JP2002514066A - 分泌タンパク質およびそれをコードするポリヌクレオチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規ポリヌクレオチドおよびそれらによりコードされるタンパク質を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 分泌タンパク質およびそれをコードするポリヌクレオチド 本出願は、本明細書に出典明示で援用する、１９９７年１月３１日に出願され た出願番号第６０／ＸＸＸ，ＸＸＸ号（非仮出願第０８／７９２，５１１号から 仮出願に変更された）の一部継続出願である。 発明の分野 本発明は、新規ポリヌクレオチドおよびそのようなポリヌクレオチドによって コードされるタンパク質、ならびにこれらのポリヌクレオチドおよびタンパク質 の治療、診断および研究利用を提供する。 発明の背景 タンパク質性因子（例えば、リンホカイン、インターフェロン、ＣＦＳおよび インターロイキンのようなサイトカインを含む）の発見を目的とする技術は過去 １０年間にわたって急速に成熟している。現在では慣習的であるハイブリダイゼ ーションクローニングおよび発現クローニング技術は、新規のポリヌクレオチド を、発見されるタンパク質に直接関連する情報（すなわち、ハイブリダイゼーシ ョンクローニングの場合はタンパク質の部分ＤＮＡ／アミノ酸配列；発現クロー ニングの場合はタンパク質の活性）に依存するという感覚で「直接」クローン化 する。シグナル配列クローニング（ＤＮＡ配列を、現在十分に認識されている分 泌リーダー配列モチーフの存在に基づいて単離する）および種々のＰＣＲに基づ くまたは低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションクローニング技術のよう なより最近の「間接」クローニング技術は、リーダー配列クローニングの場合は その分泌される性質により、またはＰＣＲに基づく技術の場合は細胞もしくは組 織供給源により、生物学的活性を有することが知られているタンパク質に対する 多数のＤＮＡ／アミノ酸配列を入手可能にすることによって、当該分野の技術水 準を前 進させた。本発明は、これらのタンパク質およびそれをコードするポリヌクレオ チドに関する。 発明の要旨 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１のヌクレオチド３７４〜ヌクレオチド５０５のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１のヌクレオチド３７４〜ヌクレオチド５１８のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号２のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号２のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号１のヌクレオチド３７ ４〜ヌクレオチド５０５のヌクレオチド配列；配列番号１のヌクレオチド３７４ 〜ヌクレオチド５１８のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下 に寄託されたクローンＡＭ９７３＿１の全長タンパク質コード配列のヌクレオチ ド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９ ７３＿１の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい 実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に 寄託されたクローンＡＭ９７３＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされる 全長または成熟タンパク質をコードする。 他の実施態様は、配列番号１のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号２のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号２のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号３のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号３のヌクレオチド４３〜ヌクレオチド３８４のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）配列番号４のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｈ）生物学的活性を有する配列番号４のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｉ）上記（ａ）〜（ｆ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｊ）上記（ｇ）または（ｈ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｋ）（ａ）〜（ｈ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号３のヌクレオチド４３ 〜ヌクレオチド３８４のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下 に寄託されたクローンＢＫ２６０＿２の全長タンパク質コード配列のヌクレオチ ド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２ ６０＿２の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい 実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に 寄託されたクローンＢＫ２６０＿２のｃＤＮＡインサートによってコードされる 全長または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様において 、本発明は、配列番号４のアミノ酸２７〜アミノ酸１１４を含むタンパク質をコ ー ドするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号３または配列番号５のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝 子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号４のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号４のアミノ酸２７〜アミノ酸１１４のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号４のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号４のアミノ酸２７〜アミノ酸 １１４のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号６のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号６のヌクレオチド１５８〜ヌクレオチド４１８のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号６のヌクレオチド３５３〜ヌクレオチド４１８のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号６のヌクレオチド１〜ヌクレオチド３９７のヌクレオチド配列 を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号７のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号６のヌクレオチド１５ ８〜ヌクレオチド４１８のヌクレオチド配列；配列番号６のヌクレオチド３５３ 〜ヌクレオチド４１８のヌクレオチド配列；配列番号６のヌクレオチド１〜ヌク レオチド３９７のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託 されたクローンＢＲ３９０＿１の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列 ；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい実施態 様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託さ れたクローンＢＲ３９０＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長ま たは成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様において、本発 明は、配列番号７のアミノ酸１〜アミノ酸８０のアミノ酸配列を含むタンパク質 をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号６のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号７のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号７のアミノ酸１〜アミノ酸８０のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号７のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号７のアミノ酸配列または配列 番号７のアミノ酸１〜アミノ酸８０のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号８のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号８のヌクレオチド４２４〜ヌクレオチド１７８５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号８のヌクレオチド８０５〜ヌクレオチド１７８５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号８のヌクレオチド１６７０〜ヌクレオチド２００６のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号９のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号８のヌクレオチド４２ ４〜ヌクレオチド１７８５のヌクレオチド配列；配列番号８のヌクレオチド８０ ５〜ヌクレオチド１７８５のヌクレオチド配列；配列番号８のヌクレオチド１６ ７０〜ヌクレオチド２００６のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３１ １の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿３の全長タンパク質コード配列のヌク レオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローン ＣＪ５３９＿３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好 ましい実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１ の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿３のｃＤＮＡインサートによってコード される全長または成熟タンパク質をコードする。 他の実施態様は、配列番号８のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号９のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号９のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１０のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１０のヌクレオチド１５６〜ヌクレオチド２０６０のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１０のヌクレオチド２８５〜ヌクレオチド２０６０のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１０のヌクレオチド９４０〜ヌクレオチド１６６７のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１１のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号１０のヌクレオチド１ ５６〜ヌクレオチド２０６０のヌクレオチド配列；配列番号１０のヌクレオチド ２８５〜ヌクレオチド２０６０のヌクレオチド配列：配列番号１０のヌクレオチ ド９４０〜ヌクレオチド１６６７のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８ ３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿３の全長タンパク質コード配列の ヌクレオチド配列;または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクロ ーンＣＮ７２９＿３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他 の好ましい実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３ １１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿３のｃＤＮＡインサートによってコ ードされる全長または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態 様において、本発明は、配列番号１１のアミノ酸３４２〜アミノ酸５０４のアミ ノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号１０のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号１１のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１１のアミノ酸３４２〜アミノ酸５０４のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号１１のアミノ酸配列または配 列番号１１のアミノ酸３４２〜アミノ酸５０４のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１２のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１２のヌクレオチド６〜ヌクレオチド１２２９のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１２のヌクレオチド１〜ヌクレオチド７８４のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号１３のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくはそのようなポリヌクレオチドは、配列番号１２のヌクレオチド６〜 ヌクレオチド１２２９のヌクレオチド配列；配列番号１２のヌクレオチド１〜ヌ クレオチド７８４のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄 託されたクローンＣＯ１３９＿３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配 列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９ ＿３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい実施 態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託 されたクローンＣＯ１３９＿３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長 または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様において、本 発明は、配列番号１３のアミノ酸１〜アミノ酸２５９のアミノ酸配列を含むタン パク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号１２のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号１３のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１３のアミノ酸１〜アミノ酸２５９のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号１３のアミノ酸配列または配 列番号１３のアミノ酸１〜アミノ酸２５９のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１４のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１４のヌクレオチド１８４〜ヌクレオチド１１８８のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１４のヌクレオチド９９１〜ヌクレオチド１１８８のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１４のヌクレオチド１〜ヌクレオチド４０２のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０ ＿１の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０ ＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポ リヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０ ＿１の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０ ＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポ リヌクレオチド； （ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１５のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号１４のヌクレオチド１ ８４〜ヌクレオチド１１８８のヌクレオチド配列；配列番号１４のヌクレオチド ９９１〜ヌクレオチド１１８８のヌクレオチド配列；配列番号１４のヌクレオチ ド１〜ヌクレオチド４０２のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１ の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０＿１の全長タンパク質コード配列のヌク レオチド配列を含むポリヌクレオチド；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の 下に寄託されたクローンＣＯ１０２０＿１の成熟タンパク質コード配列のヌクレ オチド配列を含む。他の好ましい実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託 番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０＿１のｃＤＮ Ａインサートによってコードされる全長または成熟タンパク質をコードする。 