JP2002511415A5

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Publication number: JP2002511415A5
Application number: JP2000543144A
Authority: JP
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2019-04-09

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】精製有機化合物を含有する、動物においてヘッジホッグ−ｐａｔｃｈｅｄ経路の異常活性化を阻害するための組成物であって、前記化合物が、７５０ａｍｕ未満の分子量を有し、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄと相互作用し、さらにヘッジホッグ機能獲得、ｐａｔｃｈｅｄ機能喪失、またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得を軽減することを特徴とする組成物。
【請求項２】精製有機化合物を含有する、ｐａｔｃｈｅｄ機能喪失表現型またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得表現型を有する細胞の改変された増殖状態を阻害するための組成物であって、前記化合物が、７５０ａｍｕ未満の分子量を有し、かつｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄと相互作用することを特徴とする組成物。
【請求項３】イン・ビトロで細胞に前記化合物を接触させることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項４】イン・ビボで細胞に前記化合物を接触させることを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項５】治療または化粧適用の一部として投与されることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。
【請求項６】神経組織の調節、骨および軟骨形成および修復、精子形成の調節、平滑筋の調節、原始腸に由来する肺、肝臓および他の器官の調節、造血機能の調節、皮膚および毛髪成長の調節等よりなる群から選択される疾患を治療するために投与されることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。
【請求項７】上皮細胞の異常増殖を阻害するために皮膚への局所製剤として適用されることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。
【請求項８】基底細胞癌の増殖を阻害するために患者に投与されることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。
【請求項９】精製有機化合物を含有する、動物において異常な発毛を阻害するための組成物であって、前記化合物が、７５０ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子である精製ヘッジホッグアンタゴニストであることを特徴とする組成物。
【請求項１０】精製有機化合物を含有する、ヘッジホッグタンパク質に感受性を有する細胞における異常な細胞増殖を阻害するための組成物であって、前記化合物が、７５０ａｍｕ未満の分子量を有しかつｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄと相互作用する精製ヘッジホッグアンタゴニストであることを特徴とする組成物。
【請求項１１】異常な細胞増殖を阻害することが、基底細胞癌を治療することを含むことを特徴とする請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】異常な細胞増殖を阻害することが、髄芽細胞腫を治療することを含むことを特徴とする請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】精製有機化合物を含有する、イン・ビトロで細胞においてヘッジホッグタンパク質によってもたらされるパラクリンおよび／またはオートクリンシグナルを阻害するための組成物であって、前記化合物が、７５０ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子である精製ヘッジホッグアンタゴニストであることを特徴とする組成物。
【請求項１４】精製有機化合物を含有する、膵臓細胞の増殖および／または分化を調節するための組成物であって、前記化合物が、７５０ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子である精製ヘッジホッグアンタゴニストであることを特徴とする組成物。
【請求項１５】精製有機化合物を含有する、異常なヘッジホッグ媒介シグナル伝達によって特徴付けられる疾患を有すると診断された患者においてヘッジホッグタンパク質によってもたらされるシグナルを阻害するための組成物であって、前記化合物が、７５０ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子である精製ヘッジホッグアンタゴニストであることを特徴とする組成物。
【請求項１６】局所投与用に製剤化されることを特徴とする請求項９から１５いずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】前記化合物が、下記一般式（I）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１から１６いずれか１項記載の組成物。
【化１】

［式中、原子価および安定性が許容するごとく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ’７は存在しないか、あるいは独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ’７は一緒になって、例えば、置換されているまたは置換されていない環または多環を形成し、但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうちの少なくとも１つは存在し、第一級もしくは第二級アミンを含み；
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し；
ｍは０から８の整数である。］
【請求項１８】Ｒ２およびＲ３が、各出現につき、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ４が、各出現につき、存在しないか、あるいは−ＯＨ、＝Ｏ、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ’７は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミン、イミン、アミド、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、エーテル、チオエーテル、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し、あるいはＲ７およびＲ’７は一緒になってペルヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピラノピペリジン、キノリン、インドール、ピラノピロール、ナフチリジン、チオフラノピペリジン、またはチオピラノピペリジンのごときフラノピペリジンを形成し、但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうち少なくとも１つは存在し、第一級アミンまたは第二級アミンを含み；
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環であることを特徴とする請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】前記化合物が、下記一般式（II）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１から１６いずれか１項記載の組成物。
【化２】

