JP2002508677A - 生理活性セラミックを含む生分解性インプラント材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 生理活性セラミックを含む生分解性インプラント材料 発明の背景 生理活性セラミック材料は当該分野で公知であり、そして代表的には60モルパ ーセント未満のSiO₂、高含量のナトリウムおよびCaO(各々20〜25％)、ならびに 高モル比のカルシウム対リン(約5の範囲)を含む。このような材料は、材料と周 囲組織との間の界面結合を形成するので、「生理活性」であると呼ばれる。この ようなガラスが水または体液に曝されると、いくつかの鍵となる反応が起こる。 第１はカチオン交換であり、ここでガラス由来の侵入型のナトリウムおよびカル シウムイオンが溶液由来のプロトンで置換され、表面シラノール基および非化学 量論的な水素結合錯体を形成する： このカチオン交換はまた溶液のヒドロキシル濃度を増加させることにより、十分 に密なシリカガラス網目の攻撃を導いて、さらなるシラノール基および制御され た界面溶解を生じさせる。 Si-O-Si＋H⁺0H^---〉Si-OH+HO-Si 界面pHがよりアルカリ性となり、かつ加水分解された表面シラノール基の濃度が 増加するにつれ、多数の近位シラノール基を伴うコンホメーションの動力学は、 格子間イオンの不在と組み合わせて、これらの基を再重合して、シリカリッチな 表面層を与える： Si-OH+HO-Si--〉Si-O-Si+H₂O ガラス−溶液界面でのアルカリ性pHの別の結果として、結晶化によりCaOおよびP₂ O₅の混合ヒドロキシアパタイト相が生じ、これが網目の溶解の間中、溶液中に 放出される。このことはSiO₂表面上で起こる。この相はアパタイトの微結晶を含 み、これは、グリコサミノグリカン、コラーゲンおよび糖タンパク質のような界 面成分の核を成し、かつ相互作用する。有機生物学的構成要素を、成長するヒド ロキシアパタイト-およびSiO₂−リッチな暦に取り込むことは、生理活性の特徴 である生存組織との密接な相互作用の引き金となると考えられる。Greenspanら( 1994)、Bioceramics 7:55-60を参照のこと。 生理活性セラミックをインプラント補綴デバイスおよび補綴デバイスのための コーティングに使用することは、例えばHenchらの米国特許第4,775,646号(1988 ており、これは、46.1モルパーセントのSiO₂、2.6モルパーセントのP₂O₅、26.9 モルパーセントのCaOおよび24.4モルパーセントのNa₂O、または52.1モルパーセ ントのSiO₂、2.6モルパーセントのP₂O₅、23.8モルパーセントのCaOおよび21.5モ ルパーセントのNa₂Oを含むガラス処方物、ならびに40〜60モルパーセントのCaO がCaF₂で置換されている組成物を教示する。この特許は、この材料で作られたイ ンプラントが、生体組織との耐久性のある化学結合の至適化が望まれる場合に有 用であることを述べている。 SiO₂、CaOおよびP₂O₅に基づくアルカリを含まない生理活性ガラス組成物がHen chらの米国特許第5,074,916号(1991年12月24日発行)、「Alkali-Free Bioactive Sol-Gel Compositions」に開示される。 された特許は、米国特許第5,486,598号(1996年1月23日発行、Westら)「Silica M ediated Synthesis of Peptides」、米国特許第4,851,046号(1989年7月25日発行 、Lowら)「Periodontal Osseous Defect Repair」、米国特許第4,676,796号(198 7年6月30日発行、Merwinら)「Middle Ear Prosthesis」、米国特許第4,478,904 号 ositions」、米国特許第4,234,972号(1980年11月25日発行、Henchら)「Bioglass 特許協力条約公開WO 9117777(1991年11月28日公開、発明者Walkerら)「Injectab le Bioactive Glass Compositions and Methods for Tissue Recognition」(米 国出願に基づき1990年5月22日の優先日に優先権主張する)を包含する。 移植片粒子状材料である。製品の文献は、この材料を骨および軟組織の両方を結 合するものとして記載しており、骨の欠損中に直接充填されることが示されてい る。Hench，L.L.(1995)「Bioactive Implants」Chemistry and Industry(7月17 日、n.14，547-550頁)は周囲組織のコラーゲン原繊維が生理活性ガラス上に形成 する表面層と直接相互作用することを報告する。 PCT公開WO 96／00536(1996年1月11日公開、発明者Ducheyneら)は、骨組織の形 成方法を開示し、この方法は骨欠損をバイオセラミック材料で充填する工程を包 含する。 粒子状骨置換材料を含む複合材料は、例えば、米国特許第4,192,021号(1980年 3月11日発行、Deibigら)「Bone Replacement or Prosthesis Anchoring Matrial 」を記載した。本特許は骨置換補綴固定(anchoring)材料を教示し、これは焼結 リン酸カルシウムと生分解性有機材料との混合物であって、リン酸カルシウム対 有機材料の比が10：1と1：1との間である。 米国特許第5,017,627号(1991年5月21日発行、Bonfieldら)「Composite Materi al for Use in Orthopaedics」は、骨置換材料のための粒子状無機ソリッド（so lid）粒子を含む、明らかに非生分解性のポリオレフィン材料を開示する。 米国特許第5,552,454号(1996年9月3日発行、Kretschmannら)「New Materials for Bone Replacement and for Joining Bones or Prosthesis」は、生分解性ワ ックスまたはポリマー樹脂(分子量200〜10,000)および生体適合性セラミック材 料を含む組成物を開示し、ここでポリマーは実質的に遊離カルボキシル基を含ま ない。 他の生理活性セラミックは、米国特許第4,189,325号(1980年2月19日発行、Bar rettら)「Glass-Ceramic Dental Restorations」および同特許第4,171,544号(19 79年10月23日発行、Henchら)「Bonding of Bone to Materials Presenting a Hi gh Specific Area，Porous，Silica-Rich Surface」に開示される。 PCT公開WO 96/19248(1996年6月27日公開)「Method of Controlling pH in the Vicinity of Biodegradable Implants and Method of Increasing Surface Por osity」は、生分解性ポリマーインプラントにおけるpH制御剤としての生理活性 セラミックの使用を開示する。 約10,000より上の分子量を有する生分解性ポリマーで作製された、骨および組 織治癒用途のための複合材料は、文献にも開示されていないようであり、それら の材料の有利な特徴も報告されていないようである。 本明細書中で言及される全ての刊行物はその全体が本明細書中に参考として援 用される。 発明の簡単な要旨 本発明は、生分解性ポリマーおよび生理活性セラミックを含む多孔質および非 多孔質の両方の治療用インプラント材料を提供する。生分解性ポリマーおよび生 理活性セラミックを含むこのようなインプラントを本明細書では「複合インプラ ント」と呼ぶ。生理活性セラミックのポリマーへの取り込みは多数の利点を有す る。 重要な利点は、この材料が生理活性セラミックを含まないポリマー材料よりも 優れた機械的特性を有することである(例えばヤング率がより高い)。