他の実施態様は、配列番号１４のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号１５のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１５のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０ ＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１６のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１６のヌクレオチド１３６〜ヌクレオチド１０７１のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１６のヌクレオチド３６１〜ヌクレオチド１０７１のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１６のヌクレオチド１〜ヌクレオチド９５１のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１７のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号１６のヌクレオチド１ ３６〜ヌクレオチド１０７１のヌクレオチド配列；配列番号１６のヌクレオチド ３６１〜ヌクレオチド１０７１のヌクレオチド配列；配列番号１６のヌクレオチ ド１〜ヌクレオチド９５１のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１ の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿３の全長タンパク質コード配列のヌクレ オチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣ Ｓ７５２＿３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ま しい実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の 下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿３のｃＤＮＡインサートによってコードさ れる全長または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様にお いて、本発明は、配列番号１７のアミノ酸１〜アミノ酸２７２のアミノ酸配列を 含むタンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号１６のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号１７のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１７のアミノ酸１〜アミノ酸２７２のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号１７のアミノ酸１〜アミノ酸 ２７２のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号１８のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１８のヌクレオチド１９５〜ヌクレオチド１２５９のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１８のヌクレオチド２６１〜ヌクレオチド１２５９のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１８のヌクレオチド１〜ヌクレオチド５７８のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１９のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号１８のヌクレオチド１ ９５〜ヌクレオチド１２５９のヌクレオチド配列；配列番号１８のヌクレオチド ２６１〜ヌクレオチド１２５９のヌクレオチド配列；配列番号１８のヌクレオチ ド１〜ヌクレオチド５７８のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１ の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿１の全長タンパク質コード配列のヌクレ オチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤ Ｍ３４０＿１の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ま しい実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の 下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿１のｃＤＮＡインサートによってコードさ れる全長または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様にお いて、本発明は、配列番号１９のアミノ酸１〜アミノ酸１２８のアミノ酸配列を 含むタンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号１８のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号１９のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１９のアミノ酸１〜アミノ酸１２８のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号１９のアミノ酸配列または配 列番号１９のアミノ酸１〜アミノ酸１２８のアミノ酸配列を含む。 １つの実施態様において、本発明は： （ａ）配列番号２０のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号２０のヌクレオチド１８７〜ヌクレオチド１０３８のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号２０のヌクレオチド１〜ヌクレオチド３８１のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号２１のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物を提供する 。 好ましくは、そのようなポリヌクレオチドは、配列番号２０のヌクレオチド１ ８７〜ヌクレオチド１０３８のヌクレオチド配列；配列番号２０のヌクレオチド １〜ヌクレオチド３８１のヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の 下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿１の全長タンパク質コード配列のヌクレオ チド配列；または受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ ９０２＿１の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含む。他の好まし い実施態様において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下 に寄託されたクローンＤＷ９０２＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされ る全長または成熟タンパク質をコードする。さらに他の好ましい実施態様におい て、本発明は、配列番号２１のアミノ酸１〜アミノ酸６５のアミノ酸配列を含む タンパク質をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の実施態様は、配列番号２０のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の実施態様において、本発明は、タンパク質を含む組成物であって、このタ ンパク質が： （ａ）配列番号２１のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号２１のアミノ酸１〜アミノ酸６５のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号２１のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； このタンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物を提供する 。好ましくは、そのようなタンパク質は、配列番号２１のアミノ酸配列または配 列番号２１のアミノ酸１〜アミノ酸６５のアミノ酸配列を含む。 特定の好ましい実施態様において、ポリヌクレオチドは、発現制御配列に作動 可能に連結されている。本発明はまた、そのようなポリヌクレオチド組成物で形 質転換された宿主細胞（細菌、酵母、昆虫および哺乳動物細胞を含む）を提供す る。本発明によって、本明細書に開示するポリヌクレオチド配列に対応する遺伝 子（単数または複数）の増強、減少または改変された発現を有する生物もまた提 供される。 タンパク質の製造方法もまた提供される。この方法は： （ａ）上記ポリヌクレオチド組成物で形質転換された宿主細胞の培養物を適切 な培養培地中で増殖させる工程；および （ｂ）培養物からタンパク質を精製する工程、 を包含する。 そのような方法に従って製造されたタンパク質もまた本発明によって提供され る。好ましい実施態様は、そのような方法によって製造されたタンパク質がタン パク質の成熟形態ある実施態様を含む。 本発明のタンパク質組成物は、医薬上許容される担体をさらに含んでもよい。 上記タンパク質と特異的に反応する抗体を含む組成物もまた本発明によって提供 される。 医学的状態の予防、処置または改善方法もまた提供される。この方法は、哺乳 動物対象に、本発明のタンパク質および医薬上許容される担体を含む組成物の治 療有効量を投与する工程を包含する。 図面の簡単な説明 図１Ａおよび１Ｂは、本明細書に開示するクローンの寄託に使用した、それぞ れｐＥＤ６およびｐＮＯＴｓベクターの図解である。詳細な説明 単離されたタンパク質およびポリヌクレオチド 本発明において決定したヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、本出願において 開示する各々のクローンおよびタンパク質について以下に示す。各クローンのヌ クレオチド配列を、公知の方法に従って寄託したクローンを配列決定することに よって、容易に決定することができる。次いで、推定アミノ酸配列（全長および 成熟の両方）を、そのようなヌクレオチド配列から決定することができる。特定 のクローンによってコードされるタンパク質のアミノ酸配列もまた、適切な宿主 細胞においてそのクローンを発現させ、タンパク質を収集し、その配列を決定す ることによって決定することができる。各々の開示するタンパク質について、本 出願人らは、出願時に利用可能な配列情報と最も合致するリーディングフレーム であると決定したものを同定した。 本明細書中で使用する場合、「分泌」タンパク質は、適切な宿主細胞において 発現させた場合に、膜を横切ってまたは膜を通って輸送（そのアミノ酸配列中の シグナル配列の結果としての輸送を含む）されるタンパク質である。「分泌」タ ンパク質は、限定するものではないが、それが発現される細胞から全体的に（例 えば、可溶性タンパク質）または部分的に（例えば、受容体）分泌されるタンパ ク質を含む。「分泌」タンパク質はまた、限定するものではないが、小胞体の膜 を横切って輸送されるタンパク質を含む。 クローン「ＡＭ９７３＿１」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＡＭ９７３＿１」として同定されて る。ＡＭ９７３＿１は、ヒト胎児腎臓ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク 質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米 国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質 のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質 をコードするとして同定された。ＡＭ９７３＿１は、分泌タンパク質(本明細書 中で「ＡＭ９７３＿１タンパク質」ともいう)のコード配列全体を含む全長クロー ンである。 本発明において決定したＡＭ９７３＿１のヌクレオチド配列を配列番号１に示 す。可能なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものおよ び上記ヌクレオチド配列に対応するＡＭ９７３＿１タンパク質の推定アミノ酸配 列を配列番号２に示す；このリーディングフレームは、配列番号１のヌクレオチ ド５０５で開始しヌクレオチド３７４で終結する配列番号１に示す相補ＤＮＡ鎖 から転写される。 クローンＡＭ９７３＿１を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約３３００ｂｐであるべきである。 ＡＭ９７３＿１について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＡＭ９７ ３＿１は、Ｎ６８６７７(ｚａ２１ｇ０３．ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２９３２３６ ３’、Ａｌｕ反復エレメントに類似のものを含 む)、Ｘ９２１８５（ａｌｕエレメントに対するＨ．ｓａｐｉｅｎｓ ｍＲＮＡ ）、およびＺ６８７５６（コスミドＬ１９１Ｆ１由来のヒトＤＮＡ配列、ハンテ ィングトン病領域、染色体４ｐ１６．３は、ハンティングトン病（ＨＤ）遺伝子 、ＣｐＧアイランドＥＳＴおよびＵ７核内低分子ＲＮＡを含む）として同定され る配列との少なくともいくらかの類似性を示した。ＡＭ９７３＿１について本明 細書に開示する推定アミノ酸配列を、ＧｅｎＰｅｐｔおよびＧｅｎｅＳｅｑアミ ノ酸配列データベースに対してＢＬＡＳＴＸ検索プロトコルを使用して検索した 。推定ＡＭ９７３＿１タンパク質は、Ｓ５８７２２（Ｘ染色体性網膜症タンパク 質｛Ｃ末端、クローンＸＥＨ．８ｃ｝[ヒト、部分ペプチド、１００ａａ][Ｈｏ ｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ]）およびＵ１８４６６(ＡＳＵ１８４６６＿８ ｐＬ２７ ０Ｌ[アフリカブタコレラウイルス])として同定される配列と少なくともいくら かの類似性を示した。配列類似性に基づくと、ＡＭ９７３＿１タンパク質と各々 の類似タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る 。ＡＭ９７３＿１のヌクレオチド配列は、それがＡｌｕ反復エレメントを含み得 ることを 示す。 クローン「ＢＫ２６０＿２」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＢＫ２６０＿２」として同定されて る。ＢＫ２６０＿２は、ヒト成体網膜ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク 質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米 国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質 のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質 をコードするとして同定された。ＢＫ２６０＿２は、分泌タンパク質(本明細書 中で「ＢＫ２６０＿２タンパク質」ともいう)のコード配列全体を含む全長クロー ンである。 本発明において決定したＢＫ２６０＿２の５’部分のヌクレオチド配列を配列 番号３に示す。コード領域に対する適正なリーディングフレームであると本出願 人らが現在考えているものを配列番号４に示す。上記ヌクレオチド配列に対応す るＢＫ２６０＿２タンパク質の推定アミノ酸配列を配列番号４に示す。ＢＫ２６ ０＿２の３’部分由来のさらなるヌクレオチド配列（ポリＡテイルを含む）を配 列番号５に示す。 クローンＢＫ２６０＿２を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約１９００ｂｐであるべきである。 ＢＫ２６０＿２について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＢＫ２６ ０＿２は、Ｎ９５７１３（ｚｂ６５ｂ０４．ｓ１ Ｓｏａｒｅｓ胎児肺ＮｂＨＬ １９Ｗ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン３０８４３１ ３’）お よびＴ３９２４２（ｙａ０２ｆ０７．ｒ２ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮ Ａクローン６０３２５ ５’）として同定される配列との少なくともいくらかの 類似性を示した。配列類似性に基づくと、ＢＫ２６０＿２タンパク質と各々の類 似タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る。クローン「ＢＲ３９０＿１」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＢＲ３９０＿１」として同定されて る。ＢＲ３９０＿１は、ヒト胎児腎臓ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク 質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米 国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質 のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質 をコードするとして同定された。ＢＲ３９０＿１は、分泌タンパク質(本明細書 中で「ＢＲ３９０＿１タンパク質」ともいう)のコード配列全体を含む全長クロー ンである。 本発明において決定したＢＲ３９０＿１のヌクレオチド配列を配列番号６に示 す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものおよ び上記ヌクレオチド配列に対応するＢＲ３９０＿１タンパク質の推定アミノ酸配 列を配列番号７に示す。アミノ酸５３〜６５は推定のリーダー／シグナル配列で あり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸６６で開始するか、またはこれらは膜 貫通ドメインである。 クローンＢＲ３９０＿１を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約１１００ｂｐであるべきである。 ＢＲ３９０＿１について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＢＲ３９ ０＿１は、ＡＢ００７８８６(Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＫＩＡＡ０４２６ ｍＲＮＡ、完全ｃｄｓ)、Ｎ５３９８４（ｙｙ９９ａ０８．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓ ａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２８１６５４ ５’）、Ｎ６６７３３(ｙｚ３ ３ｆ０３.ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２８４８６１ ３')、およびＲ７８３１４（ｙｉ８２ｃ０２．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン１４５７３０ ５’）として同定される配列との少なくとも いくらかの類似性を示した。配列類似性に基づくと、ＢＲ３９０＿１タンパク質 と各々 の類似タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る 。 クローン「ＣＪ５３９＿３」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＣＪ５３９＿３」として同定されて る。ＣＪ５３９＿３は、ヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク質 をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米国 特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質の アミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質を コードするとして同定された。ＣＪ５３９＿３は、分泌タンパク質（本明細書中 で「ＣＪ５３９＿３タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロー ンである。 本発明において決定したＣＪ５３９＿３のヌクレオチド配列を配列番号８に示 す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものおよ び上記ヌクレオチド配列に対応するＣＪ５３９＿３タンパク質の推定アミノ酸配 列を配列番号９に示す。アミノ酸１１５〜１２７は推定のリーダー／シグナル配 列であり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸１２８で開始するか、またはこれ らは膜貫通ドメインである。 クローンＣＪ５３９＿３を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約３３００ｂｐであるべきである。 ＣＪ５３９＿３について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＣＪ５３ ９＿３は、ＡＡ０８１７９８(ｚｎ２２ｇ０９．ｒ１ Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ感 覚上皮ＮＴ２ＲＡＭＩ ９３７２３４ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡク ローン５４８２２４ ５')、Ｎ５６９１７(ｙｙ８２ｃ０３.ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓ ａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２８００３６ ３’)，Ｑ６０３９５(ヒト脳発 現配列タグＥＳＴ０２３９４)、Ｔ０６６２２(ＥＳＴ０４５１１ Ｈｏｍｏ ｓ ａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローンＨＦＢＤＷ０３)、Ｔ７４９８４（ｙｃ８５ｄ ０６．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン２３０１８ ５’） 、およびＷ４０１７０（ｚｃ８２ｈ０７．ｒ１膵島Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン３２８８６１ ５’）として同定される配列との少なくともい くらかの類似性を示した。ＣＪ５３９＿３について本明細書に開示する推定アミ ノ酸配列を、ＧｅｎＰｅｐｔおよびＧｅｎｅＳｅｑアミノ酸配列データベースに 対してＢＬＡＳＴＸ検索プロトコルを使用して検索した。推定ＣＪ５３９＿３タ ンパク質は、Ｌ４０５８７(ユビキチン様タンパク質[Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅ ｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ])、Ｚ４９７０４(未知[Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ])、Ｚ７１２６０（Ｆ１５Ｃ１１．２[Ｃａｅｎｏｒｈ ａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ]）およびＺ９８２６２(Ｆ１５Ｃ１１．２[Ｃ ａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ])として同定される配列と少なく ともいくらかの類似性を示した。配列類似性に基づくと、ＣＪ５３９＿３タンパ ク質と各々の類似タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を 共有し得る。ＴｏｐＰｒｅｄＩＩコンピュータープログラムは、ＣＪ５３９＿３ タンパク質配列内に２つの潜在的な膜貫通ドメインを推定する。一方は配列番号 ９のほぼアミノ酸１２０を中心にし、他方はほぼアミノ酸４６０を中心にする。 クローン「ＣＮ７２９＿３」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＣＮ７２９＿３」として同定されて る。