスケール値＝ＭＡＸ（スケール限界値，１−（勾配−限界値）／（２＊デス勾配））スケール＝ＭＩＮ（１．０，スケール）ここに、スケール限界は０．９７（スケール限界が０．９３の場合、２回目を除き、算定した勾配は所望の勾配（テス勾配）を越えている）であり、「勾配」は実際の増加率である。限界は以下の表で表される：４≦デス勾配≦６（ＬＯＷ）限界＝６４７≦デス勾配≦９（ＭＥＤ）限界＝９１０≦デス勾配（ＨＩＧＨ）限界＝１２ホールド・モードへの移行及びホールド・モードでの操作オペレータはいつでもホールド・モードを要求できる。アルブタミンについての相対的に実質的なオンセット及びオフセットの遅れのため、ホールド・モード・コマンドを受けた後でさえも、患者に既に投与してしまった薬物は有効である。好ましい態様では、ホールドが望ましいレベル以上に心拍数が行き過ぎるその行き過ぎが最小となるようにするのが望ましい。ランプからホールドへの円滑な移行が望ましい。概略説明すると、ホールドを受信すれば、制御方法は薬物注入速度を多くはゼロ（０）にまで減少させ、次いで所望の心拍数レベルを維持するに必要な速度までの注入を再開する。通常は、ランプ・モード期に必要な薬物注入速度は特定の心拍数でのホールドに必要な注入速度を越えており、従って元来、最終注入速度はホールドを開始した時よりも低い。好ましくは、ホールド・モードの最大の持続期間は５分であり、最小のホールドレベルは基準線よりも２０ｂｐｍ高い場合である。ランプ・モードとホールド・モードの間には若干競合する要件が存在する。ランプ・モードでは、選択した増加率で増大し、所望の心拍数に最も速く達成するのが望ましい。しかし、ホールド・モードが開始されると、最小限の一過性応答しか伴わずに所望の心拍数を安定化させるのが望ましい。本明細書に開示しているルールを基礎とするシステムは円滑な応答を提供することができる。好ましい態様では、ランプ・モードからホールド・モードへ移行させる工程は次のようである：（１）コントローラー利得ｋｉ及びｋｐは、第１表に示すホールド・モードについて設定される。（２）ホールド・モード要求の直前に存在するオペレータが選択した増加率及び注入速度はホールド・モードからの移行に使用するためセーブされる。（３）制御方法ターゲットを次のように設定する：ホールド・モードをランプ・モード期に呼び出す場合、制御モードはホールド開始時には平均心拍数ＨＲａよりも＋４ｂｐｍで設定する。平均心拍数ＨＲａはランプ・モード期の測定心拍数を遅らせるので、この追加によって制御方法ターゲットはオペレータが認知できるレベルにまで調節される。（４）定常状態の注入速度は初め、次のようにして計算する：算定注入速度（Ｅ）は、算定される患者利得及びホールドターゲットレベルに基づき、以下の式に従って計算する：Ｅ＝（ホールド心拍数−基準心拍数）／Ｐｇａｉｎ（１５）ここに、Ｐｇａｉｎは患者利得の測定値である（以下の「パラメーター算定」を参照のこと）ランプ・モードがホールド・モードの呼び出し前に少なくとも２分間活動状態にあるなら、前ホールド注入速度（ｐＨＩＲ）は、（以下に記載する）算定される心拍数勾配と比較して、次のようにしてスケール化される：（勾配＋デス勾配）／２＜５スケール＝０．９５≦（勾配＋デス勾配）／２＜９スケール＝０．８９≦（勾配＋デス勾配）／２スケール＝０．６（１６）先に算定された注入速度とこの値の平均とは注入速度（Ｒ）の定常状態算定値として使用される：Ｒ＝［Ｅ−（ｐＨＩＲ）＊スケール］／２（１７）この計算された注入を、その際に存在する最大注入速度によって結合させる。（５）飽和が検出されず、かつランプ・モードがホールドに先行するなら、１分のオープン・ループ制御が使用される。好ましい態様では、制御方法によって、以下のルールに従い、１分間隔で０から定常状態レベルにまで注入速度が幾何学的に調節される：注入＝定常状態注入＊（１．０−０．８ⁱ）；ｉ＝１，・・・，１２（１８）移行はランプ・モードからであるので、ホールド・モードへの突然のスイッチを伴うこのシステムでの構築運動量は、このシステムに本質的なオフセットの遅れによって若干の行き過ぎを招く場合がある。しかし、上記のルールに従うことによって、その行き過ぎは最小限に抑えられ、ホールド値が達成される。ホールド・モードからの移行（Ｔ４）ホールド・モードからランプ・モードへの移行時点は第３図にてＴ４で示している。心拍数増加の再開をランプ・モードにまで高めるため、初期注入速度は別のレベルに設定される。以下の工程が使用される：（１）コントローラー利得ｋｉ及びｋｐが第１表のランプ・モードレベルに再設定される。（２）制御方法ターゲットが現在の心拍数レベルＨＲａに再設定される。（３）初期注入速度が以下のルールに従って設定される：注入速度＝０．６×（前ホールド注入速度）＋０．４×（終ホールド注入速度）。ホールド期にオペレータが所望の心拍数勾配を３拍動／分／分以上減少させた場合、前ホールド注入因子に０．３を掛け、また終ホールド因子に０．７を掛ける。ターゲット制御（Ｔ５）心拍数はターゲット心拍数に近付くので、制御方法は、心拍数ターゲットより行き過ぎることを回避するため、薬物投与を制御するよう機能する。これは、心拍数を依然、ターゲット心拍数以下にしつつ、注入を停止させることにより通常は行われる。