本発明の多 孔質インプラント材料は好ましくは、海綿質(スポンジ状、柵状織)の骨の欠損中 に配置されるための、細胞の足場(scaffold)として使用される。このような骨の ヤング率は約10MPaから3000MPaの範囲である。多孔質インプラント材料は好まし くは配置される骨のものに類似するヤング率を有する。これらの多孔質インプラ ント材料はまた、他のタイプの骨の中に配置される細胞の足場にもまた、使用さ れ得る。これらはまた骨移植片置換物、骨アンレーとして、および脊髄固定のた めにもまた、使用され得る。本発明の多孔質インプラント材料は好ましくは、生 理学的条件(水性環境中37℃)下で本明細書中に記載の三点曲げ（three point be nding）動的機械的（dynamic mechanical）分析で測定して、ヤング率が約0.1MP aと約100MPaとの間、好ましくは約0.5MPaと約50MPaとの間であり、そして空隙率 が約50％より高く、そして好ましくは約65％と約75％との間であるが、より高い 空隙率(例えば約90％まで)もまた使用され得る。 本発明の多孔質インプラント材料はまた、腱、靱帯、および皮膚のような軟結 合組織の修復にもまた、使用され得る。多孔費足場は、誘導される(guided)組織 再生のための基質として役立つ。生分解性ポリマーが分解するにつれ、これは新 しい健常な組織で置換される。生理活性セラミック成分の表面は細胞外マトリク ス成分、特にＩ型コラーゲンと相互作用し、間葉細胞の移動のための生物学的表 面を提供すること、および組織のインプラントへの並置の増強を引き起こすこと によって、創傷の治癒を増強する。使用する生理活性セラミックのタイプおよび 生分解性ポリマー内でのその濃度を変更することによって、インプラントの生物 学的性質は調整され得る。多相インプラント、例えば、米国特許第5,607,474号( 1997年3月4日発行、Athansiouら)「Multi-Phase bioerodible Implant/Carrier and Method of Manufacturing and Using Same」を生理活性セラミックを含むよ うに改変したものもまた有用である。例えば、腱を骨に付着させるために、骨 を含み、これは腱または靱帯のような硬および軟結合組織の両方と相互作用する 。 を含む単一相インプラントが使用され得る。本発明の別の実施態様では、複合材 料が粒子状形態で使用されて歯周修復（ここではセメント質(硬組織)、歯周靱帯 (軟組織)および骨(硬組織)の再生が必要とされる）を増強し得る。インプラント の多孔質の性質は、創傷治癒細胞を含む骨髄、または他の目的の細胞の使用を可 能にする。 実質的に非多孔質である(本明細書中ではまた「十分に密な」または「ソリッ ド（solid）」ともいう)本発明のインプラント材料は好ましくは、プレート、ね じ、およびロッドのような骨折固定デバイスに使用される。生理学的条件下で試 験した本発明の非多孔質材料のヤング率は、本明細書中に詳述される動的機械的 分析三点曲げ試験を用いて試験した場合、約1GPaと約100GPaとの間であるべきで ある。本明細書で記載された弾性率はこのように試験されたものと理解される。 骨の海綿骨質および部分的重量負荷(partial weifht-bearing)領域に適用するた めには、ヤング率は好ましくは約1GPaと約30GPaとの間である。完全重量負荷(fu ll weight-bearing)領域の骨に適用するためには、ヤング率は好ましくは約5GPa と約30GPaとの間である。非多孔質インプラント材料に増加した機械的特性を提 供することに加えて、ねじなどの骨固定デバイスの材料中の生理活性セラミック スの存在は、インプラントがその場所の中に穿孔される場合に、インプラントが 骨を切削する能力を高める。 プラント材料中に約40容量パーセント未満、そして好ましくは約30容量パーセン ト未満、下は約10容量パーセントまでで存在すべきである。生理活性セラミック は非多孔質インプラント材料中に約10容量パーセントから約70容量パーセント、 好ましくは約50から60容量パーセントを超えずに存在すべきである。 生理活性セラミックは上記のように当該分野で公知であり、そして本発明で使 用される好ましい種として、粒子サイズ90〜53μm、または粒子サイズ53〜38μm 明細書で使用される表面不動態化材料の定義に適合する。しかし、ゾルーゲル65 不規則な形状の粒子、線維および制御された幾何形状を有する粒子)で使用され 得る。 好ましい実施態様では、生理活性セラミックは表面不動態化される。なぜなら 、出願人は、驚くべきことに、湿潤な生理学的条件下で、生理活性セラミックを 含むインプラントの弾性率(貯蔵弾性率およびヤング率)は乾燥条件下で測定され た弾性率に比べて低下することを発見したからである。この問題は生理活性セラ ミ ックの表面を不動態化する(水に対して非反応性にする)ことによって解決される 。従って、本明細書中、用語「表面不動態化」とは、ポリマー複合材料中の生理 活性セラミックの表面を、好ましくは水と予備反応させてアパタイト層を形成す ることによって、水と反応し得ないようにされていることを意味する。あるいは 生理活性セラミック粒子は、ポリマー中に配合される前に、これらをポリマーの 薄い溶液中に分散し、そして乾燥することによって、ポリマーフィルムで被覆さ れ得る。これは生理活性セラミックの表面を変化させて、ポリマーの結合を良好 にさせるが、インプラントされたときに水性条件に曝露される粒子表面のさらな る生理活性を妨げない。例えば、予備反応はわずかなアパタイト層を形成し、こ れはポリマー相と界面で結合するが、調製されたインプラントでは、身体に曝さ れた生理活性セラミックの表面はなお反応して界面結合を形成する。 本発明の別の実施態様では、複合材料を含めて、生理活性材料の表面を不動態 化するため、およびポリマーと生理活性セラミックとの界面を強化するために、 シランカップリング剤を用いて、生理活性セラミックを被覆する。このような使 用される粒子の表面を被覆するに十分なカップリング剤の量が、有効量である。 表面不動態化されておらず、かつ水と反応する生理活性セラミック材料は、本 明細書中、「表面活性」材料と呼ばれる。本発明の1つの実施態様において、表 面活性材料および表面不動態化材料の両方が生分解性ポリマー材料に配合される 。これらの2つのタイプの生理活性セラミックは機械的特性に対して異なる影響 を有するので、表面活性材料対表面不動態化材料の比は変更されて、仕上がりイ ンプラント材料における所望の機械的特性を達成し得ると同時に、所望の総生理 活性セラミック含量を維持し得る。 表面不動態化生理活性セラミックを含む本発明の複合治療用インプラント材料 は、非表面不動態化生理活性セラミックを含むこのような組成物および生理活性 セラミックを含まないこのような組成物と比べた場合、増強された(より高い)機 械的特性を有する。機械的特性は本明細書においてヤング率および貯蔵弾性率に 関して記載される。ヤング率は当該分野で公知の手段で測定され得る。本明細書 で報告される本発明の材料の研究に関して、ヤング率は貯蔵弾性率よりも約1桁 低いことが見いだされている。 生分解性ポリマーおよび生理活性セラミックの複合材料はまた、この材料で作 られたインプラントの周囲のpHを、インプラントが分解するにつれ、緩衝化する のにも効果的であり、その結果として酸性分解生成物の潜在的な悪影響を回避す る。 出願人はまた、生理活性セラミック粒子を多孔質生分解性ポリマーの作製の際 に添加するとインプラントの分子量およびガラス転移温度が低下することを発見 した。これはインプラントの分解時間に影響を与え得る。従って、生理活性セラ ミックを含む多孔質生分解性ポリマーインプラント材料を作製する方法が提供さ れ、この方法はこれらの影響を考慮に入れ、そして適切な分子量を有する適切な 出発材料の選択を可能にして、選択された分子量、分解時間、貯蔵弾性率、また はヤング率およびガラス転移温度の、最終的なインプラントを提供する。