ＣＮ７２９＿３は、ヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク質 をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米国 特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質の アミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質を コードするとして同定された。ＣＮ７２９＿３は、分泌タンパク質（本明細書中 で「ＣＮ７２９＿３タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロー ンである。 本発明において決定したＣＮ７２９＿３のヌクレオチド配列を配列番号１０に 示す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものお よび上記ヌクレオチド配列に対応するＣＮ７２９＿３タンパク質の推定アミノ酸 配列を配列番号１１に示す。アミノ酸３１〜４３は推定のリーダー／シグナル配 列であり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸４４で開始するか、またはこれら は膜貫通ドメインである。 クローンＣＮ７２９＿３を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約３３００ｂｐであるべきである。 ＣＮ７２９＿３について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＣＮ７２ ９＿３は、Ｎ３０２４２(ｙｗ６４ｅ０８.ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃ ＤＮＡクローン２５７０３０ ３’)、Ｒ３５１００(ｙｇ５９ｄ１１．ｒ１ Ｈ ｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン３７１５６ ５’)、Ｒ９６６１３ （ｙｑ５４ｇ１１．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン１９９ ６５２ ５’）、Ｔ７７５６１（ｙｄ７３ｅ０９．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅ ｎｓ ｃＤＮＡクローン１１３８９６ ５’）、およびＵ６６０８８（ヒトナト リウムヨーダイド共輸送体ｍＲＮＡ、完全ｃｄｓ）として同定される配列との少 なくともいくらかの類似性を示した。ＣＮ７２９＿３について本明細書に開示す る推定アミノ酸配列を、ＧｅｎＰｅｐｔおよびＧｅｎｅＳｅｑアミノ酸配列デー タベースに対してＢＬＡＳＴＸ検索プロトコルを使用して検索した。推定ＣＮ７ ２９＿３タンパク質は、Ｕ６０２８２(Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ甲 状腺ナトリウム／ヨーダイド共輸送体ＮＩＳ ｍＲＮＡ、完全ｃｄｓ[Ｒａｔｔ ｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ])およびＵ６６０８８(ナトリウムヨーダイド共輸 送体[Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ])として同定される配列と少なくともいくらか の類似性を示した。配列類似性に基づくと、ＣＮ７２９＿３タンパク質と各々の 類似タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る。 ＴｏｐＰｒｅｄＩＩコンピュータープログラムは、ＣＮ７２９＿３タンパク質配 列内に少なくとも１２の潜在的な膜貫通ドメインを推定する。ＣＮ７２９＿３お よびＵ６６０８８タンパク質の疎水性プロットはほぼ同一であり、このことはそ れ らが類似の機能を有するという考えをさらに強化する。 クローン「ＣＯ１３９＿３」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＣＯ１３９＿３」として同定されて る。ＣＯ１３９＿３は、ヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク質 をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米国 特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質の アミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質を コードするとして同定された。ＣＯ１３９＿３は、分泌タンパク質（本明細書中 で「ＣＯ１３９＿３タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロー ンである。 本発明において決定したＣＯ１３９＿３のヌクレオチド配列を配列番号１２に 示す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものお よび上記ヌクレオチド配列に対応するＣＯ１３９＿３タンパク質の推定アミノ酸 配列を配列番号１３に示す。 クローンＣＯ１３９＿３を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約３３８０ｂｐであるべきである。 ＣＯ１３９＿３について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＣＯ１３ ９＿３は、ＡＡ４０９６８０（ＥＳＴ０１４４３マウス７．５ｄｐｃ胚胎盤外膜 錐状体ｃＤＮＡライブラリーＭｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ ｃＤＮＡクローンＣ０ ００９Ｈ０７ ５’）、Ｈ１７４２３（ｙｍ４０ｅ１０．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａ ｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン５０５０２ ５’）、Ｗ４０１７０(ｚｃ８２ｈ ０７.ｒ１膵島Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン３２８８６１ ５' )、およびＷ４５４２４(ｚｃ８２ｈ０７.ｓ１膵島Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン３２８８６１ ３’)として同定される配列との少なくともい くらかの類似性を示した。配列類似性に基づくと、ＣＯ１３９＿３タンパク質と 各々 の類似タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る 。ＴｏｐＰｒｅｄＩＩコンピュータープログラムは、ＣＯ１３９＿３タンパク質 配列内に、配列番号１３のほぼアミノ酸３０を中心にする潜在的な膜貫通ドメイ ンを推定する。 クローン「ＣＯ１０２０＿１」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＣＯ１０２０＿１」として同定され てる。ＣＯ１０２０＿１は、ヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパ ク質をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか( 米国特許第５，５３６，６３７号を参照のこと)、またはコードされるタンパク 質のアミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク 質をコードするとして同定された。ＣＯ１０２０＿１は、分泌タンパク質（本明 細書中で「ＣＯ１０２０＿１タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全 長クローンである。 本発明において決定したＣＯ１０２０＿１のヌクレオチド配列を配列番号１４ に示す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているもの および上記ヌクレオチド配列に対応するＣＯ１０２０＿１タンパク質の推定アミ ノ酸配列を配列番号１５に示す。配列番号１５のアミノ酸２５７〜２６９は推定 のリーダー／シグナル配列であり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸２７０で 開始するか、またはこれらは膜貫通ドメインである。配列番号１５のアミノ酸５ ７〜６９もまた可能なリーダー／シグナル配列であり、推定の成熟アミノ酸配列 はアミノ酸７０で開始する。別の潜在的なＣＯ１２０２＿１のリーディングフレ ームおよび推定のアミノ酸配列は、配列番号１４の塩基対３４７〜５８９によっ てコードされ、これを配列番号３２に示す。 クローンＣＯ１０２０＿１を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制 限フラグメントは、約２３００ｂｐであるべきである。 ＣＯ１０２０＿１について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢ ａｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴ Ｎ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＣＯ１ ０２０＿１は、ＡＡ１１５３３３(ｚｌ０９ｃ０９．ｒ１ Ｓｏａｒｅｓ妊娠子 宮ＮｂＨＰＵ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン５０１４２４ ５ ')、ＡＬ００９１８２(ヒトＤＮＡ配列「配列決定進行中」クローン７８２Ｇ３由 来；ＨＴＧＳ１期)、Ｒ５４２８０（ｙｇ７８ｄ０１．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐ ｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン３９６７８ ５’）、およびＲ５４２８５（ｙｇ７ ８ｅ０１．ｒ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン３９３７２ ５ ’）として同定される配列との少なくともいくらかの類似性を示した。配列類似 性に基づくと、ＣＯ１０２０＿１タンパク質と各々の類似タンパク質またはペプ チドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得る。 クローン「ＣＳ７５２＿３」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＣＳ７５２＿３」として同定されて る。ＣＳ７５２＿３は、ヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク質 をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米国 特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質の アミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質を コードするとして同定された。ＣＳ７５２＿３は、分泌タンパク質（本明細書中 で「ＣＳ７５２＿３タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロー ンである。 本発明において決定したＣＳ７５２＿３のヌクレオチド配列を配列番号１６に 示す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものお よび上記ヌクレオチド配列に対応するＣＳ７５２＿３タンパク質の推定アミノ酸 配列を配列番号１７に示す。アミノ酸６３〜７５は推定のリーダー／シグナル配 列であり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸７６で開始するか、またはこれら は膜貫通ドメインである。 クローンＣＳ７５２＿３を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約１７００ｂｐであるべきである。 ＣＳ７５２＿３について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＣＳ７５ ２＿３は、ＡＡ６１４６４４（ｎｐ５４ｄ０５．ｓ１ ＮＣＩ＿ＣＧＡＰ＿Ｂｒ １．１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：１１３０１ ２１）、Ｌ４４４４７（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ胸腺ｍＲＮＡ（ランダムプラ イム、標準化）、一回通過配列）、Ｒ２７１９２（ｙｈ５２ｂ１１．ｒ１ Ｈｏ ｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン１３３３４１ ５’）、およびＷ６９ ３９５（ｚｄ４６ｂ１２．ｓ１ Ｓｏａｒｅｓ胎児心臓ＮｂＨＨ１９Ｗ Ｈｏｍ ｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン３４３６７９ ３’）として同定される 配列との少なくともいくらかの類似性を示した。ＣＳ７５２＿３について本明細 書に開示する推定アミノ酸配列を、ＧｅｎＰｅｐｔおよびＧｅｎｅＳｅｑアミノ 酸配列データベースに対してＢＬＡＳＴＸ検索プロトコルを使用して検索した。 推定ＣＳ７５２＿３タンパク質は、Ｚ８０２１５(Ｃ３６Ｂ１．１２[Ｃａｅｎｏ ｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ])として同定される配列と少なくともいく らかの類似性を示した。配列類似性に基づくと、ＣＳ７５２＿３タンパク質と各 々の類似タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活性を共有し得 る。ＴｏｐＰｒｅｄＩＩコンピュータープログラムは、ＣＳ７５２＿３タンパク 質配列内に配列番号１７のそれぞれほぼアミノ酸７５、１２５、１８０および２ ３０を中心する４つの潜在的な膜貫通ドメインを推定する。 クローン「ＤＭ３４０＿１」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＤＭ３４０＿１」として同定されて る。ＤＭ３４０＿１は、ヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク質 をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米国 特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質の アミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質を コードするとして同定された。ＤＭ３４０＿１は、分泌タンパク質（本明細書中 で「ＤＭ３４０＿１タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロー ンである。 本発明において決定したＤＭ３４０＿１のヌクレオチド配列を配列番号１８に 示す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものお よび上記ヌクレオチド配列に対応するＤＭ３４０＿１タンパク質の推定アミノ酸 配列を配列番号１９に示す。アミノ酸１０〜２２は推定のリーダー／シグナル配 列であり、推定の成熟アミノ酸配列はアミノ酸２３で開始するか、またはこれら は膜貫通ドメインである。 クローンＤＭ３４０＿１を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約１８００ｂｐであるべきである。 ＤＭ３４０＿１について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＤＭ３４ ０＿１は、ＡＡ０４９７１２（ｍｊ１３ａ０１．ｒ１ Ｓｏａｒｅｓマウス胚Ｎ ｂＭＥ１３．５ １４．５ Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ ｃＤＮＡクローン４７ ５９４４ ５’、ＳＷ ＰＣ１＿ＨＵＭＡＮ Ｐ２２４１３ ＰＬＡＳＭＡ−Ｃ ＥＬＬ ＭＥＭＢＲＡＮＥ ＧＬＹＣＯＰＲＯＴＥＩＮ ＰＣ−１に類似）とし て同定される配列との少なくともいくらかの類似性を示した。ＤＭ３４０＿１に ついて本明細書に開示する推定アミノ酸配列を、ＧｅｎＰｅｐｔおよびＧｅｎｅ Ｓｅｑアミノ酸配列データベースに対してＢＬＡＳＴＸ検索プロトコルを使用し て検索した。推定ＤＭ３４０＿１タンパク質は、Ｄ３０６４９（ホスホジエステ ラーゼＩ[Ｒａｔｔｕｓ ｒａｔｔｕｓ]）、Ｒ７９１４８（ヒトインスリン受容 体チロシンキナーゼインヒビターＰＣ−１）、Ｕ７８７８７(アルカリホスホジ エステラーゼ[Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ])、およびＺ４７９８７(Ｒ Ｂ１３−６抗原[Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ])として同定される配列 と少なくともいくらかの類似性を示した。配列類似性に基づくと、ＤＭ３４０＿ １タンパク質と各々の類似タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらか の活性を共有し得る。クローン「ＤＷ９０２＿１」 本発明のポリヌクレオチドは、クローン「ＤＷ９０２＿１」として同定されて る。ＤＷ９０２＿１は、ヒト成体脳ｃＤＮＡライブラリーから、分泌タンパク質 をコードするｃＤＮＡについて選択的である方法を使用して単離されるか（米国 特許第５，５３６，６３７号を参照のこと）、またはコードされるタンパク質の アミノ酸配列のコンピューター解析に基づいて分泌もしくは膜貫通タンパク質を コードするとして同定された。ＤＷ９０２＿１は、分泌タンパク質（本明細書中 で「ＤＷ９０２ １タンパク質」ともいう）のコード配列全体を含む全長クロー ンである。 本発明において決定したＤＷ９０２＿１のヌクレオチド配列を配列番号２０に 示す。適正なリーディングフレームであると本出願人らが現在考えているものお よび上記ヌクレオチド配列に対応するＤＷ９０２＿１タンパク質の推定アミノ酸 配列を配列番号２１に示す。 クローンＤＷ９０２＿１を含む寄託株から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限 フラグメントは、約３６５０ｂｐであるべきである。 ＤＷ９０２＿１について本明細書に開示するヌクレオチド配列を、ＧｅｎＢａ ｎｋおよびＧｅｎｅＳｅｑヌクレオチド配列データベースに対してＢＬＡＳＴＮ ／ＢＬＡＳＴＸおよびＦＡＳＴＡ検索プロトコルを使用して検索した。ＤＷ９０ ２＿１は、ＡＡ６５１９５６（ｎｓ３９ｈ０９．ｓ１ ＮＣＩ＿ＣＧＡＰ＿ＧＣ Ｂ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローンＩＭＡＧＥ：１１８６０４ ９）、Ｎ５００２０（ｙｚ１０ａ０３．ｓ１ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤ ＮＡクローン２８２６０４ ３’）、Ｒ６２４４９（ｙｇ５３ｂ１０．ｓ１ Ｈ ｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｃＤＮＡクローン３６４６２ ３’）、およびＷ５９ ４９９（ｍａ３６ａ０７．ｒ１ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈマウス脳Ｍｕｓ ｍｕｓｃ ｕｌｕｓ ｃＤＮＡクローン３１２７５６ ５’）として同定される配列との少 なくともいくらかの類似性を示した。配列類似性に基づくと、ＤＷ９０２＿１タ ンパク質と各々の類似タンパク質またはペプチドとは、少なくともいくらかの活 性を共有し得る。 クローンの寄託 クローンＡＭ９７３＿１、ＢＫ２６０＿２、ＢＲ３９０＿１、ＣＪ５３９＿３ 、ＣＮ７２９＿３、ＣＯ１３９＿３、ＣＯ１０２０＿１、ＣＳ７５２＿３、ＤＭ ３４０＿１およびＤＷ９０２＿１を、１９９７年１月３０日に、ブダペスト条約 下の原寄託株として、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌ ｅｃｔｉｏｎに寄託し、受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１を受けた。これから特定 のポリヌクレオチドを含む各クローンが入手可能である。寄託材料の公への入手 可能性に関する全ての制限は、米国特許法§１．８０８（ｂ）に記載の要件を除 いて、特許の認可に際して取消し不能に排除される。 各クローンはこの混成寄託株中の別々の細菌細胞（Ｅ．ｃｏｌｉ）中にトラン スフェクトされている。各クローンを、その中でクローンが寄託されたベクター から、ＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ消化（５’部位、ＥｃｏＲＩ；３’部位、ＮｏｔＩ ）を実施して、そのようなクローンに対する適切なフラグメントを生成させるこ とによって、取り出すことができる。各クローンを、図１に示すｐＥＤ６または ｐＮＯＴｓベクターのいずれかの中で寄託した。ｐＥＤ６ｄｐｃ２ベクター（「 ｐＥＤ６」）は、ｃＤＮＡクローニングを容易にするための新たなポリリンカー の挿入によって、ｐＥＤ６ｄｐｃ１から誘導された（Ｋａｕｆｍａｎら，１９９ １，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９：４４８５−４４９０）；ｐＮ ＯＴｓベクターは、ＤＨＦＲ配列の欠失、新たなポリリンカーの挿入およびＣｌ ａＩ部位におけるＭ１３複製起点の挿入によって、ｐＭＴ２（Ｋａｕｆｍａｎら ，１９８９，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：９４６−９５８）から誘導され た。いくつかの場合、寄託したクローンは寄託した単離物中で「裏返し」（すな わち、逆方向）になり得る。そのような場合でも、ｃＤＮＡインサートをＥｃｏ ＲＩおよびＮｏｔＩでの消化によって単離することができる。しかし、適切なベ クターにおける発現のための適正な方向でのｃＤＮＡの配置のために、ＮｏｔＩ は５’部位を生じさせ、ＥｃｏＲＩは３’部位を生じさせる。ｃＤＮＡ はまた、その中でｃＤＮＡが寄託されたベクターから発現され得る。 特定のクローンを含む細菌細胞を、以下のように混成寄託株から得ることがで きる： オリゴヌクレオチドプローブ（単数または複数）は、その特定のクローンにつ いて知られている配列に対して設計されるべきである。この配列は、本明細書に 提供する配列、またはその配列の組み合わせに由来し得る。各々の全長クローン を単離するために使用したオリゴヌクレオチドプローブの配列を以下に示す。こ れは目的のクローンの単離において最も信頼できるはずである。