このシステムの運動量及びオフセットの遅れのため、注入を停止させた後も心拍数は依然として増加する。この作用は以下のルールに従って処理することができる：（１）平均心拍数が心拍数ターゲット−２×選択した勾配と等しいなら、制御システム勾配を４ｂｐｍ／分に自動的に設定する。（２）制御システムターゲットは、オペレータが選択するターゲットを越えてはならない。制御システムターゲットが、オペレータが選択したターゲット心拍数と等しいなら、ターゲット・モードを入れ、コントローラー利得ｋｉ及びｋｐを第１表のようにして設定する。あるいは、増加率の限界を強制することにより、行き過ぎを減少させることができる。例えば、最大の勾配を８ＢＰＭ／分に設定することができる。平均心拍数がターゲット心拍数の２０ＢＰＭなどの範囲内である場合達成されるターゲット（Ｔ６）オペレータが選択した心拍数ターゲットが達成されたか否かを決定するため、２つの別個の基準を使用する。これらの基準のいずれかを満足すれば、薬物注入を中止し、後−薬物フェーズへの移行を開始する。基準とは次の通りである：（１）測定される心拍数サンプルがターゲット心拍数を越え、その次の２つの心拍数測定値がその値よりも上のままである場合（心拍数ターゲット−５ｂｐｍ）、選択されたターゲットが達成したものとみなす。制御システムにより薬物供給を中止する。（２）ランプ・モード期では、心拍数勾配を（上記のようにして）計算し、その算定値の結果として、「ターゲットに対する閾値（ターゲットの閾値）」を計算する。以下は、コンピューター処理した勾配と所望の勾配との平均（ＡＶＥＲＡＧＥ）の範囲についての閾値を規定するものである：ＡＶＥＲＡＧＥ＜５の場合、閾値＝５；５≦ＡＶＥＲＡＧＥ＜９の場合、閾値＝８；及び９≦ＡＶＥＲＡＧＥの場合、閾値＝１２。平均心拍数が、心拍数ターゲット−閾値ターゲット値の値を越えた場合、薬物供給を中止し、心拍数ターゲットが達成されたものとみなす。ホールド・モードでは、これらの条件のいずれかが存在しても注入を続行するが、平均心拍数が心拍数ターゲット以上になったならアラームを鳴らす。このようにして、選択した心拍数ターゲット近くに近付いたとしても、ホールド・モードに入ることができる。薬物フェーズからの出口心拍数ターゲットに達成することに加え、薬物フェーズから後−薬物フェーズへの移行は以下の事象の際に起こる：（１）アラームの活動（２）オペレータの「中断」又は「中止」の出力（３）ホールド・モードの５分の超過（４）ホールド・モード期に２分間、平均心拍数が心拍数ターゲットを越えること後−薬物フェーズでは、注入速度は０に設定される。レベル・モード制御への再スタート（Ｔ７）後−薬物フェーズから第２の薬物フェーズへの移行が可能である。これは、オペレータがそのようにプロトコールを設計した場合、又はオペレータがランプの最初のプロトコール後にターゲット心拍数を要求するか、又はアラーム条件を修正した場合に起こり得る。後−薬物フェーズが３０秒以下であった場合、制御システムのみがランプ・モードで再開する。好ましい態様では、予めセーブしておいた注入速度で制御システムは開始され、制御システムの心拍数ターゲットは現在の心拍数レベルＨＲａに設定される。レベル・モード制御は活動化されない。しかし、後−薬物フェーズが３０分以上続く場合は、ランプ・モードを再開する前に立ちあげ期間が挿入される。立ちあげ期間は３分間設定される。通常、心拍数はこの後−薬物期間中に低下する。心拍数の下方傾向を停止させ、また増加する率に傾向を反転させるため、再スタート期間が使用される。再スタートが開始されたなら、一定ターゲットが現在の平均心拍数ＨＲａよりも１０ｂｐｍ上に設定される。心拍数は通常、減少し、またオンセットの遅れのために、増加が再開する前には通常、実際の基準線方向へ数拍動／分が減少するので、「実際の基準線」が作成される。再スタート後のレベル・モードの注入ルールは次の通りである：（１）再スタートが試験の初めの４分に起こったなら、注入は０．１μｇ／kg ／分で初期化される；（２）さもなければ、算定した患者の利得及び制御システムのターゲット心拍数から、注入速度が計算される；注入速度＝ターゲット／Ｐｇａｉｎ（３）計算された注入速度は、それ以前の最高の注入速度の値にまで、そして第２表に示す所望の心拍数の勾配に応じた率まで制限される。最後に、先の薬物フェーズから得られる勾配期間(slop duration)、勾配算定( slop estimation)、ターゲット閾値及び最大心拍数などの種々の変数のトラックを保持するすべてのレジスタが再設定される。再スタート後のランプ制御（Ｔ８）再スタート後のランプ・モードは第３図のＴ８時刻の後に示している。再スタート時のレベル・モード後におけるランプ・モードへの移行は初期の薬物フェーズについて既述したものと同様である。立ちあげ応答の欠如を検知するアラート及びアラーム機能も再度、活動化される。「実際の基準線」が再スタートの参考心拍数として考慮される。パラメーターの評価患者利得の算定値は、ホールド・モードの開始時及び再スタート時の注入速度を計算するのに使用される。