多孔質 インプラント材料において、生理活性セラミックの添加は、材料の分子量を添加 される生理活性セラミック1パーセント当たり、約1パーセント減少させる。 骨および他の組織の欠損の治癒を促進するための、本発明の材料を用いる方法 もまた提供される。 生分解性ポリマーのシリンダー、ウェーハ、球体、条片、フィルム、および不 規則な形状のインプラント、ならびに生理活性セラミックを含む粒子状の骨移植 片材料が本明細書において提供され、これらは、手で成形可能な生分解性ポリマ ー材料であり、これは生理活性セラミックおよび生分解性ポリマー材料を含み、 この生分解性ポリマー材料は生理活性剤を連続的にスムーズに放出することがで き、そして生理活性セラミックを含む。 用語「生分解性」は、患者の体内において、または細胞と共に用いて体外で組 織を成長させる場合に、時間が経つと分解し得ることを意味する。治療用インプ ラントは、患者(ヒトまたは動物)の組織欠損の置換のために用いられ、組織の内 殖および欠損の治癒を助長するデバイスである。本発明の複合インプラントは細 胞を含み得る。 生分解性インプラント材料を生成するための当該分野で公知のポリマーは、本 発明で使用され得る。このようなポリマーの例は、ポリグリコリド(PGA)、グリ コリドのコポリマー、例えば、グリコリド／L-ラクチドコポリマー(PGA／PLLA) 、 グリコリド／トリメチレンカーボネートコポリマー(PGA／TMC)；ポリラクチド(P LA)、PLAの立体コポリマー、例えばポリ-L-ラクチド(PLLA)、ポリ-DL-ラクチド( PDLLA)、L-ラクチド／DL-ラクチドコポリマー；PLAのコポリマー、例えばラクチ ド／テトラメチルグリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカーボネート コポリマー、ラクチド／δ−バレロラクトンコポリマー、ラクチドε−カプロラ クトンコポリマー、ポリデプシペプチド、PLA／ポリエチレンオキシドコポリマ ー、非対称3,6-置換ポリ-1,4-ジオキサン-2,5-ジオン；ポリ-β-ヒドロキシブチ レート(PHBA)、PHBA／β-ヒドロキシバレレートコポリマー(PHBA／HVA)、ポリ- β-ヒドロキシプロピオネート(PHPA)、ポリ-p-ジオキサノン(PDS)、ポリ-δ-バ レロラクトン、ポリ-ε-カプロラクトン、メチルメタクリレート-N-ビニルピロ リドンコポリマー、ポリエステルアミド、シュウ酸のポリエステル、ポリジヒド ロピラン、ポリアルキル-2-シアノアクリレート、ポリウレタン(PU)、ポリビニ ルアルコール(PVA)、ポリペプチド、ポリ-β-マレイン酸(PMLA)、およびポリ-β -アルカン酸である。 本発明の材料の作製に使用するための好ましい生分解性ポリマーは当該分野で 公知であり、脂肪族ポリエステル、好ましくはポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール 酸(PGA)およびそれらの混合物のポリマー、ならびにそのコポリマー、より好ま しくはD.L-PLA／PGAの50：50から85：15のコポリマー、最も好ましくは55／45か ら75：25のD,L-PLA／PGAコポリマーを包含する。PLAの単一のエナンチオマーも また用いられ得、好ましくは、単独またはPGAとの組み合わせのいずれかのL-PLA である。 好ましくはポリマーインプラント材料は約25,000と約1,000,000ダルトンの間 の分子量を有し、より好ましくは約40,000と約400,000ダルトンとの間、そして 最も好ましくは約55,000と約200,000ダルトンとの間である。 患者の創傷に適用するための生分解性フィルムもまた提供され、これは生分解 性ポリマーおよび約10パーセントと約70パーセントとの間の生理活性セラミック を含む。本発明はまた、生理活性セラミックおよび生分解性ポリマーを含む多孔 質の複合治療用インプラント材料を作製する方法を教示し、この方法は、上記ポ リマーを未硬化の形態で調製する工程、生理活性セラミックを上記ポリマー中に 混合する工程、上記混合物を型の中に配置する工程、および減圧条件下で硬化し て、多孔質の複合インプラント材料を生成する工程を包含する。 実質的に非多孔質の複合治療用インプラントの作製方法もまた教示され、この 方法は、上記ポリマーを未硬化の形態で調製する工程、生理活性セラミックを上 記ポリマー中に混合する工程、および上記混合物を熱および圧力条件下で硬化し て、実質的に非多孔質の複合インプラント材料を生成する工程を包含する。 本発明の複合インプラント材料は、上記材料を、細胞を含むまたは含まない組 織足場インプラント、顆粒状骨移植片置換材料、二相骨軟骨インプラント、重量 負荷の骨インプラント、非重量負荷から低重量負荷のインプラント、または固定 デバイス、タック(tack)、ピン、ねじ、骨アンレー、およびフィルムからなる群 から選択されるインプラントデバイスに形成することによって用いられ得る。 好ましくは、ポリマーインプラント材料は、生理学的環境中でpHを約6と約9の 間、そしてより好ましくは約6.5と約8.5との間に維持し得る。 図面の簡単な説明 ポリマー組成物の分子量の低下を、5容量パーセントから20容量パーセントまで 図2は、乾燥下で試験された、55／45、65／35および75／25PLGを含む多孔質Bi 示す。 ポリマー組成物の機械的特性(37℃、乾燥下での貯蔵弾性率)の変化を、5容量パ して示す。のフーリエ変換赤外分光法(FTIR)の結果を示し、これはアパタイト層の形成を示 す。 図5は、湿潤下で試験された、55／45および75／25PLG、ならびに0、10および2 図6は、55／45および75／25PLGならびに0、10および20容量パーセントの非表 リマー組成物中の、37℃、湿潤下での機械的特性(貯蔵弾性率)の変化を示す。 図7は、37℃、生理学的(湿潤)条件下での機械的特性(ヤング率)の試験と、非 較である。色の濃い方の棒は湿潤試験結果を示し、そして薄い方の棒は乾燥試験 結果を示す。 図8は、75／25PLG、水と予備反応させることによって表面不動態化させた40容 せていない同じ複合材を用いる、37℃、生理学的(湿潤)条件下での機械的特性( ヤング率)の試験を比較する。 を用いて作製された複合ポリマーの圧縮弾性率を比較する。 を用いて作製された複合ポリマーの圧縮弾性率を比較する。 発明の詳細な説明 本発明の複合治療インプラント材料は、材料を硬化する前に、生理活性セラミ ックをポリマー性材料に組み込むことによって作製される。出願人は、生理活性 セラミックが添加される加工段階が、最終産物の特性に差異を生じないようであ ることを見出した。 沈殿ポリマーの調製は、当該分野において周知である。一般に、このプロセス は、乾燥ポリマー混合物を当該分野で公知の溶媒（例えば、アセトン、塩化メチ レンまたはクロロホルム、好ましくはアセトン）と混合する工程、非溶媒（例え ば、エタノール、メタノール、エーテルまたは水）を用いて、溶液からポリマー 塊を沈殿させる工程、型にロールもしくはプレスされ得るか、または型に押し出 され得る凝集塊となるまで、溶媒を抽出しそして塊から薬剤を沈殿する工程、な らびに所望の形状および堅さに組成物を硬化する工程を包含する。本発明の多孔 質複合材料は、米国特許出願第08/727,204号（本明細書中で参考として援用され る）に記載のように、生理活性セラミックを硬化前にポリマーに添加して、作製 され得る。本発明の非多孔質の(十分に密な)複合材料は、本明細書中に記載のよ うに、ポリマー粒子および生理活性セラミックを混合し、そして加熱プレスで圧 されることにより作製され得る。 本発明は、多孔質または非多孔質生分解性インプラント材料を提供する。多孔 質インプラントは特に、組織内植のためのまたは細胞のキャリアとしての足場を 提供するのに有用である。非多孔質インプラントは特に、ロードベアリング用途 に有用である。多孔質インプラント材料は、好ましくは、孔サイズ分布が材料全 体にわたって実質的に均一である、約60容量％と90容量％との間の空隙率を有す る。本発明の材料の目標空隙率は、型に多少のポリマーを添加することによって 達成される。