クローン プローブ配列 ＡＭ９７３＿１ 配列番号２２ ＢＫ２６０＿２ 配列番号２３ ＢＲ３９０＿１ 配列番号２４ ＣＪ５３９＿３ 配列番号２５ ＣＮ７２９＿３ 配列番号２６ ＣＯ１３９＿３ 配列番号２７ ＣＯ１０２０＿１ 配列番号２８ ＣＳ７５２＿３ 配列番号２９ ＤＭ３４０＿１ 配列番号３０ ＤＷ９０２＿１ 配列番号３１ 上に挙げた配列は位置２においてＮを含み、その位置は好ましいプローブ／プ ライマーにおいてヌクレオチドよりはむしろビオチン化ホスホロアミダイト残基 （例えば、ビオチンホスホロアミダイト（１−ジメトキシトリチルオキシ−２− （Ｎ−ビオチニル−４−アミノブチル）−プロピル−３−Ｏ−（２−シアノエチ ル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホロアミダイト（Glen Researchカタ ログ番号10-1953））の使用により得られる）により占められる。 好ましくは、オリゴヌクレオチドプローブの設計はこれらのパラメーターに従 うべきである： （ａ）もしあれば、不明確な塩基（「Ｎ」）が最少である配列の領域に対して 設計すべきである； （ｂ）Ｔｍが約８０℃（各ＡまたはＴについては２℃、各ＧまたはＣについて は４℃と仮定）となるように設計すべきである。 好ましくは、オリゴヌクレオチド標識に広く用いられる方法を用いて、Ｔ４ポ リヌクレオチドキナーゼを用いてオリゴヌクレオチドをγ−³²Ｐ−ＡＴＰ（比活 性６０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）で標識すべきである。他の標識方法を用いること もできる。好ましくは、取り込まれなかった標識をゲル濾過クロマトグラフィー または他の確立されている方法により除去すべきである。プローブ中に取り込ま れた放射活性量をシンチレーションカウンターで測定することにより定量すべき である。好ましくは、得られたプローブの比活性は約４ｅ＋６ｄｐｍ／ｐｍｏｌ ｅとなるべきである。 好ましくは、全長クローンのプールを含む細菌培養物を融解し、１００μｌの ストックを１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２５ｍｌの滅菌Ｌブロス を入れた滅菌培養フラスコへの接種に用いるべきである。好ましくは、培養物を ３７℃で増殖させて飽和状態とすべきであり、好ましくは、飽和培養物を新鮮Ｌ ブロスで希釈すべきである。好ましくは、これらの希釈物の一部をプレーティン グして、１５０ｍｍのペトリ皿中の１００μｇ／ｍｌのアンピシリンおよび１． ５％の寒天を含有するＬブロスを含む固体細菌用培地上で３７℃で一晩増殖させ た場合５０００個の明確な、しかもよく分離したコロニーが生じる希釈率および 容量を決定すべきである。明確な、しかもよく分離したコロニーを得るための他 の公知方法を用いることもできる。 次いで、標準的なコロニーハイブリダイゼーション法を用いてコロニーをニト ロセルロースフィルターに移し、その溶解、変性、およびベーキングを行うべき である。 次いで、好ましくは、フィルターを、０．５％ＳＤＳ、１００μｇ／ｍｌの酵 母ＲＮＡ、および１０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する６×ＳＳＣ（２０×ストックは １７５．３ｇ ＮａＣｌ／リットル、８８．２ｇ クエン酸ナトリウム／リットル 、 ＮａＯＨでｐＨ７．０とする）（１５０ｍｍフィルター１枚あたり約１０ｍＬ） 中で穏やかに撹拌しながら６５℃で１時間インキュベートする。次いで、好まし くはプローブをハイブリダイゼーションミックスに添加して濃度が１ｅ＋６ｄｐ ｍ／ｍｌより大またはこれと等しくなるようにする。次いで、好ましくはフィル ターを６５℃で穏やかに撹拌しながら一晩インキュベートする。次いで、好まし くはフィルターを室温において撹拌せずに５００ｍｌの２×ＳＳＣ／０.５％ Ｓ ＤＳで洗浄し、好ましくはその後、室温においておだやかに振盪しながら５００ ｍｌの２×ＳＳＣ／０．１％ ＳＤＳで１５分間洗浄する。６５℃、３０分〜１ 時間、０．１×ＳＳＣ／０．５％ ＳＤＳでの３回目の洗浄が最適である。次い で、好ましくはフィルターを乾燥し、Ｘ線フィルムに陽性物を可視化させるため に十分な時間オートラジオグラフィーに供する。他の公知のハイブリダイゼーシ ョン方法を用いることもできる。 陽性コロニーを拾い、培地中で増殖させ、次いで、標準的手順を用いてプラス ミドＤＮＡを単離する。次いで、制限分析、ハイブリダイゼーション分析または ＤＮＡ配列決定によりクローンを確認することができる。 生物学的活性を示すことのできる本発明のタンパク質のフラグメントも本発明 に含まれる。タンパク質のフラグメントは直鎖状であってもよく、あるいは例え ばH.U.Saragoviら，Bio/Technology 10，773-778(1992)およびR.S.McDowellら， J．Amer．Chem．Soc．114，9245-9253（1992）(両方を本明細書に出典明示で援 用する)に記載されたような公知方法を用いて環化させてもよい。多くの目的（ タンパク質結合部位の価数（ｖａｌｅｎｃｙ）を増加させることを含む）のため に、かかるフラグメントを免疫グロブリンのようなキャリヤ分子に融合させても よい。例えば、タンパク質のフラグメントを「リンカー」配列を介して免疫グロ ブリンのＦｃ部分に融合させてもよい。２価形態のタンパク質については、かか る融合をＩｇＧ分子のＦｃ部分に対して行うことができる。他の免疫グロブリン イソタイプを用いてかかる融合物を得てもよい。例えば、タンパク質−ＩｇＭ融 合物は、１０価形態の本発明のタンパク質を生じるであろう。 また本発明は全長および成熟の両方の形態の開示タンパク質を提供する。かか るタンパク質の全長形態は、各々の開示クローンのヌクレオチド配列の翻訳によ り配列表において同定されている。かかるタンパク質の成熟形態を、適当な哺乳 動物細胞または他の宿主細胞において開示の全長ポリヌクレオチド(好ましくは 、ＡＴＣＣに寄託されたもの)を発現させることにより得てもよい。タンパク質 の成熟形態の配列を全長形態のアミノ酸配列から決定してもよい。 また本発明は、本明細書開示のポリヌクレオチド配列に対応する遺伝子を提供 する。「対応する」遺伝子は、転写されてｃＤＮＡポリヌクレオチド配列が由来 するｍＲＮＡを生成するゲノムの領域であり、そのような遺伝子の調節された発 現に必要なゲノムの連続的領域を含んでもよい。対応する遺伝子は、それゆえ、 限定するものではないが、コード配列、５’および３’非翻訳領域、オルタナテ ィブスプライシングされたエキソン、イントロン、プロモーター、エンハンサー およびサイレンサーまたはサプレッサーエレメントを含んでもよい。本明細書開 示の配列情報を用いて公知の方法に従って対応する遺伝子を単離することができ る。かかる方法は、開示された配列情報からプローブまたはプライマーを調製し て適当なゲノムライブラリーまたは他のゲノム材料源中の遺伝子の同定および／ または増幅を行うことを包含する。「単離された遺伝子」とは、その遺伝子が単 離された生物のゲノム中に存在する隣接コード配列（存在する場合には）から分 離されている遺伝子である。 本明細書に開示するポリヌクレオチド配列に対応する遺伝子(単数または複数) の増強、減少または改変された発現を有する生物が提供される。所望される遺伝 子発現の変化は、遺伝子から転写されるｍＲＮＡに結合するおよび／またはそれ を切断するアンチセンスポリヌクレオチドまたはリボザイムの使用を介して達成 することができる（AlbertおよびMorris，1994，Trends Pharmacol．Sci．15(7) :250-254；Lavaroskyら，1997，Biochem．Mol．Med．62(1):11-22；ならびにHam pel，1998，Prog．Nucleic Acid Res．Mol．Biol．58:1-39；その全てを本明細 書に出典明示で援用する）。多コピーの、本明細書に開示するポリヌクレオチド 配列に対応する遺伝子（単数または複数）を有するトランスジェニック動物（好 ましくは、形質転換された細胞およびその子孫内に安定に維持される遺伝子 構築物での細胞の形質転換によって作製される）が提供される。遺伝子発現レベ ルを増加または減少させるか、または遺伝子発現の時間的もしくは空間的パター ンを変化させる改変された遺伝子制御領域を有するトランスジェニック動物もま た提供される（EP 0 649 464 B1を参照のこと；本明細書に出典明示で援用する ）。さらに、本明細書に開示するポリヌクレオチド配列に対応する遺伝子（単数 または複数）が部分的または完全に、対応する遺伝子（単数または複数）中への 外来配列の挿入を介して、または対応する遺伝子（単数または複数）の全部また は一部の欠失を介して不活化されている生物が提供される。部分的なまたは完全 な遺伝子の不活化を、転移性因子の挿入、好ましくはそれに続く不正確な切出し を介して（Plasterk，1992，Bioessays 14(9):629-633；Zwaalら，1993，Proc． Natl．Acad．Sci．USA 90(16):7431-7435；Clarkら，1994，Proc．Natl．Acad． Sci．USA 91(2):719-722；その全てを本明細書に出典明示で援用する）、または 好ましくはポジティブ／ネガティブ遺伝子選択ストラテジーによって検出される 相同組換えを介して（Mansourら，1988，Nature 336:348-352；米国特許第５， ４６４，７６４号；同第５，４８７，９９２号；同第５，６２７，０５９号；同 第５，６３１，１５３号；同第５，６１４，３９６号；同第５，６１６，４９１ 号；および同第５，６７９，５２３号；その全てを本明細書に出典明示で援用す る）達成することができる。遺伝子発現が改変されたこれらの生物は、好ましく は真核生物であり、より好ましくは哺乳動物である。そのような生物は対応する 遺伝子（単数または複数）が関与する障害の研究用の非ヒトモデルの開発のため に、および対応する遺伝子（単数または複数）のタンパク質産物（単数または複 数）と相互作用する分子の同定用のアッセイ系の開発のために有用である。 本発明のタンパク質が膜結合（例えば、受容体）である場合、本発明はかかる タンパク質の可溶性形態も提供する。かかる形態において、タンパク質の細胞内 および膜貫通ドメインの一部または全部を欠失させて、タンパク質が発現された 細胞から完全に分泌されるようにする。本発明のタンパク質の細胞内および膜貫 通ドメインを、配列情報からかかるドメインを決定するための公知手法により同 定することができる。 本発明のタンパク質およびタンパク質フラグメントは、開示タンパク質のアミ ノ酸配列の少なくとも２５％（より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましく は少なくとも７５％）の長さのアミノ酸配列を有するタンパク質を包含し、開示 タンパク質に対して少なくとも６０％の配列同一性（より好ましくは少なくとも ７５％の同一性；最も好ましくは少なくとも９０％または９５％の同一性）を有 するタンパク質を包含する。配列同一性は、配列のギャップを最小にしつつ、重 複および同一性を最大にするように配列を並置した場合にタンパク質のアミノ酸 配列を比較することにより決定される。いずれの開示タンパク質のセグメントに 対しても少なくとも７５％の配列同一性（より好ましくは、少なくとも８５％の 同一性；最も好ましくは少なくとも９５％の同一性）を有する、好ましくは８個 またはそれ以上（より好ましくは２０個またはそれ以上、最も好ましくは３０個 またはそれ以上）の連続したアミノ酸を含むセグメントを含有するタンパク質ま たはタンパク質フラグメントも本発明に包含される。 開示ポリヌクレオチドおよびタンパク質の種ホモログも、本発明により提供さ れる。本明細書の用語「種ホモログ」は、所定のタンパク質またはポリヌクレオ チドの起源とは異なる種のタンパク質またはポリヌクレオチドであるが、当業者 により決定された場合、所定のタンパク質またはポリヌクレオチドに対する有意 な配列類似性を有するものをいう。本明細書に示す配列から適当なプローブまた はプライマーを作製し、次いで、所望の種由来の適当な核酸源をスクリーニング することにより種ホモログを単離し同定してもよい。 また本発明は、開示ポリヌクレオチドまたはタンパク質の対立遺伝子改変体、 すなわち、これもまた本発明のポリヌクレオチドによりコードされているタンパ ク質と同一、相同的またはこれに関連したタンパク質をコードする単離されたポ リヌクレオチドの自然発生的別形態を包含する。 また本発明は、本明細書開示ポリヌクレオチドの配列に相捕的な配列を有する ポリヌクレオチドも包含する。 また本発明は、ストリンジェンシーを減じた条件下で、より好ましくはストリ ンジェントな条件下で、最も好ましくは非常にストリンジェントな条件下で、本 明細書記載のポリヌクレオチドにハイブリダイズし得るポリヌクレオチドも包含 する。ストリンジェンシーの条件の例を下表に示す。非常にストリンジェントな 条件は、例えば、少なくとも条件Ａ〜Ｆと同程度にストリンジェントであり、ス トリンジェントな条件は、例えば、少なくとも条件Ｇ〜Ｌと同程度にストリンジ ェントであり、ストリンジェンシーを減じた条件は、例えば、少なくとも条件Ｍ 〜Ｒと同程度にストリンジェントである。 ポリヌクレオチドハイブリダイゼーションのためのストリンジェンシーの条件 のさらなる例はSambrook，J.，E.F．Fritsch,およびT．Maniatis，1989，Molecu lar Cloning;A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Co ld Spring Harbor，NY，chapters 9 and 11，およびCurrent Protocols in Mole cular Biology，1995，F.M．Ausubelら編，John Wiley & Sons，Inc.，sections 2.10 and 6.3-6.4（本明細書に出典明示で援用する）に記載されている。 好ましくは、かかるハイブリダイズするポリヌクレオチドのそれぞれが、それ がハイブリダイゼーションする本発明のポリヌクレオチドの長さの少なくとも２ ５％（より好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％ ）の長さを有し、それがハイブリダイズする本発明のポリヌクレオチドに対して 少なくとも６０％の配列同一性（より好ましくは、少なくとも７５％の同一性； 最も好ましくは、少なくとも９０％または９５％の同一性）を有する。配列同一 性は、配列のギャップを最小にしつつ、重複および同一性を最大にするように配 列を並置した場合にハイブリダイズするポリヌクレオチドの配列を比較すること により決定される。 本発明の単離されたポリヌクレオチドを、Kaufmanら，Nucleic Acids Res．19 ，4485-4490(1991)に開示のｐＭＴ２またはｐＥＤ発現ベクターのような発現制 御配列に作動可能に連結して、タンパク質を組換え生産してもよい。多くの適当 な発現制御配列が当該分野において公知である。組換えタンパク質発現のための 一般的方法も知られており、R．Kaufman，Methods in Enzymology 185，537-566 (1990)に例証される。ここで定義する「作動可能に連結」とは、本発明の単離さ れたポリヌクレオチドおよび発現制御配列がベクター内または細胞中で、タンパ ク質が、連結されたポリヌクレオチド／発現制御配列で形質転換（トランスフェ クト）された宿主細胞により発現されるように配置されていることを意味する。 多くのタイプの細胞は本発明のタンパク質の発現に適した宿主細胞として作用 し得る。哺乳動物宿主細胞は、例えば、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスタ ー卵巣（ＣＨＯ）細胞、ヒト腎臓２９３細胞、ヒト表皮Ａ４３１細胞、ヒトＣｏ ｌｏ２０５細胞、３Ｔ３細胞、ＣＶ−１細胞、他の形質転換された霊長類細胞株 、正常二倍体細胞、初代組織のインビトロ培養物由来の細胞株、初代外植片、Ｈ ｅＬａ細胞、マウスＬ細胞、ＢＨＫ、ＨＬ−６０、Ｕ９３７、ＨａＫまたはJurk at細胞を包含する。 別法として、酵母のような下等真核細胞または細菌のような原核細胞において タンパク質を製造することが可能である。潜在的に適当な酵母株は、Saccharomy ces cerevisiae、Schizosaccharomyces pombe、Kluyveromyces株、Candida、ま たは異種タンパク質を発現可能ないずれかの酵母株を包含する。潜在的に適当な 細菌株は、Escherichia coli、Bacillus subtilis、Salmonella typhimurium、 または異種タンパク質を発現可能ないずれかの細菌株を包含する。タンパク質が 酵母または細菌において生成される場合、その中で生成されたタンパク質を、例 えば適当部位のリン酸化またはグリコシル化により修飾して機能的タンパク質を 得る必要があるかもしれない。公知の化学的または酵素的方法を用いてかかる共 有結合を行ってもよい。 本発明の単離されたポリヌクレオチドを１種またはそれ以上の昆虫発現ベクタ ー中の適当な制御配列に作動可能に連結し、昆虫発現系を用いることによりタン パ ク質を得てもよい。バキュロウイルス／昆虫細胞発現系のための材料および方法 キット）で市販されており、かかる方法は当該分野において周知であり、Summer sおよびSmith，Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No．1555(19 87)（本明細書に出典明示で援用する）に記載のようなものがある。本明細書で 用いるように、本発明のポリヌクレオチドを発現可能な昆虫細胞は「形質転換」 されている。 組換えタンパク質の発現に適した培養条件下で形質転換宿主細胞を培養するこ とにより本発明のタンパク質を製造してもよい。次いで、得られた発現タンパク 質を、ゲル濾過およびイオン交換クロマトグラフィーのような公知の精製プロセ スを用いてかかる培養物（すなわち、培養培地または細胞抽出物）から精製して もよい。また、タンパク質の精製は、タンパク質に結合するであろう作用剤を含 たはそれ以上のカラム工程；フェニルエーテル、ブチルエーテル、またはプロピ ルエーテルのような樹脂を用いる疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いる１ つまたはそれ以上の工程；あるいは免疫アフィニティークロマトグラフィーを包 含し得る。 別法として、本発明のタンパク質を、精製を容易にする形態として発現させて もよい。例えば、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、グルタチオン−Ｓ−ト ンスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはチオレドキシン（ＴＲＸ）との融合タンパク質 のような融合タンパク質として発現させてもよい。かかる融合タンパク質の発現 および精製のためのキットは、それぞれNew England BioLab(Beverly，MA)、Pha rmacia(Piscataway，NJ)およびInVitrogenから市販されている。タンパク質にエ ピトープでタグを付し、次いで、かかるエピトープに指向された特異的抗体を用 いることにより精製することもできる。１のかかるエピトープ（「Flag」）はKo dak(New Haven，CT)から市販されている。 最後に、疎水性ＲＰ−ＨＰＬＣ媒体、例えば懸垂メチル（pendant methyl）ま たは他の脂肪族基を有するシリカゲルを用いる１つまたはそれ以上の逆相高速液 体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）工程を用いてさらにタンパク質を精製 することができる。いくつかまたはすべての上記精製工程を種々組み合わせて用 いて実質的に均一な単離された組換えタンパク質を得ることもできる。かくして 精製されたタンパク質は他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まず、本発明にお いて「単離されたタンパク質」と定義される。 本発明のタンパク質をトランスジェニック動物の産物として、例えば、タンパ ク質をコードしているヌクレオチド配列を含む体細胞または生殖細胞により特徴 付けられるトランスジェニックウシ、ヤギ、ブタ、またはヒツジの乳の成分とし て発現させてもよい。 公知の慣用的化学合成によりタンパク質を製造してもよい。合成的手段による 本発明のタンパク質の構築方法は当業者に公知である。合成的に構築されたタン パク質配列は、タンパク質と一次、二次または三次構造および／またはコンホメ ーション特性を共有することによって、タンパク質活性をはじめとする共通の生 物学的特性を有する可能性がある。よって、それらを、治療化合物のスクリーニ ングおよび抗体の生成のための免疫学的プロセスにおいて、天然の精製タンパク 質の生物学的活性または免疫学的置換物として使用してもよい。 本明細書に示すタンパク質は、精製タンパク質のアミノ酸配列に類似したアミ ノ酸配列により特徴付けられるが、その中に修飾が天然に提供されるかあるいは 故意に操作されているタンパク質も包含する。例えば、ペプチドまたはＤＮＡ配 列の修飾は公知の方法を用いて当業者により行われ得る。タンパク質配列中の目 的とされる修飾は、コード配列中の選択アミノ酸残基の変化、置換、交換、挿入 または欠失を包含し得る。例えば、１個またはそれ以上のシステイン残基を欠失 させ、あるいは別のアミノ酸と交換して分子のコンホメーションを変化させても よい。かかる変化、置換、交換、挿入または欠失のための方法は当業者に周知で ある（例えば、米国特許第４，１５８，５８４号参照）。好ましくは、かかる変 化、置換、交換、挿入または欠失はタンパク質の所望の活性を保持するものであ る。 全体的または部分的にタンパク質活性を保持すると期待され、かくしてスクリ ーニングまたは他の免疫学的方法に有用であり得るタンパク質配列の他のフラグ メントおよび誘導体も、本明細書の開示から当業者により容易に作製され得る。 かかる修飾は本発明により包含されると確信される。用途および生物学的活性 本発明のポリヌクレオチドおよびタンパク質は、下記の１つまたはそれ以上の 用途または生物学的活性(本明細書に引用されたアッセイに関連するものも含む) を示すと考えられる。本発明のタンパク質に関して説明された用途または活性は 、かかるタンパク質の投与または使用により、あるいはかかるタンパク質をコー ドしているポリヌクレオチドの投与または使用（例えば、遺伝子治療またはＤＮ Ａ導入に適したベクターのような）により提供され得る。 研究用途および有用性 本発明により提供されるポリヌクレオチドは、研究集団によって種々の目的に 使用され得る。