患者利得の算定値は、以下の式によって与えられる薬力学モデルの帰納的最小２乗パラメーターからオンライン計算される：ＨＲａ（ｔ＋１）＋αＨＲａ（ｔ）＝β＊ｕ（ｔ−ｎ_k）（１７）この患者利得は、算定係数α及びβと相関することができる：種々の試験プロトコールの結果の例示第６図から第９図には、種々の可能性ある試験プロトコールのシーケンスを示している。すべての図面には平均心拍数及び用量率を時間の関数として示しており、平均心拍数は実線で、用量率は点線で表している。時間は分で、心拍数は１分当たりの拍動数（ｂｐｍ）で、そして注入速度はマイクログラム／キログラム／分（μｇ／kg／分）で与えている。第６図は、心拍数ターゲットに対してプログラムした単一上昇を示している。想定患者は６０才の男性である。好ましい態様では、心拍数ターゲットは１３６拍動／分とし、これは０．８５×（２２０−６０）で計算される。心拍数の増加率（勾配）は比較的低い値の４ｂｐｍ／分と設定する。基準心拍数は前−薬物フェーズ期（０時点前の時刻として示される）に確立する。薬物供給フェーズを時刻ｔ０に開始し、比較的高い注入速度でオープン−ループ・ボーラス注入する。好ましい態様では、１分後に、＋２０ｂｐｍの心拍数ターゲットに設定したレベル・モードに入る。およそｔ＝４分に心拍数は上昇し始め、ランプ・モードに入る。心拍数は１３６ｂｐｍの心拍数ターゲットに向かって上昇し、注入速度も上昇する。ｔ＝１９分にて、このシステムは平均心拍数が心拍数ターゲットに達するだろうと決定し、それに従い、薬物注入が終了する。薬物注入を中止した後、心拍数はターゲット心拍数に達し、基準心拍数に向かって減少し始める。第７図は２つの異なる心拍数ターゲットに対する２つの心拍数の上昇を包含するプロトコールを示している。ここでも、患者は６０才の男性であり、従って心拍数ターゲットは１３６ｂｐｍであると想定する。なお、ここでは、おそらくは冠動脈疾患の疑いがあるため、ユーザが心拍数ターゲットを１１５ｂｐｍに調節すると想定する。第６図に関連して説明した心拍数ターゲットへの単一上昇のプロトコールの場合のように、１１５ｂｐｍの心拍数ターゲットに対する最初の上昇は１４分の時間と類似のパターンに従う。心拍数は上昇し続け、大まかに言って心拍数ターゲットに至り、次いで減少し始める。次に第２のターゲットである１３６ｂｐｍを設定し、薬物供給をｔ＝１６分に再スタートする。ｔ＝１６分の薬物の注入速度は上記のルールに基づいてコンピュータ処理する。心拍数の減少が停止し、その心拍数はランプ・モードでは上昇を再開する。ｔ＝２３分には、心拍数が第２の心拍数ターゲットである１３６ｂｐｍに達するであろうとその方法は決定し、従って終了する。心拍数は第２のターゲットに達し、基準線に向かって減少し始める。第８図は、ｔ＝１５分に起こるホールド・モードが追加された、ターゲット心拍数に対する単一上昇のプロトコールを示している。最初のボーラス、レベル・モード及びランプ・モードは既述のようにして起こる。おそらくは虚血の徴候の疑いがあるとしてホールドをｔ＝１５分に選択すると、注入速度は即座にかつ顕著に低下し、次いで心拍数を所望のレベルに維持させると算定されるレベルに注入速度は上昇する。ホールドが終了しランプがｔ＝１９分に再スタートすると、上記の選択操作に従って注入速度は上昇する。次いで、ランプ・モード及びターゲット・モードをコンピュータ処理し、心拍数を１３６ｂｐｍのターゲットに至らせ、次いで基準線に連続して減少させる。第９図は虚血が暴露される単一上昇のプロトコールを示している。ここでも、第６図と同じ想定を行い、およそｔ＝１５分までは同じ注入速度及び応答で上昇させる。この時点において、ユーザが虚血の徴候を獲得し、試験の中止を望むなら、ＳＴＯＰボタンを即座に押し、その注入を停止させる（ｔ＝１７分）。薬物供給を中止した後も心拍数は若干上昇し続けるが、間もなく心拍数は減少を始める。好ましい態様では、虚血が判明した症例は虚血の状態を示さない症例よりも比較的長い薬物中止後の期間で患者をモニターする。本発明はいずれの有用な診断プロトコールも一貫して使用できると考えられる。種々の勾配及び期間のランプをまとめ、また種々の長さのホールドと組合わせ、達成可能な望ましい心拍数を時間の関数として指定することができる。ランプは線形を必要とせず、あらゆる所望の時間関数とすることができる。アラート及びアラーム要すれば、ＥＳＡ装置制御プログラム内において、薬物に対する危険な状態又は予想外の患者応答を検知するための多くのアラート及びアラーム基準を実行することができる。アラームが薬物供給期に誘発されれば、注入を即座に停止させる。アラームは、上記の状態を解消できるに充分な、不快とならない範囲の期間中有効な状態とする。好ましい態様では、この時間は３０秒に設定する。そのような選択により、オペレータが薬物供給の再スタートを選択するなら、３０秒はレベル・モード制御から始める再スタートを要求する。アラートは短時間で補正すべき状態をオペレータに警告するが、薬物供給は中止しない。種々のアラート及びアラームを以下で説明する。「心拍数の立ちあげ増加が無い(No Start-Up Increase In Heart Rate)」試験を開始する時及びレベル・モードが再スタートした後の両時点で患者が薬物に応答していることを確認する必要がある。