例えば、長さａ(mm)、幅ｂ(mm)および深さｃ(mm)を有する型で、ｐ (g/cm³)の密度のポリマーを用いて、選択された目標空隙率Ｑを有するようにＮ 個の成形ウェーハを調製する場合、使用すべきポリマーの質量Ｍは、以下によっ て計算される： 本発明の多孔質インプラント材料は、好ましくは約５μmと約400μmとの間、 より好ましくは約100μmと約200μmとの間の平均孔サイズを有する。多孔質材料 インプラント材料は、細胞、当該分野で公知の生理活性薬剤、または当該分野 で公知の他の添加剤（例えば、米国特許出願第08/250,695号（本明細書中で参考 として援用される）に記載のような基質小胞または基質小胞抽出物）を組み込み 得る。本発明のインプラント材料は、組織内植を容易にするチャネルを含み得、 そして組織成長を促進するために、栄養素および/または細胞性材料、例えば、 血液および骨髄細胞、軟骨細胞、軟骨膜細胞、骨膜細胞、および他の間葉起源の 細胞（例えば、骨芽細胞、軟骨細胞、およびこれらの前駆体）、脂肪細胞、筋細 胞、腱細胞、靱帯細胞、皮膚細胞、ならびに線維芽細胞で浸潤され得る。本発明 のインプラント材料はまた、米国特許出願第08/196,970号（本明細書中で参考と して援用される）に記載のように経時的に放出するように設計された、酵素、成 長因子、分解剤、抗生物質などの生理活性薬剤を組み込み得る。 最良の生体適合性のために、インプラント材料は溶媒を実質的に含まないこと が好ましい。いくつかの残留溶媒がポリマー中に残存するが、好ましくは約100p pm未満であることが認識されている。 本発明のインプラント材料は、PCT公報WO93/15694（本明細書中で参考として 援用される）に記載の二相インプラントのような多相インプラントを作製するの に使用され得る。これらの二相インプラントは、好ましくは、上部の軟骨相およ び下部の骨相を有し、そして適切な相を同様の組織と隣接して軟骨から骨へ及ぶ 欠損に挿入される。このインプラント材料は、組織内植のために、生理活性セラ ミックを含有するためにこの教示に従って修飾された三次元多孔質足場の形態（ 例えば、WO公報93/15694に開示されるようなシリンダー状インプラント）で、作 製され得る。 このインプラント材料はまた、生理活性セラミックを含有するためにこの教示 に従って修飾された、同時係属出願番号第60/032,085号（本明細書中でまた参考 として援用される）に開示されるような生分解性ポリマーフィルムを作製するた めに使用され得る。このようなフィルムは、筋肉の接着のためのフィルムを介し て外科医が縫合し得る眼インプラントについて言えば、筋肉の外科的接着のため に使用され得、多孔質でも非多孔質であってもよく、好ましくは非多孔質である 。 このようなフィルムは、選択されたポリマー材料を、当該分野で公知の溶媒（ 例えば、アセトン、クロロホルムまたは塩化メチレン）をポリマー１ｇあたり約 20mlの溶媒を用いて溶解することによって作製され得る。次いで、溶液は、（好 ましくは、穏やかな減圧下で）脱気されて、溶存空気を除去され、そして表面（ 好ましくは、平面非粘着表面（例えば、Bytac（Norton Performance Plastics， Akron，OHの商標）非粘着コーティング接着裏打ちアルミホイル、ガラスまたは テフロン））上に注がれる。次いで、溶液は、もはや粘着性でなく液体が無くな ったと思われるまで、乾燥（好ましくは風乾）される。ポリマーの既知の密度が 、所望の厚さのフィルムを作製するために必要である溶液の容量を逆算するため に使用され得る。 フィルムを生体適合性にするために、細胞移植を妨げる残留溶媒は除去されな ければならない。好ましくは、これは、乾燥ポリマーを約55〜65℃でインキュベ ートして残留溶媒を取り去ることによってなされる。次いで減圧オーブンが約55 〜70℃で用いられ、最後の溶媒が取り除かれ得、その結果、仕上がりポリマーフ ィルムは約100ppm未満の濃度の残留溶媒を有する。次いで、このフィルムは、非 粘着表面から引き剥がされ、そして、厚み、滑らかさ、丈夫さおよび耐久性にお いて、実質的に均一である。 フィルムはまた、加熱プレスおよび当該分野で公知の溶融成形/延伸法により 作製され得る。例えば、より厚いフィルムは、より薄いフィルムを成形するよう にプレスされ得、加熱後、延伸され得、そして所望の形状に引っ張られるか、ま たは減圧によって型に吸い込まれる。 骨および軟部組織が片面のみまたは両面に接着するフィルムを作製するために 、フィルムは、加熱プレスされるかまたは溶媒（例えば、クロロホルム、アセト ンまたは塩化メチレン）にキャストされるかのいずれかであり得、そして少なく とも部分的に硬化される。依然として粘着性ではあるが、生理活性セラミック粒 子層は、所望の厚みまたは表面密度に適用され得る。好ましくは、非表面不動態 化粒子が使用される。あるいは、予め作製されたフィルムの表面は軟化され得、 そして粒子が適用され得る。 可塑剤は、生理活性セラミック含有生分解性フィルムに組み込まれ得、それを 軟化しかつ外形表面と直接接触することが望まれる適用に成形しやすくする。薄 フィルムは、N-メチルピロリドン(NMP)、または水、エタノール、PEG-400、グリ セロール、もしくは他の当該分野で公知の共溶媒のような共溶媒と混合され得る 他の生体適合性溶媒の溶液中で、可塑化される。共溶媒は、ポリマーの完全な溶 解を阻止することが必要とされる。フィルムは、所望の柔らかさ（すなわち、イ ンプラント形状に容易に適合するのに十分な柔らかさ）まで、溶媒に浸される。 CT公報WO97/13533（本明細書中で参考として援用される）に開示されるような手 で整形可能である材料、ならびに生理活性セラミックを含むように修飾された同 時係属出願番号第08/196,970号（本明細書中で参考として援用される）に開示さ れるような生理活性剤の継続的円滑な放出を提供する材料もまた、本発明により 提供される。 生理活性セラミックの本明細書中で開示される生分解性ポリマー材料への組み 込みは、好ましくは約10容量％と約70容量％との間の量であり、保存率またはヤ ング率の点で、生理学的条件下で測定される材料の機械的性質を向上させる。保 存率は、Perkin Elmer 7 Series Thermal Analysis Systemでの３点屈曲を用い て、ポリマー製ウェーハの穿孔円形サンプルのカット棒において測定される。ヤ ング率は、およそ保存率に満たない桁であると本明細書中では考えられている。 当該分野で公知であるように、インビボでの材料の寿命は、D,L-PLAまたはL-P LA含量、分子量および結晶化度を増加させることによって増大され得るか、また は同一の因子を減少させることによって減少され得る。予期せぬことに、多孔質 材料への生理活性セラミックの添加もまた、分子量を減少し得、それ故、分解期 間を減少させ得ることが見出された。 本発明のポリマー/生理活性セラミック組成物を作製するために、適切なポリ マー製材料が、インプラント材料に望まれる分解時間に依存して選択される。こ のようなポリマー製材料の選択は、当該分野で公知である。例えば、PLAは長期 の分解時間が所望される場合（例えば、約２年まで）に使用される。低い目標分 子量（例えば、約20,000ダルトン）、50:50または55:45のPLA:PGAコポリマーは 、約２週間の分解時間が所望される場合に使用される。選択された目標分子量を 保 証するため、分子量および組成物が、当該分野で公知のようにそして本明細書中 で教示のように、ポリマー/生理活性セラミック組成物から形成されるインプラ ントの質量に依存して、変化され得る。 PLAおよびPGAの分解が、インビボおよびインビトロの両方において、広範に研 究されている。多数の要因が、PLA:PGAコポリマーの分解速度に影響する（例え ば、分子量、共重合率、ポリマー結晶化度、熱過程、形状および空隙率、ならび に水和性）。さらに、解剖学的インプラント部位、血管分布、組織相互作用およ び患者の反応のような他の因子も、インビボ分解速度に影響を与える。