［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ’７は存在しないか、あるいは独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表すか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ’７は一緒になって、例えば、置換されているまたは置換されていない環または多環を形成し、但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうちの少なくとも１つは存在し、第一級もしくは第二級アミンを含み；
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し；
ＸはＯまたはＳを表し；
ｍは０から８の整数である。］
【請求項２０】前記化合物が、下記一般式（III）、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１から１６いずれか１項記載の組成物。
【化３】

［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
ＡおよびＢは単環または多環基を表し；
Ｔは１−１０結合長さのアルキル、アミノアルキル、カルボキシル、エステル、アミド、エーテルまたはアミン結合を表し；
Ｔ’は存在しないか、あるいは１−３結合長さのアルキル、アミノアルキル、カルボキシル、エステル、アミド、エーテルまたはアミン結合を表し、ここで、もしＴおよびＴ’が一緒に存在すれば、ＴおよびＴ’は環ＡまたはＢと一緒になって５−８環原子の共有結合閉環を形成し；
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し；
Ｒ９は環ＡまたはＢに対する１以上の置換基を表し、これは、各出現につき、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アルデヒド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
ｍは０から８の整数であり；
ｎおよびｍ’は、独立して、０、１または２を表し；
但し、ＡおよびＲ９、またはＴ、Ｔ’、ＢおよびＲ９は一緒になって少なくとも１個の第一級または第二級アミンを含む。］
【請求項２１】前記化合物が、下記一般式（IV）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１から１６いずれか１項記載の組成物。
【化４】

［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ６は存在しないか、あるいは独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し；
Ｒ９は１以上の置換基を表し、これは、各出現につき、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アルデヒド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ２２は存在しないか、あるいはアルキル、アルコキシルまたは−ＯＨを表し；
ｍは０から８の整数である。］
【請求項２２】前記化合物が、下記一般式（V）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１から１６いずれか１項記載の組成物。
【化５】

［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ６は存在しないか、あるいは独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し；
Ｒ９は１以上の置換基を表し、これは、各出現につき、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アルデヒド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
ｍは０から８の整数である。］
【請求項２３】前記化合物が、下記一般式（VI）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１から１６いずれか１項記載の組成物。
【化６】

［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し；
Ｒ９は１以上の置換基を表し、これは、各出現につき、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アルデヒド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
ｍは０から８の整数である。］
【請求項２４】前記化合物が、下記一般式（VII）で表されるステロイドアルカロイド、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする請求項１から１６いずれか１項記載の組成物。
【化７】

［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し；
Ｒ９は１以上の置換基を表し、これは、各出現につき、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アルデヒド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
ｍは０から８の整数である。］
【請求項２５】前記ステロイドアルカロイドが、アルドステロン、アンドロスタン、アンドロステン、アンドロステンジオン、アンドロステロン、コレカルシフェロール、コレスタン、コール酸、コルチコステロン、コルチゾール、酢酸コルチゾール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、デオキシコルチコステロン、ジギトキシゲニン、エルゴカルシフェロール、エルゴステロール、エステラジオール−１７−α、エステラジオール−１７−β、エストリオール、エストラン、エストロン、ヒドロコルチゾン、ラノステロール、リトコール酸、メストラノール、β−メタゾン、プロドニソン、プレグナン、プレグネノロン、プロゲステロン、スピロノラクトン、テストステロン、トリアムシノロンおよびその誘導体の生物学的活性を実質的に妨害しないことを特徴とする請求項１７から２４いずれか１項記載の組成物。
【請求項２６】前記ステロイドアルカロイドが、核ホルモン受容体に特異的に結合しないことを特徴とする請求項１７から２４いずれか１項記載の組成物。
【請求項２７】前記ステロイドアルカロイドが、エストロゲンまたはテステロン受容体に特異的に結合しないことを特徴とする請求項１７から２４いずれか１項記載の組成物。
【請求項２８】前記ステロイドアルカロイドが、治療濃度においてエストロゲン活性を持たないことを特徴とする請求項１７から２４いずれか１項記載の組成物。
【請求項２９】前記化合物が、１ｍＭ以下のＥＤ５０でヘッジホッグ媒介シグナル伝達を阻害することを特徴とする請求項１から２４いずれか１項記載の組成物。
【請求項３０】前記化合物が、１μＭ以下のＥＤ５０でヘッジホッグ媒介シグナル伝達を阻害することを特徴とする請求項１から２４いずれか１項記載の組成物。
【請求項３１】前記化合物が、１ｎＭ以下のＥＤ５０でヘッジホッグ媒介シグナル伝達を阻害することを特徴とする請求項１から２４いずれか１項記載の組成物。
【請求項３２】ヘッジホッグ経路の異常活性化を有する細胞の増殖を防ぐための医薬を製造する方法であって、
医薬的に許容される賦形剤中にヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤であるステロイドアルカロイドを製剤化して滅菌医薬を形成する工程を含み、
前記ステロイドアルカロイドが、７５０ａｍｕ未満の分子量を有しかつｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄと相互作用し、さらに下記一般式で表されるか、またはその不飽和形態および／またはそのセコ−、ノル−またはホモ−誘導体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩であることを特徴とする方法。
【化８】