「心拍数の増加が無い」アラートは次の場合に活動化される：（１）薬物投与の初期に平均心拍数が４分後で基準線を越えた１０ｂｐｍに達しない場合（１分のボーラス＋３分の立ちあげ）（２）再スタートを開始した後、心拍数平均ＨＲａが再スタートの始めに心拍数平均よりも低いなら、アラートが活動化される。アラートは３０秒後にクリアされる。３分後、最大平均心拍数が、最初の立ちあげの場合は基準線又は再スタートの場合は実際の基準線を１０拍動／分越えたところに達しない場合には、「心拍数の立ちあげ増加が無い」アラームが活動化される。「静脈内用量が増大しても心拍数が増大しない」これらのアラート及びアラームは飽和状態を検知する。既述のように、飽和状態は、予め決めた時間だけ平均心拍数が最後の最大平均心拍数を越えない場合に起こる。以下の第３表は、アラート又はアラームをトリガするこれら２つの事象間が５秒サンプルの時間であることを示している。ホールド・モード、立ちあげ期間、又はランプ・モードに入る１．５分前にはアラートが活動状態にないことが好ましい。アラームも以下の条件のいずれかによってトリガされる：（１）平均心拍数ＨＲａにおける先の最大からの１０ｂｐｍの低下、又は（２）心拍数平均ＨＲａがホールド・モード期に望ましいターゲットよりも１５ｂｐｍ低い場合。要すれば、注入速度は最大であるのに（通常０．８μｇ／kg／分）、静脈内（ＩＶ）用量は増大するが心拍数が増大しない場合は、付加的なアラーム条件を設定することかできる。また、１）ＩＶ用量は増大するが心拍数は増大せず、また２）収縮期血圧の低下が同時に起こったなら、別の任意的なアラーム条件を設定することができる。これらのアラート及びアラームは薬物の供給を中止して３０秒後にクリアすることが好ましい。「不規則な心拍数」薬物供給及び後−薬物フェーズ期には、測定した心拍数を平均心拍数と比較する。測定心拍数と平均心拍数との差の絶対値が２０ｂｐｍを越える場合、平均心拍数をストア（格納）する。次の測定心拍数が再び、今のストア平均心拍数と２０ｂｐｍ以上相違している場合、不規則な心拍数のアラートを活動化する。アラートが３０秒続行すれば、不規則な心拍数アラームを活動化する。これは、過剰なアウトライアーの値などの心拍数シグナルの短期間の不規則性をオペレータに知らせ、薬物に対する異常な患者応答を検知するものである。アラートは、新たな測定心拍数及びストア心拍数平均間の差異が３０ｂｐｍ以下であるか、又は前 −薬物モードの場合は３０秒が経過するといつでもクリアされる。「心拍数の急速な増加のアラート及びアラーム」平均心拍数ＨＲａが制御システム軌道を１０ｂｐｍだけ越えると、心拍数の急速な増加のアラートがトリガされる。アラームは、アラート状態が例えば３０秒の間持続し、又は平均心拍数ＨＲａが２０ｂｐｍ以上制御システムターゲットを越えた場合に活動状態にする。「心拍数が安定でないアラート及びアラーム」上記の前−薬物及び薬物フェーズで使用した２乗分散の合計をモニターし、フィードバックシグナルの質を確認する。分散が１０ｂｐｍの「ノイズレベル」に大まかで相当する１００ｂｐｍ²を越えれば、警報をトリガする。分散の算定値が１４ｂｐｍの「ノイズレベル」に相当する２００ｂｐｍ²を越えれば、心拍数が安定でないアラームをトリガする。（１）不規則な心拍数が活動状態であり、（２）ＥＣＧ誘導を外し、又は(３)２６ｂｐｍ以下の心拍数など、翻訳処理できない心拍数が観察されたなら、分散は更新しない。「最大ＩＶ用量アラーム」このアラームは、試験の全期間にわたって供給された薬物の総量が指定の量に達したなら、活動化する。アルブタミンの場合、臨床限界の１０μｇ／kgが上限である。このアラーム条件は、新たな患者のシーケンスが開始されるまで消滅しない。要すれば、アラーム標識（アラーム・フラッグ）を３０秒後にクリアし、不適当なオペレータのイライラを無くす。しかし、薬物供給は許されず、これを企画したなら、「最大ＩＶ用量」アラームが再度活動化される。「ホールド・モード期のターゲットを越えた心拍数のアラート」ホールド・モード期にオペレータが選択した最大心拍数を心拍数が越えたなら、薬物注入は中止しないが、ホールド期のターゲットを越えたアラートが活動化される。これにより、オペレータは最大心拍数に近いレベルでホールド・モードに入ることができ、ホールド・モードに入った際の行き過ぎのために達成されたエラーの心拍数ターゲットに由来する薬物供給の中止を回避することができる。アラートが２分間続いたなら、ターゲットに達するフラッグを設定することにより、薬物注入を中止し、後−薬物フェーズに入るようにする。「アラートの組み合わせに由来するアラーム」単一のアラート状態が薬物供給の中止を調節できない場合でも、２つ又はそれ以上のアラートであればアラーム状態を調節することができる。例えば、心拍数及び血圧に関連する、それぞれアラートでしかないアラートはアラームを調節できる。「収縮期血圧の低下アラート」及び「心拍数飽和アラート」が共に存在すれば、アラームを誘起させる。ユーザ・インターフェイスユーザ・インターフェイスを設計するのは、操作を容易にできるため好ましい。心拍数、血圧及び平均心拍数のグラフ表示を、現在の実際心拍数及び平均心拍数及び血圧の数値表示とともにユーザに与える。ユーザはキーを操作し、要すればソフト・キーを操作し、実際の試験期間の心拍数の軌道を修正できる。さらに、インターフェイスにより、ホールド又はＳＴＯＰコマンドを迅速かつ容易に開始させることができる。