上記の因 子に依存して、PLAおよびPGAポリマーの分解時間は、50:50PLGの場合のたった７ 日間からPLAの場合の数年であると報告されている。全体の分解反応速度論は、 ホモポリマーおよびコポリマーの全体の群について、かなり良好に確立されてい る。以下の表１は、コポリマーの分解速度の知見を要約する。この表は多くの研 究の編集物であるので、広範な分解の範囲は、利用された異なる実験変数および パラメータを反映している。 本発明のインプラント材料は約38℃を超える、例えば約38℃と約50との間の、 ガラス転移温度（Tg）を有することが好ましい。出願人らによって、生理活性セ ラミックの組み込みは多孔性複合材料のガラス転移温度を低下させることが発見 された。 生理活性セラミックは、米国特許出願第60/032,085号（本明細書中で参考とし て援用される）に記載されるようなポリマー製フィルムに添加され得る。 以下の実施例は、本発明の実施態様を例示するが、本発明の範囲を限定するこ とを意図されない。当業者は、多数の異なるポリマー、試薬、生理活性セラミッ ク、および加工条件が、同等の結果を与えるために、特定の例示されたものと置 き換えられ得、これらの全てがこの請求の範囲内に包含されることが意図される ことを理解する。 実施例 作製方法 分子量８０，０００Ｄ、クロロホルム中で約０．６〜約０．７５の固有粘度の ＰＬＡ／ＰＧＡ（７５：２５）ポリマーを５ｇ、Ｔｅｆｌｏｎビーカーへと秤量 した。３／４インチのＴｅｆｌｏｎ皮膜磁性スターラーバーをビーカーに入れ、 そしてビーカーを磁性攪拌プレートにおいた。３０ｍｌのアセトンを加え、そし て混合物を、２０分間（攪拌プレートで８に設定した）攪拌して、ポリマーを完 全に溶解した。ポリマーを３０ｍｌのエタノールを加え、そして約２０秒間攪拌 する（攪拌プレートで３に設定した）ことによって沈澱させて、ポリマーゲル塊 を凝集させた。 次いで、上清液体をデカントし、そしてゲル塊を作業表面として使用されるＴ ｅｆｌｏｎプレートに戻した。攪拌バーを、Ｔｅｆｌｏｎポリスマンを使用して 塊から分離して、可能な限り多くのポリマーを回収した。過剰の液体を、ポリマ ーに触らないように注意して、Ｋｉｍｗｉｐｅ吸い取り紙を用いて吸い取った。 次いで、ポリマーの塊を巻き、そして丸いＴｅｆｌｏｎストックの棒（直径約３ ／４インチ）を用いて薄いシート（１±０．１ｍｍ厚）へと平坦化した。 次いで、ポリマーを有するＴｅｆｌｏｎプレートを、真空デシケーターに入れ 、そして、ＫＮＦ往復ダイアフラム真空ポンプを用いて、ポリマーの塊が溶媒が 除去されるにつれ、膨れ（ｂｌｉｓｔｅｒ）、そして泡立つ（ｂｕｂｂｌｙ）ま で、真空を数分間（２〜４．５分間）を適用した。真空を解き、そしてポリマー を有 するＴｅｆｌｏｎプレートをデシケーターから取り出した。ゴム手袋を用いて、 ポリマーゲルを手で巻き取って、ボール状にし、そして材料が軟らかくかつ伸展 性になるまで、親指および人差し指を用いて練った。このプロセスの間、少量の 残留溶媒が放出され、そしてポリマーは若干湿ったように感じられた。練ること を、液体がもはや明らかでなくなるまで継続した。次いで、ゲルをＴｅｆｌｏｎ 棒を用いて、そしてこの時点でポリマーは非常に粘着性でそして接触に際して容 易にそれに接着するのでポリマーが棒に巻きつかないように注意しながら展ばし て薄いシートにした。 次いで、ポリマーを再び、デシケーターの中に入れ、そして、ゲルが膨張し、 そしてマトリクス全体に分散した多くの細かな泡を有して、「泡状」に見えるよ うになるまで、真空をさらに数分間（２〜４．５分間）を適用した。ポリマーを 真空から取り出し、そして再び以前のようにそれが軟らかくかつ伸展性となり、 そして綿菓子のつやおよび「繻子」の外観を呈するまで練った。この時点でポリ マーゲルの質量を記録する。 次いで、ポリマーゲルを５つの等しい小片に分け、そしてこの小片を、型（ｍ ｏｌｄ）のウェルに嵌るように成型した。型は、ウェーハ形状で、約２０ｍｍ× ４０ｍｍ×３ｍｍであり、そして約３ｍｍから１０ｍｍの間隔で直径０．７ｍｍ を有する孔で穿孔処理されていた。型のウェルに嵌るように各小片を、表面が均 一でありかつ薄いスポットさえも有さないように平らになるように、そして材料 が型の端から端を満たすように注意して成型した。次いで、型（蓋なし）をデシ ケーターに入れ、そして真空（１００ｍＴｏｒｒ）を２分間適用した。次いで、 型をデシケーターから取り出し、そしてウェーハの上部を、膨張したポリマーが 完全には圧縮されないように平坦化した。次いで、型の上部プレートを適切なナ ットおよびボルトを用いて固定した。 次いで、型を、６０℃〜６５℃で５０ｍＴｏｒｒ未満の真空下で２４〜４８時 間真空オーブンに入れた。軟骨相材料、すなわち、軟骨の機械的特性を有するウ ェーハのために、真空オーブン処理をさらに２４時間同じ温度で継続した。硬化 後、ポリマーは溶媒を実質的に有さなかった。 得られたポリマー軟骨相ウェーハは、空隙率において均一であり、約１００μ ｍの平均孔サイズおよび約６５容量％の空隙百分率（ｐｅｒｃｅｎｔ ｐｏｒｏ ｓｉｔｙ）を有した。それらは、可撓性であり、そして、手の中で、ほぼ体温に まで若干暖めた場合、容易に手で成型可能であった。 得られたポリマー性骨相ウェーハもまた、空隙率において均一であり、約１５ ０μｍの平均孔サイズおよび約７０容量％の空隙百分率を有した。これらは、室 温で軟骨相ウェーハほどは可撓性ではなかったが、これらは体温では手で成型可 能であった。 法 選択したポリマー（７５／２５ＰＬＧ）をブレンダー中で粉砕し、そして＜２ ０メッシュ（＜８５０μｍ）の粒子サイズでふるいにかけた。次いで、材料をブ レンダーのステンレス鋼ボウル中に秤量し、そして適切な量のＢｉｏｇｌａｓｓ した。重量比に対する相対容量比を決定するために、以下の等式を用いた： ここで、ρ_PLG ＝ＰＬＧの密度 次いで、ブレンダーを３または４回手短にパルスして、２つの材料を完全に合 わせた。この時点では過剰の混合を避けて、仕上がり生成物の変色をもたらす、 ブレンダーボウルの表面の磨り減りを予防する。 次いで、合わせた材料を圧縮シリンダーに移した（このシリンダーの圧盤は、 アルミニウムホイルディスクで裏打ちされている）。次いで、組み立てたシリン ダー（ピストンを適所に有する）をＣａｒｖｅｒ加熱プレスに移した。加熱圧盤 をパワーレベル「１」に調整し、約２４０°Ｆ（約１１５℃）の表面温度を生成 した。２０，０００ポンド（約５０００ｐｓｉ）の負荷をかけ、そして型を、シ リンダーの外表面で測定される温度を８５〜９５℃にさせた。 一旦温度に達したら、負荷を２０，０００ポンドに再調整し、圧盤のパワーを 切り、そして冷却水を適用した。温度を、プレスから除去する前に４０℃未満に 下降させた。次いで、この部分を取り出し、そしてアルミニウムホイルディスク を取り出した。 複合材料を作製した。 以上の工程を５５／４５ＰＬＧを用いて反復した。 実験を行った。 ７０％の目標空隙率（target porosity）を有するウェーハ２０×４０×３ｍ ｍウェーハを５５／４５Ｄ，Ｌ−ＰＬＧ（４５％のポリグリコール酸と共重合し た５５％ポリ−ｄ，１−乳酸）を用いて、実施例１に記載される手順に従って、 よって改変して、製造した。ポリマーは、０．８５の固有粘度を有するＢｉｒｍ ｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒ，Ｉｎｃ．、ロット番号Ｄ９６０１２ ５５／４ およびレーザ光散乱技術によって決定される場合５３〜３８μｍの平均粒子サイ ｓｈｅｒ Ｏｐｔｉｍａ ＧｒａｄｅのアセトンおよびＱｕａｎｔｕｍの１００ ％無水エタノールであった。 示差走査熱量計（ＤＳＣ）：ガラス転移温度を決定するため、示差走査熱量 分析を１０℃／分の速度で−５℃〜２５０℃の第一のラン、および１０℃／分の 速度で−５℃〜１００℃の第二のランを用いて、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ １２ −Ｅを使用して行った。分析について、種々のサンプルのラン２からのガラス転 の量がサンプル中で増加するにつれ、Ｔｇは下降した。