ES2437183B1

ES2437183B1 - Material hibrido polimero-ceramica

Info

Publication number: ES2437183B1
Application number: ES201230845A
Authority: ES
Inventors: Jose Luis Gomez Ribelles
Original assignee: Universidad Politecnica de Valencia
Current assignee: Universidad Politecnica de Valencia
Priority date: 2012-06-01
Filing date: 2012-06-01
Publication date: 2014-10-14
Anticipated expiration: 2032-06-01
Also published as: EP2857047B1; EP2857047A4; WO2013178852A1; EP2857047A1; ES2437183A1

Abstract

Material híbrido polímero cerámica.#La presente invención se refiere a un material híbrido biodegradable caracterizado porque comprende láminas de una fase cerámica separadas entre sí por láminas finas de una fase orgánica polimérica a las que se encuentran covalentemente unidas constituyendo un material compacto o poroso. Asimismo, es objeto de la invención el procedimiento para la obtención de dicho material híbrido biodegradable, así como su uso para la generación de implantes de fijación ósea biodegradable.

Description

Cam po técnico de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo material híbrido biodegradable compuesto por un sustrato o matriz de una fase polimérica y una capa o recubrimiento de una fase cerámica producida por una reacción sol-gel. Es asimismo objeto de la invención el procedimiento para fabricar dicho material híbrido, así como su uso como material biodegradable.

Antecedentes de la invención

En muchas aplicaciones se requieren materiales que reúnan propiedades que parecen ser antitéticas. Por ejemplo, en cirugía traumatológica, la estabilización de fracturas requiere piezas como placas, lornillos, barras o clavos con gran rigidez. pero no mayor que la del propio hueso, alta resistencia a la tracción para soportar altas cargas, resistencia al impacto, baja densidad, y que sean biocompatibles y biodegradables. Un tipo de material puro, sea un metal, una cerámica o un polimefO, presenta obvias limitaciones para cubrir a la vez todos estos requerimientos. En la actualidad se emplean metales, como el titanio o el acero inoxidable, que no son biodegradables. Las cerámicas difícilmente podrían utilizarse por su fragilidad, y los polímeros biodegradables tienen una limitada resistencia mecánica y un bajo módulo elástico. !::ste es sólo un ejemplo en el que se requieren materiales híbridos que combinen las propiedades de unos materiales y otros, en particular, materiales híbridos de polimero y cerámica. Las allisimas temperaturas de transformación de los materiales cerámicos convencionales hacen que la combinación con poli meros requiera rutas de síntesis altemativas que tienen lugar a bajas temperaturas, como es la técnica de sol-gel que parte de precursores del material cerámico. Por ejemplo, se pueden formar redes de Si02 a partir de precursores como el tetrametil ortosilicato, TMOS, o el tetraetil ortosilicato, TEOS. En estos precursores, el átomo de silicio está unido a cuatro grupos orgánicos a través de átomos de oxígeno. Partiendo de un medio liquido que contiene el precursor, cierta cantidad de agua y otros solventes, y un catalizador ácido o básico, los grupos orgánicos son eliminados por reacciones de hidrólisis y condensación, formándose la red de sílice.

Existe una amplia literatura científica sobre la influencia de la estructura química del precursor sobre la cinética de formación de la red y su morfologia, nano-porosidad, tamaño de partícula, propiedades mecánicas y grado de conversión y homogeneidad de la red . Este tipo de síntesis se utiliza para producir micro O nano-partícu las sueltas o como refuerzo de una matriz polimérica, así como para producir recubrimientos. Sin embargo, su fragilidad difícilmente permite conseguir materiales en bloque. Las propiedades de los materiales compuestos polímero-cerámica producidos de esta forma se ve limitada por la falta de adhesión interfacial entre las micro-o nano-partículas inorgánicas y la matriz de polimero.