好ましいハードウエア態様の説明ハードウエアの詳細本発明のＥＳＡ装置の外観は第２図にて説明した。内部としては、主要な機能的要素は次のように分類することができる：データ捕捉機能、ディスプレイ制御機能及び薬物供給制御機能。データ捕捉機能は患者１５（第１図参照）をモニターし、生理学的パラメーターの情報をＥＳＡ装置１０に与えるよう作用する。ディスプレイ機能アスペクトは出力ディスプレイ１８及び、データ出力の種々の他のフォーマットを提供する。薬物供給制御機能システムは本明細書に記載する薬物投与方法に基づき薬物注入速度を制御する。これらの機能的アスペクトは、本発明の所望の性能及び機能的な特性を達成するあらゆる形態のハードウエアシステムによって実行することができる。単一又は多重プロセッサ・システムのいずれも使用することができる。このシステムはアナログであってもデジタルであっても、又はそれ両者の組合わせであってもよい。第１０図はＥＳＡ装置の機能的なブロック・ダイアグラムを示している。好ましい態様では、別個のマイクロプロセッサをこのシステムの種々の機能的アスぺクトに使用する。第１０図のブロック・ダイアグラムでは、データ捕捉プロセッサ・ブロック７０がデータ捕捉機能を制御する。ディスプレイ・コントロール・プロセッサ・ブロック８０はディスプレイの機能を制御する。薬物供給プロセッサブロック９０は上記のルールに基づいて薬物投与速度を決定する。データ捕捉プロセッサ７０は、患者と全ＥＳＡ装置との間のインターフェイスを提供する。好ましい態様では、３誘導アレンジメント７２を介して患者をＥＣＧ波形についてモニターする。ＥＣＧ増幅器７４は、選択したＥＣＧ誘導７２を駆動し、種々のＥＣＧ誘導を電気的に分離し、そしてデータ捕捉プロセッサ７０への入力の前にＥＣＧシグナルを増幅するよう機能する。要すれば、非観血的血圧測定システムを設ける。非観血的血圧ポンプ７６は加圧帯７８を膨張させる。所望の手法のいずれを使用しても、収縮期及び拡張期血圧が測定され、要すれば脈拍数を測定する。ＥＣＧ増幅器７４及び非観血的血圧加圧帯７８からのデータをデータ捕捉プロセッサ７０に提供する。データ捕捉プロセッサ７０はＥＣＧシグナルをフィルタし、ＱＲＳコンプレックスを検出し、そして心拍数を計算する。次いで、この情報をディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０に移す。要すれば、患者モニターリング接続の電気的な分離をデータ捕捉プロセッサ７０内に提供する。ディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０はディスプレイを制御して種々のプロセッサ間のデータ転送を行うよう機能する。ディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０はデータ捕捉プロセッサ７０から心拍数及び血圧のデータを受け取る。このデータは薬物供給プロセッサ９０に提供される。ディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０は薬物供給プロセッサ９０からのさらなる入力として、ＥＳＡ薬物投与速度及びアラートとアラームの情報を受ける。ディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０はプリントのためデータをストアし、要すればＲＳ−２３２データ・ポートを介してリアルタイム出力を提供できる。その基本的な機能の１つとして、ディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０はグラフ・ディスプレイ１００を制御及びフォーマットし、オペレータのために可視ディスプレイを提供する。ＥＳＡトレンド・ディスプレイ１０２及びソフト・キー１０４のためのラベリングはディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０によって駆動される。ディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０はオーディオトーン・ジェネレータ（低周波トーン信号発生器）８２を駆動し、アラート及びアラーム状態を警告する。要すれば、ディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０はデータ捕捉プロセッサ７０及び薬物供給プロセッサ９０に送るシステム刻時装置（システム・クロック）を提供し、操作の同期をとっている。最後に、システム・ウォッチ・ドグ・ハードウエア・サーキットは適正な操作のためにディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０をチェックしている。薬物供給プロセッサ９０は原理的に、制御方法システムによって測定される薬物注入速度を決定する。薬物供給プロセッサ９０はアラート及びアラーム、並びにディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０からの心拍数及び血圧データ、並びにハード・キー・パッド１１０からの入力を受ける。さらに、薬物供給プロセッサ９０は、ＩＶ薬物供給源１２０から応答シグナルを受ける。