この結果は、ラン２のＴ て３６．４％にまでに下降したことを示す。これらの結果は、Ｔｇの下降が分子 量の減少に関連していることを示すようである。５０容量％のＢｉｏｇｌａｓｓ 示さなかった。 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） ポリマーウェーハの分子量を決定するために、高速液体クロマトグラフィー（ ＨＰＬＣ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として用いて、０．８０ｍ ｌ／分の流速で行った。５０μｌをＴｏｓｏＨ ＴＳＫ−ＧＥＬ ４０００＋３ ０００カラムへ、１０．８２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、２５℃のカラムおよび検出 器温度を用いて注入した。データは、分子量（Ｍｗ）の有意な減少が存在したて３．５倍減少し、４０容量％組成物は、４．２分倍減少し、そして５０容量％ 組成物は、８．８分倍減少した。 ガスクロマトグラフィー 残留アセトンおよびエタノールのレベルを決定するために、ガスクロマトグラ フィーを、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ６８９０を用いて、そして窒素を キャリアガスとして用いるＦＩＤプロトコルを実行して行った。結果は、ＰＬＧ ０ｐｐｍの検出限界未満であったことを示す。 が、ポリマーに良好なウェーハ成績（ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ）を加え得たことを示 とが困難で、型に充分に膨張せず、そしてむらのある空隙性を有するウェアをも ラント材料におけるそのＴｇを減少させる。実施例４．プロセス工程の順序 果を決定する実験を行った。 ７０％の目標空隙率を有するウェーハ２０×４０×３ｍｍを、Ｂｉｒｍｉｎｇ ｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｉｎｃ．（ロット Ｄ９６０１２）からの、０．８ ５の固有粘度、分子量（原料の（raw）ポリマー）約７２，２３３、および上記 の実施例２のラン２に示す条件下で測定されるガラス転移温度が約４３．０℃を 有する５５／４５ Ｄ，Ｌ−ＰＬＧを用いて作製した。使用したＢｉｏｇｌａｓ 場合、９０〜５３μｍのおよその粒子サイズを有する４５Ｓ５ Ｂｉｏｇｌａｓ 物を形成させた。なる点において加えたことを除き、実施例２に記載のとおりであった： を加えた。 を加えた。 を加えた。 を加えた。 プについて成功した。以前およびこの実験におけるように、沈澱したポリマー塊 ポリマー塊が練っている間に乾燥し、そして破壊する場合に生じるＢｉｏｇｌａ ー／アセトン混合物中に容易に分散し、これは、沈澱したポリマー塊のより容易 な運搬（ｔｒａｎｓｆｅｒ）をもたらし、そしてポリマーへのＢｉｏｇｌａｓｓ 処理後、ポリマーウェーハを、５０℃で４日間（型中に２日間およびペトリ皿 中に２日間）真空中において、充分な時間、残留溶媒を除去させた。残留溶媒含 量を確認し、そして加工したＭｗ、Ｔｇを測定するために、ＧＣ，ＤＳＣ，およ びＨＰＬＣを各処理グループからの１つのサンプルにおいて実行した。 以下の標準的な品質管理試験を、各処理グループから１つのサンプルにおいて 実行した： ＧＣ：１処理グループあたり１つのサンプルで実行して、受容可能な（１００ｐ ｐｍ未満）残留溶媒レベルを確認する。 ＨＰＬＣ：１処理グループあたり１つのサンプルで実行して、加工したサンプル のＭｗを決定する。 ＤＳＣ：１処理グループあたり１つのサンプルで実行して、加工したサンプルの Ｔｇを決定する。 示差走査熱量計：ガラス転移温度を決定するため、示差走査熱量測定（ＤＳ Ｃ）を１０℃／分の速度で−５℃〜２５０℃の第一のラン、および１０℃／分の 速度で−５℃〜１００℃の第二のランを用いて、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ １２ −Ｅを使用して行った。分析については、種々のサンプルのラン２からのＴｇ開 始を、各処理グループについて比較した（表２）。全体として、５つのグループ のラン２の平均Ｔｇ開始は４０．０±０．５℃であった。ラン２のＴｇ開始の一 方向ＡＮＯＶＡ（ｐ＜０．０５の有意レベル）は、０．２８のｐ値をもたらし、 これは、５つの処理グループのラン２のＴｇ開始の間に統計学的に有意な差異が 存在しないことを示す。 高速液体クロマトグラフィー：ポリマーウェーハの分子量を決定するために、 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を 溶媒として用いて、０．８０ｍｌ／分の流速で行った。５０μｌをＴｏｓｏＨＴ ＳＫ−ＧＥＬ ４０００＋３０００カラムへ、１０．８２０ｍｇ／ｍｌの濃度で 、２５℃のカラムおよび検出器温度を用いて注入した。５つの処理グループにつ いてのＭｗ値は、６１，０００から６９，９００Ｄａに及んだ。表３は、各グル ープについての値を示す。ここで、全体の平均Ｍｗは、６４，６５０±３０４４ Ｄａである。一方向ＡＮＯＶＡ（ｐ＜０．０５の有意レベル）は、０．０８のｐ 値をもたらし、これは、処理グループのＭｗの間に統計学的に有意な差異が存在 しないことを示す。 ガスクロマトグラフィー：残留アセトンおよびエタノールのレベルを決定するた めに、ガスクロマトグラフィーを、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ６８９０ を用いて、そして窒素をキャリアガスとして用いるＦＩＤプロトコルを実行して 行った。結果は、これらのグループがいずれも残留エタノールを全く含んでいな かったことを示す。グループＡ、Ｂ、およびＣは、検出可能な残留アセトンを含 んでいなかったが、グループＣおよびグループＤは、１００ｐｐｍ未満のアセト が、残留アセトンおよびエタノールの損失に影響しないことを示す。 これらの結果は、ポリラクチド−コ−グリコリドウェーハの製造における種々 は、５つすべてのグループについて、受容可能なウェーハをもたらす。統計学的 クの添加にもかかわらずラン２についてＴｇ開始または５つのグループにおける Ｍｗが有意に変化しないことを示す。 種々の処理グループにおいてウェーハの化学特性において有意な変更が存在し ないので、機械的試験は行わなかった。 およびガラス移転温度 ウェーハを、以下を使用して実施例２のように作製した：(A)BPIからの55/45D ,L-PLG、これは約72,233の分子量、約0.85の固有粘度（HFIP 30℃）および約4 ック（45S粉末、これは走査電子顕微鏡およびレーザー光散乱技術によって決定 されたようなほぼ90〜53μmの粒子サイズを有する）を有する；（B）65/35 D,L- PLG、これは約77,400の分子量、0.86の固有粘度（HFIP 30℃）および約41.9℃の 有する；および（C）75/25 D,L-PLG、これは約90,300の分子量、約0.76の固有粘 度（クロロ、25℃）および約48.4℃のガラス転移温度を有し、そして５、10およ のウェーハは、70％の目標空隙率で作製された。作成後、ウェーハは50℃で4日 間真空下に置かれ（型に2日間およびペトリ皿に2日間）、十分な時間残留溶媒を 除去した。 ウェーハは視覚的に検査され、作製の成功を判断し、そして以下の標準品質コ ントロール試験を実行した： GC：1つのサンプルを１処理グループ当たり20×40×3mmウェーハおよび60×6 0×３mmウェーハから実行し、受容可能な残留溶媒レベル（100ppm未満）を確認 した； HPLC：1つのサンプルを１処理グループ当たりで実行し、加工したサンプルのM wを決定した。 DSC：1つのサンプルを１処理グループ当たりで実行し、加工したサンプルのTg を決定した。 DMA：４×３×20mmの寸法（幅、高さ、長さ）を有する２つの20×40×３mmの ウェーハの末端領域からの1つのバーおよび中央領域からの1つのバーを、メスを 使用してDMA試験のために注意深く切断した。