分析用に、特徴付けまたは治療用途に；対応するタンパク質が優 先的に発現される（構成的に、または組織分化もしくは発達の特定段階において 、または疾病状態において発現される）組織のマーカーとして；さらにはサザン ゲルの分子量マーカーとして；染色体の同定または関連遺伝子位置のマッピング のための染色体マーカーまたはタグとして（標識された場合）；患者の内在性Ｄ ＮＡ配列と比較して潜在的な遺伝的障害の同定を行うために、ハイブリダイズさ せて新規な関連ＤＮＡ配列を発見するためのプローブとして；遺伝学的フィンガ ープリンティングのためのＰＣＲプライマーを得るための情報源として；他の新 規ポリヌクレオチドを発見するプロセスにおいて既知配列を「差し引く」ための プローブとして;「遺伝子チップ」または他の支持体に結合させるためにオリゴマ ーを選択し作製するために（発現パターンの試験用を含む）；ＤＮＡ免疫法を用 いて抗タンパク質抗体を惹起するために；ならびに抗ＤＮＡ抗体を惹起するか、 あるいはさらなる免疫応答を誘導するための抗原として、ポリヌクレオチドを使 用 して組換えタンパク質を発現させることができる。ポリヌクレオチドが、別のタ ンパク質に結合または潜在的に結合（例えば、受容体−リガンド相互作用におけ るように）するタンパク質をコードしている場合、それとともに結合が生じる他 のタンパク質をコードするポリヌクレオチドを同定するか、または結合相互作用 のインヒビターを同定するための相互作用トラップアッセイ（例えば、Gyurisら ，Cell 75:791-803(1993)に記載されたような）においてポリヌクレオチドを使 用することができる。 本発明により提供されるタンパク質は、高処理量スクリーニングのための一群 の多数のタンパク質中に含めて、生物学的活性を決定するためのアッセイにおい て；抗体の惹起または他の免疫応答を誘導するために；生物学的液体中のタンパ ク質（またはその受容体）のレベルを定量的に測定するために設計されたアッセ イにおける試薬（標識試薬を含む）として；対応するタンパク質が優先的に発現 される（構成的に、または組織分化もしくは発達の特定段階において、または疾 病状態において発現される）組織のマーカーとして；ならびに、もちろん関連受 容体またはリガンドを単離するために同様に用いることができる。タンパク質が もう１つのタンパク質に結合または潜在的に結合（例えば、受容体−リガンド相 互作用におけるように）する場合、それとともに結合が生じる他のタンパク質を 同定するか、または結合相互作用のインヒビターを同定するためにタンパク質を 使用することができる。これらの結合相互作用に関与するタンパク質を用いて、 結合相互作用に関するペプチドまたは低分子状インヒビターまたはアゴニストの スクリーニングを行うこともできる。 これらの研究用途のいずれかまたはすべては、研究用製品として商品化するた めに試薬グレードまたはキットのフォーマットへと発展させることができる。 上記使用を実行するための方法は当業者に周知である。かかる方法を開示する 文献は、限定するものではないが、「Molecular Cloning:A Laboratory Manual 」，2nd ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Sambrook，J.，E.F．Fri tschおよびT．Maniatis編1989,および「Methods in Enzymology:Guide to Molec ular Cloning Techniques」，Academic Press，Berger，S.L.およびA.R．Kimmel 編1987 を包含する。 栄養としての用途 本発明のポリヌクレオチドおよびタンパク質を栄養源または添加物として使用 することもできる。かかる用途は、限定するものではないが、タンパク質または アミノ酸添加物としての用途、炭素源としての用途、窒素源としての用途および 炭水化物源としての用途を包含する。かかる場合、本発明のタンパク質またはポ リヌクレオチドを特定の生物のエサとして添加してもよく、あるいは粉末、ピル 、溶液、懸濁液またはカプセルの形態のような別個の固体または液体調製物とし て投与することもできる。微生物の場合、微生物が培養される培地に本発明のタ ンパク質またはポリヌクレオチドを添加することができる。 サイトカインおよび細胞増殖／分化活性 本発明のタンパク質はサイトカイン活性、細胞増殖活性（誘導もしくは阻害） または細胞分化活性（誘導もしくは阻害）を示し得るか、またはある種の細胞集 団において他のサイトカインの産生を誘導し得る。今日まで見いだされてきた多 くのタンパク質性因子（すべての公知のサイトカインを包含する）は、１つまた はそれ以上の因子依存性細胞増殖アッセイにおいて活性を示しており、よって、 アッセイはサイトカイン活性の便利な確認法として役立つ。本発明のタンパク質 の活性は、細胞株（限定するものではないが、３２Ｄ、ＤＡ２、ＤＡ１Ｇ、Ｔ１ ０、Ｂ９、Ｂ９／１１、ＢａＦ３、ＭＣ９／Ｇ、Ｍ＋（ｐｒｅＢ Ｍ＋）、２Ｅ ８、ＲＢ５、ＤＡ１、１２３、Ｔ１１６５、ＨＴ２、ＣＴＬＬ２、ＴＦ−１、Ｍ ｏ７ｅおよびＣＭＫを包含する）のための多くの常套的な因子依存性細胞増殖ア ッセイのいずれかにより確認される。 本発明のタンパク質の活性を、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 Ｔ細胞または胸腺細胞の増殖についてのアッセイは、限定するものではないが 、Current Protocols in Immunology，J．E．Coligan，A.M．Kruisbeek，D.H．M argulies，E.M．Shevach，W Strober編，Pub．Greene Publishing Associates a nd Wiley-Interscience(Chapter 3，In Vitro assays for Mouse Lymphocyte Funct ion 3.1-3.19;Chapter 7，Immunologic studies in Humans);Takaiら，Ｊ．Immu nol．137:3494-3500，1986;Bertagnolliら，J．Immunol．145:1706-1712，1990; Bertagnolliら，Cellular Immunology 133:327-341，1991;Bertagnolliら，J．I mmunol．149:3778-3783，1992;Bowmanら，J．Immunol．152:1756-1761，1994に 記載されたものを包含する。 脾臓細胞、リンパ節細胞または胸腺細胞のサイトカイン産生および／または増 殖についてのアッセイは、限定するものではないが、Polyclonal T cell stimul ation，Kruisbeek，A.M.およびShevach，E.M．In Current Protocols in Immuno logy．J.E.e.a．Coligan編Vol 1 pp．3.12.1-3.12.14，John Wiley and Sons，T oronto．1994;およびMeasurement of mouse and human Interferon γ，Schreib er，R.D．In Current Protocols in Immunology．J.E.e.a．Coligan編Vol 1 pp ．6.8.1-6.8.8，John Wiley and Sons，Toronto．1994に記載されたものを包含 する。 造血およびリンパ球産生性細胞の増殖および分化についてのアッセイは、限定 するものではないが、Measurement of Human and Murine Interleukin 2 and In terleukin 4，Bottomly，K.，Davis，L.S.およびLipsky，P.E．In Current Prot ocols in Immunology．J.E.e.a．Coligan編Vol 1 pp．6.3.1-6.3.12，John Wile y and Sons，Toronto．1991;deVriesら，J．Exp．Med．173:1205-1211，1991;Mo reauら，Nature 336:690-692，1988;Greenbergerら，Proc．Natl．Acad．Sci．U .S.A．80:2931-2938，1983;Measurement of mouse and human interleukin 6‐N ordan，R．In Current Protocols in Immunology．J.E.e.a．Coligan編Vol 1 pp ．6.6.1-6.6.5，John Wiley and Sons，Toronto．1991;Smithら，Proc．Natl．A cad．Sci．U.S.A．83:1857-1861，1986;Measurement of human Interleukin 11 ‐Bennett，F.，Giannotti，J.，Clark，S.C.およびTurner，K．J．In Current Protocols in Immunology．J.E.e.a．Coligan編Vol 1 pp．6.15.1 John Wiley a nd Sons，Toronto．1991;Measurement of mouse and human Interleukin 9‐Cia rletta，A.，Giannotti，J.，Clark，S.C.およびTurner，K.J．In Current Prot ocols in Immunology．J.E.e.a．Coligan編Vol 1 pp．6.13.1，John Wiley and Sons， Toronto．1991に記載されたものを包含する。 抗原に対するＴ細胞クローンの応答についてのアッセイ（特に、増殖およびサ イトカイン産生を測定することによりＡＰＣ−Ｔ細胞相互作用ならびに直接的な Ｔ細胞の効果に影響を及ぼすタンパク質を同定する）は、限定するものではない が、Current Protocols in Immunology，J．E．Coligan，A.M．Kruisbeek，D.H ．Margulies，E.M．Shevach，W Strober編，Pub．Greene Publishing Associate s and Wiley-Interscience(Chapter 3，In Vitro assays for Mouse Lymphocyte Function;Chapter 6，Cytokines and their cellular receptors;Chapter 7，I mmunologic studies in Humans);Weinbergerら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 7 7:6091-6095，1980;Weinbergerら，Eur．J．Immun．11:405-411，1981;Takaiら ，J．Immunol．137:3494-3500，1986;Takaiら，J．Immunol．140:508-512，1988 に記載されたものを包含する。 免疫刺激または抑制活性 また本発明のタンパク質は、限定するものではないが、それについてのアッセ イ本明細書に記載する活性を包含する免疫刺激または免疫抑制活性を示すもので あってもよい。タンパク質は、種々の免疫不全症および障害（重症複合免疫不全 症（ＳＣＩＤ）を包含する）の処置において、例えば、Ｔおよび／またはＢリン パ球の増殖をアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションすることに おいて、ならびにＮＫ細胞および他の細胞集団の細胞溶解活性を有効ならしめる ことにおいて、有用であり得る。これらの免疫不全症は遺伝的なものであっても よく、またウイルス（例えば、ＨＩＶ）ならびに細菌または真菌感染により引き 起こされるものであってもよく、あるいは自己免疫疾患により引き起こされるも のであってもよい。より詳細には、ウイルス、細菌、真菌または他の感染物質に より引き起こされる感染性疾患、例えば、ＨＩＶ、肝炎ウイルス、ヘルペスウイ ルス、ミコバクテリア、リーシュマニアｓｐｐ．、マラリアｓｐｐ．による感染 およびカンジダ症のような種々の真菌感染症を、本発明のタンパク質を用いて治 療可能である。もちろん、この点において、免疫系に対するブーストが一般に所 望され得る場合、すなわち、ガンの治療において、本発明のタンパク質を用いて よい。 本発明のタンパク質を用いて治療してもよい自己免疫疾患は、例えば、結合組 織疾患、多発性硬化症、全身性エリトマーデス、慢性関節リウマチ、自己免疫性 肺炎、ギヤン−バレー症候群、自己免疫性甲状腺炎、インスリン依存性糖尿病、 重症筋無力症、対宿主性移植片病および自己免疫性炎症性眼疾患を包含する。本 発明のかかるタンパク質を、喘息または他の呼吸器系の疾患のようなアレルギー 性反応および症状の治療に用いてもよい。免疫抑制が望まれる他の症状（例えば 、喘息（特にアレルギー性喘息）および関連呼吸器系の問題を包含）を本発明の タンパク質を用いて治療してもよい。免疫抑制が望まれる他の状態（例えば、器 官移植を包含する）を、本発明のタンパク質を用いて治療してもよい。 本発明のタンパク質を用いて、多くのやり方で免疫応答を可能にすることもで きる。ダウンレギュレーションは、すでに進行中の免疫応答を阻害またはブロッ クする形態のものであってもよく、あるいは免疫応答の誘導を妨害することを含 むものであってもよい。Ｔ細胞応答を抑制することにより、あるいはＴ細胞中に 特異的な寛容を誘導することにより、あるいはその両方により活性化Ｔ細胞の機 能を阻害してもよい。一般的には、Ｔ細胞応答の免疫抑制は活性のある、非抗原 特異的なプロセスであり、Ｔ細胞を抑制因子に連続的に曝露することを必要とす る。寛容は、Ｔ細胞における非応答性またはアネルギーの誘導を含み、一般的に は抗原特異的であり寛容化因子への曝露を止めた後も持続するという点で免疫抑 制とは異なる。操作上は、寛容化因子の不存在下で特異的抗原に曝露した際のＴ 細胞応答の欠如により寛容が示され得る。 １つまたはそれ以上の抗原機能（限定するものではないが、Ｂリンパ球抗原機 能（例えばＢ７のような）を包含する）をダウンレギュレーションすることまた は妨害すること、例えば、活性化Ｔ細胞による高レベルのリンホカイン合成の妨 害は、組織、皮膚および器官の移植および対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）の状況 において有用であろう。例えば、Ｔ細胞機能のブロックは組織移植における組織 破壊を減少させるはずである。典型的には、組織移植において、移植片の拒絶反 応は、組織片がＴ細胞により外来のものと認識されることにより開始され、次い で、移植片を破壊する免疫反応が起こる。Ｂ７リンパ球抗原と免疫細胞上のその 本来的なリガンドとの相互作用を阻害またはブロックする分子（別のＢリンパ球 抗原（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−３）の活性を有するモノマー形態のペプチドと 混合された、あるいは単独の、Ｂ７−２活性を有する可溶性でモノマー形態のペ プチド、あるいはブロッキング抗体）の移植前の投与は、対応する副刺激シグナ ルを伝達することなく免疫細胞上の本来のリガンドへの分子の結合を誘導する可 能性がある。この点においてＢリンパ球抗原機能をブロックすることは、Ｔ細胞 のような免疫細胞によるサイトカイン合成を妨害し、かくして、免疫抑制剤とし て作用する。そのうえ、副刺激の欠如はＴ細胞をアネルギー化し、それによって 対象において寛容を誘発するのに十分であり得る。Ｂリンパ球抗原ブロッキング 試薬による長期の寛容の誘導により、これらのブロッキング試薬の繰り返し投与 の必要性が回避され得る。対象において十分な免疫抑制または寛容を達成するた めには、Ｂリンパ球抗原の組み合わせの機能をブロックすることも必要かもしれ ない。 器官移植拒絶反応またはＧＶＨＤを妨害することにおける個々のブロッキング 試薬の有効性を、ヒトにおける有効性を推定し得る動物モデルを用いて評価する ことができる。使用可能な適当な系の例は、ラットにおける同種心臓移植片およ びマウスにおける異種膵島細胞移植片を包含し、それらは両方ともインビボでの ＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質の免疫抑制効果を試験するために使用された（Le nschowら，Science 257:789-792(1992)およびTurkaら，Proc Natl．Acad．Sci． USA，89:11102-11105(1992)に記載されている）。さらに、ＧＶＨＤのマウスモ デル（Paul編，Fundamental Immunology，Ravan Press，New York，1989，pp.84 6-847参照）を用いて、インビボでの当該疾患の進行に対するＢリンパ球抗原機 能のブロッキング効果を決定することができる。 また、抗原機能をブロックすることは自己免疫疾患の治療にとり治療的に有用 であり得る。多くの自己免疫疾患は、自己組織に対して反応性があり、疾病の病 理に関与するサイトカインおよび自己抗体の産生を促進するＴ細胞の不適当な活 性化の結果である。自己反応性Ｔ細胞の活性化を妨害することは疾病の徴候を減 少または除去し得る。Ｂリンパ球抗原の受容体：リガンド相互作用を破壊するこ とによりＴ細胞の副刺激をブロックする試薬の投与を用いてＴ細胞活性化を阻害 し、疾病プロセスに関与し得る自己抗体またはＴ細胞由来のサイトカインの産生 を妨害することができる。さらに、ブロッキング試薬は、疾病の長期の軽減を導 く可能性のある自己反応性Ｔ細胞の抗原特異的寛容を誘導し得る。自己免疫疾患 の予防または改善におけるブロッキング試薬の有効性を、ヒトの自己免疫疾患に ついての十分に特徴付けられた多くの動物モデルを用いて決定することができる 。例は、マウス実験的自己免疫性脳炎、ＭＲＬ／ｌｐｒ／ｌｐｒマウスまたはＮ ＺＢハイブリッドマウスにおける全身性エリトマトーデス、ネズミ自己免疫性コ ラーゲン関節炎、ＮＯＤマウスおよびＢＢラットにおける糖尿病、ならびにマウ ス実験的重症筋無力症（Paul編，Fundamental Immunology，Raven Press，New Y ork，1989，pp.840-856）を包含する。 免疫応答をアップレギュレーションするための手段としての抗原機能（好まし くは、Ｂリンパ球抗原機能）のアップレギュレーションもまた治療に有用であり 得る。免疫応答のアップレギュレーションは存在している免疫応答を促進する形 態または最初の免疫応答を誘発する形態であってよい。例えば、Ｂリンパ球抗原 機能を刺激することによる免疫応答の促進は、ウイルス感染の場合に有用であり 得る。さらに、インフルエンザ、通常のかぜ、および脳炎のような全身的なウイ ルス性疾患を、刺激性形態のＢリンパ球抗原を全身投与することにより改善して もよい。 別法として、Ｔ細胞を患者から取り出し、本発明のペプチドを発現しているか 、または刺激性形態の本発明の可溶性ペプチドと一緒で、ウイルス抗原をパルス したＡＰＣでインビトロにおいてこのＴ細胞を副刺激し、次いで、インビトロで 活性化されたＴ細胞を患者体内に再導入することにより、感染患者における抗ウ イルス免疫応答を促進してもよい。抗ウイルス免疫応答を促進するもう１つの方 法は、感染細胞を患者から単離し、本明細書記載の本発明のタンパク質をコード する核酸でそれらをトランスフェクトして、細胞がその表面にタンパク質全体ま た は一部を発現するようにし、次いで、トランスフェクトした細胞を患者体内に再 導入することであろう。すると、感染細胞はインビボにおいて副刺激シグナルを Ｔ細胞に送達することができ、そのことによりＴ細胞を活性化することができよ う。 もう１つの適用例において、抗原機能（好ましくは、Ｂリンパ球抗原機能）の アップレギュレーションまたは促進は腫瘍免疫性の誘導において有用であり得る 。本発明の少なくとも１種のペプチドをコードする核酸でトランスフェクション された腫瘍細胞（例えば、肉腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、ガ ン腫）を対象に投与して対象中の腫瘍特異的寛容を克服することができる。所望 ならば、腫瘍細胞をトランスフェクトしてペプチドの組み合わせを発現させるこ とができる。例えば、患者から得た腫瘍細胞を、Ｂ７−２様活性を有するペプチ ドのみ、またはＢ７−１様活性および／またはＢ７−３様活性を有するペプチド と組み合わせて発現することを指令する発現ベクターで、エクスビボにおいてト ランスフェクトすることができる。トランスフェクトされた腫瘍細胞を患者に戻 して、トランスフェクトされた細胞の表面上にペプチドを発現させる。別法とし て、遺伝子治療法を用いてインビボでのトランスフェクションのために腫瘍細胞 を標的化することができる。 腫瘍細胞表面上におけるＢリンパ球抗原の活性を有する本発明のペプチドの存 在は、Ｔ細胞に必要な副刺激シグナルを提供して、Ｔ細胞により媒介されるトラ ンスフェクトされた腫瘍細胞に対する免疫応答を誘導する。さらに、ＭＨＣクラ スＩまたはＭＨＣクラスＩＩ分子を欠く腫瘍細胞、あるいは十分量のＭＨＣクラ スＩまたはＭＨＣクラスＩＩ分子を再発現できない腫瘍細胞を、ＭＨＣクラスＩ α鎖タンパク質およびβ₂マイクログロブリンタンパク質またはＭＨＣクラスＩ Ｉα鎖タンパク質およびＭＨＣクラスＩＩβ鎖タンパク質の全体または一部（例 えば、細胞質ドメイン短縮化部分）をコードしている核酸でトランスフェクショ ンして、そのことによりＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩタンパク質を細 胞表面上に発現させることができる。Ｂリンパ球抗原（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７ −２、Ｂ７−３）の活性を有するペプチドと組み合わせた適当なクラスＩまたは クラスＩＩ ＭＨＣの発現は、Ｔ細胞により媒介されるトランスフェクトされた 腫瘍細胞に対する免疫応答を誘導する。所望により、インバリアント鎖のような 、ＭＨＣクラスＩＩ結合タンパク質の発現をブロックするアンチセンス構築物を コードしている遺伝子を、Ｂリンパ球抗原の活性を有するペプチドをコードして いるＤＮＡとともに同時トランスフェクトして腫瘍関連抗原の提示を促進し、腫 瘍特異的免疫性を誘導こともできる。よって、ヒト対象におけるＴ細胞により媒 介される免疫応答の誘導は、対象における腫瘍特異的寛容を克服するに十分であ り得る。 本発明のタンパク質の活性を、特に、下記の方法により測定してもよい。 胸腺細胞または脾臓細胞の細胞傷害性に適したアッセイは、限定するものでは ないが、Current Protocols in Immunology，J．E．Coligan，A.M．Kruisbeek， D.H．Margulies，E.M．Shevach，WStrober編，Pub．Greene Publishing Assocla tes and Wiley-Interscience(Chapter 3，In Vitro assays for Mouse Lymphocy te Function 3.1-3.19;Chapter 7，Immunologic studies in Humans);Herrmann ら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 78:2488-2492，1981;Herrmannら，J．Immunol ．128:1968-1974，1982;Handaら，J．