患者に特定なデータはハード・キー・パッド１１０から入力され、これはディスプレイのためにディスプレイ・コントロール・プロセッサ８０に移送されることがある。ハード・キー・パッド１１０は最初の心拍数ターゲット及び心拍数勾配のための入力、患者に特定のデータ（例えば、体重や年令）及び、心拍数ターゲット、心拍数勾配又はホールド・モードに対する変化などのプロトコール補正を提供する。薬物供給プロセッサ９０はアラートのためにＩＶ薬物供給ポンプ１２２をモニターし、投与速度のコマンドを確認する。薬物供給プロセッサ９０は第２のオーディオトーン・ジェネレータ９２を駆動し、１つのアラート及びアラーム条件を指示する。薬物供給プロセッサ９０はまた、システム・ステータスＬＥＤｓ１０６も制御する。第２のウォッチドグ・ハードウエア・サーキット９４は適正な操作のために薬物供給プロセッサをチェックする。既述したすべてのルールをメモリーにストアし、種々のプロセッサに使用させる。プログラム及びルールのストアには、それが固体、磁気又はそれ以外のものであってもあらゆる形態のメモリーを使用できる。ＩＶ薬物供給源１２０は本発明に一貫してあらゆる薬物供給装置から構成することができる。１つの態様では、静脈内薬物供給システムを使用する。ＩＶシリンジ・ポンプ１２２は、シリンジ・プランジャーの動きを制御することによって薬物の投与速度を制御する。好ましくは、シリンジはインターロックしたカバーの下に含有させる。ＩＶ拡張のセットはシリンジを静脈穿刺装置に接続する（これは示していない）。操作時には、ＩＶ薬物供給源１２０が薬物供給プロセッサ９０に注入速度の情報を与える。別の態様では、経皮的薬物供給システムを利用できる。特に有用な経皮的薬物供給システムは、１９９０年１月２６日に出願された出願番号０７／４７１，２９６［イオン浸透性移行のための装置及び方法(Apparatus and Method for Iont ophoretic Transfer)］に記載されている。好ましくは、薬物供給プロセッサ９０は経皮的投与のコマンドを経皮的薬物供給電流源１３０に提供する。電流源１３０は次いで、薬物電極１３２を駆動し、不関電極１３４は電流回路を完結させる。要すれば、経皮的薬物供給装置から薬物供給プロセッサ９０への電圧及び電流の確認を行うことができる。経皮的薬物供給電流源１３０は電流及び電圧を安全レベルに、例えば１００ボルトｄｃｍａｘ以下の電圧及び５ミリアンペア以下の電流に制限するのが好ましい。本発明を特定の好ましい態様に関連して説明してきたが、多くの変法及び修飾が当業者にとって即座に明白となるであろう。従って、添付の請求の範囲に記載の発明は従来技術を考慮して可能な限り広範に解釈でき、これらすべての変法及び修飾が包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヒルマン，ロバート・スティーブンアメリカ合衆国92130カリフォルニア州、サン・ディエゴ、ジャネッタ・プレイス 13134番【要約の続き】知及び回避を実行する。

Claims

【特許請求の範囲】１．患者の心拍数を制御するクローズド・ループ薬物供給システムにおいて運動模擬物質を使用する心臓診断のための方法であって、 (a) 少なくともターゲット心拍数及びターゲット心拍数に達するための計画を包含するプロトコールを規定し、 (b) 薬物供給を開始してそのプロトコールを実行し、そして (c) 薬物供給を開始した後のプロトコールを修正する、ことを特徴とする方法。２．工程(c)において、ターゲット心拍数を改変することによってプロトコールを修正する、請求項１に記載の心臓診断方法。３．工程(c)において、計画を変更することによってプロトコールを修正する、請求項２に記載の心臓診断方法。４．工程(a)において、プロトコールが、クローズド・ループ供給時の患者心拍数の望ましい増加率を規定する工程をさらに包含している請求項１に記載の心臓診断方法。５．工程(c)において、患者心拍数の望ましい増加率を改変することによってプロトコールを修正する、請求項４に記載の方法。６．クローズド・ループ薬物供給システムにおいて患者の生理学的変数を制御する方法であって、 (a) 患者の生理学的変数のターゲット値及び、患者の生理学的変数のターゲット値を達成するための計画を包含するプロトコール、並びにこの計画からの逸脱の許容できる範囲を規定し、 (b) 第１のルールの設定によって規定した制御システムの下で薬物供給を開始し、 (c) 患者の生理学的変数をモニターし、そして (d) 患者の生理学的変数が、上記の計画からの逸脱の許容できる範囲から外れているなら、その第１のルールの設定を別の代替ルールに変更することを特徴とする方法。７．患者の生理学的変数が心拍数である請求項６に記載の方法。８．工程(d)において、代替ルールがアラート又はアラーム条件を包含している請求項６又は請求項７に記載の方法。９．工程(d)において、代替ルールが薬物のオープン・ループ投与を包含している請求項６又は請求項７に記載の方法。１０．代替ルールが比例−積分制御を包含している請求項６又は請求項７に記載の方法。１１．工程(d)において、代替ルールが比例−積分−導関数制御を包含している請求項６又は請求項７に記載の方法。１２．