4つのバーは2つの20×40×３mmウ ェーハでランされた。3点曲げ試験を０〜70℃の乾燥材料を使用して実行した。 データをプロットして貯蔵弾性率および損失弾性率の両方を示した。 空隙率：孔サイズ分布および空隙率を水銀侵入空隙率測定（mercury intrusio n porosimetry）を用いて決定した。 pH変化：pHの変化を経時的に測定した。 処理グループは以下の通りである：1.コントロールＡ：100％PLG(55/45 DL) 5.コントロールＢ：100％PLG(65/35 DL)9.コントロールＣ：100％PLG(75/25 DL) 結果を図１〜３に示す。 機械的試験：動的機械的分析(DMA)をPerkin Elmer 7 Series Thermal Analysi lmer 7 Series Thermal Analysis System上で３点曲げを用いてポリマーウェー ハの切断したバーで行った。ウェーハ中央および末端領域からのバーを上記のよ うに試験した。このバーを5℃/分の速度で０〜70℃まで曝した。保存および損失 弾性率を測定し、そしてプロットした。これらの弾性率対温度のプロットから、 最大貯蔵弾性率、37℃での貯蔵弾性率、最大損失弾性率での温度、および貯蔵弾 性率の50％低下での温度を決定した。 データを表にし、そして統計学的分析を実行して、2つの領域（末端および中 セラミックの0、5、10および20v/％の添加）との間の任意に有意な差異があるか 否かを、決定した。分散の２方向分析（具体的にはTukey全ペア複数比較試験（a ll pairwise multiple comparison test）（＜0.05のp-値を有意とみなした）を 利用した。中央領域および末端領域からの37℃での貯蔵弾性率は、任意の3つの ポリマーグループ（55/45についてp=0.59、65/35についてp=0.25、75/25につい てp=0.12）について有意差を示さなかった。末端領域と中央領域との間で有意差 が見出せ得ないので、各処理グループについてのDMAの結果は、一緒に分類され 増加するにつれて、最大貯蔵弾性率および37℃での貯蔵弾性率における顕著な増 加が存在した。これらの弾性率の増加は、グループＡにおいて最も大きく、グル ープＣにおいて最も小さな増加を有した。 この実験のグループＡおよびＢは、この実験についての90〜53μmの範囲の粒 使用して、実施例２の値と比較した。8つのグループを比較して、より小さな粒 子サイズを有する2つのグループのみが、最大貯蔵弾性率および37℃での貯蔵弾 性率についてより大きな値を有した。また、より小さな粒子サイズを有する1つ のグループのみが、より大きな粒子サイズを有する同様のグループより最大損失 弾性率でのより高い温度および50％貯蔵弾性率でのより高い温度を有し、そして より小さい粒子サイズを有する1つのグループは、最大損失弾性率でのより高い 機械的特性により意味深い効果を有することを示す。 示差走査熱量測定： ガラス転移温度を決定するために、示差走査熱量測定(DSC)をMettler DSC 12- Eを用いて10℃／分の速度で-50〜250℃までの1番目のランおよび10℃／分の速度 での-5℃〜100℃の2番目のランで行った。分析において、ラン２の種々のサンプ ルからのTg開始を各処理グループと比較した。グループＡ３、Ｂ３およびＣ３ 3°、4.9°、および5.8°のラン２のTg開始め減少を生じた。結果はまた、ラン 比例することを示した。この傾向の例外は処理グループＢ１のみであった。 高速液体クロマトグラフィー： ポリマーウェーハの分子量を決定するために、高速液体クロマトグラフィー(H PLC)を0.80ml/分の流速で、溶媒としてテトラヒドラフラン(THF)を用いて行った 。50μlをTosoH TSK-GEL 4000+3000カラムに、10.820mg/mlの濃度で、25℃のカ 添加は全グループについて10〜15％の分子量の減少を生じた。これらの結果は、 することを示す。 ガスクロマトグラフィー：残留アセトンおよびエタノールレベルを決定するた めに、ガスクロマトグラフィーをHewlett Packard 6890を用いて、そしてキャリ アガスとして窒素を用いてFDIプロトコルを行って実行した。グループＣおよび グループＡ１の全てにおける100ppmより大きなアセトンレベルが、試験期間で検 出された。他のグループの全ては検出されないかまたは残留アセトンについて10 0ppm未満のレベルのいずれかを有した。100ppmより大きな残留エタノールはコン トロールグループＣおよびグループＣ３において検出された。他の全てのグルー プは残留エタノールの量を検出できなかった。 の貯蔵弾性率は増加し、そしてポリマーの分子量が減少する。55/45ポリマーグ ループは最も大きい貯蔵弾性率の増加およびコントロール値からのラン２のTg開 始の最も小さい低下を示した。DMAデータはウェーハの末端領域および中央領域 からの試験済みのバーに有意な差異は示さなかった。本実験で使用されるより大 実施例２で調製された複合材料を、生理学的条件（すなわち３７℃で湿潤）で 試験することを除いて、実施例５に記載の3点曲げ試験を用いて試験した。温度 を1Hzおよび0.05％のひずみにおいて15〜50℃の範囲にし、そして平均の曲がり はじめる温度（ガラス転移温度）を記述した。結果を図５および６に示す。 材料の分子量を表２に記述した。 次いで曲げ試験を37℃で乾燥状態においてこれらの材料上で行った。結果を図 7に示す。これらの結果は湿潤条件で試験した場合、貯蔵弾性率が劇的な降下を 示した。55/45材料の弾性率は減少するか、または10容量％および20容量％のBio ックの添加を伴って減少する。乾燥状態で試験した場合、これらの十分に密な材 間の界面の欠陥から起こり、そして全体の剛性の減少から生じる。 法 いて、実施例１および２の手順に従って作製する。 この材料を試験する場合、材料を湿潤することを除いて、実施例５に記載のよ 示す比較結果を達成する。 マーに添加することを除いて、実施例１および２の手順に従って作製する。この 材料を、試験する場合、材料を湿潤することを除いて、実施例５に記載されるよ 較結果を達成する。 で予備処理することを除いて、実施例１および２の手順に従って作製する。少量 または噴霧乾燥機で乾燥し、続いて、凝集体を細かく破壊する。ここでポリマー を示す比較結果を達成する。 材料を、試験した場合、材料を湿潤することを除いて実施例５で記載のように 比較結果を達成する。 20×40×3mmのサイズのウェーハを75/25D,L-PLG単独、または20容量％のBiogl 実施例１の手順を使用して作製した。残留溶媒を60〜65℃で少なくとも72時間真 空オーブン中に置くことによって完全に除去した。ウェーハを、約10×10×3mm のサンプルに切断し、そして0.01％のチメロサールを含む約40mlのリン酸緩衝化 生理食塩水(PBS)に入れた。添加物を含まないコントロールグループにおけるサ ンプルは、37日の期間にわたって7.33から7.38へのpHの増加を示した。Bioglass 増加を示した。炭酸カルシウムを含むグループにおけるサンプルは34日の期間に わたって8.50から8.8への増加を示した。炭酸ナトリウムを含むグループにおけ るサンプルは37日の期間にわたって7.39から8.61への増加を示した。コントロー ルサンプルおよび炭酸水素ナトリウムを含むサンプルはその期間にわたってサインプルは試験期間にわたってサイズがわずかに増加した。 複合材の表面反応特性を特徴付けるために、実施例１に記載のようなBioglass 対容積比で8週間までの間、擬似体液(SBF)中で懸濁した。種々の反応時間の終わ りに、サンプルを取りだし、そして表面反応性をフーリエ変換赤外分光法（FTI 合材のみがアパタイト層の形成を示し、これは骨との密接な相互作用を促進する 。 度の変化によって所望の組織に合わせられ得る。実施例１０． することによって、水と予備反応することにより表面を不動態化した。この溶液 を濾過して材料を回収し、脱イオン水でリンスし、そして最後にアセトンでリン グ率）について試験した。