Immunol．135:1564-1572，1985;Takaiら， J．Immunol．137:3494-3500，1986;Takaiら，J．Immunol．140:508-512，1988;H errmannら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 78:2488-2492，1981;Herrmannら，J． Immunol．128:1968-1974，1982;Handaら，J．Immunol．135:1564-1572，1985;Ta kaiら，J．Immunol．137:3494-3500，1986;Bowmanetら，J．Virology 61:1992-1 998;Takaiら，J．Immunol．140:508-512，1988;Bertagnolliら，Cellular Immun ology 133:327-341，1991;Brownら，J．Immunol．153:3079-3092，1994に記載さ れたアッセイを包含する。 Ｔ細胞依存性免疫グロブリン応答およびイソタイプスイッチングについてのア ッセイ（特に、Ｔ細胞依存性抗体応答を調節し、Ｔｈ１／Ｔｈ２プロフィールに 影響するタンパク質を同定する）は、限定するものではないが、Maliszewski，J .Immunol．144:3028-3033，1990に記載されているアッセイを包含し、さらにＢ 細胞の機能についてのアッセイは、In vitro antibody production，Mond,J.J.a nd Brunswick,M．In Current Protocols in Immunology J.E.e.a.Coligan編Vol 1 p p.3.8.1-3.8.16，John Wiley and Sons，Toronto 1994に記載のアッセイを包含 する。 混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイ（特に、主としてＴｈ１およひＣＴＬ応 答を発生させるタンパク質を同定する）は、限定するものではないが、Current Protocols in Immunology，J．E．Coligan，A.M．Kruisbeek，D.H．Margulies， E.M．Shevach，W Strober編，Pub．Greene Publishing Associates and Wiley-I nterscience(Chapter 3，In Vitro assays for Mouse Lymphocyte Function 3.1 -3.19;Chapter 7，Immunologic studies in Humans);Takaiら，J．Immunol．137 :3494-3500，1986;Takaiら，J．Immunol．140:508-512，1988;Bertagnolliら，J ．Immunol．149:3778-3783，1992に記載されたアッセイを包含する。 樹状細胞依存性アッセイ（特に、ナイーブＴ細胞を活性化する樹状細胞により 発現されるタンパク質を同定する）は、限定するものではないが、Gueryら，J． Immunol．134:536-544，1995;Inabaら，Journal of Experimental Medicine 173 :549-559，1991;Macatoniaら，Journal of Immunology 154:5071-5079，1995;Po rgadorら，Journal of Experimental Medicine 182:255-260，1995;Nairら，Jou rnal of Virology 67:4062-4069，1993;Huangら，Science 264:961-965，1994;M acatoniaら，Journal of Experimental Medicine 169:1255-1264，1989;Bhardwa jら，Journal of Clinical Investigation 94:797-807，1994;およびInabaら，J ournal of Experimental Medicine 172:631-640，1990に記載されたアッセイを 包含する。 リンパ球生存／アポトーシスについてのアッセイ（特に、スーパー抗原誘導後 のアポトーシスを防止するタンパク質、ならびにリンパ球のホメオスタシスを調 節するタンパク質を同定する）は、限定するものではないが、Darzynkiewiczら ，Cytometry 13:795-808，1992;Gorczycaら，Leukemia 7:659-670，1993;Gorczy caら，Cancer Research 53:1945-1951，1993;Itohら，Cell 66:233-243，1991;Z acharchuk，Journal of Immunology 145:4037-4045，1990;Zamaiら，Cytometry 14:891-897，1993;Gorczycaら，International Journal of Oncology 1:639-648 ， 1992に記載のアッセイを包含する。 初期段階のＴ細胞のコミットメント（commitment）および発達に影響を及ぼす タンパク質についてのアッセイは、限定するものではないが、Anticaら，Blood 84:111-117,1994;Fineら，Cellular Immunology 155:111-122，1994;Galyら，Bl ood 85:2770-2778，1995;Tokiら，Proc．Nat．Acad．Sci．USA 88:7548-7551，1 991に記載のアッセイを包含する。 造血調節活性 本発明のタンパク質は、造血の調節において有用であり得、それゆえ、骨髄系 またはリンパ系細胞欠乏症の治療において有用であり得る。コロニー形成細胞ま たは因子依存性細胞株を支持する最低限の生物学的活性でさえも、造血の調節へ の関与を示している。例えば、赤血球系前駆細胞の増殖を単独であるいは他のサ イトカインと組み合わされて支持し、それによって例えば種々の貧血の治療に有 用性を示すこと、あるいは放射線療法／化学療法と組み合わされての赤血球系前 駆細胞および／または赤血球系細胞の産生を刺激することにおける使用;例えば 、化学療法と組み合わされて、顆粒球のような骨髄系細胞および単球／マクロフ ァージの増殖を支持して（すなわち、伝統的なＣＳＦ活性）、引き続き起こる骨 髄抑制を防止または処置すること；巨核球の増殖、次いで、血小板の増殖を支持 し、それにより血小板減少症のような種々の血小板障害を予防または治療するこ と、および一般的には血小板輸液の代わりのあるいはそれに相補的な使用；さら に／あるいは造血幹細胞（成熟して上記のいずれかおよびすべての造血細胞とな り、それゆえ、種々の幹細胞障害（通常には、移植により治療される障害であり 、限定するものではないが、再生不良性貧血および発作性夜間ヘモグロビン尿症 を包含する）における治療的有用性を示す）の増殖を支持すること、ならびに放 射線／化学療法後に、インビボまたはエクスビボで（すなわち、骨髄移植または 末梢前駆細胞移植（同種または異種）と組み合わせて）、幹細胞コンパートメン トを、正常細胞としてまたは遺伝子治療のために遺伝子操作されて細胞再集団化 することにおいても有用である。 本発明のタンパク質の活性を、特に、下記の方法によって測定してもよい。 種々の造血細胞株の増殖および分化に適したアッセイはすでに引用されている 。 胚幹細胞の分化についてのアッセイ（特に、胚分化造血に影響するタンパク質 を同定する）は、限定するものではないが、JohanssonらCellular Biology 15:1 41-151，1995;Kellerら，Molecular and Cellular Biology 13:473-486，1993;M cClanahanら，Blood 81:2903-2915，1993に記載のアッセイを包含する。 幹細胞の生存および分化のアッセイ（特に、リンパ−造血を調節するタンパク 質を同定する）は、限定するものではないが、Methylcellulose colony forming assays，Freshney，M.G．In Culture of Hematopoietic Cells．R.I．Freshney ，ら編Vol pp．265-268，Wiley-Liss，Inc.，New York，NY．1994;Hirayamaら， Proc．Natl．Acad．Sci．USA 89:5907-5911，1992;Primitive hematopoietic co lony forming cells with high proliferative potentlal，McNiece，I.K．およ びBriddell，R.A．In Culture of Hematopoietic Cells．R.I．Freshneyら編Vol pp．23-39，Wiley-Liss，Inc.，New York，NY．1994;Nebenら，Experimental H ematology 22:353-359，1994;Cobblestone area forming cell assay，Ploemach er，R.E．In Culture of Hematopoietic Cells．R.I．Freshney，ら編Vol pp．1 -21，Wiley-Liss，Inc..，New York，NY．1994;Long term bone marrow culture s in the presence of stromal cells，Spooncer，E.，Dexter，M.およびAllen ，T．In Culture of Hematopoietic Cells．R.I．Freshneyら編Vol pp．163-179 ，Wiley-Liss，Inc.，New York，NY．1994;Long term culture initiating cell assay，Sutherland，H.J．In Culture of Hematopoietic Cells．R.I．Freshne yら編Vol pp．139-162，Wiley-Liss，Inc.，New York，NY．1994に記載されたア ッセイを包含する。 組織増殖活性 本発明のタンパク質は、骨、軟骨、腱、靭帯および／または神経組織の成長ま たは再生、ならびに創傷治癒および組織修復および置換に用いる組成物において 、さらに熱傷、裂傷および潰瘍の治療においても有用性を有し得る。 骨が正常には形成されない環境において軟骨および／または骨の成長を誘導す る本発明のタンパク質は、ヒトおよび他の動物における骨折および軟骨損傷また は欠損の治癒における用途がある。本発明のタンパク質を用いるかかる調製物は 、閉鎖骨折ならびに解放骨折の軽減に予防的に有用であり、また人工関節の固定 の改善にも有用である。骨形成因子により誘導されるデノボ骨形成は、先天性の 、外傷により誘発された、あるいは腫瘍学的切除により誘発される脳顔面頭蓋の 欠損の修復に貢献し、さらに美容整形外科手術においても有用である。 本発明のタンパク質を歯周病の治療および他の歯の修復プロセスに用いてもよ い。かかる作用剤は、骨形成細胞を誘引し、骨形成細胞の増殖を刺激し、あるい は骨形成細胞前駆体の分化を誘導する環境を提供し得る。本発明のタンパク質は 、例えば、骨および／または軟骨修復の刺激による、あるいは炎症または炎症プ ロセスにより媒介される組織破壊のプロセス（コラゲナーゼ活性、破骨細胞活性 など）をブロックすることによる、骨粗鬆症または骨関節炎の治療においても有 用であり得る。 本発明のタンパク質に起因し得る組織再生活性のもう１つのカテゴリーは腱／ 靭帯の形成である。腱／靭帯様組織または他の組織が正常には形成されない環境 におけるかかる組織の形成を誘導する本発明のタンパク質は、ヒトおよび他の動 物における腱または靭帯の裂傷、変形および他の腱または靭帯の欠損の治癒に適 用される。腱／靭帯様組織誘導タンパク質を用いるかかる調製物は、腱または靭 帯組織に対する損傷の予防ならびに腱または靭帯の骨または他の組織への固定の 改善、ならびに腱または靭帯組織に対する欠陥の修復に用いてもよい。本発明の 組成物により誘導されるデノボ腱／靭帯様組織形成は、先天性の、外傷により誘 発される、または他の起源の腱もしくは靭帯の欠損の修復に貢献し、さらに腱ま たは靭帯の付着または修復のための美容整形外科手術においても有用である。本 発明の組成物は、腱−または靭帯−形成細胞を誘引し、腱−または靭帯−形成細 胞の増殖を刺激し、腱−または靭帯−形成細胞の前駆体の分化を誘導し、あるい はインビボに戻した場合に組織修復を行うようにエクスビボで腱／靭帯細胞また は前駆体の増殖を誘導する環境を提供する。本発明の組成物は、腱炎、手根管症 候群および他の腱または靭帯の欠損にも有用である。本発明の組成物は、当該分 野で周知であるように、適当なマトリックスおよび／または隔離剤を担体として 含んでいてもよい。 本発明のタンパク質は、神経細胞または神経組織に対する変性、死滅もしくは 外傷が関与する、神経細胞の増殖ならびに神経および脳組織の再生に、すなわち 、中枢および末梢神経系疾患およびニューロパシーならびに機械的疾患および外 傷性障害の治療にも有用であり得る。より詳細には、末梢神経傷害、末梢ニュー ロパシーおよび局在化ニューロパシーのような末梢神経系の疾病、ならびにアル ツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症およ びシャイ−ドレーガー症候群のような中枢神経系の疾病の治療にタンパク質を使 用してもよい。本発明により治療してもよいさらなる症状は、脊髄障害のような 機械的および外傷性障害、頭部外傷ならびに卒中のような脳血管系の疾患を包含 する。化学療法または他の医学的療法により引き起こされる末梢ニューロパシー もまた、本発明のタンパク質を用いて治療可能である。 また本発明のタンパク質は、限定するものではないが、圧迫性潰瘍、血管機能 不全に関連した潰瘍、外科的および外傷による創傷などを包含する非治癒性創傷 のより良好なまたはより迅速な閉口の促進にも有用であり得る。 また本発明のタンパク質は、器官（例えば、膵臓、肝臓、腸、腎臓、皮膚、内 皮を包含する）、筋肉（平滑筋、骨格筋または心筋）、および血管（血管内皮を 包含する）組織のような他の組織の生成または再生、あるいはかかる組織を構成 している細胞の増殖促進のための活性を示し得る。望ましい効果の一部は、線維 症性瘢痕を阻害または調節することによる正常組織の再生であってもよい。本発 明のタンパク質は脈管形成活性も示し得る。 本発明のタンパク質は、腸の保護または再生、および肺または肝臓の線維症、 種々の組織の再灌流傷害、および全身的なサイトカイン損傷により生じる症状の 治療にも有用であり得る。 本発明のタンパク質は、前駆体組織または細胞からの上記組織の分化の促進ま たは抑制；あるいは上記組織の増殖阻害にも有用であり得る。 本発明のタンパク質の活性は、とりわけ、以下の方法により測定してもよい。 組織生成活性についてのアッセイは、限定するものではないが、国際公開ＷＯ ９５／１６０３５（骨、軟骨、腱）;国際公開ＷＯ９５／０５８４６（神経、ニ ューロン）；国際公開ＷＯ９１／０７４９１（皮膚、内皮）に記載されたアッセ イを包含する。 創傷治癒活性についてのアッセイは、限定するものではないが、Winter，Epid ermal Wound Healing，pps．71-112(Maibach，HIおよびRovee，DT編)，Year Boo k Medical Publishers，Inc.，Chicago（EaglsteinおよびMertz，J．Invest．De rmatol 71:382-384(1978)により修飾されている）に記載されたものを包含する 。 アクチビン／インヒビン活性 また、本発明のタンパク質はアクチビン−またはインヒビン−関連活性を示し 得る。インヒビンは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出阻害能により特徴付け られ、アクチビンは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出刺激能により特徴付け られる。よって、本発明のタンパク質は、単独であるいはインヒビンαファミリ ーのメンバーとのヘテロダイマーの形態で、雌性哺乳動物の受胎能を減少させ、 雄性哺乳動物の精子形成を減少させるインヒビンの能力に基づく避妊薬として有 用であり得る。十分な量の他のインヒビンの投与により、これらの哺乳動物にお いて不妊を誘導することができる。別法として、本発明のタンパク質は、ホモダ イマーとしてあるいはインヒビン−βグループの他のタンパク質のサブユニット とのヘテロダイマーとして、下垂体前葉細胞からのＦＳＨ放出の刺激におけるア クチビン分子の能力に基づいて、受胎能誘導治療薬として有用であり得る。例え ば、米国特許第４，７９８，８８５号参照。また本発明のタンパク質は、性的に 未成熟な哺乳動物における受胎能の開始の向上に有用である可能性があり、その 結果、ウシ、ヒツジおよびブタのような家畜の生存期間中の繁殖力が増大する。 本発明のタンパク質の活性は、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 アクチビン／インヒビン活性についてのアッセイは、限定するものではないが 、 Valeら，Endocrinology 91:562-572，1972;Lingら，Nature 321:779-782，1986; Valeら，Nature 321:776-779，1986;Masonら，Nature 318:659-663，1985;Forag eら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 83:3091-3095，1986に記載のアッセイを包含 する。 走化性／ケモキネシス活性 本発明のタンパク質は、哺乳動物細胞、例えば単球、好中球、線維芽細胞、Ｔ 細胞、肥満細胞、好酸球、上皮細胞および／または内皮細胞の走化性またはケモ キネシス活性を有する（例えば、ケモカインとして作用する）可能性がある。走 化性およびケモキネシスタンパク質を用いて所望の細胞集団を所望の作用部位に 動員または誘引することができる。走化性またはケモキネシスタンパク質は、組 織に対する創傷および他の外傷の治療ならびに局所的な感染の治療に特に有利で ある。例えば、リンパ球、単球または好中球の腫瘍または感染部位への誘引は、 腫瘍または感染因子に対する免疫応答を改善し得る。 かかる細胞集団の方向付けられた方向または運動を、直接的または間接的に刺 激可能な場合には、タンパク質またはペプチドは特定の細胞集団に対して走化性 活性を有している。好ましくは、タンパク質またはペプチドは、細胞の方向づけ られた運動を直接的に刺激する能力を有する。特定のタンパク質が細胞集団に対 する走化性活性を有するかどうかを、かかるタンパク質またはペプチドを細胞走 化性についてのいずれかの公知のアッセイに用いることにより容易に決定するこ とができる。 本発明のタンパク質の活性は、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 走化性活性についてのアッセイ（走化性を誘導または妨害するタンパク質を同 定する）は、膜を横切る細胞の移動を誘導するタンパク質の能力ならびに一方の 細胞集団の他方の細胞集団への付着を誘導するタンパク質の能力を測定するアッ セイからなる。移動および付着に適したアッセイは、限定するものではないが、 Current Protocols in Immunology，J.E．Coligan，A.M．Kruisbeek，D.H．Marg ulies，E.M．Shevach，W.Strober編，Pub．Greene Publishing Associates and Wiley-Interscience(Chapter 6.12，Measurement of alpha and beta Chemokine s 6.12.1-6.12.28;TaubらJ．Clin．Invest．95:1370-1376，1995;LindらAPMIS 1 03:140-146，1995;MullerらEur．J．Immunol．25:1744-1748;GruberらJ．of Imm unol．152:5860-5867，1994;JohnstonらJ．of Immunol．153:1762-1768，1994に 記載のアッセイを包含する。 止血および血栓溶解活性 また、本発明のタンパク質は、止血または血栓溶解活性を示す可能性がある。 結果として、かかるタンパク質は、種々の凝血障害（血友病のような遺伝性障害 を包含する）の治療に有用であり、あるいは外傷、手術または他の原因により生 じた創傷の治療における凝血および他の止血事象を促進することが予想される。 本発明のタンパク質は、血栓の溶解または血栓形成阻害ならびにそれらにより生 じる症状（例えば、心筋梗塞および中枢神経系血管の梗塞（例えば、卒中）のよ うな）の治療および予防に有用であり得る。 本発明のタンパク質の活性を、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 止血および血栓溶解活性についてのアッセイは、限定するものではないが、Li netら，J．Clin．Pharmacol．26:131-140，1986;Burdickら，Thrombosis Res．4 5:413-419，1987;Humphreyら，Fibrinolysis 5:71-79(1991);Schaub，Prostagla ndins 35:467-474，1988に記載のアッセイを包含する。 受容体／リガンド活性 また、本発明のタンパク質は、受容体、受容体リガンドまたは受容体／リガン ド相互作用のインヒビターもしくはアゴニストとしての活性を示し得る。かかる 受容体およびリガンドの例は、限定するものではないが、サイトカイン受容体お よびそれらのリガンド、受容体キナーゼおよびそれらのリガンド、受容体ホスフ ァターゼおよびそれらのリガンド、細胞−細胞相互作用に関与する受容体および それらのリガンド（限定するものではないが、細胞接着分子（セレクチン、イン テグリンおよびそれらのリガンドのような）ならびに抗原提示、抗原認識、細胞 性 および体液性免疫応答の発生に関与する受容体／リガンド対を包含する）を包含 する。受容体およびリガンドは、関連する受容体／リガンド相互作用に対する潜 在的なペプチドまたは低分子インヒビターのスクリーニングにも有用である。本 発明のタンパク質（限定するものではないが、受容体およびリガンドのフラグメ ントを包含する）は、それ自体、受容体／リガンド相互作用のインヒビターとし て有用であり得る。 本発明のタンパク質の活性を、とりわけ、下記の方法により測定してもよい。 受容体−リガンド活性に適当なアッセイは、限定するものではないが、Curren t Protocols in Immunology，J．E．Coligan，A．M．Kruisbeek，D．H．Marguli es，E．M．Shevach，W．Strober編，Pub．Greene Publishing Associates and W iley-Interscience(Chapter 7.28，Measurement of Cellular Adhesion under s tatic conditions 7.28.1-7.28.22)，Takaiら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 84 :6864-6868，1987;Biererら，J．Exp．Med．168:1145-1156，1988;Rosensteinら ，J．Exp．Med．169:149-160 1989;Stoltenborgら，J．Immunol．Methods 175:5 9-68，1994;Stittら，Cell 80:661-670，1995に記載のアッセイを包含する。 抗炎症活性 また、本発明のタンパク質は抗炎症活性を示し得る。抗炎症活性は、炎症応答 に関与している細胞に刺激を与えることにより、細胞−細胞相互作用（例えば、 細胞接着のような）を阻害または促進することにより、炎症プロセスに関与して いる細胞の走化性を阻害または促進することにより、細胞溢出を阻害または促進 することにより、あるいは炎症応答をより直接的に阻害または促進する他の因子 の産生を刺激または抑制することにより達成され得る。かかる活性を示すタンパ ク質を用いて炎症性症状（慢性もしくは急性症状を包含する）（限定するもので はないが、感染に関連した炎症（敗血性ショック、敗血症もしくは全身性炎症応 答症候群（ＳＩＲＳ）のような）、虚血−再潅流傷害、エンドトキシンによる致 命的傷害、関節炎、補体により媒介される超急性拒否反応、腎炎、サイトカイン もしくはケモカインにより誘導される肺の傷害、炎症性腸疾患、クローン病また はＴＮＦもしくはＩＬ−１のようなサイトカインの過剰産生から生じる疾病を包 含する）を治療することができる。本発明のタンパク質は、アナフィラキシーお よび抗原性物質もしくは材料に対する過敏症の治療にも有用であり得る。カドヘリン／腫瘍侵入抑制活性 カドヘリンはカルシウム依存性接着分子であり、発達中において、詳細には特 定の細胞タイプを決定することにおいて主要な役割を果たしていると思われる。 正常なカドヘリン発現の損失または変化は、腫瘍の増殖および転移に関連した細 胞接着特性の変化を誘導し得る。カドヘリンの機能不全は、尋常性天疱瘡および 落葉状天疱瘡（自己免疫性の皮膚水泡疾患）、クローン病、およびいくつかの発 達異常のようなヒトの他の疾病にも関与している。 カドヘリンスーパーファミリーは４０余りのメンバーを包含し、それぞれが異 なる発現パターンを有している。このスーパーファミリーのすべてのメンバーは 、共通の保存された細胞外反復（カドヘリンドメイン）を有するが、分子の他の 部分において構造の相違が見られる。カドヘリンドメインはカルシウムに結合し てそれらの三次構造を形成するので、カルシウムはそれらの接着を媒介するため に必要である。第１のカドヘリンドメインにおける少数のアミノ酸のみがホモフ ィリックな接着のための基礎を提供するので、この認識部位の修飾はカドヘリン の特異性を変化させる可能性があり、その結果、それ自体のみを認識するのでは なく、変異分子は異なるカドヘリンにも結合できるようになる。さらに、いくつ かのカドヘリンは他のカドヘリンとのヘテロフィリックな接着にも関与している 。 カドヘリンスーパーファミリーのメンバーの１つであるＥ−カドヘリンは上皮 細胞タイプにおいて発現される。病理学的には、Ｅ−カドヘリン発現が腫瘍にお いて失われる場合、悪性細胞は侵入性となり、ガンが転移する。Ｅ−カドヘドリ ンを発現するポリヌクレオチドをガン細胞株にトランスフェクトすることは、変 化した細胞形態を正常に戻し、細胞の相互およびその基質への接着性を回復させ 、細胞増殖速度を低下させ、足場非依存性細胞の増殖を劇的に減少させることに より、ガンに関連した変化を回復させた。よって、Ｅ−カドヘドリン発現を再導 入 することは、ガン腫をより進行していない段階に戻す。他のカドヘドリンも、他 の組織タイプ由来のガン腫において同じ侵入抑制的役割を有している可能性があ る。それゆえ、カドヘドリン活性を有する本発明のタンパク質、およびかかるタ ンパク質をコードする本発明のポリヌクレオチドを用いてガンを治療することが できる。かかるタンパク質またはポリヌクレオチドをガン細胞に導入することは 、正常なカドヘドリン発現を提供することにより、これらの細胞において観察さ れるガン性の変化を減少または除去し得る。 ガン細胞は、その起源とは異なる組織タイプのカドヘリンを発現し、それゆえ これらのガン細胞を身体中の異なる組織に侵入でき、転移できるようにすること も示されている。カドヘリン活性を有する本発明のタンパク質、およびかかるタ ンパク質をコードする本発明のポリヌクレオチドは、これらの細胞において不適 切に発現されたカドヘドリンと置換し、正常な細胞接着特性を回復させ、細胞の 転移傾向を減少させ、あるいは除去し得る。 さらに、カドヘリン活性を有する本発明のタンパク質、およびかかるタンパク 質をコードする本発明のポリヌクレオチドを用いてカドヘリンを認識しこれに結 合するする抗体を得ることもできる。かかる抗体を用いて不適切に発現された腫 瘍細胞カドヘドリンの接着をブロックし、細胞が他の場所で腫瘍を形成しないよ うにすることもできる。かかる抗−カドヘドリン抗体を、ガンの等級、病理学的 タイプ、および予後のためのマーカーとして使用することもできる。すなわち、 ガンが進行すればするほど、カドヘドリン発現は低下し、カドヘドリン結合抗体 を用いることによりこのカドヘドリン発現の低下を検出することができる。 カドヘドリン活性を有する本発明のタンパク質のフラグメント、好ましくはカ ドヘドリン認識部位のデカペプチドを含むポリペプチド、およびかかるタンパク 質フラグメントをコードする本発明のポリヌクレオチドを用いて、カドヘリンに 結合させ、望ましくない効果を生じる様式でカドヘリンの結合を妨げることによ り、カドヘリン機能をブロックすることもできる。さらに、カドヘリン活性を有 する本発明のタンパク質のフラグメント、好ましくはガン患者の循環系において 安定であることがわかっている短縮化された可溶性カドヘドリンフラグメント、 およびかかるタンパク質フラグメントをコードするポリヌクレオチドを用いて正 しい細胞−細胞接着を混乱させることもできる。 カドヘドリンの接着および侵入抑制活性についてのアッセイは、限定するもの ではないがHortschらJ Biol Chem 270(32):18809-18817，1995;MiyakiらOncogen e 11:2547-2552，1995;OzawaらCell 63:1033-1038，1990に記載されたものを包 含する。 腫瘍阻害活性 腫瘍の免疫学的治療または予防に関する上記活性のほかに、本発明のタンパク 質は他の抗腫瘍活性を示し得る。あるタンパク質は腫瘍増殖を直接的または間接 的に（例えば、ＡＤＣＣを介して）阻害し得る。あるタンパク質は、腫瘍組織ま たは腫瘍前駆体組織に作用することにより、腫瘍増殖を支持するに必要な組織の 形成を阻害することにより（例えば、脈管形成を阻害することにより）、腫瘍増 殖を阻害する他の因子、作用剤または細胞タイプの産生を引き起こすことにより 、あるいは腫瘍増殖を促進する因子、作用剤または細胞タイプを除去または阻害 することにより腫瘍阻害活性を示し得る。 他の活性 本発明のタンパク質はまた、下記のさらなる活性または効果の１つまたはそれ 以上を示し得る：細菌、ウイルス、真菌および他の寄生体（これらに限定しない ）を包含する感染性因子の増殖、感染もしくは機能の阻害またはその殺傷；身長 、体重、体毛の色、目の色、皮膚、肥痩比（fat to lean ratio）または他の組 織の色素沈着、または器官もしくは身体部分のサイズもしくは形態（例えば、豊 胸またはその逆、骨の形態もしくは形状の変化）（これらに限定しない）を包含 する身体特性への影響（抑制または促進）；バイオリズムまたは心周期もしくは 律動への影響；雄性または雌性対象の繁殖能への影響；摂食した脂肪、脂質、タ ンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル、補因子または他の栄養因子もしくは 成分の代謝、異化、同化、プロセシング、利用、貯蔵または排除への影響；食欲 、性 欲、ストレス、認識（認識障害を包含する）、鬱病（鬱病性障害を包含する）お よび暴力的行為（これらに限定しない）を包含する行動特性への影響；鎮痛効果 または他の痛み軽減効果の提供；造血系以外の系統における胚幹細胞の分化およ び増殖の促進；ホルモンまたは内分泌活性；酵素の場合、酵素欠乏の修正および 欠乏関連疾患の治療；過剰増殖性障害（例えば、乾癬のような）の治療；免疫グ ロブリン様活性（例えば、抗原または補体に結合する能力のような）；ならびに ワクチン組成物において抗原として作用してかかるタンパク質またはかかるタン パク質と交差反応する他の物質もしくは存在に対する免疫応答を惹起する能力。投与および用量 本発明のタンパク質（どのような供給源（限定するものではないが、組換えお よび非組換え供給源を包含する）由来であってもよい）を、医薬上許容される担 体と合して医薬組成物中に用いてもよい。かかる組成物は（タンパク質および担 体のほかに）、希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、および当 該分野で周知の他の物質を含有していてもよい。用語「医薬上許容される」は、 有効成分の生物学的活性の有効性を妨害しない無毒の物質を意味する。担体の特 性は投与経路に依存する。本発明の医薬組成物は、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、 ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ −７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３ 、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＦＮ、ＴＮＦ０、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、Ｇ−ＣＳ Ｆ、Ｍｅｇ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、幹細胞因子、およびエリスロポエチン のようなサイトカイン、リンホカイン、または他の造血因子を含有していてもよ い。医薬組成物はさらに、タンパク質活性を増強し、あるいは治療においてその 活性または有用性を補う他の作用剤を含有していてもよい。かかるさらなる因子 および／または作用剤を医薬組成物に含有させて、本発明のタンパク質との相乗 効果を発揮させ、あるいは副作用を最小化してもよい。逆に、特定のサイトカイ ン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子または抗血栓因子、または抗炎 症剤の処方物に本発明のタンパク質を含有させて、サイトカイン、リンホカイン 、他 の造血因子、血栓溶解因子または抗血栓因子、または抗炎症剤の副作用を最小化 してもよい。 本発明のタンパク質は、多量体(例えば、ヘテロダイマーもしくはホモダイマ ー)またはそれ自体もしくは他のタンパク質との複合体となって活性であり得る 。結果的に、本発明の医薬組成物は、かかる多量体または複合体形態の本発明の タンパク質を含むものであってもよい。 本発明の医薬組成物は、本発明のタンパク質と、タンパク質もしくはペプチド 抗原との複合体の形態であってもよい。タンパク質および／またはペプチド抗原 は、Ｂリンパ球ならびにＴリンパ球に対して刺激シグナルを送達するであろう。 Ｂリンパ球はその表面免疫グロブリン受容体を通して抗原に応答するであろう。 Ｔリンパ球は、ＭＨＣタンパク質による抗原提示後、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を 通して抗原に応答するであろう。ＭＨＣならびに宿主細胞のクラスＩおよびクラ スＩＩのＭＨＣ遺伝子によりコードされたものを包含する構造上関連したタンパ ク質は、Ｔリンパ球に対するペプチド抗原の提示に役立つであろう。抗原成分は また、精製ＭＨＣ−ペプチド複合体単独として、または直接Ｔ細胞にシグナルを 送ることのできる副刺激分子とともに供給され得る。あるいはまた、Ｂ細胞上の 表面免疫グロブリンおよび他の分子に結合し得る抗体ならびにＴ細胞上のＴＣＲ および他の分子に結合し得る抗体を、本発明の医薬組成物と混合することもでき る。 本発明の医薬組成物はリポソーム形態であってもよく、その中で本発明のタン パク質は、他の医薬上許容される担体に加えて、脂質のような両親媒性作用剤( 水溶液中でミセルのような凝集体形態、不溶性単層、液状結晶またはラメラ層と して存在する)と混合されている。リポソーム処方物に適する脂質は、限定する ものではないが、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチジド、リゾレシチ ン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などを包含する。かかるリポソーム処方物の製 造は当業者のレベルの範囲内であり、例えば、米国特許第４，２３５，８７１号 、同第４，５０１，７２８号、同第４，８３７，０２８号、および同第４，７３ ７，３２３号（それらすべてを本明細書に出典明示で援用する）に記載されたよ うな ものである。 本明細書の用語「治療有効量」とは、有意な患者の利益、すなわち、関連する 医学的症状の処置、治癒、予防もしくは改善またはかかる症状の処置、治癒、予 防もしくは改善速度の増大を示すに十分な医薬組成物または方法の各有効成分の 合計量を意味する。単独で投与される個々の有効成分について用いる場合、この 用語はその成分のみをいう。組み合わせについて用いる場合、この用語は、組み 合わせ投与、逐次投与あるいは同時投与にかかわらず治療効果を生じる有効成分 量の合計量をいう。 本発明の治療または使用方法の実施において、治療有効量の本発明のタンパク 質を治療すべき症状を有する哺乳動物に投与する。本発明の方法に従って、単独 またはサイトカイン、リンホカインもしくは他の造血因子を用いる処置のような 他の療法と組み合わせて本発明のタンパク質を投与してもよい。１種またはそれ 以上のサイトカイン、リンホカインまたは他の造血因子と同時投与する場合、本 発明のタンパク質をサイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子 もしくは抗血栓因子と同時または逐次投与してもよい。逐次投与する場合、担当 医師は、サイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子もしくは抗 血栓因子と本発明のタンパク質との組み合わせにおける適切な投与順序を決定す るであろう。 本発明の医薬組成物中または本発明の方法の実施に用いる本発明のタンパク質 の投与を種々の慣用的方法、例えば、経口的摂食、吸入、局所塗布または皮内、 皮下、腹腔内、非経口もしくは静脈注射で行うことができる。患者への静脈注射 が好ましい。 治療有効量の本発明のタンパク質を経口投与する場合、本発明のタンパク質は 錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態であろう。錠剤形態で投与 する場合、本発明の医薬組成物はゼラチンのような固体担体またはアジュバント をさらに含有していてもよい。錠剤、カプセル、および粉末は、約５〜９５％の 本発明のタンパク質、好ましくは約２５〜９０％の本発明のタンパク質を含有す る。液体形態で投与する場合、水、石油、動物または植物起源の油脂（例えばピ ー ナッツ油、鉱油、大豆油、もしくはゴマ油）、または合成油脂のような液体担体 を添加してもよい。液体形態の医薬組成物は、生理食塩溶液、デキストロースま たは他の糖類溶液、またはグリコール類（例えばエチレングリコール、プロピレ ングリコールもしくはポリエチレングリコール）をさらに含有していてもよい。 液体形態で投与する場合、医薬組成物は、約０．５〜９０重量％の本発明のタン パク質、好ましくは約１〜５０％の本発明のタンパク質を含有する。 治療有効量の本発明のタンパク質を静脈、皮内または皮下注射により投与する 場合、本発明のタンパク質はパイロジェン不含で、非経口的に許容される水溶液 の形態であろう。適切なｐＨ、等張性、安定性を有するかかる非経口的に許容さ れるタンパク質溶液の調製は、当業者の範囲内である。静脈、皮内、または皮下 注射用の好ましい医薬組成物は、本発明のタンパク質のほかに、注射用塩化ナト リウム溶液、注射用リンゲル液、注射用デキストロース溶液、注射用デキストロ ースおよび塩化ナトリウム溶液、注射用乳酸加リンゲル液、または当該分野で公 知の他の担体のような等張性担体を含有すべきである。本発明の医薬組成物は、 安定化剤、保存料、緩衝液、抗酸化剤、または当業者に公知の他の添加物を含ん でいてもよい。 本発明の医薬組成物中の本発明のタンパク質の量は、治療すべき症状の性質お よび重篤度、ならびに患者がすでに受けていた以前の治療の性質に依存する。最 終的には、担当医師が、各患者を治療すべき本発明のタンパク質の量を決定する であろう。まず、担当医師は、低用量の本発明のタンパク質を投与し、患者の応 答を観察する。その患者について最適治療効果が得られるまで、より高用量の本 発明のタンパク質を投与してもよく、最適治療効果が得られた時点で用量をさら に増加させない。本発明の方法を実施するために使用される種々の医薬組成物は 、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜約１００ｍｇの本発明のタンパク質（好ま しくは、体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋ ｇあたり０．１μｇ〜約１ｍｇの本発明のタンパク質を含有すべきであることが 意図される。 本発明の組成物を用いる静脈投与による治療の期間は、治療すべき疾病の重篤 度ならびに各患者の状態および潜在的な特異体質性応答に依存して変化させられ ることが意図される。本発明のタンパク質の各適用期間は、連続静脈投与の場合 １２〜２４時間の範囲であると考えられる。最終的には、担当医師が、本発明の 医薬組成物を用いる静脈投与による治療の適切な期間を決定するであろう。 本発明のタンパク質を用いて動物を免疫して、本発明のタンパク質と特異的に 反応するポリクローナルおよびモノクローナル抗体を得てもよい。タンパク質全 体またはそのフラグメントを免疫原として用いてかかる抗体を得てもよい。ペプ チド免疫原はカルボキシ末端にシステイン残基をさらに含んでいてもよく、キー ホールリンペット・ヘモシアニン（ＫＬＨ）のようなハプテンに結合される。か かるペプチドを合成する方法は当該分野において公知であり、例えば、R．P．Me rrifield，J．Amer．Chem．Soc．85，2149-2154(1963)；J．L．Krstenansky，ら ，FEBS Lett．211，10(1987)に記載のようなものがある。本発明のタンパク質に 結合するモノクローナル抗体は、本発明のタンパク質の免疫検出用の有用な診断 薬であり得る。本発明のタンパク質に結合する中和モノクローナル抗体は、本発 明のタンパク質に関連した症状の治療薬として有用であり得るし、さらに本発明 のタンパク質の異常発現が関与しているいくつかの形態のガンの治療において有 用であり得る。ガン細胞または白血病性細胞の場合、本発明のタンパク質に対す る中和モノクローナル抗体は、本発明のタンパク質により媒介され得るガン細胞 の転移蔓延の検出および予防に有用であり得る。 骨、軟骨、腱または靭帯の再生に有用な本発明の組成物に関して、治療方法は 、組成物を局所的、全身的、または移植物もしくはデバイスのごとく局部的に投 与することを包含する。投与する場合、本発明に使用する治療組成物は、もちろ ん、パイロジェン不含の生理学的に許容される形態である。さらに、望ましくは 、組成物をカプセル封入するかまたは粘性形態として注射して骨、軟骨または組 織損傷部位に送達してもよい。局所投与は創傷治癒および組織修復に適し得る。 上記組成物中に必要に応じて含有されていてもよい本発明のタンパク質以外の治 療上有用な作用剤を、代替的または付加的に、本発明の方法における組成物と同 時または逐次投与してもよい。好ましくは、骨および／または軟骨形成のために は、 組成物は、タンパク質含有組成物を骨および／または軟骨損傷部位に送達し、骨 および軟骨の発生のための構造を提供し得、さらに最適には体内に吸収され得る マトリックスを含有するであろう。かかるマトリックスは、他の移植される医学 的適用に現在使用されている材料からできていてもよい。 マトリックス材料の選択は、生体適合性、生分解性、機械的特性、美容上の外 観および界面特性に基づく。組成物の特定の適用により適当な処方が決定されよ う。組成物用として可能なマトリックスは生分解性で、化学的に規定された硫酸 カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ポリ乳酸、ポリグリ コール酸およびポリアンヒドリドであってもよい。他の使用可能な材料は生分解 性で、生物学的に十分に規定されたもの、例えば、骨または皮膚のコラーゲンで ある。さらにマトリックスは純粋なタンパク質または細胞外マトリックス成分か ら構成される。他の可能なマトリックスは、焼結ヒドロキシアパタイト、バイオ ガラス、アルミネート、または他のセラミックスのような非生分解性の、化学的 に規定されたものである。マトリックスはいずれかの上記タイプの材料の組み合 わせ、例えばポリ乳酸およびヒドロキシアパタイトあるいはコラーゲンおよびリ ン酸三カルシウムから構成されてもよい。バイオセラミックスを、組成物中、例 えばカルシウム−アルミネート−ホスフェート中において変更してもよく、加工 して孔サイズ、粒子サイズ、粒子形状および生分解性を変化させてもよい。 １５０〜８００ミクロンの範囲の直径を有する多孔性粒子形態の乳酸およびグ リコール酸の５０：５０（モル重量）のコポリマーが現在のところ好ましい。い くつかの適用例においては、カルボキシメチルセルロースまたは自己血餅のよう な隔離剤を用いてマトリックスからのタンパク質組成物の解離を防止することが 有用であろう。 隔離剤の好ましいファミリーは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースを包含するアルキルセル ロース（ヒドロキシアルキルセルロースを包含する）のようなセルロース性材料 であり、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のカチオン性の塩が最も好まし い。他の好ましい隔離剤は、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリ（エチ レングリコール）、ポリオキシエチレンオキシド、カルボキシビニルポリマーお よびポリ（ビニルアルコール）を包含する。