工程(a)において、計画からの逸脱の許容できる範囲が患者の生理学的変数について許容できる最大の値の規定を包含する請求項６又は請求項７に記載の方法。１３．工程(a)において、計画からの逸脱の許容できる範囲が患者の生理学的変数の許容できる最大の増加率を包含する請求項６又は請求項７に記載の方法。１４．工程(b)において、制御システムが比例−積分制御システムである請求項６又は請求項７に記載の方法。１５．工程(b)において、制御システムが比例−積分−導関数制御システムである請求項６又は請求項７に記載の方法。１６．診断を目的とするクローズド・ループ薬物供給のための制御システムであって、 (a) 薬物を投与し、 (b) 投与した薬物に対する患者の応答をモニターし、 (c) 投与した薬物に対する個々の患者の応答を測定し、そして (d) 個々の患者の応答情報を利用し、クローズド・ループ・コントローラーによって診断操作を行う、ことを特徴とする制御システム。１７．個々の患者の応答情報に患者の利得が包含される請求項１６に記載の方法。１８．個々の患者応答に、患者の薬物応答についての時間定数の算定値が包含される請求項１６に記載の方法。１９．個々の患者の応答情報に薬物のオンセットの遅れが包含される請求項１６に記載の方法。２０．薬物が心臓診断のために使用される運動模擬物質である請求項１６に記載の方法。２１．クローズド・ループ薬物供給及び患者の生理学的変数の変動を使用する医療的診断の方法であって、 (a) 患者の生理学的変数の望ましい増加率を指定し、 (b) 患者の生理学的変数に変動を生じさせる薬物を投与し、 (c) 患者の生理学的変数をモニターし、 (d) 患者の生理学的変数の変化率を測定し、そして (e) クローズド・ループ・システムの薬物供給を制御することにより、患者の生理学的変数の測定された変化率を、患者の生理学的変数の望ましい変化率に等しくさせることを特徴とする方法。２２．患者の生理学的変数が心拍数である請求項２１に記載の方法。２３．患者の生理学的変数の望ましい変化率が正の数である請求項２１に記載の方法。２４．運動模擬物質薬物を使用する心臓診断のためのクローズド・ループ薬物供給の方法であって、 (a) ターゲット心拍数を包含するプロトコールを指定し、 (b) 基準心拍数を確立し、 (c) 薬物に対する個々の患者の応答を測定し、 (d) 心拍数をモニターし、 (e) 前もって規定したルール、モニターした心拍数及び個々の患者の応答に基づいて薬物を投与し、そして (f) 得られた結果をオペレータに出力することを特徴とする方法。２５．プロトコールが心拍数の望ましい増加率を指定する、請求項２４に記載の方法。２６．プロトコールがターゲット心拍数でホールドする時間を指定する、請求項２４に記載の方法。２７．プロトコールが患者に特定の情報を指定する請求項２４に記載の方法。２８．血圧の基準線を確立する工程をさらに包含する、請求項２４に記載の方法。２９．工程(c)において個々の患者の応答を、薬物のオープン・ループ投与に応答して測定する、請求項２４に記載の方法。３０．工程(c)において、個々の患者の応答の測定に患者の利得が包含される請求項２４に記載の方法。３１．工程(c)において、個々の患者の応答の測定に、薬物に対する患者の時間定数の測定が包含される請求項２４に記載の方法。３２．モニターする心拍数が工程(e)を利用する前の平均である請求項２４に記載の方法。３３．患者の血圧をモニターする工程をさらに包含する請求項２４に記載の方法。３４．飽和に関してモニターする工程をさらに包含する請求項２４に記載の方法。３５．工程(e)において、ルールがランプ・モードのための制御を包含する請求項２４に記載の方法。３６．工程(e)において、ルールが初期化モードを包含する請求項２４に記載の方法。３７．工程(e)において、ルールがレベル・モードを包含する請求項２４に記載の方法。３８．工程(e)において、ルールが比例−積分制御方法を包含する請求項２４に記載の方法。３９．工程(f)において、出力がトレンド・プロットを包含する請求項２４に記載の方法。４０．工程(f)において、出力が、オペレータに提供されるリアルタイム・データを包含する請求項２４に記載の方法。４１．アラート又はアラームを出力する工程をさらに包含する請求項２４に記載の方法。４２．モニターされる心拍数をフィルタする工程をさらに包含する請求項２４に記載の方法。４３．工程(e)において、ルールがホールド・コマンドの受信に応答する請求項２４に記載の方法。４４．薬物の供給速度が生理学的パラメーターに影響を与えるクローズド・ループ薬物供給システムにおいてランプ・モードを達成するための方法であって、生理学的パラメーターの望ましい増加率を規定し、そしてその望ましい増加率と等しい生理学的パラメーターの増加率を達成する速度で薬物を投与する、ことを特徴とする方法。４５．生理学的パラメーターが心拍数である請求項４４に記載の方法。４６．薬物の供給速度が生理学的パラメーターに影響を与えるクローズド・ループ薬物供給システムにおいてホールド・モードを達成するための方法であって、ホールド条件を受け、薬物の供給速度を初期に減少させ、次いで、薬物の供給速度を増加させ、それにより、増加の終点にて、薬物の供給速度が生理学的パラメーターを望ましい値に維持させることを特徴とする方法。４７．薬物の供給速度の初期の減少がゼロ注入速度までである請求項４６に記載の方法。４８．生理学的パラメーターを望ましい値に維持させる速度にまで減少させた後の速度から、薬物の速度の増大が指数関数的に行われる請求項４６に記載の方法。４９．薬物を投与し、患者の生理学的パラメーターをモニターし、それをクローズド・ループ・システムへの入力として使用するクローズド・ループ薬物供給システムに使用するためのフィルタ方法であって、前もって設定した限界値に基づきアウトライアをクリップし、そして生理学的パラメーターを低域ろ波器にかける、ことを特徴とする方法。５０．患者の心拍数が、モニターされる生理学的パラメーターである請求項５０に記載の方法。５１．＋６及び−８拍動／分の範囲を外れるアウトライアをクリップする、請求項５０に記載の方法。５２．測定される現在の値の第１のフラクションを先に測定された値に基づく値の第２のフラクションと結合させる、請求項５０に記載のフィルタ方法。５３．ＥＳＡ薬物に対する心臓応答の飽和を検出するための方法であって、心拍数を指示するシグナルをサンプリングし、心拍数のピークをモニターし、最後の心拍数ピークが検出されてからの時間の長さを測定し、最後の心拍数ピークが検出されてからの時間の長さが前もって設定した時間限界を越えたときに、飽和を指示するシグナルを発生させることを特徴とする方法。５４．前もって設定した時間限界が３０秒である請求項２８に記載の方法。５５．ランプ・モード期に、薬物を投与し、患者の生理学的パラメーターをモニターし、それをクローズド・ループ制御システムへの入力として使用するクローズド・ループ薬物供給システムに使用するためのフィルタ方法であって、患者の生理学的パラメーターを測定し、その生理学的パラメーターの勾配を時間の関数として測定し、コンピューター処理した勾配を閾値と比較し、そして測定された勾配が閾値の勾配よりも小さい場合に、飽和状態を指示するシグナルを発生させること、を特徴とする方法。５６．心臓診断操作の際の過度の増加率を決定するための方法であって、第１の時点の心拍数を指示する値を計算し、第２の時点の心拍数を指示する値を計算し、これら２つの計算した値の差異を求め、その差異を前もって設定した値と比較し、そしてその差異が前もって設定した値に見合う、又はそれを越える場合に、過度の増加率を指示するシグナルを発生させること、を特徴とする方法。５７．薬物投与に基づく診断目的のために生理学的パラメーターを制御するクローズド・ループ薬物供給方法において、生理学的パラメーターの値を維持させるホールド・モードをオペレータが指定できるホールド・モードを追加する改良点を有する方法。５８．生理学的パラメーターが心拍数である請求項３２に記載の方法。５９．薬物投与に応答して患者の心拍数をモニターする、ストレスを誘発させる運動模擬物質を投与するクローズド・ループ薬物供給システムにおいて、薬物の飽和レベルについて患者をモニターする改良点を有する方法。６０．過剰の模擬物質を使用するクローズド・ループ薬物供給システムにおいて、ターゲット心拍数がいつ達成されたかを決定するための方法であって、患者の心拍数をモニターし、患者の心拍数の勾配を測定し、その心拍数の勾配に部分的に基づいてターゲット値の閾値を設定し、そして患者の心拍数が、ターゲット心拍数からターゲット値の閾値を差し引いた値を越えたなら、薬物供給を終了すること、を特徴とする方法。６１．ターゲット値の閾値が心拍数の勾配及び望ましい勾配に基づいて得られる、ターゲット心拍数がいつ達成されたかを決定するための請求項６０に記載の方法。６２．ターゲット値の閾値が心拍数の勾配の平均及び望ましい勾配に基づいて得られる、ターゲット心拍数がいつ達成されたかを決定するための請求項６１に記載の方法。６３．心臓診断の操作の際にアラーム条件を決定するための方法であって、第１のアラート条件についてモニターし、第２のアラート条件についてモニターし、そして２つのアラート条件が符合した場合にアラーム条件を設定することを特徴とする方法。６４．第１のアラート条件が収縮期血圧低下のアラートであり、第２のアラート条件が心拍数の飽和アラートである、請求項６３に記載の方法。６５．患者に心臓ストレスを誘発させる目的で運動模擬物質をクローズド・ループ投与するための薬物供給システムであって、患者の心拍数などのデータを患者から捕捉する手段、その患者からのデータ及び前もって規定したルール、前もって規定したルールをストアするためのメモリ、薬物供給システムに基づいて薬物供給を制御する手段、及びそのシステムのオペレータとのインターフェイスをとるための手段を包含するシステム。６６．薬物供給システムが経皮的薬物供給電極を包含する請求項６５に記載の薬物供給システム。６７．薬物供給システムが静脈内供給システムを包含する請求項６５に記載の薬物供給システム。６８．患者からデータを捕捉する手段に血圧データの捕捉がさらに含まれる請求項６５に記載の薬物供給システム。６９．システムのオペレータとのインターフェイスをとるための手段にグラフ表示が含まれる請求項６５に記載の薬物供給システム。７０．システムのオペレータとのインターフェイスをとるための手段にオーディオ発生器が含まれる請求項６５に記載の薬物供給システム。