この結果を表3に示す。 これらの試験は、生理活性のセラミックを含む生理学的条件（湿潤、37℃）下 で皮質性の骨と同様の機械的特性を有する複合材料が、生理活性セラミックで予 備反応することによって作製され、アパタイト様の表面不動態化層を形成し得る ことを示す。実施例１１． イプを変化して添加する結果として圧縮剛性の改良が試験された。 研究されたポリマーは55/45DL PLG、IV=0.83、および75/25DL PLG、IV=0.76（ Boehringer Ingelheim、Germany）であった。使用したガラスは45S5（53〜90 ラミック製品（USBiomaterials、Alachua、FL）であった。45S5-PRを実施例１０ 作製した。 ポリマーを製造者から粉末として受領した。それは簡単にミクロ製粉機で製粉 され、次いで≦850μm（20メッシュ）までふるいにかけられた。複合材料をミク ロ製粉機中でポリマーとガラスを合わせ、円筒（cylindrical）プレス型にその 粉末を移し、そして型の外表面が85〜95℃の温度に達するまで熱しながら20kpsi でプレスして調製した。直径６mm×高さ4mmの試験クーポン（coupon）を穿孔機 およびダイスで合わせられた手動プレスを用いて穿孔した。 材料を試験するために、サンプルを37℃で1〜２時間脱イオン水で前もって調 整した。次いで、これらは37℃に維持された温度制御水浴を備えたInstron mode l 5545の試験圧盤に取りつけた。このサンプルを50％のひずみを達成するまで10 ％/分のひずみ速度で圧縮した。次いで、ヤング率を応力-ひずみダイヤグラムの 傾きから決定した。 結果を図９および10に示す。グラフは75/25材料が55/45材料より明らかに剛性 であることを示す。これはより高いガラス転移温度およびこのポリマーのより高 い疎水性のためである。圧縮弾性率は20容量％の2つのガラスの添加を含む55/45 ポリマーに対して2倍以上である。75/25ポリマーについて増加は、58Sゾル−ゲ ルガラスについてのみ明らかであるが、45S5組成物の弾性率は実際には減少した 。40％ガラスでは58Sゾル−ゲル材料は、55/45材料についてのみ剛性の増加が明 らかに起こるが、45S5材料は剛性の減少を再び生じる。60％では材料は脆化およ び軟化し、そして生じた弾性率は非常に低い。弾性率は、全てのレベルで非不動 態化45S5と比較された両方のポリマーを含む、表面不動態化45S5-PRを使用して 同様に増加または維持され、40％で最大増加を示した。明らかな分子量の変化は 加工の機能として認められなかった。 変更は、添付の請求の範囲により規定されるような本発明の範囲から外れるこ となく本明細書中で示され、そして記載された本発明の実施態様においてなされ 得ることが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ニーダローアー，ガブリエル アメリカ合衆国 テキサス 78259，サン アントニオ，レッドリバー パス 18810 (72)発明者 キースウェッター，クリスティーン アメリカ合衆国 テキサス 78204，サン アントニオ，ブルー スター 111 (72)発明者 リーザーバリー，ネイル シー. アメリカ合衆国 テキサス 78205，サン アントニオ，イースト ピーカン スト リート ナンバー803 152 (72)発明者 グリーンスパン，デイビッド シー. アメリカ合衆国 フロリダ 32606，ゲイ ンズビル，エヌ．ダブリュー．62エヌディ ー テラス 2116

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生分解性のポリマーを含む複合治療インプラント材料であって、該複合材料 において増強した機械的特性を生成するのに充分な量の表面を不働態化（ｐａｓ ｓｉｖｉａｔｅ）した生理活性セラミックを含む生分解性ポリマーを含む、イン プラント材料。 ２．前記生理活性セラミックが、前記材料の容量に基づいて、約７０％未満の量 で存在する、請求項１に記載のインプラント材料。 ３．前記生理活性セラミックが、前記材料の容量に基づいて、約４０％未満の量 で存在する、請求項１に記載のインプラント材料。 ４．前記生理活性セラミックが、前記材料の容量に基づいて、約３０％未満の量 で存在する、請求項１に記載のインプラント材料。 ５．前記材料の容量に基づいて、約５０％より多い空隙率を有する、請求項１に 記載のインプラント材料。 ６．前記材料の容量に基づいて、約７５％未満の空隙率を有する、請求項１に記 載のインプラント材料。 ７．実質的に非多孔質である、請求項１に記載のインプラント材料。 ８．生理的条件下で約１ＧＰａと約１００ＧＰａとの間のヤング率を有する、請 求項１に記載の実質的に非多孔質のインプラント材料。 ９．生理的条件下で約１ＧＰａと約３０ＧＰａとの間のヤング率を有する、請求 項１に記載の実質的に非多孔質のインプラント材料。 １０．生理的条件下で約０．１ＭＰａと約１００ＭＰａとの間のヤング率を有す る、請求項１に記載の多孔質のインプラント材料。 １１．生理的条件下で約０．５ＭＰａと約５０ＭＰａとの間のヤング率を有する 、請求項１に記載の多孔質のインプラント材料。 １２．前記生理活性セラミックが、水溶液と予め反応させることによって表面不 働態化されている、請求項１に記載のインプラント材料。 １３．シランカップリング剤もまた含む、請求項１に記載のインプラント材料。 １４．前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）ポリマー、ポリグリコール 酸（ＰＧＡ）ポリマー、およびＰＬＡとＰＧＡとのコポリマーからなる群より選 択される、請求項１に記載のインプラント材料。 １５．前記生分解性ポリマーが約１５と約５０％との間のＰＧＡを含むＰＬＡと ＰＧＡとのコポリマーである、請求項１に記載のインプラント材料。 １６．前記生理活性セラミックがSiO₂、CaOおよびP₂O₅を含む、請求項１に記載 のインプラント材料。 １７．仕上がりインプラント材料における前記ポリマーが約２５，０００と約１ ，０００，０００との間の選択された重量平均分子量を有する、請求項１に記載 のインプラント材料。 １８．前記選択された分子量より大きな重量平均分子量を有するポリマーを出発 材料として使用して作製された請求項１７に記載のインプラント材料。 １９．軟結合組織への結合に適合した生理活性セラミックを含む第一のセクショ ン、および硬結合組織への結合に適合した生理活性セラミックを含む第二のセク ションを含む、請求項１に記載のインプラント材料。 ２０．表面活性な生理活性セラミックもまた含む、請求項１に記載のインプラン ト材料。 ２１．請求項１に記載の多孔質インプラント材料を作製する方法であって、以下 ： （ａ）前記ポリマーとポリマー溶媒とを混合する工程； （ｂ）前記生理活性セラミックと該溶解したポリマーとを混合する工程； （ｃ）工程（ｂ）の該混合物を型に入れる工程、および真空圧力条件下でイン キュベートして前記多孔質インプラント材料を生成する工程、 を包含する、方法。 ２２．請求項１に記載の実質的に非多孔質のインプラント材料を作製する方法で あって、以下： （ａ）前記ポリマーとポリマー溶媒とを混合する工程； （ｂ）前記生理活性セラミックと該溶解したポリマーとを混合する工程； （ｃ）加圧下で工程（ｂ）の該混合物をインキュベートして、該インプラント 材料を生成する工程、 を包含する、方法。 ２３．請求項１に記載のインプラント材料を使用する方法であって、以下：組織 足場、顆粒状骨移植片置換材料、二相骨軟骨インプラント、重量負荷骨インプラ ント、非重量負荷インプラント、および低重量負荷インプラント、または固定デ バイス、タック（ｔａｃｋ）、ピン、ねじ、骨アンレー、およびフィルムからな る群より選択されるインプラントデバイスへと該材料を形成させる工程を包含す る、方法。 ２４．患者における創傷に適用するための、生分解性ポリマーおよび約１０％と 約７０％との間の生理活性セラミックを含む生分解性フィルム。