［式中、原子価および安定性が許容するごとく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々が結合した環に対する１以上の置換基を表し、各出現につき、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ’７は存在しないか、あるいは独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、イミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキシアミド、アンヒドリド、シリル、エーテル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ８を表し、あるいは、
Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ’７は一緒になって、例えば、置換されているまたは置換されていない環または多環を形成し、但し、Ｒ６、Ｒ７、またはＲ’７のうちの少なくとも１つは存在し、第一級もしくは第二級アミンを含み；
Ｒ８はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し；
ｍは０から８の整数である。］

（発明の概要）
本発明は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する方法および試薬に関する。例えば、本発明は、ヘッジホッグ蛋白質に感受性の細胞を、ヘッジホッグ蛋白質に対する該細胞の感受性を減少させるのに十分な量のステロイドアルカロイド、または他の小分子に接触させることを含むヘッジホッグ蛋白質によって生産されたパラクリンおよび／またはオートクリンシグナルを阻害する方法および試薬を利用する。他の態様において、本発明は、細胞を、成長状態を調節する、例えば、正常ｐｔｃ経路に作動するまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ活性に拮抗するのに十分な量の、ステロイドアルカロイドまたは他の小分子のごときｐｔｃアゴニストと接触させることを含む、ｐｔｃ機能喪失またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得から得られた異常成長状態を阻害する方法および試薬を利用する。

いずれかの特定の理論に拘束させるつもりはないが、ヘッジホッグシグナリングを阻害するジェルビンおよび他のステロイドアルカロイドの能力は、ｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ−媒介シグナル伝達経路と相互作用する、あるいはｐｔｃおよび／またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ−媒介シグナル伝達経路を活性化する蛋白質の能力に干渉するかかる分子の能力によるものであり得る。例えば、主題の阻害剤は、ｐａｔｃｈｅｄヘッジホッグ受容体のステロール感知ドメインと相互作用でき、あるいはヘッジホッグ蛋白質、例えば、コレステロール−修飾蛋白質の能力に少なくとも干渉でき、その受容体、または受容体に会合した他の分子、またはヘッジホッグ−媒介シグナル伝達に関与する蛋白質と相互作用することができる。

かくして、本発明の方法は、例えば、広い範囲の細胞、組織および器官の修復および／または機能的効率の調節において、シグナル経路のｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄまたは下流成分の活性化を阻害することによるごとくして、ヘッジホッグシグナル経路に拮抗するステロイドアルカロイド、および他の小分子の使用を含み、神経組織の調節、骨および軟骨形成および修復、精子形成の調節、平滑筋の調節、原始腸に由来する肺、肝臓および他の器官の調節、ホメオスタシス機能の調節、皮膚および毛髪成長の調節の範囲の治療および化粧適用を有する。従って、本発明の方法および組成物は、主題の阻害剤の使用を含み、全てのかかる使用につき、ヘッジホッグ蛋白質のアンタゴニストを含むことができる。さらに、主題の方法は、培養で供される細胞（イン・ビトロ）、または全動物における細胞（イン・ビボ）で行うことができる。例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／１８８５６およびＷＯ９６／１７９２４（その明細書を出典明示して本明細書の一部とみなす）に対して行うことができる。