本明細書において有用な隔離剤の量 は、全処方物重量に対して０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％であ り、この量は、ポリマーマトリックスからのタンパク質の脱離を防止し、組成物 の適切な取り扱いを可能にするために必要な量であるが、前駆細胞のマトリック スからの浸潤を防止し、そのことにより前駆細胞の骨形成活性を促進する機会を タンパク質に付与するようにするには、あまり多くないようにする。 さらなる組成物において、本発明のタンパク質が骨および／または軟骨の欠損 、創傷、または問題となる組織の治療に有益な他の作用剤と合されていてもよい 。これらの作用剤は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）、ならびに インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）のような種々の増殖因子を包含する。 また、目下のところ、治療組成物は獣医学的用途にも価値がある。詳細には、 ヒトのほかに、家畜およびサラブレッドのウマが本発明のタンパク質を用いるか かる治療に望ましい患者である。 組織の再生に使用されるタンパク質含有医薬組成物の投与規則は、タンパク質 の作用を変化させる種々の要因、例えば形成が望まれる組織重量、損傷部位、損 傷を受けた組織の状態、創傷のサイズ、損傷を受けた組織のタイプ（例えば、骨 ）、患者の年齢、性別、および食事、いずれかの感染の重篤度、投与の時間、な らびに他の臨床的要因を考慮して担当医師が決定するであろう。用量は、復元に 使用するマトリックスのタイプおよび医薬組成物中の他のタンパク質の含有に応 じて変更されてもよい。例えば、ＩＧＦ Ｉ（インスリン様増殖因子Ｉ）のよう な他の公知の増殖因子の最終組成物への添加も用量に影響し得る。組織／骨の増 殖および／または修復を、例えばＸ線、組織形態学的調査およびテトラサイクリ ン標識により定期的に評価することにより経過をモニターすることができる。 本発明のポリヌクレオチドを遺伝子治療に用いることもできる。かかるポリヌ クレオチドをインビボまたはエクスビボで細胞に導入して哺乳動物対象中で発現 させることができる。核酸を細胞または生物に導入するための他の公知の方法に より本発明のポリヌクレオチドを投与してもよい（限定するものではないが、ウ イルスベクターまたは裸のＤＮＡの形態を包含する）。 本発明のタンパク質存在下で細胞をエクスビボにおいて培養して、増殖させ、 あるいはかかる細胞に対する所望の効果を生じさせ、あるいはかかる細胞中に所 望の活性を生じさせてもよい。次いで、処理された細胞を、治療目的で、インビ ボにおいて導入することができる。 本明細書に引用した特許および文献の全体を、本明細書に出典明示で援用する 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 17/02 15/08 19/08 17/02 25/16 19/08 25/24 25/16 25/28 25/24 29/00 25/28 35/00 29/00 37/02 35/00 Ｃ０７Ｋ 14/47 37/02 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｃ０７Ｋ 14/47 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｎ 5/10 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 マッコイ，ジョン・エム アメリカ合衆国01867マサチューセッツ州 リーディング、ハワード・ストリート56 番 (72)発明者 ラバリー，エドワード・アール アメリカ合衆国01876マサチューセッツ州 トゥークスベリー、グリーン・メドー・ ドライブ90番 (72)発明者 レイシー，リサ・エイ アメリカ合衆国01720マサチューセッツ州 アクトン、スクール・ストリート124番 (72)発明者 マーバーグ，デイビッド アメリカ合衆国01720マサチューセッツ州 アクトン、オーチャード・ドライブ２番 (72)発明者 トレーシー，モーリス アメリカ合衆国02167マサチューセッツ州 チェスナット・ヒル、ウォルコット・ロ ード93番 (72)発明者 スパルディング，ビッキー アメリカ合衆国01821マサチューセッツ州 ビラリカ、メドーバンク・ロード11番 (72)発明者 アゴスティノ，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国01810マサチューセッツ州 アンドーバー、ウォルコット・アベニュ ー26番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）配列番号１のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１のヌクレオチド３７４〜ヌクレオチド５０５のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１のヌクレオチド３７４〜ヌクレオチド５１８のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号２のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号２のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 ２．ポリヌクレオチドが少なくとも１つの発現制御配列に作動可能に連結され ている請求項１記載の組成物。 ３．請求項２記載の組成物で形質転換された宿主細胞。 ４．細胞が哺乳動物細胞である請求項３記載の宿主細胞。 ５．（ａ）請求項３記載の宿主細胞の培養物を適切な培養培地中で増殖させる 工程；および （ｂ）該培養物からタンパク質を精製する工程、 を包含することを特徴とする請求抗２記載の組成物によってコードされるタンパ ク質の製造方法。 ６．請求項５記載の方法に従って製造されたタンパク質。 ７．成熟タンパク質を含む請求項６記載のタンパク質。 ８．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号２のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号２のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＡＭ９７３＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 ９．タンパク質が配列番号２のアミノ酸配列を含む請求項８記載の組成物。 １０．医薬上許容される担体をさらに含む請求項８記載の組成物。 １１．哺乳動物対象に治療有効量の請求項１０記載の組成物を投与する工程を 包含することを特徴とする、医学的状態の予防、処置または改善方法。 １２．配列番号１のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 １３．（ａ）配列番号３のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号３のヌクレオチド４３〜ヌクレオチド３８４のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）配列番号４のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｈ）生物学的活性を有する配列番号４のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｉ）上記（ａ）〜（ｆ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｊ）上記（ｇ）または（ｈ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｋ）（ａ）〜（ｈ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 １４．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号４のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号４のアミノ酸２７〜アミノ酸１１４のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号４のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＫ２６０＿ ２のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 １５．配列番号３または配列番号５のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝 子。 １６．（ａ）配列番号６のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号６のヌクレオチド１５８〜ヌクレオチド４１８のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号６のヌクレオチド３５３〜ヌクレオチド４１８のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号６のヌクレオチド１〜ヌクレオチド３９７のヌクレオチド配列 を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号７のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 １７．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号７のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号７のアミノ酸１〜アミノ酸８０のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号７のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＢＲ３９０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 １８．配列番号６のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 １９．（ａ）配列番号８のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号８のヌクレオチド４２４〜ヌクレオチド１７８５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号８のヌクレオチド８０５〜ヌクレオチド１７８５のヌクレオチ ド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号８のヌクレオチド１６７０〜ヌクレオチド２００６のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｌ）配列番号９のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号９のアミノ酸配列のフラグメントを含む タンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 ２０．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号９のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号９のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＪ５３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 ２１．配列番号８のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ２２．（ａ）配列番号１０のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１０のヌクレオチド１５６〜ヌクレオチド２０６０のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１０のヌクレオチド２８５〜ヌクレオチド２０６０のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１０のヌクレオチド９４０〜ヌクレオチド１６６７のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１１のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 ２３．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号１１のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１１のアミノ酸３４２〜アミノ酸５０４のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＮ７２９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 ２４．配列番号１０のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ２５．（ａ）配列番号１２のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１２のヌクレオチド６〜ヌクレオチド１２２９のヌクレオチド 配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１２のヌクレオチド１〜ヌクレオチド７８４のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号１３のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 ２６．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号１３のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１３のアミノ酸１〜アミノ酸２５９のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１３９＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 ２７．配列番号１２のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ２８．（ａ）配列番号１４のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１４のヌクレオチド１８４〜ヌクレオチド１１８８のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１４のヌクレオチド９９１〜ヌクレオチド１１８８のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１４のヌクレオチド１〜ヌクレオチド４０２のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０ ＿１の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０ ＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポ リヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０ ＿１の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＯ１０２０ ＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポ リヌクレオチド； （ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１５のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 ２９．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号１５のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１５のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣ０１０２０ ＿１のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 ３０．配列番号１４のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ３１．（ａ）配列番号１６のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１６のヌクレオチド１３６〜ヌクレオチド１０７１のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号４６のヌクレオチド３６１〜ヌクレオチド１０７１のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１６のヌクレオチド１〜ヌクレオチド９５１のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１７のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 ３２．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号１７のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１７のアミノ酸１〜アミノ酸２７２のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１７のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＣＳ７５２＿ ３のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 ３３．配列番号１６のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ３４．（ａ）配列番号１８のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号１８のヌクレオチド１９５〜ヌクレオチド１２５９のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号１８のヌクレオチド２６１〜ヌクレオチド１２５９のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号１８のヌクレオチド１〜ヌクレオチド５７８のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｉ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号１９のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｍ）（ａ）〜（ｊ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 ３５．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号１９のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号１９のアミノ酸１〜アミノ酸１２８のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号１９のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＭ３４０＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 ３６．配列番号１８のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。 ３７．（ａ）配列番号２０のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号２０のヌクレオチド１８７〜ヌクレオチド１０３８のヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号２０のヌクレオチド１〜ヌクレオチド３８１のヌクレオチド配 列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １の全長タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる全長タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １の成熟タンパク質コード配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされる成熟タンパク質をコードするポリ ヌクレオチド； （ｈ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードするポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号２１のアミノ酸配列のフラグメントを含 むタンパク質をコードするポリヌクレオチド； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子改変体であるポリ ヌクレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）のタンパク質の種ホモログをコードするポリヌ クレオチド；および （ｌ）（ａ）〜（ｉ）記載のポリヌクレオチドのいずれか１つにストリンジェ ントな条件下でハイブリダイズし得るポリヌクレオチド、 からなる群より選択される単離されたポリヌクレオチドを含む組成物。 ３８．タンパク質を含む組成物であって、該タンパク質が： （ａ）配列番号２１のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号２１のアミノ酸１〜アミノ酸６５のアミノ酸配列； （ｃ）配列番号２１のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ ９８３１１の下に寄託されたクローンＤＷ９０２＿ １のｃＤＮＡインサートによってコードされるアミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み； 該タンパク質が他の哺乳動物タンパク質を実質的に含まない組成物。 ３９．配列番号２０のｃＤＮＡ配列に対応する単離された遺伝子。