Otros precursores ocupan una de las cuatro ramas enlazadas con el átomo de silicio en un grupo orgánico funcional destinado a quedar íncorporado en la red de sílice y producir un enlace covalente con otras moléculas, como pueden ser las cadenas de polimero. La formación secuencial o simu ltánea de la red de s1lice y las cadenas de polímero permite obtener nano-compuestos híbridos. En el estado de la técnica se han descrito ejemplos con matriz de quitosano o de policaprolactona. La resistencia mecánica de este tipo de materiales depende de forma especial de la morfología de las dos fases y de la adhesión entre ellas.

Es conocido que los vidrios producidos por organismos vivos tienen una especial resistencia al impacto debido a una particular organización jerárquica de la componente inorgánica y la componente orgánica formada por proteínas. El tejido óseo es un buen ejemplo de ello. De este modo, la presente invención se refiere a un material en el que una red cerámica se dispone en agregados o placas separadas por finas láminas de polímero. En determinadas composiciones, el conjunto resultante es un material biodegradable de alta rigidez y resistencia, mecanizable y apto para aplicaciones biomédicas relacionadas con la reparación o regeneración ósea, entre otras aplicaciones.

Como antecedentes de la invención cabe mencionar la solicitud de patente estadounidense US2009f304774, donde se describe un biomaterial compuesto por un sustrato polimérico poroso que está cubierto por una capa cerámica. Este biomaterial tiene múltiples aplicaciones en el ámbito de la ingenieria tisular, pudiendo configurar varios tipos de dispositivos implantados, entre los cuales se incluyen elementos de fijación ósea como los tornillos biodegradables. En esta invención, la capa cerámica se distribuye de forma uniforme sobre el sustrato, recubriendo también la pared de los poros.

Finalmente, en la publicación ~Synthesis and characterization of a novel polymer-ceramic system for biodegradable composne applications" (Joumal of Biomedical Material Research, Part A., vol. 66, no. 3) se describe un biomaterial orgánico-inorgánioo apropiado para la generación de implantes de fijación ósea biodegradables, tales como placas, clavos, lomillos, etc. Este biomaterial incorpora en el mismo sustrato fibras cerámicas y resina polimérica, lo cual redunda en unas buenas propiedades mecánicas debido a la combinación armonizada de la fortaleza del material cerámico y la elasticidad del material polimérico. Al igual que en el resto

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de antecedentes de la invención, en el malerial descrito en este documento se combinan pOlímeros y cerámicas conformando una mezcla, en lugar de una serie de láminas unidas por enlaces covalentes, como es el caso de la presente invención.

Descripción de la invención

Es un primer objeto de la invención un malerial híbrido biodegradable caracterizado por que comprende láminas de una fase cerámica con un espesor que puede variar entre centenares nanómetros y decenas de micras (preferentemente entre 0.1 y 100 micras), estando dichas láminas separadas entre si por láminas finas (preferentemente de entre 0.1 y 100 micras) de una fase orgánica polimérica a las que se encuentran covalentemenle unidas constituyendo un malerial compacto o poroso.

La fase cerámica puede contener a su vez una cierta cantidad de componente orgánico mezclado a nivel molecular con la red inorgánica de forma que disminuye algo su rigidez. El material híbrido resultante puede ser un conjunto macizo en el que capas orgánicas e ínorgánicas se alternan sín discontinuidades o bien puede obtenerse en forma de un material poroso en el que una esponja polimérica porosa es funcionalizada con partículas cerámicas que no rellenan el poro, sino que se enlazan químicamente a sus paredes, formando una capa o recubrimiento. Si el material es poroso, la estructura de poros permite un camino por el que pueden migrar con facilidad iones (por ejemplo iones calcio o fósforo) que se deprenden de la fase cerámica cuando se implanta en un organismo vivo y que, dependiendo de su composición, le dan un carácter bioactivo. En un material no poroso, esta difusión es también posible, pero más lenta. En uno u otro caso el material resultante es un material biodegradable, mecanizable, y de alta rigidez y resistencia, aplicable en intervenciones de cirugía traumatológica, especialmente en aplicaciones de cirugía ósea.

Es asimismo objeto de la invención el procedimiento para fabricar dicho material híbrido, caracterizado por que comprende:

(a): formar una fase orgánica polimérica mediante la disolución de al menos un polímero precursor en un disolvente, seguido de la congelación y cristalización del disolvente, así como de la posterior eliminación de los cristales de disolvente mediante sublimación o extracción, dando lugar a una estructura porosa en la que la fase orgánica polimérica se encuentra en forma de láminas con espesores comprendidos entre centenares nanómetros y decenas de micras;

(b): adicionar una disolución acuosa de al menos un precursor inorgánico en presencia de al menos un catalizador a la estructura porosa, y, opcionalmente, de otros aditivos capaces de establecer enlaces quimicos con las paredes de la esponja porosa y con la propia red inorgánica en formación. Así, se produce una fase cerámica en forma de láminas, capas o partículas enlazadas covalentemente a las láminas finas de fase orgánica, formando la estructura del material híbrido biodegradable.

En una realización particular, el procedimiento puede comprender una etapa adicional posterior a la etapa (b) de fundición y compactación del material bajo presión, formando un material con estructura laminar orgánica/inorgán ica.

Finalmente, es objeto de la invención el uso como material biodegradable en aplicaciones biomédicas, en especial en cirugía traumatológica, para mejorar las propiedades de las grapas, clavos, torn illos, varillas o placas de polímeros biorreabsorbibles utilizados para fijar fracturas o corregir defectos óseos. También puede aplicarse a la producción de soportes macroporosos (cuyos poros, de tamaño entre 50 y 500 micras, pueden ser invadidos por células o tejido óseo) para la regeneración ósea. Adicionalmente, el material híbrido objeto de la invención podría emplearse en otras aplicaciones industriales, empleando para ello polímeros no biodegradables.

Breve descripción de las figuras

Figura 1.-Microfotografía SEM de una esponja de quitosano. Figura 2.-Microfotografia SEM de una esponja de PCL. Figura 3.-Esquema del dipositivo para funcionalizar la pared del poro de la esponja.

Descripción detallada de la invención

El proceso de fabricación del material hibrido biodegradable objeto de la invención puede comenzar por producir la fase orgán ica en forma de esponja porosa con una técnica de separación de fases sólidas. Este proceso comprende:

(a) disolver el polímero precursor de la fase orgánica en un disolvente adecuado, preferentemente seleccionado entre una disoluci6n acuosa de pH acido o basico, dependiendo del polímero, o al menos un disolvente orgánico preferentemente seleccionado entre alcoholes, dioxano, o dimetil sulfóxido, entre otros ejemplos. De manera preferente, la disolución se lleva a cabo en una concentración del polímero precursor de entre un 1 y un 35% en peso. Asimismo, de manera preferente, el polímero precursor de la fase orgánica es seleccionado de un grupo que consiste en polímeros de origen natural como el polihidroxibutirato, polisacáridos (quitosano, ácido hialurónico, sulfato de condroitina y otros), proteínas (fibrina, colágeno, gelatinas y otras) y polimeros

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sintéticos (poliésteres biodegradables como la policaprolactona, ácido polilác!iCO o poliglicólico y sus copolimeros y mezclas, polianhídridos y otros), así como cualquiera de sus combinaciones;

(b) congelar esa disolución a mayor o menor velocidad. En esta etapa se pueden emplear desde enfriamientos muy lentos (del orden de algunos grados a la hora) hasta enfriamientos bruscos obtenidos por ejemplo mediante inmersión súbita en nitrógeno líquido. El objeto es producir la cristalización del disolvente y la separación de fases con el polimero sólido. Los cristales de disolvente pueden separarse por distintas técnicas. De este modo, pueden por ejemplo sublimarse con una técnica de liofilización o bien se pueden extraer con un segundo disolvente (preferentemente disolventes poco agresivos como son disoluciones acuosas del pH adecuado como, por ejemplo, etanol o acetona, entre otros) a baja temperatura (generalmente, a una temperatura inferior o igual a O°C). El resultado es una esponja porosa tal como la mostrada en las Figuras 1 y 2. El procedimiento de fabricación de estas esponjas está descrito abundantemente en la literatura científica [M. Lebourg, J. Suay Antón, J.L. Gómez Ribelles, Eur Polym. J. 44(7), 2207-2218 (2008); Dunia M. García Cruz, et al. Journal of Biomedical Materials Research, Part A: 95A, 1182-1193 (2010); H. Deplaine, J.L. Gómez Ribelles, G. Gallego Ferrer, Comoposites Science and Technology 70,1805-1812 (2010); T.C. Gamboa-Martínez, J.L. Gómez Ribelles, G. Gallego Ferrer, Joumal of Bioactive and Compatible Polymers 26(5) 464-477 (2011), Y las referencias allí citadas).

El precursor de la red inorgáníca (o red cerámíca) se prepara en forma de disolución conteniendo el agua requerida para la hídrólisis del precursor, el propío precursor o precursores de la red preferentemente seleccionado de un grupo que consiste en gamma-glicidoxipropiltrimetoxisilano (GPTMS), TEOS, TMOS, 3trimetoxisillproplmethacrilato (TSPMA), trietil fosfato (TEP) y cloruro cálcico hidratado (CaClz2H.2Ü), o sus mezclas; y al menos un catalizador ácido preferentemente seleccionado entre ácido acético, ácido clorídrico o ácido básico como el cloruro amónico.

En una realización particular de la invención, la disolución puede consistir en TEOS/GPTMS/etanol/agua/ácido acético, en relaciones molares 1:G:E:W:Ac con G entre O y 10, E entre O y 20, W entre 0,5 y 10 YAc entre 0,01 y 0,1. En otra relación particular puede contener TEOSfTEP/CaCl22HzO/MEK/etanol/agua/ácido clorhídrico, en proporciones 1 :T:C:M:E:W:AcI, con T entre O y 0.1, C entre O y 0,35, M entre O y 10, E entre O y 1, W entre 0,5 y 10, AcI entre 0,01 y 0,1.

De manera particular, la disolución puede asimismo contener al menos un componente polimérico aglutinante con capacidad para quedar unido a la red inorgánica mediante enlaces covalentes y, de esta forma, actuar como aglutinante de la fase inorgánica. Dicho componente polimérico puede servir al mismo tiempo para ajustar la rigidez de la fase cerámica y puede consistir en un polímero seleccionado preferentemente de un grupo que consiste en quitosano, poliamidas, poliacrilatos o polimetacrilatos polimerizados en presencia del precursor de la sílice. Para ello, el precursor de la red inorgánica puede contener una cierta proporción de grupos laterales funcionales ("A"). Preferentemente, puede contener un grupo funcional por átomo formador de la red inorgánica con capacidad para reaccionar quimicamente con un grupo "8" de las cadenas del polimero aglutinante.

La red inorgánica se formará en el interior de los poros de la esponja. La adhesión de la red inorgánica con la pared del microporo (entendiendo por mícroporo un tamaño de poro comprendido entre 0.1 y 20 micras) de la esponja es esencial para garantizar la transmisión de esfuerzos entre las dos fases y con ello las propiedades mecánicas del compuesto. Para ello, el proceso puede comprender una etapa de funciona lización de la pared del microporo injertando en ella grupos reactivos capaces de reaccionar con el grupo funcional "A" del precursor de la red inorgánica. Para llevar a cabo el injerto puede emplearse un equipo de perfusión de los reactivos quimicos necesarios, como el esquematizado en la Figura 3. La esponja, en forma de membrana, placa gruesa o barra cilindrica o prismática, se fija en un portamuestras cerrando el paso del medio líquido que es obligado a pasar a través de la estructura porosa por la acción de una bomba peristáltica u otro equipo análogo. Después del tiempo de reacción necesario (que depende de la reacción en concreto, el catalizador y la temperatura a la que se produce), se hace pasar un disolvente adecuado (en el sentido de que no debe ser absorbido por el polímero pero debe penetrar con facilidad en los poros), siendo preferentemente seleccionado entre etanol, disoluciones acuosas, acetona, etc., para eliminar cualquier resto de reactivo. De este modo, la estructura porosa se rellena con la disolución del precursor de la red inorgánica, bien sea utilizando el mismo equipo de bombeo o bien mediante una técnica de vacío. La reacción de formación de la red inorgánica deja partículas cerámicas de gran rigidez (entendiendo por gran rigidez un módulo elástico por encima de 1 GPa) enlazadas quimicamente con la pared del poro.

El proceso puede terminar mediante un tratamiento térmico (preferentemente a una temperatura comprendida entre O y 50°C por encima de la temperatura de fusión en el caso de polímeros semicristalinos o entre 30 y 150°C por encima la tempertura de transición vitrea en el caso de polímeros amorfos) que funda el material matriz y extraiga bajo presión (generalmente a una presión de entre O y 150 MPa) el aire que quede en imperfecciones o poros no interconectados y que no se rellenen de cerámica.

De este modo, se obtienen una esponja polimérica porosa funcionalizada con partículas cerámicas que no rellenan el poro, sino que enlazan químicamente a sus paredes, formando una capa o recubrimiento. Dicha esponja porosa resultante es un material biodegradable, mecanizable, y de alta rigidez y resistencia, aplicable en intervenciones de cirugía traumatológica, especialmente en aplicaciones de cirugía ósea.

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EJEMPLOS

1.-Material híbrido quitosano I sílice

En este ejemplo se preparó en primer lugar una esponja de quitosano como la mostrada en la figura 1. Para ello, se disuelve el quitosano en una disolución acuosa de ácido acético O.1M. La concentración de quitosano en la disolución puede estar entre el 1 y el 4% en peso, lo que afecta a la porosidad de la muestra. La velocidad a la que se congela la disolución (puede ser, por ejemplo, por inmersión en nitrógeno liquido, o en una cámara frigorífica a temperatura de -80°C, o en un congelador a -20°C) determina en cierta medida el tamaño de poro. A continuación se extrae el agua cristalizada a temperaturas por debajo de OOC con una disolución de etanol y sosa que al mismo tiempo neutraliza el quitosano haciéndolo insoluble en agua. Sin embargo, como la disolución precursora de la red de sílice tiene pH ácido, es necesario entrecruzar el quitosano de la membrana para hacerlo insoluble también en medio ácido. Para ello se sumerge la membrana en una disolución de glutaraldehido, genipín u otro entrecruzador del quitosano.

La disolución precursora de la red cerámica contiene una cierta proporci6n de GPTMS y TEOS o TMOS, agua, quitosano y ácido clorhidrico como catalizador. Cuando, una vez la disolución precursora ha rellenado los poros de la esponja, se produce la reacción sol-gel, los grupos epoxi del GPTMS reaccionan tanto con los grupos amino de las cadenas de quitosano disuelto en la propia disolución precursora como con los grupos amino de la pared del poro (en este caso no es necesario funcionalizar la pared del poro porque ya contiene grupos capaces de reaccionar con el precursor de la sílice). El resultado es un material biodegradable que alterna capas cerámicas de entre 0.1 y 100 micras de espesor y capas de polímerotambién entre 1 y 100 micras de espesor.

2.-Material hibrido formado por un poliéster biodegradable (tal como la policaprolactona, ácido poliláctico o poliglic61ico o copolímeros de los anteriores) y sílice.

La esponja del poliéster es análoga a la mostrada en la Figura 2. En este caso se prepara a partir de la disolución del polímero en dioxano, congelación y extracción del dioxano sólido con etanol a -20°C para generar la estructura porosa. A continuación, se somete a la esponja a un tratamiento de aminolisis en un dispositivo como el mostrado en la figura 3, haciendo circu lar a través de la estructura porosa una disolución al 10% en peso de 1-6 hexanodiamina en isopropanol con un caudal de O.01mVmin durante 2 horas y luego se hace pasar un caudal de 0.1 ml/min de una mezcla de agua y etanol con un 70% en peso de etanol durante 1 hora y finalmente se lavan la muestras en agitación en la mezcla agua-Etanol durante 24 horas. Con ello, se introducen en la pared del poro grupos amina ligados por enlaces covalentes con las cadenas de poliéster.

Empleando la misma disolución precursora de la red de sílice que en el ejemplo 1, a la que se añade una cierta cantidad (entre el 1 y el 25% en peso) de quitosano, se producirán enlaces covalentes entre los grupos epoxi del GPTMS y los grupos amina de la pared del poro y de las cadenas de quitosano disuelto en la solución precursora. la reacción sol-gel se produce a 40"C durante 24 horas con lo que resulta un material poroso en el que las paredes del poro tienen un recubrimiento de sílice. Debido a las condiciones de tempertura y tiempo de la reacción sol-gel, no llega a condensar el total de los grupos hidroxilo. A continuación, se eleva la temperatura en un molde, bajo presión de hasta 150MPa y una temperatura de 80"C. En esas condiciones, las láminas de polímero funden y el poro se cierra, con lo que las capas de sílice que recubrian sus paredes se unen. De este modo, el aumento de temperatura hace que progrese la reacción de condensación de la red de sílice, que al final forma láminas que alteman con las láminas de polímero en un materiat híbrido no poroso. El material hibrido resultante es también un material biodegradable.

3.-Materiales híbridos con una fase formada por un vid rio bioactivo.

En este tercer ejemplo, se llevó a cabo la preparación del material híbrido a partir de un proceso segun ha sido descrito en los ejemplos 1 y 2, pero con precursores del vidrio bioactivo conteniendo trietil fosfato (TEP) y cloruro cálcico hidratado (CaCI22H20), además de GPTMA, TEOS y/o TMOS.

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Claims

REIVINDICACIONES

1.

Material híbrido biodegradable caracterizado por que comprende láminas de una fase cerámica separadas entre sí por láminas finas de una fase orgánica polimérica a las que se encuentran covalentemente unidas constituyendo un material oompacto o poroso.
2.

Procedimiento de obtención de un material híbrido biodegradable de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizado por que comprende:

(a)

formar una fase orgánica polimérica mediante la disolución de al menos un polímero precursor en un disolvente, seguido de la congelación y cristalización del disolvente, así como de la posterior eliminación de los cristales de disolvente mediante sublimación o extracción, dando lugar a una estructura porosa en la que la fase orgánica polimérica se encuentra en forma de láminas;

(b)

rellenar la estructura porosa de la fase orgánica polimérica con una disolución de al menos un precursor inorgánico en presencia de al menos un catalizador, constituyendo una fase cerámica en fonna de láminas enlazadas covalentemente a las paredes del poro, es decir, a las láminas finas de fase orgánica, fonnando la estructura del material híbrido biodegradable.
3.

Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado por que comprende una etapa adicional posterior a la etapa (b) de fundición y compactación del material bajo presión, formando un material con estructura laminar orgánica/inorgánica.
4.

Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 2 O 3, donde el polímero precursor es seleccionado de un grupo que consiste en polihidroxibutirato, polisacáridos, proteínas y polímeros sintéticos, así como cualquiera de sus combinaciones.
5.

Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde el precursor inorgánico es seleccionado de un grupo que consiste en glicidoxipropiltrimetoxisilano (GPTMS), tetraetoxisilano (TE OS) y tetrametoxisilano (TMOS), 3-trimetoxisillpropilmethacrilato (TSPMA), trietil fosfato (TEP) y cloruro cálcico hidratado (CaClz2HzÜ).
6.

Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado por que comprende una etapa adicional de funcionalización de la fase orgánica mediante la adición de al menos un componente polimérico aglutinante con capacidad de unirse al precursor inorgáníco de la fase cerámica mediante la fonnación de enlaces covalentes.
7.

Uso de un material híbrido de acuerdo a la reivindicación 1 para la generación de implantes de fijación ósea biodegradable.