好ましい具体例において、主題の方法は、ヘッジホッグの機能獲得、ｐｔｃ機能喪失またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得の表現型を有する上皮細胞を治療するためのものであり得る。例えば、主題の方法は基底細胞癌または他の増殖性障害を治療または予防するのに使用することができる。

用語「ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得」とは、ｐｔｃ遺伝子の異常修飾または突然変異、または遺伝子の増大したレベルをいい、その結果、細胞とヘッジホッグ蛋白質との接触、例えば、ヘッジホッグ経路の異常活性化に似た表現型となる。いずれかの特定の理論に拘束されるつもりはないが、ｐｔｃは細胞に直接的にシグナル付与できず、むしろヘッジホッグシグナリングにおいてｐｔｃの下流に位置したもう１つの膜結合蛋白質であるｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄと相互作用する（Ｍａｒｉｇｏら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ３８４：１７７−１７９）。遺伝子ｓｍｏはショウジョウバエにおける各セグメントの正しいパターンニングに必要なセグメント−極性遺伝子である（Ａｌｃｅｄｏら，（１９９６）Ｃｅｌｌ８６：２２１−２３２）。ｓｍｏのヒトホモログが同定されている。例えば、Ｓｔｏｎｅら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ３８４：１２９−１３４およびＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ８４４０１参照。ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ遺伝子はヘテロトリマーＧ蛋白質がカップリングされた受容体；すなわち、７−膜貫通領域の特徴を持つ一体化膜蛋白質をコードする。この蛋白質はＤｒｏｓｏｐｈｉｌａＦｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚ）蛋白質、無翼経路のメンバーに対する相同性を示す。ｓｍｏはＨｈシグナルの受容体をコードすると元来考えられている。しかしながら、この示唆は、ｐｔｃにつきＨｈ受容体が得られた証拠として引き続いて否認された。かくして、Ｓｍｏを発現する細胞はＨｈに結合せず、ＳｍｏはＨｈと直接相互作用しないことを示す（Ｎｕｓｓｅ（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ３８４：１１９−１２０）。むしろ、その受容体ＰＴＣＨに対するＳｏｎｉｃヘッジホッグ（ＳＨＨ）の結合は、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ）７−スパン膜貫通蛋白質のＰＴＣＨによって正常阻害を妨げると考えられる。

最近、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ突然変異の活性化が散在性基底細胞癌（Ｘｉｅら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ３９１：９０−２）および中枢神経系の原始神経外胚葉（Ｒｅｉｆｅｎｂｅｒｇｅｒら（１９９８）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ５８：１７９８−８０３）で起こることが報告されている。

用語「ヘッジホッグアンタゴニスト」とは、ヘッジホッグシグナリング経路に拮抗する化合物をいう。かくして、該用語はヘッジホッグ−媒介シグナル伝達、ならびにｐｔｃ^ｌｏｆまたはｓｍｏ^ｇｏｆ突然変異に由来するもののごときヘッジホッグ−独立性シグナルの阻害剤を含む。本発明の意味において、かかるアンタゴニストは、ステロール輸送の阻害を介するごときコレステロールホメオスタシスを破壊する能力（例えば、クラス２阻害剤）、ヘッジホッグ受容体部位に結合し、ヘッジホッグの受容体への同時結合を阻害する、あるいは非競合的および／またはアロステリック効果によって、結合するヘッジホッグに対する細胞の応答を阻害する、あるいはｐｔｃ^ｌｏｆまたはｓｍｏ^ｇｏｆの効果を阻害する、例えば、野生型表現型に似た表現型に逆行する能力のような特徴を有するジェルビンの能力を模倣する化合物を含むことができる。かくして、該用語はｐｔｃアゴニストおよびｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアンタゴニストを含む。

用語「ｐｔｃアゴニスト」とは、標的遺伝子の抑制転写に対するごときｐｔｃの生物活性を増強しまたは再降伏する剤をいう。好ましいｐｔｃアゴニストを用いて、ｐｔｃ機能喪失および／またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得を克服することができ、後者はｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアンタゴニストという。