JP2002504095A - 4,4-Disubstituted-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors - Google Patents

4,4-Disubstituted-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors

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JP2002504095A
JP2002504095A JP54297198A JP54297198A JP2002504095A JP 2002504095 A JP2002504095 A JP 2002504095A JP 54297198 A JP54297198 A JP 54297198A JP 54297198 A JP54297198 A JP 54297198A JP 2002504095 A JP2002504095 A JP 2002504095A
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コルベット，ジェフリー，ダブリュ．
コ，スー，サン．
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デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として有用な、式（Ｉ）で表される４，４−二置換−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、またはその立体異性体、立体異性体混合物、もしくは薬剤学的に許容可能な塩、ならびに前記物質を含む医薬組成物および診断キットと、ウイルス感染治療のため、または検定用標準物質もしくは試薬として前記物質を用いる方法に関する。 (57) Abstract: The present invention relates to a 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone represented by the formula (I), which is useful as an HIV reverse transcriptase inhibitor, Stereoisomers, mixtures of stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions and diagnostic kits containing said substances, and using said substances for the treatment of viral infections or as standard or reagents for assays About the method.

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として有用な４，４−二置換−３，４−ジヒドロ−２（ １Ｈ）−キナゾリノン 技術分野 本発明は、広くＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な４，４−二置換−１， ４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン類、それらを 含む医薬組成物および診断キット、ウイルス感染症の治療に、または分析標準品 または分析試薬としてそれらを用いる方法、およびそれらを製造するための中間 体および方法に関する。 発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）または２型（ＨＩＶ−２ ）という２種の異なるレトロウイルスは、免疫抑制疾患である後天性免疫不全症 候群（ＡＩＤＳ）と病因論的に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清反応陽性者は、 始め無症候性であるが、通常、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を呈し、続いてＡ ＩＤＳに至る。患者は、重症の免疫抑制を示すが、この免疫抑制は患者の衰弱の もととなり、最後には致命的となる日和見感染にかかりやすくする。 ＡＩＤＳという疾患は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２ウイルスの複雑な生活環 の最終結果である。ビリオンの生活環は、ビリオンの保護外被の表面にある糖タ ンパク質とリンパ細胞上のＣＤ４糖タンパク質との結合により、ビリオン自身が 、宿主であるヒトＴ−４リンパ性免疫細胞に結合することから始まる。結合する と、ビリオンは自らの糖タンパク質外被を脱ぎ捨て、宿主細胞膜へ侵入し、自ら のＲＮＡを露出する。ビリオン酵素である逆転写酵素は、このＲＮＡを一本鎖Ｄ ＮＡに転写する過程を担う。ウイルスのＲＮＡは分解され、別のＤＮＡ鎖が生成 される。この二本鎖ＤＮＡは、ヒト細胞遺伝子に組み込まれ、それらの遺伝子が ウイルスの繁殖に使われる。 この時点で、ＲＮＡポリメラーゼは、組み込まれたＤＮＡをウイルスＲＮＡに 転写する。ウイルスＲＮＡは、前駆体であるgag-pol融合ポリプロテインに翻訳 される。次いで、ポリプロテインは、ＨＩＶプロテアーゼ酵素によって切断され 、成熟ウイルスタンパク質が生成する。したがって、ＨＩＶプロテアーゼは、ウ イルス粒子を十分な感染性を持ったウイルスへの成熟に導く、カスケード切断現 象を調節する役割を果たしている。 侵入したビリオンを殺すための通常のヒト免疫系反応は、ウイルスが感染して 免疫系Ｔ細胞を殺してしまうために、大きな負担を背負わされる。さらに、新た なビリオン粒子を作る際に使われる酵素であるウイルス逆転写酵素は、特異的と は言えず、転写の誤りが起こり、その結果、ウイルス保護外被表面上の糖タンパ ク質は絶えず変化することになる。１つの糖タンパク質に対しで特異的に産生さ れる抗体は、別の糖タンパク質に対しては役にたたないため、このような特異性 の欠如は免疫系の有効性を減少させ、ウイルスと戦うために利用できる抗体の数 を減少させることになる。ウイルスが繁殖し続ける一方で、免疫反応系は弱体化 を続ける。ついには、ＨＩＶが体の免疫系の大部分を支配し、日和見感染を引き 起こし、抗ウイルス剤、免疫賦活剤または両者の投与なくしては、死がもたらさ れる。 抗ウイルス剤の可能な標的として確認されているウイルスの生活環には、少な くとも３つの重要なポイントがある。（１）ビリオンと、Ｔ−４リンパ球または マクロファージ部位との最初の結合、（２）ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへ の転写（逆転写酵素、ＲＴ）、および（３）ＨＩＶプロテアーゼによるgag-pol タンパク質の合成。 ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写過程である第２の重要なポイントに おけるウイルスの阻害は、ＡＩＤＳ治療に用いられる多くの一般的療法を提供し た。ビリオンの遺伝子はＲＮＡでコード化され、宿主細胞はＤＮＡだけを読みと るため、ビリオンの繁殖のためにはこの転写が行われなければならない。逆転写 酵素がウイルスＤＮＡの形成を完結するのをブロックする薬物を与えることによ り、ＨＩＶ−１の複製を阻止することができる。 ＡＩＤＳ治療のために、ウイルスの複製を妨害する多くの化合物が開発されて きた。例えば、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’ −ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシチミジン（ｄ４Ｔ） 、 ２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、および２’，３’−ジデオキシ− ３’−チア−シチジン（３ＴＣ）などのヌクレオシド類似体は、逆転写（ＲＴ） 段階でのＨＩＶ複製を阻止するのに比較的有効であることが判明した。 研究の活発な一領域は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を見いだすこ とにある。一例として、特定のベンゾオキサジノンおよびキナゾリノンがＨＩＶ 逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防または治療、およびＡＩＤＳの治療におい て活性であることが判明している。 米国特許第５，５１９，０２１号に、次式で表されるベンゾオキサジノンであ る逆転写酵素阻害剤が記載されており、 上式で、Ｘはハロゲンであり、ＺはＯであってもよい。 ＥＰ第０，５３０，９９４号および国際公開ＷＯ ９３／０４０４７に、式Ａ で表されるキナゾリノンであるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が記載されており、 上式で、Ｇは様々な基であり、Ｒ3およびＲ4はＨであってもよく、ＺはＯであっ てもよく、Ｒ2は非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置 換シクロアルキル、非置換複素環、および任意に置換されたアリールであっても よく、Ｒ1は置換アルキルを含む様々な基でよい。 国際公開ＷＯ ９５／１２５８３にも、式Ａで表されるＨＩＶ逆転写酵素阻害 剤が記載されている。この出願中では、Ｇは様々な基であり、Ｒ3およびＲ4はＨ であってもよく、ＺはＯであってもよく、Ｒ2は置換アルケニルまたは置換アル キニルであり、Ｒ1はシクロアルキル、アルキニル、アルケニル、またはシアノ である。国際公開ＷＯ ９５／１３２７３には、ＷＯ ９５／１２５８３の化合 物の１つ、（Ｓ）−（−）−６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒド ロ−４（（２−ピリジル）エチニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンの不斉合成が 示されている。 前述のようなキナゾリノンを得るための合成法が、以下の文献に詳述されてい る：Ｈｏｕｐｉｓらの、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９４，３５（３７），６８１ １−６８１４；Ｔｕｃｋｅｒらの、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２ ４３７−２４４４；およびＨｕｆｆｍａｎらの、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９ ５，６０，１５９０−１５９４。 ＤＥ ４，３２０，３４７には、次式で表されるキナゾリノンが示されており 、 上式で、Ｒはフェニル、炭素環、または複素環である。この種の化合物は本発明 の一部とは考えられない。 逆転写酵素阻害剤が現在は功を奏しているとはいえ、ＨＩＶ患者は単一の阻害 剤に耐性になることが判明している。したがって、これまで以上にＨＩＶ感染症 に立ち向かう阻害剤の開発が望まれている。 発明の概要 したがって、本発明の一目的は、新規な逆転写酵素阻害剤を提供することであ る。 本発明の別の目的は、治療有効量の少なくとも１つの本発明化合物、または薬 剤学的に許容可能なその塩またはそのプロドラッグ体による治療を必要とする宿 主に投与することを含む、ＨＩＶ感染症治療のための新規な方法を提供すること である。 本発明の別の目的は、（ａ）本発明化合物の１つ、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写 酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される１つまた は複数の化合物の、治療上有効な併用を必要とする宿主に投与することを含む、 ＨＩＶ感染症治療のための新規な方法を提供することである。 本発明の別の目的は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療有効量の少なく とも１つの本発明化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩またはそのプロド ラッグ体を含む逆転写酵素阻害活性を有する医薬組成物を提供することである。 本発明の別の目的は、体液試料を有効量の本発明化合物で処理することを含む 、体液試料中に存在するＨＩＶを阻害する方法を提供することである。 本発明の別の目的は、可能性のある医薬のＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶの成長、 またはその両者を阻害する能力を測定するための試験または分析の際に、標準品 または試薬として使用するのに有効な量の、少なくとも１つの本発明化合物を含 むキットまたは容器を提供することである。 以下の詳細な説明で明らかとなる、これらの目的および他の目的は、式（Ｉ） の化合物、その立体異性体、立体異性体混合物、またはその薬剤学的に許容可能 な塩が有効な逆転写酵素阻害剤であるという本発明者らの発見により達成された 。 上式中の、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ8は以下に定義する。 好ましい実施態様の詳細な説明 ［１］従って、第１の実施態様において、本発明は式Ｉの新規化合物またはその 立体異性体または薬剤学的に許容可能な塩を提供する。 上式で、Ｒ1は１〜７個のハロゲンで置換されたＣ1 〜3アルキルであり、 Ｒ2は１〜２個のＲ4で置換されたＣ1 〜5アルキル、１〜２個のＲ4で置換された Ｃ2 〜5アルケニル、および１個のＲ4で置換されたＣ2 〜5アルキニルから選択さ れ、 Ｒ3は、いずれの場合にも、Ｃ1 〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およ びＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ3が存在し、これらが隣接する炭素に結合している場合、こ れらは結合して−ＯＣＨ2Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ4は０〜２個のＲ3で置換されたＣ3 〜5シクロアルキル、０〜５個のＲ3で置換 されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子 を含む、０〜２個のＲ3で置換された５〜６員環の複素環系から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨおよびＣ1 〜3アルキルから独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣ1 〜3アルキルおよびＣ1 〜3アルコキシから選択され、 Ｒ8はＨ、Ｃ3 〜5シクロアルキル、およびＣ1 〜3アルキルから選択され、 ｎは０、１、２、３、および４から選択される。 ［２］好ましい実施態様において、本発明は式Ｉの新規化合物を提供する。ただ し、 Ｒ1は１〜７個のハロゲンで置換されたＣ1 〜3アルキルであり、 Ｒ2は１個のＲ4で置換されたＣ1 〜5アルキル、１個のＲ4で置換されたＣ2 〜5ア ルケニル、および１個のＲ4で置換されたＣ2 〜5アルキニルから選択され、 Ｒ3は、いずれの場合にも、Ｃ1 〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およ びＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ3が存在し、これらが隣接する炭素に結合している場合、こ れらは結合して−ＯＣＨ2Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ4は０〜２個のＲ3で置換されたＣ3 〜5シクロアルキル、０〜２個のＲ3で置換 されたフェニル、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３のヘテロ原子 を含む、０〜１個のＲ3で置換された５〜６員環の複素環系から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5から選択され、 Ｒ8はＨ、シクロプロピル、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5から選択され、 ｎは０、１、２、および３から選択される。 ［３］より好ましい実施態様において、本発明は式Ｉの新規化合物を提供する。 ただし、 Ｒ1はＣＦ3およびＣ2Ｆ5から選択され、 Ｒ2は１個のＲ4で置換されたＣ1 〜3アルキル、１個のＲ4で置換されたＣ2 〜3ア ルケニル、および１個のＲ4で置換されたＣ2 〜3アルキニルから選択され、 Ｒ3は、いずれの場合にも、Ｃ1 〜3アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およ びＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ3が存在し、これらが隣接する炭素に結合している場合、こ れらは結合して−ＯＣＨ2Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ4は０〜２個のＲ3で置換されたＣ3 〜5シクロアルキル、０〜２個のＲ3で置換 されたフェニル、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３のヘテロ原子 を含む、０〜１個のＲ3で置換された５〜６員環の複素環系から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5から選択され、 Ｒ8はＨ、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5から選択され、 ｎは０、１、および２から選択される。 ［４］さらにより好ましい実施態様において、本発明は式Ｉの新規化合物を提供 する。ただし、 Ｒ1はＣＦ3であり、 Ｒ2は１個のＲ4で置換されたＣ1 〜3アルキル、１個のＲ4で置換されたＣ2 〜3ア ルケニル、および１個のＲ4で置換されたＣ2 〜3アルキニルから選択され、 Ｒ3は、いずれの場合にも、Ｃ1 〜3アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、Ｆ、Ｃ ｌ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およびＮＨＣ（ Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ3が存在し、これらが隣接する炭素に結合している場合、こ れらは結合して−ＯＣＨ2Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ4は０〜１個のＲ3で置換されたシクロプロピル、０〜２個のＲ3で置換された フェニル、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含 む、０〜１個のＲ3で置換された５〜６員環の複素環系であって、複素環系は２ −ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２− チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサ ゾリル、および２−イミダゾリルから選択された選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5から選択され、 Ｒ8はＨ、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5から選択され、 ｎは１および２から選択される。 ［５］さらに好ましい実施態様において、化合物は式Ｉａで表される。 ［６］さらに好ましい実施態様において、化合物は式Ｉｂで表される。［７］さらに好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は下記のものから選択さ れる。 （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−クロロ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−クロロ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメチル−３ ，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−６−メトキシ−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−メトキシ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−メトキシ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフル オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフ ルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−６−フルオロ−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−（２’−２−ピリジル）エチル−４−トリフル オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−フェニルエチル−４−トリフルオロメチル−３ ，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋）−４−Ｅ−シクロプロピルエテニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフル オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、および （−）−６−クロロ−４−Ｅ−シクロプロピルエテニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩。 ［８］第２の実施態様において、本発明は式ＩＩの新規化合物またはその立体異 性体または薬剤学的に許容可能な塩を提供する。 上式で、Ｒ2はＣ≡Ｃ−Ｒ4aであり、 Ｒ3はＣ1 〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a 、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a から選択され、 Ｒ4aはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル 、およびｉ−ペンチルから選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨおよびＣ1 〜3アルキルから独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣ1 〜3アルキルおよびＣ1 〜3アルコキシから選択され、 Ｒ8はＨ、Ｃ3 〜5シクロアルキル、およびＣ1 〜3アルキルから選択され、 ｎは０、１、２、３、および４から選択される。 ［９］別の好ましい実施態様において、本発明は式ＩＩの新規化合物を提供する 。 ただし、 Ｒ2はＣ≡Ｃ−Ｒ4aであり、 Ｒ3はＣ1 〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a 、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7から選択され、 Ｒ4aはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル 、およびｉ−ペンチルから選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5から選択され、 Ｒ8はＨ、シクロプロピル、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から選択され、 ｎは０、１、および２から選択される。 ［１０］さらに好ましい実施態様において、化合物は式ＩＩａで表される。 ［１１］さらに好ましい実施態様において、化合物は式ＩＩｂで表される。［１２］別のより好ましい実施態様において、式ＩＩの化合物は下記のものから 選択される。 （＋／−）−６−クロロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル −３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−クロロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル−３， ４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオ ロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−イソペンチル−４−トリフルオロメチル −３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル−３ ，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （−）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （−）−５，６−ジフルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、および （＋）−５，６−ジフルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩。 第３の実施態様において、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体と、治療上有 効な量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩を 含む、新規な医薬組成物を提供する。 第４の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式Ｉもしくは式ＩＩの 化合物またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩をＨＩＶ感染症治療の必要がある ホストに投与することを含む、新規なＨＩＶ感染症治療法を提供する。 第５の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の （ａ）式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、 （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から 選択された少なくとも１つの化合物とを組み合わせて、ＨＩＶ感染症治療の必要 があるホストに投与することを含む、新規なＨＩＶ感染症治療法を提供する。 別の好ましい実施態様において、逆転写酵素阻害剤は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄ Ｉ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、デラビルジン（delavirdine）、ＴＩＢＯ誘導体、ＢＩ− ＲＧ−５８７、ネビラピン（nevirapine）、Ｌ−６９７，６６１、ＬＹ ７３４ ９７、Ｒｏ １８，８９３、ロビライド（loviride）、トロビルジン（trovirdi ne）、ＭＫＣ−４４２、およびＨＢＹ ０９７から選択され、プロテアーゼ阻害 剤はサキナビル、リトナビル、インジナビル、ＶＸ−４７８、ネルフィナビル、 ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ−６１７５５、Ｕ−１４０６９０、およびＡＢＴ−３７ ８から選択される。 さらにより好ましい実施態様において、逆転写酵素阻害剤はＡＺＴおよび３Ｔ Ｃから選択され、プロテアーゼ阻害剤はサキナビル、リトナビル、ネルフィナビ ル、およびインジナビルから選択される。 なお一層好ましい実施態様において、逆転写酵素阻害剤はＡＺＴである。 別のなお一層好ましい実施態様において、プロテアーゼ阻害剤はインジナビル である。 第６の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の （ａ）式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、 （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から 選択された少なくとも１つの化合物とを、１つまたは複数の滅菌容器中に含む、 ＨＩＶ感染症治療に有用な医薬キットを提供する。 第７の実施態様において、本発明は、体液サンプルを有効な量の式Ｉまたは式 ＩＩの化合物で処理することを含む、体液サンプル中に存在するＨＩＶの新規な 阻害法を提供する。 第８の実施態様において、本発明は、医薬品となる可能性があるもののＨＩＶ 逆転写酵素、ＨＩＶの成長、またはその両方を阻害する能力を調べるための試験 または検定で標準物質または試薬として用いるために、有効な量の式Ｉまたは式 ＩＩの化合物を含む、新規なキットまたは容器を提供する。 定義 本明細書中で用いるように、下記の用語および表現は、指示された意味を有す る。本発明の化合物は、不斉置換された炭素原子を含み、光学的活性体またはラ セミ体として単離できることは、理解されるであろう。ラセミ体の分割または光 学活性な出発材料からの合成などによる光学活性体の調製法は当技術分野ではよ く知られている。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り 、構造上すべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、およびすべての幾何 異性体が意図されている。 本発明の方法は、少なくとも、数グラムスケール、キログラムスケール、数キ ログラムスケール、または工業的スケールで実施することを想定している。本明 細書中で用いる、数グラムスケールは、少なくとも１つの出発材料が１０グラム 以上存在するスケールが好ましく、少なくとも５０グラム以上がより好ましく、 さらに、少なくとも１００グラム以上がより好ましい。本明細書中で用いる、数 キログラムスケールは、１キログラムを超える少なくとも１つの出発材料を用い るスケールを意味している。本明細書中で用いる工業スケールは、実験室スケー ル以外であって、臨床試験あるいは消費者への配分に十分な生成物を供給するに 十分なスケールを意味している。 本明細書中で用いるように、「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分枝 鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素のどちらも含むことを意味する。アルキルの 例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチ ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルを含むが、これらに限定さ れるものではない。「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンで置換され 、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素のどちらも 含むことを意味する（例えば、ｖ＝１から３であり、ｗ＝１から（２ｖ＋１）で ある−ＣVＦW）。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチ ル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれるが、これらに 限定されるものではない。「アルコキシ」は、酸素の橋かけを介しで結合してい る、指示された炭素原子数を有する前記で定義されたアルキル基を示す。アルコ キシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブ トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシ が含まれるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル」は、シク ロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルなどの飽和環式基を含むこと を意味する。「アルケニル」は、エテニル、プロペニルなどの、直鎖または分枝 鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあっても よい１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含むことを意味する。「アルキニ ル」は、エチニル、プロピニルなどの、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化 水素鎖、および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の炭 素−炭素三重結合を含むことを意味する。 本明細書中で用いるように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、 ヒドロキシド、酢酸イオン、硫酸イオンなどの小さな、負に荷電したイオン種を 表すのに用いられる。 本明細書中で用いるように、「アリール」または「芳香族残基」は、フェニル またはナフチルなどの特定の炭素原子数を含む芳香族部分を意味する。本明細書 中で用いるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、飽和または部分的に不 飽和のいずれかである安定な３から５員単環のいずれも意味する。このような炭 素環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、 ビフェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチ ル（テトラリン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書中で用いるように、「複素環」または「複素環系」という用語は、安 定な５から６員単環式複素環を意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または 不飽和（芳香族）のいずれかであり、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる 群から独立して選択される１から３のヘテロ原子から構成される。窒素およびイ オウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよい。複素環は、どのヘテロ原子 または炭素原子でそのペンダント基と結合していてもよく、これは安定な構造を もたらす。本明細書中に記載される複素環は、得られる化合物が安定ならば、炭 素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。具体的に指示のある場合、複 素環中の窒素は任意選択で４級化されていてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子 の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが 好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下が好ましい。本明細書中 で用いるように、「芳香族複素環系」という用語は、安定な５から６員単環式複 素芳香族環を意味し、それらは炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から 独立して選択される１から３のヘテロ原子から構成される。芳香族複素環中のＳ およびＯ原子の合計数は１以下が好ましい。 複素環の例には、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、４−ピペリドニル、６ Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フ ラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソ オキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３， ４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル．、オキサゾリル、ピペラジニル、ピ ペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、 プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル 、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリ ニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、 １，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア ジア ゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリ ル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、 １，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾ リル、および１，３，４−トリアゾリルが含まれるが、これらに限定されるもの ではない。複素環はピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、およびオキサゾリジニルを含むことが好ましいが、これらに限定 されるものではない。例えば、前記の複素環を含む縮合環およびスピロ環化合物 も含まれる。 本明細書中で用いるように、「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、ヌクレオシドお よび非ヌタレオシドのＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤のいずれも意味する。ヌ クレオシドＲＴ阻害剤の例には、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、および３Ｔ Ｃが含まれるが、これらに限定されるものではない。非ヌクレオシドＲＴ阻害剤 の例には、デラビルジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ９０ １５２Ｓ）、ＴＩＢＯ誘導体、ＢＩ−ＲＧ−５８７、ネビラピン（Ｂｏｅｈｒｉ ｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｌ−６９７，６６１、ＬＹ ７３４９７、Ｒ ｏ １８，８９３（Ｒｏｃｈｅ）、ロビライド（Ｊａｎｓｓｅｎ）、トロビルジ ン（Ｌｉｌｌｙ）、ＭＫＣ−４４２（Tｒｉａｎｇｌｅ）およびＨＢＹ ０９７ （Ｈｏｅｃｈｓｔ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書中で用いるように、「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、ＨＩＶプロテ アーゼを阻害する化合物を意味する。例には、サキナビル（Ｒｏｃｈｅ、Ｒｏ３ １−８９５９）、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ、ＡＢＴ−５３８）、インジナビル （Ｍｅｒｃｋ、ＭＫ−６３９）、ＶＸ−４７８（Ｖｅｒｔｅｘ／Ｇｌａｘｏ Ｗ ｅｌｌｃｏｍｅ）、ネルフィナビル（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＡＧ−１３４３）、ＫＮ Ｉ−２７２（Ｊａｐａｎ Ｅｎｅｒｇｙ）、ＣＧＰ−６１７５５（Ｃｉｂａ−Ｇ ｅｉｇｙ）、Ｕ−１４０６９０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ） およびＡＢＴ−３７８が含まれるが、これらに限定されるものではない。追加例 には、ＷＯ９３／０７１２８、ＷＯ９４／１９３２９、ＷＯ９４／２２８４０、 およびＰＣＴ出願第ＵＳ９６／０３４２６号に開示された環式プロテアーゼ阻害 剤が含まれる。 本明細書中で用いるように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、元の化合物がそ の酸または塩基の塩を製造することにより修飾された、開示化合物の誘導体を意 味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸また は有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる が、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例えば、 非毒性の無機または有機酸から生成される元の化合物の一般的な非毒性塩または 四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、これら一般的な非毒性塩には、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された 塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リン ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（pamoic acid）、マレイン 酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル 酸、スルフアニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸 、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機 酸から調製した塩が含まれる。 本発明化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性基を含む元の化 合物から、一般的な化学的方法により合成することができる。通常、このような 塩は、遊離の酸または塩基の形の前記化合物を、化学量論的量の適当な塩基また は酸と、水または有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって調 製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ま たはアセトニトリルのような非水媒質が好ましい。適切な塩のリストは、「Remi ngton's Pharmaceutical Sciences」、１７版、Mack Publishing Company、East on、ＰＡ、１４１８ページ、１９８５年、に見出され、その開示を本明細書中で 参照として援用する。 「薬剤学的に許容可能な」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度 の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題、または合併症もなく、 妥当な利益／危険比に比例するように、ヒトおよび動物の組織に接触した使用に 適している前記化合物、材料、組成物および／または剤形を意味するために用い られる。 「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳動物に投与されたときに、in v ivo で式（Ｉ）の活性な元の薬物を放出する、共有結合した坦体を含むことを意味す る。本発明化合物、例えば式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操 作またはin vivoのどちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明の化 合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、 そのヒドロキシル基またはアミノ基が、哺乳動物に投与されたときに切断してそ れぞれ、遊離のヒドロキシル基またはアミノ基を生成する本発明化合物が含まれ る。プロドラッグの例には、本発明化合物中のアルコールおよびアミン官能基に よる酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体などが含まれるが、それらに 限定されるものではない。 「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離さ れ、また有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意味 する。安定化合物のみが、本発明では想定されている。 「置換された」は、「置換された」を用いた表現で指示された原子上の１つま たは複数の水素原子が、指示された基からの選択により置き換えられることを意 味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、前記置換 が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合（すなわち、＝Ｏ）、原 子上の２つの水素原子が置き換わる。 「治療有効量」とは、ＨＩＶ感染を阻害するか、宿主のＨＩＶ感染症の症状を 治療するのに有効であると主張されている本発明化合物の量、または化合物を併 用する量を含むことを意味する。化合物の併用は、相乗作用的併用が好ましい。 例えば、ChouおよびTalalay、Adv．Enzyme Regul.、２２巻、２７から５５ペー ジ、１９８４年に述べられているように、複数の化合物を併用投与したときの効 果（この場合は、ＨＩＶ複製の阻害）が、単一薬剤としてそれらの化合物を単独 で投与したときの相加効果より勝っている場合に相乗作用が生ずる。一般に、相 乗作用の効果は、最適以下の化合物濃度において最も明確に示される。相乗作用 は、個々の成分に比べ、低い細胞毒性、抗ウイルス作用の増強、またはその他の いくつかの有益な併用効果となって現れる。合成 本発明化合物類は、有機合成に関わる当業者によく知られた多くの方法により 調製することができる。本発明化合物は、以下に記述する方法に、合成有機化学 に関わる当業者に知られた合成法、または当業者に認められるようなその変法を 合わせて用いることにより合成することができる。好ましい方法は、以下に記述 する方法を含むが、これらに限定されない。以下に引用する参考文献それぞれを 、本明細書中で参照として援用する。 スキーム１ スキーム１は、適切に置換された２−アミノ安息香酸からケトアニリンを調製 する方法を示している。この酸はそのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体に 変換され、次いでこのアミドの置換によりＲ1−置換ケトンを得ることができる 。このケトアニリンは本明細書で特許請求する化合物の有用な中間体である。 スキーム２ スキーム２は、ケトアニリンを調製する別の方法を示しており、この場合は適 切に置換されたアニリンから出発する。ヨウ素化とアミンの保護を行った後、ト リフルオロメチルなどの基を強塩基およびトリフルオロ酢酸エチルを用いて導入 することができる。脱保護するとケトアニリンが得られる。例えば、Ｈｏｕｐｉ ｓらの、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９４，３５（３７），６８１１−６８１４に 記載の、ケトアニリンのこの他の合成法が当分野の技術者に知られており、その 内容を本明細書中で参考として援用する。 スキーム３ ２−トリフルオロアセチルアニリンの別の合成法をスキーム３に示している。 保護アニリンを形成後、アミドを次いで還元し、トリフルオロメチル基を付加す る。ＭｎＯ2などの酸化剤を用いた酸化により、有用な中間体が得られる。 スキーム４ スキーム４に詳しく示している一般的方法を用い、本発明の化合物を調製する ことができる。スキーム１および２に示している方法で調製することができるケ トアニリン１を、無水テトラヒドロフラン中ジメチルアミノピリジン存在下でト リメチルシリルイソシアネートと処理し、続いてフッ化テトラブチルアンモニウ ムと処理して、ヒドロキシ尿素２を得る。このヒドロキシ尿素２を次いで、還流 トルエンまたはキシレン中、４Ａモレキュラーシーブなどの脱水剤を用いて脱水 し、ケチミン３を得る。ケチミン３を、別の反応器で無水テトラヒドロフラン中 、対応する置換アセチレンをｎ−ブチルリチウムと反応させて調製したリチウム アセチリドと処理することにより、置換アセチレン型のＲ2基を付加して、式Ｉ の化合物である４，４−二置換３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン４ を得る。化合物４のアセチレン結合を、例えば接触水素添加により還元して、対 応するアルケニル基（図示せず）または飽和化合物５を得ることができる。 他のＲ2基も、ＢＦ3エーテラートなどのルイス酸触媒存在下または非存在下で イミン３をリチエートＲ2Ｌｉまたはグリニャール試薬Ｒ2ＭｇＸと直接反応さ せることにより導入することができる。Ｈｕｆｆｍａｎらの、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．１９９５，６０巻，１５９０−１５９４も参照されたく、この内容を本明 細書中に参考として援用する。 ある特定の場合には、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一方のエナンチオマーがも う一方に比べて優れた活性を示すことがある。必要な場合には、実施例２７〜３ ４（スキーム４）に例示したとおりキラルカラムを用いたＨＰＬＣにより、また はＴｈｏｍａｓ Ｊ．Ｔｕｃｋｅｒらの、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｒｎ．１９９４， ３７巻，２４３７−２４４４に記載されているカンホニッククロリドなどの分割 剤を用いた分割により、ラセミ物質を分離することができる。式Ｉのキラル化合 物は、例えばＭａｒｋ Ａ，Ｈｕｆｆｍａｎらの、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９ ９５，６０巻，１５９０−１５９４に記載のキラル触媒またはキラル配位子を用 いて直接合成することもできる。 本発明の別の特徴は、以下の例示的実施態様の説明中に明らかとなるが、この 実施態様の具体例は本発明の例示のために示したものにすぎず、本発明を限定す るものではない。 実施例 実施例中で用いる略語は以下のように定義される。「℃」は摂氏温度、「ｄ」 は二重項、「ｄｄ」は二重項の二重項、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍ ｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｈ」は水素、「ｈｒ」は時間、 「ｍ」は多重項、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｉｎ」は分、「ＭＨｚ」はメガヘルツ 、「ＭＳ」は質量分析、「ｎｍｒ」または「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｔ 」は三重項、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィ、「ＥＤＡＣ」は１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、「ＤＩＰＥＡ」は ジイソプロピルエチルアミン、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウム 、「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウム、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンで ある。実施例１ （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝シクロプロピル）の 調製 ステップ１． Ｉ−ａからＩＩ−ａの合成 化合物Ｉ−ａ（４．５５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中 溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびトリ メチルシリルイソシアネート（６．０５ｇ、７．１１ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ） を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いでフッ化テトラブチルアンモ ニウム（１ＭのＴＨＦ溶液２１ｍＬ）を加えた。濃稠なスラリーを追加のＴＨＦ （２０ｍＬ）で希釈し、室温で０．５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で留去し、 残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）、飽和Ｎａ ＨＣＯ3水溶液（７０ｍＬ）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。 有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過して減圧下で濃縮し、淡黄色の固体を得た。こ の黄色をヘキサンで粉砕して除き、ＩＩａを白色固体で得た(５．０９ｇ、９４ ％)。 ステップ２． ＩＩ−ａからＩＩＩ−ａの合成 ４Åモレキュラーシーブ（約１００ｍｇ）を含むＩＩ−ａ（５．０９ｇ、１９ ．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍ）中懸濁液を１６時間加熱還流した。得ら れた澄明な黄色の溶液を室温まで冷却し、沈殿した固体をアセトンに溶解し、モ レキュラーシーブを減圧濾過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘキサン で粉砕してＩＩＩ−ａを黄色固体で得た（４．２５ｇ、８９％）。 ステップ３． ＩＩＩ−ａからＩＶ−ａの合成 シクロプロピルアセチレン（トルエン／ＴＨＦ／ヘキサン中３０重量％溶液１ ３．０ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１１８ｍＬ）溶液を−７８℃ま で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液３２．８ｍＬ、５２．４ｍｍｏ ｌ）で処理し、氷冷下で０℃まで温度を上昇させ、０．５時間エージングさせた 。ＩＩＩ−ａ（３．１２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液 に−７８℃でリチウムアセチリドを約１０分かけて加えた。これに三フッ化ホウ 素エーテラート（０．８９ｇ、０．８０ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、 冷却浴を取り除いた。反応物温度を室温まで上昇させ、室温で４時間撹拌後、１ Ｍクエン酸（１００ｍＬ）で反応を停止させた。混合液を減圧下でもとの量の１ ／２まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水相を除いて有機相を飽 和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した 。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシ ュクロマトグラフィ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して濃稠な黄色オイル を得、これから結晶性のＩＶ−ａ（Ｒ4＝シクロプロピル）を白色固体で得た（ ３．８５ｇ、９７％）。mp86.6-88℃; 実施例２ （＋／−）−６−クロロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル −３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝イソプロピル）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＩＩＩ−ａ（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍ ｏｌ）の溶液を３−メチル−１−ブチン（６２ｍｇ、９３ｍＬ、０．９０５ｍｍ ｏｌ）から誘導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物 を２６ｍｇ得た（４１％）。 実施例３ （＋／−）−６−クロロ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝２−ピリジル）の 調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＩＩＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４０２ｍ ｍｏｌ）の溶液を２−エチニルピリジン（０．１９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から 誘導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ(２．５ ％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製し、所望の生成物を８５ｍｇ得た（６０％）。m p105℃dec.; 実施例４ （＋／−）−６−クロロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル−３， ４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝エチル）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＩＩＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４０２ｍ ｍｏｌ）の溶液を１−ブチン（１０９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）から誘導したリ チウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を７９ｍｇ得た（６５％）。 実施例５ （＋／−）−６−クロロ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメチル−３ ，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝フェニル）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＩＩＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４０２ｍ ｍｏｌ）の溶液をフェニルアセチレン（１８５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から誘 導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を５４ｍｇ得た（３８％）。 実施例６ （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−６−メトキシ−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝シタロプロピル） の調製ステップ１． Ｖ−ａからＶＩ−ａの合成 実施例１、ステップ１に記載のとおり、Ｖ−ａ（０．５０ｇ、２．２８ｍｍｏ ｌ）の溶液をジメチルアミノピリジンおよびトリメチルシリルイソシアネートで 処理し、所望の生成物を０．５８ｇ得た（９７％）。 ステップ２． ＶＩ−ａからＶＩＩ−ａの合成 実施例１、ステップ２に記載のとおり、ＶＩ−ａ（０．５８ｇ、２．２１ｍｍ ｏｌ）のトルエン溶液を加熱して還流させ、所望の生成物を０．５０ｇ得た(９ ３％)。 ステップ３． ＶＩＩ−ａからＶＩＩＩ−ａの合成 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＶＩＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４１０ｍ ｍｏｌ）の溶液をシクロプロピルアセチレン（トルエン／ＴＨＦ／ヘキサン中３ ０重量％溶液０．４１ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）から誘導したリチウムアセチリ ドで処理した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） で精製し、所望の生成物を１０３ｍｇ得た（８１％）。 実施例７ （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝イソプロピル）の調 製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＶＩＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４１０ｍ ｍｏｌ）の溶液を３−メチル−１−ブチン（１２６ｍｇ、０．１９ｍＬ、１．８ ５ｍｍｏｌ）から誘導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物を フラッシュクロマトグラフィ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望 の生成物を３０ｍｇ得た（２４％）。mp228-229℃; 実施例８ （＋／−）−６−メトキシ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ゜＝２−ピリジル） の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＶＩＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４１０ｍ ｍｏｌ）の溶液を２−エチニルピリジン（０．１９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）から 誘導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をフラッシュクロマ トグラフィ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を５６ｍ ｇ得た(３９％)。 実施例９ （＋／−）−６−メトキシ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝フェニル）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＶＩＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４１０ｍ ｍｏｌ）の溶液をフェニルアセチレン（０．１９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）から誘 導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をフラッシュクロマト グラフィ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を３４ｍｇ 得た（２４％）。mp206.2-207.7℃; 実施例１０ （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフル オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝シクロプロ ピル）の合成ステップ１． ＩＸ−ａからＸ−ａの合成 実施例１、ステップ１に記載のとおり、ＩＸ−ａ（６．４６ｇ、２８．７ｍｍ ｏｌ）の溶液をジメチルアミノピリジンおよびトリメチルシリルイソシアネート で処理し、所望の生成物を６．７４ｇ得た（８８％）。 ステップ２． Ｘ−ａからＸＩ−ａの合成 トルエンをキシレンに代えて、実施例１、ステップ２に記載のとおり、Ｘ−ａ （６．７４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のキシレン溶液を加熱して還流させ、所望の 生成物を６．３ｇ得た（１００％）。 ステップ３． ＸＩ−ａからＸＩＩ−ａの合成 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＩ−ａ（６．２８ｇ、２５．１ｍｍｏ ｌ）の溶液をシクロプロピルアセチレン（トルエン／ＴＨＦ／ヘキサン中３０重 量％溶液２４．９ｍＬ、０．１１３ｍｏｌ）から誘導したリチウムアセチリドで 処理した。得られた黄色の粗製オイルをアセトン中に溶解し、減圧下で濃縮して 黄色固体を得た。アセトンから結晶化し、所望の物質を５．９８ｇ得た（７５％ ）。mp86.5-88.5℃; 実施例１１ （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオ ロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝イソプロピル ）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＩ−ａ（７．２４ｇ、２８．９ｍｍｏ ｌ）の溶液を３−メチル−１−ブチン（８．８７ｇ、１３．３ｍＬ、０．１３０ ｍｏｌ）から誘導したリチウムア七チリドで処理した。得られた粗生成物をフラ ッシュクロマトグラフィ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、黄色オイ ルを得た。アセトンから結晶化して所望の生成物を６．７７ｇ得た（７４％）。 mp79-80℃; 実施例１２ （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフ ルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝２−ピリ ジル）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４００ｍｍ ｏｌ）の溶液を２−エチニルピリジン（０．１９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から誘 導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をフラッシュクロマト グラフィ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を８３ｍｇ得た (５９％)。mp219-220℃; 実施例１３ （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝２−エチル）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４００ｍｍ ｏｌ）の溶液を１−ブチン（９７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から誘導したリチウ ムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を６９ｍｇ得た（５７％）。 mp191-194℃; 実施例１４ （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝フェニル）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４００ｍｍ ｏｌ）の溶液をフェニルアセチレン（０．１８ｇ、０．２０ｍＬ、１．８０ｍｍ ｏｌ）から誘導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をＨＰＬ Ｃ(２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製し、所望の生成物を９２ｍｇ得た(６ ５％)。 実施例１５ （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−イソペンチル−４−トリフルオロメチル −３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝イソプロピル）の調製 ＸＩＩ−ａからＸＩＩＩ−ａの合成 ＸＩＩ−ａ（Ｒ4＝イソプロピル）（２６ｍｇ、８２ｍｍｏｌ）のエタノール （１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ炭素（３５ｍ ｇ）とＨ2（１気圧）下で１６時間処理した。触媒を減圧下でセライトろ過して 除去し、ろ過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を合わせて減圧下で濃縮し、 所望の物質を２６ｍｇ得た（１００％）。それ以上の精製は不要であった。 実施例１６ （＋／−）−４−ブチル−５，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−３， ４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝エチル）の調製 実施例１５の手順に従い、ＸＩＩ−ａ（Ｒ4＝エチル）（２０ｍｇ、６６ｍｍ ｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液を、１０ ％Ｐｄ炭素とＨ2下で処理した。ＨＰＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）精 製により所望の生成物を１２ｍｇ得た（５６％）。 実施例１７ （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−６−フルオロ−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝シクロプロピル） の調製 ステップ１． ＸＩＶ−ａからＸＶ−ａの合成 実施例１、ステップ１に記載のとおり、ＸＩＶ−ａ（３．０７ｇ、１４．８ｍ ｍｏｌ）の溶液をジメチルアミノピリジンおよびトリメチルシリルイソシアネー トで処理し、所望の生成物を２．８１ｇ得た（７６％）。 ステップ２． ＸＶ−ａからＸＶＩ−ａの合成 実施例１、ステップ２に記載のとおり、ＸＶ−ａ（６．７４ｇ、２５．１ｍｍ ｏｌ）のトルエン溶液を加熱して還流させ、所望の生成物を０．７３ｇ得た（９ ４％）。 ステップ３． ＸＶＩ−ａからＸＶＩＩ−ａの合成 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＶＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４３１ｍ ｍｏｌ）の溶液をシクロプロピルアセチレン（トルエン／ＴＨＦ／ヘキサン中３ ０重量％溶液１．４３ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）から誘導したリチウムアセチリ ドで処理した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） で精製し、所望の生成物を４４ｍｇ得た（３４％）。 mp155℃; 実施例１８ （＋／−）−６−フルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝イソプロピル）の調 製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＶＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４３１ｍ ｍｏｌ）の溶液を３−メチル−１−ブチン（０．１３ｇ、０．２０ｍＬ、１．９ ４ｍｍｏｌ）から誘導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物を ＨＰＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を２４ｍｇ 得た(１８％)。mp158℃; 実施例１９ （＋／−）−６−フルオロ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝２−ピリジル） の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＶＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４３１ｍ ｍｏｌ）の溶液を２−エチニルピリジン（０．２０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から 誘導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ(２．５ ％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製し、所望の生成物を６５ｍｇ得た（４５％）。 mp155℃; 実施例２０ （＋／−）−６−フルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル−３ ，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝エチル）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＶＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４３１ｍ ｍｏｌ）の溶液を１−ブチン（０．１０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から誘導したリ チウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を４０ｍｇ得た（３３％）。 mp190℃; 実施例２１ （＋／−）−６−フルオロ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝フェニル）の調製 実施例１、ステップ３の手順に従い、ＸＶＩ−ａ（１００ｍｇ、０．４３１ｍ ｍｏｌ）の溶液をフェニルアセチレン（０．２０ｇ、０．２１ｍＬ、１．９４ｍ ｍｏｌ）から誘導したリチウムアセチリドで処理した。得られた粗生成物をＨＰ ＬＣ（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を４１ｍｇ得た (２８％)。mp107℃; 実施例２２ （＋／−）−６−フルオロ−４−イソペンチル−４−トリフルオロメチル−３， ４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝イソプロピル）の調製 ＸＶＩＩ−ａからＸＶＩＩＩ−ａの合成 実施例１５の手順に従い、ＸＶＩＩ−ａ（Ｒ4＝イソプロピル）（２６ｍｇ、 ８７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液 を、１０％Ｐｄ炭素とＨ2下で処理し、所望の生成物を１５ｍｇ得た（５８％） 。それ以上の精製は不要であった。mp 179℃; 実施例２３ （＋／−）−６−フルオロ−４−（２’−２−ピリジル）エチル−４−トリフル オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝２−ピリジ ル）の調製 実施例１５の手順に従い、ＸＶＩＩ−ａ（Ｒ4＝２−ピリジル）（３３ｍｇ、 ９９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液 を、１０％Ｐｄ炭素とＨ2下で処理し、所望の生成物を１０ｍｇ得た（３０％） 。それ以上の精製は不要であった。mp 88℃; 実施例２４ （＋／−）−４−ブチル−６−フルオロ−４−トリフルオロメチル−３，４−ジ ヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝エチル）の調製 実施例１５の手順に従い、ＸＶＩＩ−ａ（Ｒ4＝エチル）（２４ｍｇ、８４ｍ ｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液を、１ ０％Ｐｄ炭素とＨ2下で処理し、所望の生成物を２４ｍｇ得た（１００％）。そ れ以上の精製は不要であった。mp 198℃; 実施例２５ （＋／−）−６−フルオロ−４−フェニルエチル−４−トリフルオロメチル−３ ，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝フェニル）の調製 実施例１５の手順に従い、ＸＶＩＩ−ａ（Ｒ4＝フェニル）（３０ｍｇ、９０ ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液を、 １０％Ｐｄ炭素とＨ2下で処理し、所望の生成物を２０ｍｇ得た（６７％）。そ れ以上の精製は不要であった。mp 98℃; 実施例２６ （＋／−）−６−フルオロ−４−メチルプロパルギル−４−トリフルオロメチル −３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（Ｒ4＝メチル）の調製 ＸＶＩ−ａからＸＩＸ−ａの合成 ２−ブチン（９４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を ０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液０．９７ｍＬ、１．５５ ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間エージングさせた。ＸＶＩ−ａ（９０ｍｇ、０ ．３８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液に−７８℃でリチウムアニ オンを５分かけて加え、続いて三フッ化ホウ素エーテラート（２５ｍＬ、０．１ ９４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物温度を室温に戻した。１６ 時間室温においた後、１Ｍクエン酸（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ （５０ｍＬ）で希釈し、分液して有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）および 飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた物質をＨＰＬＣ（２．５％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、所望の生成物を１０ｍｇ得た（９％）。 mp181℃; スキーム４：キラル分割 実施例２７および２８ （−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例２７）および （＋）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例２８）の調製 ＩＶ−ａからＩＶ−ｂ．ｃの分割（Ｒ4＝シクロプロピル） Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、３％イソプロパノール、５％ＣＨ2Ｃｌ2お よび９２％ヘキサンを用いて、室温で流速１．０ｍＬ／分で２５０ｎｍで検出す るキラルＨＰＬＣを行うと、ＩＶ−ｂとＩＶ−ｃが分離され、鏡像体過剰率はそ れぞれ９９％と９９．４％であった。IV-b:mp 106-109℃;[α]D 25−60.34°(c=0 .274,MeOH)．IV-c:mp105-107℃;[α]D 25+58.33°（c=0.288,MeOH） 実施例２９および３０ （＋）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例２９）および （−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例３０）の調製 ＸＩＩ−ａからＸＩＩ−ｂ、ｃの分割（Ｒ4＝シクロプロピル） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、５％水および９５％メタノールを用いて、 室温で流速０．８ｍＬ／分で２５０ｎｍで検出するキラルＨＰＬＣを行うと、Ｘ ＩＩ−ｂとＸＩＩ−ｃが分離され、鏡像体過剰率はそれぞれ１００％と９９％で あった。XIL-b:mp 187℃;[α]D 25+1.46°(c=0.274，MeOH)．XII-c:mp 187.5-188 .8℃;[α]D 25-1.45°（c=0.278,MeOH） 実施例３１および３２ （−）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例３１）および （＋）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例３２）の調製 ＸＩＩ−ａからＸＩＩ−ｂ、ｃの分割（Ｒ4＝イソプロピル） Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、５％水および９５％メタノールを用いて、 室温で流速０．５ｍＬ／分で２５０ｎｍで検出するキラルＨＰＬＣを行うと、Ｘ ＩＩ−ｂとＸＩＩ−ｃが分離され、鏡像体過剰率はそれぞれ１００％と９９％で あつた。XII-b:mp 155℃;[α]D 25-2.14°(c=0.280，MeOH)．XII-c:98℃;[α]D 25 +4.45°（c=0.292,MeOH） 実施例３３および３４ （−）−５，６−ジフルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例３３）および （＋）−５，６−ジフルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例３４）の調製 ＸＩＩ−ａからＸＩＩ−ｂ、ｃの分割（Ｒ4＝エチル） ＡＳカラム、２０％エタノールおよび８０％ヘキサンを用いて、室温で流速１ ． ０ｍＬ／分で２５０ｎｍで検出するキラルＨＰＬＣを行うと、ＸＩＩ−ｂとＸＩ Ｉ−ｃが分離され、鏡像体過剰率はそれぞれ１００％と９９％であった。 XII-b:mp165-167℃．XII-c:mp157-159℃ 実施例３５および３６ ５，６−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）エチニル−４−トリフルオ ロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例３５）および ５，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）エチニル−４−トリフルオ ロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例３６）の調製 ケチミン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）スラリ ー中に、あらかじめ冷却（０℃）したシリル保護リチウムアセチリド（５．４０ ｍｍｏｌ）溶液およびＢＦ3・ＯＥｔ2（０．６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で順次加 えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。１Ｍクエン酸を加えて反応を停止 させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。分液し、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。有機溶媒抽出相をＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過し、濃 縮した。この物質を順相ＨＰＬＣクロマトグラフィ（６０Åシリカを用いた４１ ．４ｍｍ Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ（登録商標）カラム、流速２５ｍＬ／ 分）で、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で２４分間、４分間かけて３０％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2まで極性上昇、３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で１０分間、次いで ２分間で徐々に２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に戻して精製した。保護中間体の 収率はそれぞれ４７％と３２％であった。 実施例３５の中間体：Mp 62.9-64℃; 実施例３６の中間体： 実施例３５の保護中間体（０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）中溶液 に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液０．６２ｍＬ）を加えた。得られた混合液 を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機溶媒抽出相をＭｇＳＯ4で乾燥、ろ 過し、濃縮した。この物質を順相ＨＰＬＣクロマトグラフィ（６０Åシリカを用 いた４１．４ｍｍ Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ（登録商標）カラム、流速２ ５ｍＬ／分）により、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で２４分間、４分間かけて ３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2まで極性上昇、３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で１０ 分間、次いで２分間で徐々に２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に戻して精製した。 実施例３５を８２％の収率で単離した。 実施例３５：Mp 190-192℃; 実施例３６を同様の方法で合成し、表題化合物を８８％の収率で得た。 Mp190-191℃; 実施例３７ （＋）−４−Ｅ−シクロプロピルエテニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフル オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの調製 ＸＩＩ−ｂ（２００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．３ｍＬ） 溶液に水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液１．３ｍＬ）を 室温で加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。１０％ＮａＯＨ（３ｍＬ ）および水（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。混台液をＥｔＯＡｃ（３ ０ｍＬ）で希釈し、分液した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 、ろ過し、濃縮した。表題化合物を順相ＨＰＬＣクロマトグラフィ（６０Åシリ カを用いた４１．４ｍｍ Ｒａｉｎｉｎ Ｄｙｎａｍａｘ（登録商標）カラム） により、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で２４分間、４分間かけて３０％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2まで極性上昇、３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で１０分間、次いで ２分間で徐々に２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に戻して精製した。 Mp80-83℃; 実施例３８ （−）−６−クロロ−４−Ｅ−シクロプロピルエテニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンの調製 表題化合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用い、０．５％ＥｔＯＨ／ ２０％ＣＨ2Ｃｌ2／７９．５％ヘキサン、流速１．５ｍＬ／分で精製した以外は 、実施例３７に記載のとおりに調製した（ＩＶ−ｂから出発）。 Mp87-89℃; 有用性 本発明化合物は、逆転写酵素阻害作用、具体的には、ＨＩＶ阻害効力を有して いる。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害作用を有し、したがって、Ｈ ＩＶ感染症および関連する疾患の治療において、抗ウイルス剤として有用である 。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害作用を有し、ＨＩＶ成長の阻害剤 として有効である。ウイルスの成長または感染性を阻害する本発明化合物の能力 を、ウイルスの成長または感染性の標準的なアッセイ、例えば、以下に記載する アッセイにより明らかにする。 本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶを含む、あるいはＨＩＶに暴露されたと 予想されるex vivo試料中のＨＩＶを阻害するためにも有用である。したがって 、本発明化合物は、ＨＩＶを含む、またはＨＩＶを含む、または暴露された疑い のある体液試料（例えば、血清試料または精液試料）中に存在するＨＩＶを阻害 するために用いることができる。 本発明が提供する化合物は、薬物のウイルスクローン複製および／またはＨＩ Ｖ逆転写酵素を阻害する能力を測定するための試験またはアッセイで、例えば医 薬品研究プログラムにおいて、使用する標準化合物または参照化合物としても有 用である。したがって、本発明化合物は、これらのアッセイにおける対照化合物 または参照化合物として、および品質管理の標準品として用いることができる。 本発明化合物は、市販キットまたは容器にも、標準化合物または参照化合物とし ての使用に提供することができる。 本発明化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素に対し特異性を示すことから、本発明化合 物は、ＨＩＶ逆転写酵素検出のための診断アッセイにおける診断薬としても有用 である。したがって、本発明化合物によるアッセイ（本明細書中に記載するアッ セイなど）における逆転写酵素活性の阻害は、ＨＩＶ逆転写酵素およびＨＩＶウ イルスが存在する指標となるであろう。 本明細書中で用いるように、「μｇ」はマイクログラムを意味し、「ｍｇ」は ミリグラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「μＬ」はマイクロリットルを 意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｎＭ 」はナノモルを意味し、「μＭ」はマイクロモルを意味し、「ｍＭ」はミリモル を意味し、「Ｍ」はモルを意味し「ｎｍ」はナノメートルを意味する。「Ｓｉｇ ｍａ」は、ミズーリ州、セントルイス市のSigma-Aldrich Corp.を表す。 ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ ＤＮＡプラスミドおよびin vitroRNA転写物 ： ＰＴＺ１９Ｒにクローン化した、ＢＨ１０（ｂｐ１１３〜１８１６）のｇａｇ およびｐｏｌ配列の両者を含むプラスミドｐＤＡＢ７２は、Erickson-Viitanen 他、AIDS Research and Human Retroviruses、５巻、５７７ページ、１９８９年 に従って調製した。Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼでRiboprobe GeminiシステムＩＩ キット（Promega）を用いる、invitro ＲＮＡ転写物の形成に先だって、プラス ミドをＢａｍ ＨＩで直線化した。合成したＲＮＡは、ＲＮａｓｅを含まないＤ Ｎａｓｅ（Promega）による処理、フェノール−クロロホルム抽出、およびエタ ノール沈殿により精製した。ＲＮＡ転写物は、水に溶かし、−７０℃で保存した 。ＲＮＡの濃度は、Ａ260から求めた。プローブ ： ビオチン化キャプチャー（capture）プローブは、Applied Biosystems（カリ フォルニア州、Foster City）ＤＮＡ合成装置により、Cocuzza、Tet．Lett.、３ ０巻、６２８７ページ、１９８９年、のビオチン−ホスホルアミダイト試薬を用 い、オリゴヌクレオチドの５’末端にビオチンを付加することにより合成した後 、ＨＰＬＣで精製した。ｇａｇビオチン化キャプチャープローブ（５−ビオチン −ＣＴＡＧＣＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧＣＣＣＡＴＡＣＴＡ３’）は、ＨＸＢ２のヌ クレオチド８８９−９１２と相補的であり、ｐｏｌビオチン化キャプチャープロ ーブ（５’−ビオチン−ＣＣＣＴＡＴＣＡＴＴＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＡＴ３’） は、ＨＸＢ２のヌクレオチド２３７４−２３９５と相補的であった。レポーター プローブとして使用するアルカリホスファターゼ結合オリゴヌタレオチドは、Sy ngene（カリフォルニア州、サンディエゴ）により調製した。ｐｏｌレポーター プローブ（５’ＣＴＧＴＣＴＴＡＣＴＴＴＧＡＴＡＡＡＡＣＣＴＣ３’）は、Ｈ ＸＢ２のヌクレオチド２４０３−２４２５と相補的であった。ｇａｇレポーター プローブ（５’ＣＣＣＡＧＴＡＴＴＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＣＴＴＣＴ３’）は、 ＨＸＢ２のヌクレオチド９５０−９７３と相補的であった。すべてのヌクレオチ ドの位置は、Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Packageで アクセスしたGenBank Genetic Sequence Data Bank（Devereau、Nucleic Acids Research、１２巻、３８７ページ、１９８４年）の位置である。レポータープ口 ーブは、２×ＳＳＣ（０．３Ｍ ＮａＣｌ、０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）、 ０．０５ Ｍ トリス ｐＨ８．８、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中で０．５μＭスト ックとして調製した。ビオチン化キャプチャープローブは、水中で１００μＭス トックとして調製した。ストレプトアビジンコーティングプレート ： ストレプトアビジンコーティングプレートは、Du Pont Biotechnology System （マサチューセッツ州、ボストン）から入手した。細胞およびウイルスストック ： ＭＴ−２およびＭＴ−４細胞は、ＭＴ−２細胞の場合は５％ウシ胎児血清（Ｆ ＣＳ）、ＭＴ−４細胞の場合は１０％ＦＣＳと、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび ５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（いずれもGibcoより入手）を補充したＲＰＭＩ １６４０中に保存した。ＨＩＶ−１ ＲＦは、同じ培地のＭＴ−４細胞中で増殖 させた。ウイルスストックは、ＭＴ−４細胞の急性感染後約１０日で調製し、ア リコートとして−７０℃で保存した。ＨＩＶ−１（ＲＦ）ストックの感染力価は 、ＭＴ−２細胞によるプラークアッセイ（以下参照）で測定すると、１〜３×１ ０7ＰＦＵ（プラーク形成単位）／ｍＬであった。感染に使用したウイルススト ックのアリコートはそれぞれ１度だけ解凍した。 抗ウイルス効力を評価する場合、被感染細胞は、感染に先立って１日継代培養 した。感染させる日には、バルク感染の場合はＲＰＭＩ １６４０、５％ＦＣＳ 中に５×１０5細胞／ｍＬの細胞を再懸濁し、マイクロタイタープレート中の感 染の場合は、５％ＦＣＳを加えたDulbeccoの改良Eagles培地中に２×１０6／ｍ Ｌの 細胞を再懸濁した。ウイルスを加え、３７℃で３日間培養を続けた。ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ ： ３Ｍもしくは５ＭのＧＥＤ中の細胞溶解物または精製したＲＮＡを、５Ｍ Ｇ ＥＤおよびキャプチャープローブと混合し、グアニジンイソチオシアン酸塩の最 終濃度を３Ｍに、ビオチンオリゴヌクレオチドの最終濃度を３０ｎＭとした。密 閉したＵ底の９６ウェル組織培養プレート（NuncまたはCostar）中、３７℃で１ ６〜２０時間、ハイブリダイゼーションを行った。ＲＮＡハイブリダイゼーショ ン反応を、脱イオン水で３倍に希釈し、グアニジンイソチオシアン酸塩の最終濃 度を１Ｍとし、アリコート（１５０μＬ）をストレプトアビジンコーティングマ イクロタイタープレートウェルに移した。キャプチャープローブおよびキャプチ ャープローブＲＮＡハイブリッドの固定化ストレプトアビジンへの結合を室温で ２時間進行させた後、DuPont ELISAプレート洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水（Ｐ ＢＳ）、０．０５％Tween２０）で、プレートを６回洗浄した。キャプチャープ ローブおよびハイブリッド化した標的ＲＮＡの固定化複合体への、レポータープ ローブの第２のハイブリダイゼーションは、４×ＳＳＣ、０．６６％TritonＸ１ ００、６．６６％脱イオンホルムアミド、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび５ｎＭレ ポータープローブを含むハイブリダイゼーションカクテル１２０μＬを加えるこ とにより、洗浄したストレプトアビジンコーティングしたウェル中で行った。３ ７℃で１時間のハイブリダイゼーションの後、プレートをさらに６回洗浄した。 固定化したアルカリホスファターゼの活性は、緩衝液δ（２．５Ｍジエタノール アミンｐＨ８．９（JBL Scientific）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ酢酸亜鉛 二水和物および５ｍＭ Ｎ−ヒドロキシエチル−エチレン−ジアミン−三酢酸） に、０．２ｍＭ ４−メチルウンベリフェリルリン酸エステル１００μＬを添加 することにより検出した。プレートは３７℃で培養した。マイクロプレート蛍光 光度計（Dynateck）を用い、３６５ｎｍで励起して４５０ｎｍの蛍光を測定した 。ＨＩＶ−１感染ＭＴ−２細胞におけるマイクロプレートによる化合物の評価 ： 評価される化合物は、ＤＭＳＯに溶かし、試験する最高濃度の２倍およびＤＭ ＳＯの最高濃度が２％となるように、培地で希釈した。培地中、化合物の３倍連 続希釈は、Ｕ底マイクロタイタープレート（Nunc）中で直接行った。化合物を希 釈した後、ＭＴ−２細胞（５０μＬ）を加え、ｍＬあたり５×１０5（１ウェル あたり１×１０5）の最終濃度とした。細胞は、ＣＯ2インキュベーター中、３７ ℃で３０分間、化合物とともに培養した。抗ウイルス能の評価には、ＨＩＶ−１ （ＲＦ）ウイルスストック（５０μＬ）の適切な希釈液を、細胞および被検化合 物の希釈液を含む培養ウェルに加えた。各ウェルの最終体積は２００μＬであっ た。プレートあたり８ウェルは、ウイルスの代わりに培地５０μＬを加え、非感 染のままとし、８ウェルは抗ウイルス化合物を加えずに感染させた。化合物の毒 性評価には、ウイルスに感染させずに平行プレート（parallel plates）を培養 した。 ＣＯ2インキュベーター内の加湿チャンバーにおいて、３７℃で３日間培養の 後、ウェルあたり２５μＬの培地を除くすべてを、ＨＩＶ感染プレートから除い た。ビオチン化キャプチャープローブを含む５Ｍ ＧＥＤ３７μＬを、各ウェル 中の沈降した細胞およびに残った培地に加え、３Ｍ ＧＥＤおよび３０ｎＭキャ プチャープローブ最終濃度とした。キャプチャープローブと細胞溶解物中のＨＩ ＶＲＮＡのハイブリダイゼーションは、プレートシーラー（Costar）でプレート を密閉し、ウイルス培養に使用したものと同じマイクロプレートウェル中で行い 、３７℃のインキュベーター中で１６〜２０時間培養した。次いで、各ウェルに 蒸留水を加えてハイブリダイゼーション反応を３倍に希釈し、この希釈混合物１ ５０μＬをストレプトアビジンコーティングしたマイクロタイタープレートに移 した。ＨＩＶ ＲＮＡは前記のようにして定量した。感染の間に作られたウイル スＲＮＡの量を測定するため、溶解させた非感染細胞を含むウェルに既知量のｐ ＤＡＢ７２in vitroＲＮＡ転写物を加えて調製した標準曲線を各マイクロタイタ ープレート毎に実施した。 化合物の抗ウイルス活性評価に使用したウイルス接種量を標準化するため、ウ イルスの希釈は、ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）のＩＣ90値（ＨＩＶ ＲＮＡレ ベルを９０％減少させるのに必要な化合物の濃度）が０．２μｇ／ｍＬになるよ うに選択した。他の抗ウイルス化合物のＩＣ90値は、ｄｄＣより活性が高くても 低くても、この手順に従ってＨＩＶ−１（ＲＦ）のいくつかのストックを使用す ることにより再現性が得られた。このウイルス濃度は、アッセイウェルあたり約 ３×１０5ＰＦＵ（ＭＴ−２細胞のプラークアッセイにより測定）に対応し、通 常、いかなるウイルス接種でも達成されるウイルスＲＮＡ最高レベルの約７５％ を産生する。ＨＩＶ ＲＮＡアッセイの場合、ＲＮＡアッセイにおける正味のシ グナル（感染細胞試料のシグナルから非感染細胞試料のシグナルを減じたもの） の、同一培養プレート上の感染、未処置の細胞からの正味のシグナル（８ウェル の平均）に対する減少パーセントから、ＩＣ90値を求めた。個々の感染およびＲ ＮＡアッセイ試験が妥当に行われたことは、３つの基準に従って判断した。ウイ ルス感染は、ｐＤＡＢ７２in vitroＲＮＡ転写物２ｎｇで生成するシグナルと等 しいか、またはそれ以上大きなＲＮＡ分析シグナルをもたらす必要があった。各 アッセイで測定されるｄｄＣのＩＣ90値は、０．１および０．３μｇ／ｍＬの間 になくてはならない。最後に、有効な逆転写酵素阻害剤によってもたらされるウ イルスＲＮＡの平坦レベルは、非阻害の感染でもたらされるレベルの１０％未満 でなくてはならない。ＩＣ90が２０μＭ未満と判明した場合に、化合物は活性と 見なされた。 抗ウイルス力価試験の場合、２×濃縮化合物溶液を一列のウェルに最初に加え た後のマイクロタイタープレート中のすべての操作は、Perkin Elmer/Cetus Pro Petteを用いて行った。 タンパク結合および変異体耐性 ＮＮＲＴＩ類似体の臨床上の有効性を特徴付けるため、血漿タンパク質の抗ウ イルス効力、およびＮＮＲＴＩの既知の結合部位でアミノ酸変化するＨＩＶの野 生型および変異体に対する抗ウイルス効力の測定に対する影響を調べた。この試 験戦略の理論的根拠は２つある。 １．多くの薬物は、血漿タンパク質と広範囲に結合する。大部分の薬物では、 ヒト血漿の主成分、すなわち、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはアルファー １−酸糖タンパク質（ＡＡＧ）に対する結合親和性は低いが、これらの主成分は 血液中に高濃度で存在する。遊離または非結合の薬物のみが利用可能で、標的部 位（すなわち、ＨＩＶ−１逆転写酵素、ＨＩＶ−１ ＲＴ）との相互作用のため に感染した細胞膜を通過する。したがって、組織培養において加えられたＨＳＡ ＋ＡＡＧの抗ウイルス効力に対する影響は、臨床使用における所与の化合物の活 性に、より密接に反映する。感度の高いウイルスＲＮＡベース検出法で測定する 場合のウイルス複製の９０％阻害に必要な化合物濃度は、ＩＣ９０で示す。in v ivo濃度（４５ｍｇ／ｍｌ ＨＳＡ、１ｍｇ／ｍｌ ＡＡＧ）を反映するＨＳＡ およびＡＡＧの存在下、または添加レベルでの試験化合物の見かけのＩＣ９０の 倍数増加を算出した。倍数増加が低い程、標的部位との相互作用に利用可能な化 合物が増える。 ２．感染者における高速なウイルス複製、およびウイルスＲＴの乏しい再現性 の組合せにより、感染者にはＨＩＶ種の類似種または混合物が産生する結果とな る。これらの種は、主な野生型種ばかりでなく、ＨＩＶの変異体をも含み、所与 の変異体の比率はその相対的適応および複製速度を反映することになる。ウイル スＲＴのアミノ酸配列が変化した変異体を含む変異体変異株は、感染者の類似種 にすでに存在しているようなので、臨床使用で観察される総合的な効力は、野生 型ＨＩＶ−１ばかりでなく、変異体を阻害する薬物の能力を反映する。したがっ て、既知の遺伝的背景において、ＮＮＲＴＩ結合に関与すると考えられる位置で アミノ酸置換するＨＩＶ−１変異体変異株を作製し、試験化合物のそれらの変異 体ウイルスの複製阻害能力を測定した。感度の高いウイルスＲＮＡベースの検出 法で測定する場合のウイルス複製の９０％阻害に必要な化合物濃度は、ＩＣ９０ で示す。種々の変異体に対し高活性を有する化合物を得るのが望ましい。用量および製剤化 本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳動物の体内で活性薬剤と薬剤の作用部位、 すなわちウイルス逆転写酵素との接触を生み出すそれぞれの手段により、ウイル ス感染症の治療として投与することができる。それらの化合物は、個々の治療剤 または治療剤の併用のいずれかとして、医薬と共に使用可能な、従来のいかなる 手段によっても投与することができる。それらの化合物は、単独でも投与できる が、選択された投与経路および標準的な薬学的慣行に基づいて選択される医薬担 体とともに投与するのが好ましい。 投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与の様式および 経路；レシピエントの年齢、健康状態および体重；症状の性質と程度；併用治療 の種類；治療の頻度；および所望の効果などの既知の要素によって変化するのは 勿論である。活性成分の１日用量は、体重キログラムあたり約０．００１から約 １０００ミリグラムと予想できるが、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇの用量が好 ましい。 投与に適した組成物の剤形は、単位あたり約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成 分を含有する。これらの医薬組成物では、活性成分は通常、組成物の総重量に基 づき、約０．５〜９５重量％の量で存在する。活性成分は、カプセル剤、錠剤お よび散剤などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤などの 液状剤形により、経口投与することができる。滅菌した液状剤形で、非経口的に 投与することもできる。 ゼラチンカプセルは、活性成分、および乳糖、デンプン、セルロース誘導体、 ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含む。同様の希釈剤 は、圧縮錠剤の製造にも使用することができる。錠剤およびカプセルのいずれも 、数時間にわたり薬物の継続的放出を提供する徐放性製品として製造することが できる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、空気から錠剤を保護するために、糖衣ま たはフィルムコーティングすることも可能であり、あるいは胃腸管で選択的に崩 壊するように腸溶コーティングすることもできる。経口投与のための液状剤形は 患者が受け入れやすくするために、着色剤および着香剤を含むことができる。 一般に、水、適当な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、およ び関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール 類などのグリコールが、非経口用溶液の適当な担体である。非経口投与用の液剤 は、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、および、必要ならば、緩衝物質を 含むのが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビ ン酸などの抗酸化剤を、単独または組合せるのも適当な安定化剤である。クエン 酸およびその塩、およびナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口用溶 液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロ ブタノールなどの保存剤を含むこともできる。適当な医薬担体は、当技術分野に おける標準的参考書である、前出のRemington's Pharmaceutical Sciences中に 記載されている。 本発明化合物の投与に有用な医薬剤形は以下のように例示することができる。カプセル剤 標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに、粉末状の活性成分１００ｍｇ、乳 糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを 充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製することができる。軟ゼラチンカプセル剤 大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油と活性成分の混合物を調製し 、容積式ポンプによりゼラチン中に注入し、活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼ ラチンカプセル剤を形成することができる。次いで、カプセル剤を洗浄し、乾燥 する。錠剤 用量単位が活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステア リン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ ｍｇ、および乳糖９８．８ｍｇとなるように、従来の手順により多数の錠剤を調 製することができる。適切なコーティングを施して、口当たりをよくしたり、あ るいは吸収を遅らせることができる。懸濁剤 各５ｍＬが、細粉化した活性成分２５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロース２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ ．、１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍｇを含むように、経口投与用の水性 懸 濁剤を調製することができる。注射剤 １０体積％のプロピレングリコール水溶液中で、１．５重量％の活性成分を撹 拌することにより、注射による投与に適した非経口用組成物を調製することがで きる。溶液を、通常用いられる技術で滅菌する。成分（ａ）および（ｂ）の併用 本発明のそれぞれの治療剤成分は、上述したような、いずれの剤形にも独立し て含まれることができ、また上述のように種々の方法で投与することができる。 以下の説明において、成分（ｂ）は、前述の１つまたはそれ以上の薬剤を表すと 理解される。したがって、成分（ａ）および（ｂ）を、同時または独立に処理す るという場合は、成分（ｂ）の各薬剤も同時、または独立に処理することができ る。 本発明の成分（ａ）および（ｂ）は、併用製品として、単一の用量単位（すな わち、１つのカプセル剤、錠剤、散剤または液剤などに一緒に混ぜる）で、一緒 に製剤化することができる。成分（ａ）および（ｂ）を単一の用量単位として一 緒に製剤化しない場合には、成分（ａ）を成分（ｂ）と同時に、またはいずれの 順序で投与してもよい。例えば、本発明の成分（ａ）をまず投与し、続いて成分 （ｂ）を投与するか、または、それらを逆の順序で投与してもよい。成分（ｂ） が２つ以上の薬剤、例えば１つのＲＴ阻害剤および１つのプロテアーゼ阻害剤を 含む場合には、これらの薬剤を一緒に、またはいずれの順序で投与してもよい。 同時に投与しないとき、成分（ａ）および（ｂ）の投与は、約１時間未満の間隔 で行うのが好ましい。成分（ａ）および（ｂ）の投与経路は、経口が好ましい。 本明細書中で用いるように、経口剤、経口阻害剤、経口化合物などの用語は、経 口投与できる化合物を意味する。成分（ａ）および（ｂ）のいずれも、同一の経 路（すなわち、例えば、双方とも経口で）または同一の剤形で投与するのが好ま しいが、所望ならば、異なる経路（すなわち、例えば併用製品の一成分は経口で 投与し、他の成分は静脈内投与してもよい）または異なる剤形で投与することも できる。 医療現場の当業者が認めるように、本発明の併用療法の用量は、前述した特定 の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与の様式および経路；レシピエントの年齢 、健康状態および体重；症状の性質と程度；併用治療の種類；治療の頻度；およ び所望の効果などの様々な要素によって変化する。 本発明の成分（ａ）および（ｂ）の適切な用量は、本開示に基づいて医療現場 の当業者によって容易に確認することが可能であろう。一般的な指針によれば、 通常の１日用量は各成分約１００ミリグラムから約１．５グラムである。成分（ ｂ）が２つ以上の化合物を表すときは、通常の１日用量は、成分（ｂ）の各成分 約１００ミリグラムから約１．５グラムである。一般的な指針によれば、成分（ ａ）および（ｂ）の化合物を併用投与する場合には、併用による相乗作用の観点 から、各成分の用量を、ＨＩＶ感染症の治療のための単一薬剤として単独投与す るときの成分の通常の用量の約７０〜８０％まで減らすことができる。 本発明の併用製品は、複数の活性成分を単一用量単位に併用するが、活性成分 間の物理的接触を最小にするように製剤化することができる。接触を最小限にと どめるため、例えば、製品を経口投与する場合には、１つの活性成分を腸溶コー ティングしてもよい。１つの活性成分を腸溶コーティングすることにより、併用 活性成分間の接触が最小化されるだけではなく、胃腸管においてこれらの成分の うちの１つの放出が、胃で放出されずに、腸で放出されるように制御することも できる。経口投与が望ましい場合の、本発明の別の実施態様は、併用製品を提供 するものであり、ここで、胃腸管全体で徐放効果を発揮し、併用活性成分間の物 理的接触を最小化するような徐放物質で活性成分の１つをコーティングする。さ らに、徐放性成分を腸溶コーティングして、この成分の放出を腸のみで行うよう にすることもできる。さらに別のアプローチには、さらに活性成分を分離するさ せるため、一成分を徐放性および／または腸溶ポリマーでコーティングし、他の 成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは当該技術で既知の他 の適切な物質でコーティングする併用製品の製剤化も含まれるであろう。ポリマ ーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加的障壁を形成するのに役 立つ。コーティングまたは他の物質により成分（ａ）および（ｂ）間の接触を防 ぐそれぞれの製剤化においては、成分（ｂ）の個々の薬剤間の接触を防ぐことも できる。 一活性成分を腸溶コーティングする本発明の併用製品の剤形は、腸溶コーティ ングした成分および他の活性成分を一緒にブレンドし、次いで、錠剤に圧縮する か、または腸溶コーティングした成分を１つの錠剤層に圧縮し、他の活性成分を 別の層に圧縮するような錠剤形とすることもできる。任意選択で、さらに２層を 分離するために、プラセボ層が活性成分の層の間にくるように、１つまたは複数 のプラセボ層を存在させることもできる。さらに、本発明の剤形は、１つの活性 成分を錠剤に圧縮するか、またはミクロ錠剤、粒剤、顆粒剤またはノンペリル（ non-perils）として腸溶コーティングする、カプセル剤形とすることもできる。 次いで、これら腸溶コーティングしたミクロ錠剤、粒剤、顆粒剤またはノンペリ ルを、カプセルに入れるか、または他の活性成分の顆粒とともにカプセル中に圧 縮する。 本発明の併用製品の成分間の接触を最小化するための前記ならびに他の方法は 、単一剤形で投与するか、別の剤形で同時に、または同一の方法で同時に投与す るにかかわらず、本開示に基づけば、当業者には明らかであろう。 ＨＩＶ感染症の治療に有用であって、１つまたは複数の滅菌容器中に成分（ａ ）の化合物および１つまたは複数の成分（ｂ）の化合物を含む、治療有効量の医 薬組成物を含む医薬キットも、本発明の範囲内にある。容器の滅菌は、当業者に よく知られた通常の滅菌方法を用いて行うことができる。成分（ａ）および成分 （ｂ）は、同じ滅菌容器中でも、または別の滅菌容器中にあってもよい。物質の 滅菌容器は、別の容器か、所望ならば１つ以上の複数部分からなる容器を含むこ とができる。成分（ａ）および成分（ｂ）は、別々でも、または前述のように、 単一剤形または単一用量単位中に物理的に併用することができる。当業者には明 らかなように、所望であれば、これらのキットは、例えば、１つまたは複数の薬 剤学的に許容可能な担体、成分を混合するための追加バイアルなどの種々の従来 からの医薬キット成分を含むことができる。投与される成分の量、投与の指針、 および／または成分を混合するための指針を表示した挿入物、またはラベルなど の使用説明書も、キットに含むことができる。 上記の教示に照らして、本発明の多数の改変および変形が可能であることは、 明らかである。したがって、添付の請求の範囲内で、本明細書中に具体的に記載 した以外のやり方でも本発明を実施できることが理解されるであろう。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION 4,4-Disubstituted-3,4-dihydro-2 (useful as an HIV reverse transcriptase inhibitor) 1H) -Quinazolinone                                 Technical field   The present invention relates to 4,4-disubstituted-1,4 useful as inhibitors of HIV reverse transcriptase. 4-dihydro-2 (1H) -3,1-benzoxazin-2-ones, Pharmaceutical compositions and diagnostic kits, including for the treatment of viral infections or analytical standards Or methods of using them as analytical reagents, and intermediates for producing them Body and method.                                Background of the Invention   Human immunodeficiency virus (HIV) type 1 (HIV-1) or type 2 (HIV-2) ) Are two different retroviruses that are acquired immunodeficiency disorders It has been etiologically linked to the symptom group (AIDS). HIV seropositive, It is initially asymptomatic but usually presents with AIDS-related syndrome (ARC) followed by A It leads to IDS. Patients show severe immunosuppression, but this immunosuppression is Makes it more susceptible to opportunistic infections that can eventually become fatal.   AIDS is a complex life cycle of the HIV-1 or HIV-2 virus. Is the end result. The life cycle of a virion is based on the sugar By binding protein to CD4 glycoprotein on lymphocytes, virions themselves , Beginning with binding to the host human T-4 lymphoid immune cells. Join The virion strips off its glycoprotein envelope, invades the host cell membrane, Expose RNA. Reverse transcriptase, a virion enzyme, converts this RNA into single-stranded D Responsible for transferring to NA. Virus RNA is degraded, creating another DNA strand Is done. This double-stranded DNA is incorporated into human cell genes, and those genes are Used for virus propagation.   At this point, RNA polymerase converts the integrated DNA into viral RNA. Transcribe. Viral RNA is translated into the precursor gag-pol fusion polyprotein Is done. The polyprotein is then cleaved by the HIV protease enzyme , Producing the mature viral protein. Thus, HIV protease A cascade break that leads to the maturation of virions into a fully infectious virus It plays a role in regulating elephants.   The normal human immune system response to kill invading virions is A heavy burden is placed on killing immune system T cells. In addition, new Viral reverse transcriptase, an enzyme used to make complex virion particles, is However, transcription errors occur, which result in glycoproteins on the surface of the viral protection envelope. Quality will change constantly. Specifically produced for one glycoprotein Antibodies are useless for other glycoproteins, Lack of antibodies reduces the effectiveness of the immune system and the number of antibodies available to fight the virus Will be reduced. Virus continues to propagate, but immune system weakens Continue. Eventually, HIV controls most of the body's immune system, leading to opportunistic infections. Cause death without the use of antivirals, immunostimulants, or both. It is.   The life cycle of the virus, which has been identified as a potential target for antivirals, There are at least three important points. (1) virions and T-4 lymphocytes or Initial binding to macrophage site, (2) viral RNA to viral DNA Transcription (reverse transcriptase, RT), and (3) gag-pol by HIV protease Protein synthesis.   The second important point in the process of transcription of viral RNA into viral DNA Inhibition of the virus in the treatment offers many common therapies used in the treatment of AIDS. Was. The virion gene is encoded by RNA, and the host cell reads only DNA. Therefore, this transcript must be performed for breeding virions. Reverse transcription By providing a drug that blocks the enzyme from completing the formation of viral DNA Thus, replication of HIV-1 can be prevented.   Many compounds have been developed that interfere with viral replication for AIDS treatment Came. For example, 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT), 2 ', 3' -Dideoxycytidine (ddC), 2 ', 3'-dideoxythymidine (d4T) , 2 ', 3'-dideoxyinosine (ddI) and 2', 3'-dideoxy- Nucleoside analogs, such as 3'-thia-cytidine (3TC), are used for reverse transcription (RT). It has been found to be relatively effective in blocking HIV replication in stages.   One area of active research is finding non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors. And there. As an example, certain benzoxazinones and quinazolinones are HIV Inhibition of reverse transcriptase, prevention or treatment of HIV infection, and treatment of AIDS And has been found to be active.   U.S. Pat. No. 5,519,021 discloses a benzoxazinone represented by the following formula: Reverse transcriptase inhibitors have been described, In the above formula, X is a halogen, and Z may be O.   EP 0,530,994 and WO 93/04047 show the formula A An HIV reverse transcriptase inhibitor which is a quinazolinone represented by In the above formula, G is various groups;ThreeAnd RFourMay be H and Z is O May be RTwoIs unsubstituted alkyl, unsubstituted alkenyl, unsubstituted alkynyl, unsubstituted Substituted cycloalkyl, unsubstituted heterocycle, and optionally substituted aryl Well, R1May be various groups, including substituted alkyl.   International Publication WO 95/12583 also discloses HIV reverse transcriptase inhibition represented by formula A Agents are described. In this application, G is various groups;ThreeAnd RFourIs H And Z may be O, and RTwoIs a substituted alkenyl or substituted alkenyl Quinyl, R1Is cycloalkyl, alkynyl, alkenyl, or cyano It is. International Publication WO 95/13273 includes a compound of WO 95/12585. Product, (S)-(-)-6-chloro-4-cyclopropyl-3,4-dihydrido Asymmetric synthesis of b-4 ((2-pyridyl) ethynyl) -2 (1H) -quinazolinone It is shown.   Synthetic methods for obtaining quinazolinones as described above are described in detail in the following documents. : Houpis et al., Tetr. Lett. 1994, 35 (37), 681 Tucker et al., J. Am. Med. Chem. 1994, 37, 2 437-2444; and Huffman et al., J. Am. Org. Chem. 199 5,60,1590-1594.   DE 4,320,347 discloses quinazolinones of the formula , Where R is phenyl, carbocycle, or heterocycle. Compounds of this type are described in the present invention. Not considered part of   Although reverse transcriptase inhibitors are currently working, HIV patients have a single inhibition It has been found to be resistant to the drug. Therefore, HIV infection is more than ever There is a demand for the development of inhibitors to combat this problem.                                Summary of the Invention   Therefore, one object of the present invention is to provide a novel reverse transcriptase inhibitor. You.   Another object of the invention is to provide a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention, or a medicament. Hotels requiring treatment with a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof To provide a novel method for the treatment of HIV infection, including predominantly administering It is.   Another object of the invention is to provide (a) one of the compounds of the invention and (b) HIV reverse transcription One or more selected from the group consisting of enzyme inhibitors and HIV protease inhibitors Comprises administering a plurality of compounds to a host in need of a therapeutically effective combination. It is to provide a new method for treating HIV infection.   Another object of the present invention is to provide a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of And at least one compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or prod thereof It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition having a reverse transcriptase inhibitory activity, including a Lag body.   Another object of the present invention involves treating a bodily fluid sample with an effective amount of a compound of the present invention. And to provide a method for inhibiting HIV present in a body fluid sample.   Another object of the present invention is a potential pharmaceutical HIV reverse transcriptase, HIV growth, When testing or analyzing to determine the ability to inhibit Or at least one compound of the present invention in an amount effective for use as a reagent. To provide a kit or container.   These and other objects, which will become apparent from the following detailed description, may be found in Or a stereoisomer, a stereoisomer mixture, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Achieved by the present inventors that a novel salt is an effective reverse transcriptase inhibitor . R in the above formula1, RTwo, RThree, And R8Is defined below.                       Detailed Description of the Preferred Embodiment [1] Thus, in a first embodiment, the present invention relates to a novel compound of formula I It provides stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts. In the above formula, R1Is C substituted with 1 to 7 halogens1 ~ 3Alkyl, RTwoIs 1-2 RFourC substituted with1 ~FiveAlkyl, 1-2 RFourReplaced by CTwo ~FiveAlkenyl, and one RFourC substituted withTwo ~FiveSelected from alkynyl And RThreeIs, in each case, C1 ~FourAlkyl, OH, C1 ~FourAlkoxy, F, C 1, Br, I, NRFiveR5a, NOTwo, CN, C (O) R6, NHC (O) R7, And And NHC (O) NRFiveR5aIndependently selected from Or two RThreeAre present and they are attached to adjacent carbons, They combine to form -OCHTwoO- may be formed, RFourIs 0 to 2 RThreeC substituted withThree ~FiveCycloalkyl, 0-5 RThreeReplace with Phenyl and 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S 0 to 2 RThreeSelected from a 5- to 6-membered heterocyclic ring substituted with RFiveAnd R5aIs H and C1 ~ 3Independently selected from alkyl; R6Is H, OH, C1 ~FourAlkyl, C1 ~FourAlkoxy, and NRFiveR5aChoose from And R7Is C1 ~ 3Alkyl and C1 ~ 3Selected from alkoxy, R8Is H, CThree ~FiveCycloalkyl, and C1 ~ 3Selected from alkyl, n is selected from 0, 1, 2, 3, and 4. [2] In a preferred embodiment, the present invention provides a novel compound of formula I. However And R1Is C substituted with 1 to 7 halogens1 ~ 3Alkyl, RTwoIs one RFourC substituted with1 ~FiveAlkyl, one RFourC substituted withTwo ~FiveA Lucenyl, and one RFourC substituted withTwo ~FiveSelected from alkynyl, RThreeIs, in each case, C1 ~FourAlkyl, OH, C1 ~FourAlkoxy, F, C 1, Br, I, NRFiveR5a, NOTwo, CN, C (O) R6, NHC (O) R7, And And NHC (O) NRFiveR5aIndependently selected from Or two RThreeAre present and they are attached to adjacent carbons, They combine to form -OCHTwoO- may be formed, RFourIs 0 to 2 RThreeC substituted withThree ~FiveCycloalkyl, 0-2 RThreeReplace with Phenyl, and 1-3 heteroatoms selected from O, N, and S 0 to 1 RThreeSelected from a 5- to 6-membered heterocyclic ring substituted with RFiveAnd R5aIs H, CHThreeAnd CTwoHFiveIndependently selected from R6Is H, OH, CHThree, CTwoHFive, OCHThree, OCTwoHFive, And NRFiveR5aChoose from And R7Is CHThree, CTwoHFive, OCHThree, And OCTwoHFiveSelected from R8Is H, cyclopropyl, CHThree, And CTwoHFiveSelected from n is selected from 0, 1, 2, and 3. [3] In a more preferred embodiment, the present invention provides novel compounds of formula I. However, R1Is CFThreeAnd CTwoFFiveSelected from RTwoIs one RFourC substituted with1 ~ 3Alkyl, one RFourC substituted withTwo ~ 3A Lucenyl, and one RFourC substituted withTwo ~ 3Selected from alkynyl, RThreeIs, in each case, C1 ~ 3Alkyl, OH, C1 ~ 3Alkoxy, F, C 1, Br, I, NRFiveR5a, NOTwo, CN, C (O) R6, NHC (O) R7, And And NHC (O) NRFiveR5aIndependently selected from Or two RThreeAre present and they are attached to adjacent carbons, They combine to form -OCHTwoO- may be formed, RFourIs 0 to 2 RThreeC substituted withThree ~FiveCycloalkyl, 0-2 RThreeReplace with Phenyl, and 1-3 heteroatoms selected from O, N, and S 0 to 1 RThreeSelected from a 5- to 6-membered heterocyclic ring substituted with RFiveAnd R5aIs H, CHThreeAnd CTwoHFiveIndependently selected from R6Is H, OH, CHThree, CTwoHFive, OCHThree, OCTwoHFive, And NRFiveR5aChoose from And R7Is CHThree, CTwoHFive, OCHThree, And OCTwoHFiveSelected from R8Is H, CHThree, And CTwoHFiveSelected from n is selected from 0, 1, and 2. [4] In an even more preferred embodiment, the present invention provides novel compounds of formula I I do. However, R1Is CFThreeAnd RTwoIs one RFourC substituted with1 ~ 3Alkyl, one RFourC substituted withTwo ~ 3A Lucenyl, and one RFourC substituted withTwo ~ 3Selected from alkynyl, RThreeIs, in each case, C1 ~ 3Alkyl, OH, C1 ~ 3Alkoxy, F, C 1, NRFiveR5a, NOTwo, CN, C (O) R6, NHC (O) R7, And NHC ( O) NRFiveR5aIndependently selected from Or two RThreeAre present and they are attached to adjacent carbons, They combine to form -OCHTwoO- may be formed, RFourIs 0 to 1 RThreeSubstituted with 0 to 2 RThreeReplaced by Containing phenyl, and 1-3 heteroatoms selected from O, N, and S. M, 0 to 1 RThreeA 5- or 6-membered heterocyclic ring substituted with -Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2- Thienyl, 3-thienyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-isooxa Selected from zolyl, and 2-imidazolyl, RFiveAnd R5aIs H, CHThreeAnd CTwoHFiveIndependently selected from R6Is H, OH, CHThree, CTwoHFive, OCHThree, OCTwoHFive, And NRFiveR5aChoose from And R7Is CHThree, CTwoHFive, OCHThree, And OCTwoHFiveSelected from R8Is H, CHThree, And CTwoHFiveSelected from n is selected from 1 and 2. [5] In a further preferred embodiment, the compound is represented by formula Ia. [6] In a further preferred embodiment, the compound is represented by formula Ib.[7] In a further preferred embodiment, the compound of formula I is selected from It is. (+/-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-chloro-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trifluorome Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone; (+/-)-6-chloro-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl-3 , 4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-4-cyclopropylethynyl-6-methoxy-4-trifluoromethyl Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone; (+/-)-6-methoxy-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trifluoro Methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-methoxy-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-4-cyclopropylethynyl-5,6-difluoro-4-trifluoro Oromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-5,6-difluoro-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trif Fluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-5,6-difluoro-4-phenylethynyl-4-trifluorome Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone; (+/-)-4-cyclopropylethynyl-6-fluoro-4-trifluorome Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone; (+/-)-6-Fluoro-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trifluoro Methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-fluoro-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-Fluoro-4- (2'-2-pyridyl) ethyl-4-trifur Oromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-Fluoro-4-phenylethyl-4-trifluoromethyl-3 , 4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+)-4-cyclopropylethynyl-5,6-difluoro-4-trifluoro Methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (-)-4-Cyclopropylethynyl-5,6-difluoro-4-trifluoro Methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+)-4-E-cyclopropylethenyl-5,6-difluoro-4-trifluoro Oromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, and (-)-6-chloro-4-E-cyclopropylethenyl-4-trifluoromethyl Ru-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, Or their pharmaceutically acceptable salts. [8] In a second embodiment, the present invention provides a novel compound of formula II or a stereoisomer thereof: Provide a sex or pharmaceutically acceptable salt. In the above formula, RTwoIs C≡CR4aAnd RThreeIs C1 ~FourAlkyl, OH, C1 ~FourAlkoxy, F, Cl, Br, I, NRFiveR5a , NOTwo, CN, C (O) R6, NHC (O) R7, And NHC (O) NRFiveR5a Selected from R4aIs methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl , And i-pentyl; RFiveAnd R5aIs H and C1 ~ 3Independently selected from alkyl; R6Is H, OH, C1 ~FourAlkyl, C1 ~FourAlkoxy, and NRFiveR5aChoose from And R7Is C1 ~ 3Alkyl and C1 ~ 3Selected from alkoxy, R8Is H, CThree ~FiveCycloalkyl, and C1 ~ 3Selected from alkyl, n is selected from 0, 1, 2, 3, and 4. [9] In another preferred embodiment, the present invention provides a novel compound of formula II . However, RTwoIs C≡CR4aAnd RThreeIs C1 ~FourAlkyl, OH, C1 ~FourAlkoxy, F, Cl, Br, I, NRFiveR5a , NOTwo, CN, C (O) R6, And NHC (O) R7Selected from R4aIs methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl , And i-pentyl; RFiveAnd R5aIs H, CHThreeAnd CTwoHFiveIndependently selected from R6Is H, OH, CHThree, CTwoHFive, OCHThree, OCTwoHFive, And NRFiveR5aChoose from And R7Is CHThree, CTwoHFive, OCHThree, And OCTwoHFiveSelected from R8Is H, cyclopropyl, CHThreeAnd CTwoHFiveSelected from n is selected from 0, 1, and 2. [10] In a further preferred embodiment, the compound is represented by formula IIa. [11] In a further preferred embodiment, the compound is represented by formula IIb.[12] In another more preferred embodiment, the compound of formula II is Selected. (+/-)-6-chloro-4-isopropylethynyl-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-chloro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-4-Isopropylethynyl-6-methoxy-4-trifluoromethyl Ru-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-5,6-difluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluoro Romethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone; (+/-)-5,6-difluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl Ru-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-5,6-difluoro-4-isopentyl-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-Fluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluoromethyl Ru-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-Fluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl-3 , 4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (-)-5,6-difluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluoromethyl Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone; (+)-5,6-difluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluorome Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone; (-)-5,6-difluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, and (+)-5,6-difluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, Or their pharmaceutically acceptable salts.   In a third embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically acceptable carrier. An effective amount of a compound of Formula I or Formula II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, A novel pharmaceutical composition is provided.   In a fourth embodiment, the invention provides a therapeutically effective amount of a compound of formula I or II. Compounds or their pharmaceutically acceptable salts need to be treated for HIV infection A novel method for treating HIV infection, comprising administering to a host.   In a fifth embodiment, the invention provides a therapeutically effective amount of (A) a compound of Formula I or II; (B) from the group consisting of HIV reverse transcriptase inhibitors and HIV protease inhibitors The need for treatment of HIV infection in combination with at least one selected compound A novel method for treating HIV infection comprising administering to a host.   In another preferred embodiment, the reverse transcriptase inhibitor is AZT, 3TC, dd I, ddC, d4T, delavirdine, TIBO derivative, BI- RG-587, nevirapine, L-697,661, LY734 97, Ro 18,893, lobiride, trovirdi ne), MKC-442, and HBY 097; Agents include saquinavir, ritonavir, indinavir, VX-478, nelfinavir, KNI-272, CGP-61755, U-140690, and ABT-37 8 is selected.   In an even more preferred embodiment, the reverse transcriptase inhibitor is AZT and 3T C, and the protease inhibitors are saquinavir, ritonavir, nelfinabi And indinavir.   In an even more preferred embodiment, the reverse transcriptase inhibitor is AZT.   In another even more preferred embodiment, the protease inhibitor is indinavir It is.   In a sixth embodiment, the invention provides a therapeutically effective amount of (A) a compound of Formula I or II; (B) from the group consisting of HIV reverse transcriptase inhibitors and HIV protease inhibitors Including at least one selected compound in one or more sterile containers. Provided is a pharmaceutical kit useful for treating HIV infection.   In a seventh embodiment, the present invention provides that a sample of a bodily fluid is treated with an effective amount of a compound of formula I or formula A novel HIV present in a body fluid sample, comprising treating with a compound of formula II Provide an inhibition method.   In an eighth embodiment, the present invention provides a pharmaceutical product, comprising Tests for the ability to inhibit reverse transcriptase, HIV growth, or both Or an effective amount of formula I or formula for use as a standard or reagent in an assay. A novel kit or container comprising a compound of formula II is provided.                                   Definition   As used herein, the following terms and expressions have the indicated meanings. You. The compounds of the present invention contain an asymmetrically substituted carbon atom and may be optically active or It will be appreciated that they can be isolated as semi-forms. Racemic split or light Methods for preparing optically active forms, such as by synthesis from biologically active starting materials, are well known in the art. Well known. Unless a specific stereochemistry or isomer is specifically indicated , All chiral, diastereomeric, racemic, and all geometric Isomers are intended.   The method of the present invention can be used at least for several gram scale, kilogram scale, It is intended to be performed on a program scale or an industrial scale. Honcho As used in the textbook, a few gram scale means that at least one starting material is 10 grams The present scale is preferable, and at least 50 g or more is more preferable. Further, at least 100 g or more is more preferable. As used herein, numbers The kilogram scale uses at least one starting material in excess of one kilogram. Scale. The industrial scale used in this specification is a laboratory scale. Supply sufficient products for clinical trials or distribution to consumers Means enough scale.   As used herein, "alkyl" refers to a branch having the specified number of carbon atoms. It is meant to include both linear and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbons. Alkyl Examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl , T-butyl, n-pentyl, and s-pentyl, but are not limited thereto. It is not something to be done. “Haloalkyl” is substituted with one or more halogen , Both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbons having the specified number of carbon atoms (Eg, v = 1 to 3 and w = 1 to (2v + 1) A-CVFW). Examples of haloalkyl include trifluoromethyl, trichloromethyl , Pentafluoroethyl, and pentachloroethyl. It is not limited. “Alkoxy” is linked through an oxygen bridge A alkyl group as defined above having the indicated number of carbon atoms. Arco Examples of xy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butyl Toxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, and s-pentoxy But are not limited to these. “Cycloalkyl” refers to Contain a saturated cyclic group such as propyl, cyclobutyl, or cyclopentyl Means "Alkenyl" is a straight or branched chain, such as ethenyl, propenyl, and the like. Any hydrocarbon chain in the chain structure, and any stable sites along the carbon chain It is meant to include good one or more unsaturated carbon-carbon bonds. "Alkini Is a carbon of either straight or branched configuration, such as ethynyl, propynyl, etc. A hydrogen chain and one or more carbons that may be at any stable site along the carbon chain It is meant to contain an elementary-carbon triple bond.   As used herein, “halo” or “halogen” refers to fluoro, chloro, B, bromo, and iodo. "Counterion" is chloride, bromide, Small, negatively charged ionic species such as hydroxide, acetate and sulfate Used to represent.   As used herein, “aryl” or “aromatic residue” is phenyl Or an aromatic moiety containing a specific number of carbon atoms, such as naphthyl. This specification As used herein, a “carbocycle” or “carbocyclic residue” is a saturated or partially unsaturated Any stable 3- to 5-membered monocycle that is either saturated is meant. Such charcoal Examples of prime rings include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, Biphenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl, or tetrahydronaphthy (Tetralin), but is not limited thereto.   As used herein, the term “heterocycle” or “heterocyclic system” refers to Means a defined 5- to 6-membered monocyclic heterocycle, which is saturated, partially unsaturated, or Any of unsaturated (aromatic), consisting of carbon atoms and N, O and S Consisting of one to three heteroatoms independently selected from the group. Nitrogen and a The ow heteroatom may be optionally oxidized. Heterocycle is any heteroatom Or a carbon atom attached to the pendant group, which provides a stable structure Bring. The heterocycles described herein may be a carbon, if the resulting compound is stable. It may be substituted on a hydrogen atom or a nitrogen atom. If specifically instructed, The nitrogen in the ring may optionally be quaternized. S and O atoms in heterocycle When the total number of is greater than 1, these heteroatoms may not be adjacent to each other preferable. The total number of S and O atoms in the heterocycle is preferably 1 or less. In this specification As used in, the term "heteroaromatic ring system" refers to a stable 5- to 6-membered monocyclic complex. Aromatic rings, which are selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S Consists of 1 to 3 independently selected heteroatoms. S in aromatic heterocycle And the total number of O atoms is preferably 1 or less.   Examples of heterocycles include 2-pyrrolidonyl, 2H-pyrrolyl, 4-piperidonyl, 6 H-1,2,5-thiadiazinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, Ranyl, flazanil, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, iso Oxazolyl, morpholinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazoli 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3 4-oxadiazolyl, oxazolidinyl. , Oxazolyl, piperazinyl, Peridinyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, Purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl , Pyridazinyl, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidin Nil, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thia Zia Zolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazoli , Thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazo Including, but not limited to, ril, and 1,3,4-triazolyl is not. Heterocycles are pyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, Preferably, but not limited to, imidazolyl, and oxazolidinyl It is not something to be done. For example, a fused ring and a spiro ring compound containing the above heterocycle Is also included.   As used herein, “HIV reverse transcriptase inhibitors” refers to nucleosides and nucleosides. And both non-nucleoside HIV reverse transcriptase (RT) inhibitors. Nu Examples of creoside RT inhibitors include AZT, ddC, ddI, d4T, and 3T C, but is not limited thereto. Non-nucleoside RT inhibitor Examples include Delavirdine (Pharmacia and Upjohn U90). 152S), TIBO derivatives, BI-RG-587, nevirapine (Boehri nger Ingelheim), L-697,661, LY 73497, R o 18,893 (Roche), Robilide (Janssen), Trovirge (Lilly), MKC-442 (Triangle) and HBY 097 (Hoechst), but is not limited thereto.   As used herein, an “HIV protease inhibitor” is an HIV protein inhibitor. A compound that inhibits ase. Examples include Saquinavir (Roche, Ro3 1-8959), ritonavir (Abbott, ABT-538), indinavir (Merck, MK-639), VX-478 (Vertex / Glaxo W) ellcome), nelfinavir (Agouron, AG-1343), KN I-272 (Japan Energy), CGP-61755 (Ciba-G eigy), U-140690 (Pharmacia and Upjohn) And ABT-378, but are not limited thereto. Additional examples Include WO93 / 07128, WO94 / 19329, WO94 / 22840, And cyclic protease inhibition disclosed in PCT Application No. US96 / 03426 Agent included.   As used herein, "pharmaceutically acceptable salt" refers to the salt of the original compound. Derivatives of the disclosed compounds that have been modified by the manufacture of acid or base salts of To taste. Examples of pharmaceutically acceptable salts include mineral acids or basic residues such as amines. Includes salts of organic acids, alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids However, it is not limited to them. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, Common non-toxic salts of the original compound formed from non-toxic inorganic or organic acids or Includes quaternary ammonium salts. For example, these common non-toxic salts include hydrochloric acid, Derived from inorganic acids such as hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid Salt, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, lactic acid, phosphorus Goic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic Acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicyl Acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid Organic substances such as methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid and isethionic acid Includes salts prepared from acids.   Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are those that contain a basic or acidic radical. Compounds can be synthesized from compounds by general chemical methods. Usually like this Salts are formed by converting the compound in free acid or base form into a stoichiometric amount of a suitable base or base. Are prepared by reacting with acids in water or organic solvents, or a mixture of both. Can be manufactured. Generally, ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, Or a non-aqueous medium such as acetonitrile is preferred. For a list of suitable salts, see Remi ngton's Pharmaceutical Sciences ", 17th Edition, Mack Publishing Company, East on, PA, page 1418, 1985, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Incorporated by reference.   The phrase “pharmaceutically acceptable” should not be subject to reasonable medical judgment. Without toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems, or complications of For use in contact with human and animal tissues, in proportion to reasonable benefit / risk ratios Used to mean the compounds, materials, compositions and / or dosage forms that are suitable Can be   A “prodrug” is an in v when the prodrug is administered to a mammal. ivo With a covalently bonded carrier that releases the active parent drug of formula (I) You. The prodrugs of the compounds of the present invention, for example the compounds of formula (I), are modified in a manner which is routine. Of the present invention so that it is cleaved, either in production or in vivo, to the original compound. It is prepared by modifying the functional groups present in the compound. For prodrugs, The hydroxyl or amino group is cleaved when administered to a mammal. Each of the compounds of the present invention that produces a free hydroxyl or amino group is included. You. Examples of prodrugs include alcohol and amine functions in compounds of the present invention. Acetic acid, formic acid and benzoic acid derivatives, etc. It is not limited.   A "stable compound" or "stable structure" is one that is isolated from a reaction mixture in useful purity. Means that the compound is robust enough to withstand the formulation into an effective therapeutic agent I do. Only stable compounds are envisioned in the present invention.   “Substituted” refers to a single occurrence on an atom indicated by the expression “substituted”. Or that more than one hydrogen atom is replaced by a choice from the indicated group. Taste, provided that it does not exceed the normal valency of the designated atom, Gives a stable compound. If the substitution is keto (ie, = O), the The two hydrogen atoms on the child are replaced.   A “therapeutically effective amount” refers to inhibiting HIV infection or reducing the symptoms of HIV infection in a host. The amount of the compound of the invention, or the amount of the compound, which is claimed to be effective for treatment. Includes the amount used. The combination of compounds is preferably a synergistic combination. See, for example, Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul., Volume 22, pages 27-55 Di, as described in 1984, the efficacy of co-administration of multiple compounds. Result (in this case, inhibition of HIV replication) Synergism occurs when the additive effect is greater than the additive effect when administered as. In general, The synergistic effect is most clearly demonstrated at suboptimal compound concentrations. Synergy Has lower cytotoxicity, enhanced antiviral activity, or other Appears as some beneficial combined effects.Synthesis   The compounds of the present invention can be prepared by a number of methods well known to those skilled in the art of organic synthesis. Can be prepared. The compound of the present invention can be synthesized by synthetic organic chemistry as described below. Synthesis methods known to those skilled in the art or modifications thereof as perceived by those skilled in the art. It can be synthesized by using them together. The preferred method is described below But not limited thereto. Each of the references cited below , Incorporated herein by reference.                                Scheme 1   Scheme 1 prepares ketoaniline from appropriately substituted 2-aminobenzoic acid Shows how to do it. This acid is converted to its N-methoxy-N-methylamide derivative. And then by substitution of this amide R1-It is possible to obtain substituted ketones . This ketoaniline is a useful intermediate of the compounds claimed herein.                                Scheme 2  Scheme 2 shows another method for preparing ketoaniline, in which case Starting from the cleaved aniline. After iodination and amine protection, Introduction of groups such as trifluoromethyl using strong bases and ethyl trifluoroacetate can do. Deprotection gives ketoaniline. For example, Houpi s et al., Tetr. Lett. 1994, 35 (37), 6811-6814 Other methods for the synthesis of ketoanilines described are known to those skilled in the art and The contents are incorporated herein by reference.                                Scheme 3   Another synthesis of 2-trifluoroacetylaniline is shown in Scheme 3. After formation of the protected aniline, the amide is then reduced and a trifluoromethyl group is added. You. MnOTwoOxidation using an oxidizing agent such as the above provides a useful intermediate.                                Scheme 4  The compounds of the invention are prepared using the general methods detailed in Scheme 4. be able to. Can be prepared by the methods shown in Schemes 1 and 2. Toaniline1In anhydrous tetrahydrofuran in the presence of dimethylaminopyridine. Treatment with trimethylsilyl isocyanate followed by tetrabutylammonium fluoride Treatment with hydroxyurea2Get. This hydroxyurea2Then reflux Dehydration in toluene or xylene using a dehydrating agent such as 4A molecular sieve And ketimine3Get. Ketimine3In a separate reactor in anhydrous tetrahydrofuran Prepared by reacting the corresponding substituted acetylene with n-butyllithium By treating with acetylide, the substituted acetylenic RTwoWith the addition of a group, 4,4-disubstituted 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone4 Get. Compound4Is reduced, for example by catalytic hydrogenation, Corresponding alkenyl group (not shown) or saturated compound5Can be obtained.   Other RTwoGroup is also BFThreeIn the presence or absence of a Lewis acid catalyst such as etherate Imin3Repetition RTwoLi or Grignard reagent RTwoReacts directly with MgX Can be introduced. Huffman et al. Org. Ch em. 1995, Volume 60, 1590-1594. Incorporated in the detailed text as a reference.   In certain instances, one enantiomer of a compound of formula I or II is also It may show superior activity compared to the other. If necessary, Examples 27-3 4 (Scheme 4) by HPLC using a chiral column, Is Thomas J. et al. See Tucker et al. Med. Chern. 1994, Division of camphonic chloride and the like described in Vol. 37, 2437-2444 Racemic substances can be separated by resolution with the agent. Chiral compounds of formula I The materials are described, for example, in Mark A, Huffman et al. Org. Chem. 19 95, 60, 1590-1594, using a chiral catalyst or a chiral ligand. And can be synthesized directly.   Other features of the present invention will become apparent during the description of the exemplary embodiments below. The specific examples of the embodiments are given only for illustrating the present invention, and the present invention is not limited thereto. Not something.                                  Example   Abbreviations used in the examples are defined as follows. "℃" is Celsius, "d" Is a doublet, “dd” is a doublet of a doublet, “eq” is equivalent, “g” is gram, “m” "g" is milligram, "mL" is milliliter, "H" is hydrogen, "hr" is time, “M” is a multiplet, “M” is molarity, “min” is minute, “MHz” is megahertz , “MS” is mass spectrometry, “nmr” or “NMR” is nuclear magnetic resonance spectroscopy, “t” "Is triplet," TLC "is thin layer chromatography," EDAC "is 1- (3-di Methylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, "DIPEA" Diisopropylethylamine, "TBAF" is tetrabutylammonium fluoride , "LAH" is lithium aluminum hydride, "TEA" is triethylamine is there.Example 1 (+/-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Cyclopropyl) Preparation Step 1. Synthesis of II-a from Ia   Compound Ia (4.55 g, 20.2 mmol) in anhydrous THF (40 mL) To the solution was added dimethylaminopyridine (0.25 g, 2.02 mmol) and Methylsilyl isocyanate (6.05 g, 7.11 mL, 52.5 mmol) Was added. The mixture is stirred at room temperature for about 16 hours, then tetrabutylammonium fluoride (21 mL of a 1 M THF solution) was added. Add the thick slurry to additional THF (20 mL) and stirred at room temperature for 0.5 hour. THF is distilled off under reduced pressure, The residue is taken up in EtOAc (100 mL), 1N HCl (70 mL), saturated Na HCOThreeThe solution was washed sequentially with an aqueous solution (70 mL) and a saturated saline solution (50 mL). MgSO 4Four, Filtered and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid. This Of yellow was triturated with hexane to give IIa as a white solid (5.09 g, 94 %). Step 2. Synthesis of III-a from II-a   II-a (5.09 g, 19) containing 4 @ molecular sieves (about 100 mg) . (1 mmol) in toluene (150 m) was heated at reflux for 16 h. Get The clear yellow solution obtained was cooled to room temperature, the precipitated solid was dissolved in acetone, The molecular sieve was removed by vacuum filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure and hexane To give III-a as a yellow solid (4.25 g, 89%). Step 3. Synthesis of IV-a from III-a   Cyclopropyl acetylene (30% by weight solution in toluene / THF / hexane 1) 3.0 mL (59.0 mmol) in anhydrous THF (118 mL) was cooled to -78 ° C. And cooled to n-BuLi (32.8 mL of a 1.6 M hexane solution, 52.4 mmol). 1), the temperature was raised to 0 ° C. under ice cooling, and aged for 0.5 hour . III-a (3.12 g, 12.6 mmol) in anhydrous THF (66 mL) To the mixture was added lithium acetylide over about 10 minutes at -78 ° C. To this After adding sodium etherate (0.89 g, 0.80 mL, 6.28 mmol), The cooling bath was removed. The reaction temperature was raised to room temperature and stirred at room temperature for 4 hours, followed by 1 hour. The reaction was quenched with M citric acid (100 mL). The mixed solution was reduced to 1 / 2, dilute with EtOAc (200 mL), remove the aqueous phase and saturate the organic phase. NaHCOThree(100 mL) and saturated saline (100 mL) sequentially . MgSO 4Four, Filtered and concentrated under reduced pressure. Flash the crude product Chromatography (3% MeOH / CHTwoClTwo) Purified and thick yellow oil From which crystalline IV-a (RFour= Cyclopropyl) as a white solid ( 3.85 g, 97%). mp86.6-88 ° C;                                 Example 2 (+/-)-6-chloro-4-isopropylethynyl-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Isopropyl)   According to the procedure of Example 1, Step 3, III-a (50 mg, 0.201 mm ol) in 3-methyl-1-butyne (62 mg, 93 mL, 0.905 mm) ol) derived from lithium acetylide. The obtained crude product is Purify by chromatography (35% EtOAc / hexane) to give the desired product. Was obtained (41%). Example 3 (+/-)-6-chloro-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trifluorome Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= 2-pyridyl) Preparation   According to the procedure of Example 1, Step 3, III-a (100 mg, 0.402 m mol) solution from 2-ethynylpyridine (0.19 g, 1.81 mmol). Treated with derived lithium acetylide. The obtained crude product was subjected to HPLC (2.5 % MeOH / CHTwoClTwo) To give 85 mg (60%) of the desired product. m p105 ℃ dec .; Example 4 (+/-)-6-chloro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Ethyl)   According to the procedure of Example 1, Step 3, III-a (100 mg, 0.402 m mol) of a solution derived from 1-butyne (109 mg, 2.01 mmol). Treated with tium acetylide. The obtained crude product was subjected to HPLC (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To give 79 mg (65%) of the desired product. Example 5 (+/-)-6-chloro-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl-3 , 4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Phenyl)   According to the procedure of Example 1, Step 3, III-a (100 mg, 0.402 m mol) solution from phenylacetylene (185 mg, 1.81 mmol). Treated with the derived lithium acetylide. The obtained crude product was purified by HPLC (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To give 54 mg (38%) of the desired product. Example 6 (+/-)-4-cyclopropylethynyl-6-methoxy-4-trifluoromethyl Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Citalopropyl) Preparation ofStep 1. Synthesis of VI-a from Va   As described in Example 1, Step 1, Va (0.50 g, 2.28 mmol) l) with dimethylaminopyridine and trimethylsilyl isocyanate Workup afforded 0.58 g of the desired product (97%). Step 2. Synthesis of VII-a from VI-a   As described in Example 1, Step 2, VI-a (0.58 g, 2.21 mm ol) in toluene was heated to reflux to give 0.50 g of the desired product (9). 3%). Step 3. Synthesis of VIII-a from VII-a   According to the procedure of Example 1, Step 3, VII-a (100 mg, 0.410 m mol) of cyclopropylacetylene (3 in toluene / THF / hexane). Lithium acetylene derived from 0.41 mL of a 0 wt% solution (1.85 mmol) Processed in The obtained crude product was subjected to HPLC (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To give 103 mg (81%) of the desired product. Example 7 (+/-)-4-Isopropylethynyl-6-methoxy-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Isopropyl) Made   According to the procedure of Example 1, Step 3, VII-a (100 mg, 0.410 m mol) of 3-methyl-1-butyne (126 mg, 0.19 mL, 1.8). 5 mmol). The obtained crude product is Flash chromatography (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) And purify 30 mg of the product were obtained (24%). mp228-229 ° C; Example 8 (+/-)-6-methoxy-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trifluoro Methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (R ゜ = 2-pyridyl) Preparation of   According to the procedure of Example 1, Step 3, VII-a (100 mg, 0.410 m mol) solution from 2-ethynylpyridine (0.19 g, 1.85 mmol). Treated with derived lithium acetylide. Flash chromatography of the resulting crude product Torography (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To yield the desired product in 56m g (39%). Example 9 (+/-)-6-methoxy-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Phenyl)   According to the procedure of Example 1, Step 3, VII-a (100 mg, 0.410 m mol) solution from phenylacetylene (0.19 g, 1.85 mmol). Treated with the derived lithium acetylide. The obtained crude product is subjected to flash chromatography. Graphic (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To give 34 mg of the desired product. (24%). mp206.2-207.7 ° C; Example 10 (+/-)-4-cyclopropylethynyl-5,6-difluoro-4-trifluoro Oromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Cyclopro Synthesis of pill)Step 1. Synthesis of Xa from IX-a   As described in Example 1, Step 1, IX-a (6.46 g, 28.7 mm ol) in dimethylaminopyridine and trimethylsilyl isocyanate To give 6.74 g of the desired product (88%). Step 2. Synthesis of XI-a from Xa   As described in Example 1, Step 2, Xa was substituted for xylene instead of toluene. (6.74 g, 25.1 mmol) in xylene was heated to reflux and the desired 6.3 g of the product were obtained (100%). Step 3. Synthesis of XII-a from XI-a   According to the procedure of Example 1, Step 3, XI-a (6.28 g, 25.1 mmol) 1) solution of cyclopropylacetylene (30 times in toluene / THF / hexane) Volume% solution 24.9 mL, 0.113 mol) with lithium acetylide Processed. Dissolve the resulting crude yellow oil in acetone and concentrate under reduced pressure. A yellow solid was obtained. Crystallization from acetone gave 5.98 g of the desired material (75% ). mp 86.5-88.5 ° C; Example 11 (+/-)-5,6-difluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluoro Romethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Isopropyl Preparation of   According to the procedure of Example 1, Step 3, XI-a (7.24 g, 28.9 mmol) l) solution with 3-methyl-1-butyne (8.87 g, 13.3 mL, 0.130 mol)). The obtained crude product is Flash chromatography (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) Purified yellow oy I got Crystallization from acetone gave 6.77 g of the desired product (74%). mp79-80 ° C; Example 12 (+/-)-5,6-difluoro-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trif Fluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= 2-Pi Preparation of Jill)   According to the procedure of Example 1, Step 3, XI-a (100 mg, 0.400 mm ol) from 2-ethynylpyridine (0.19 g, 1.80 mmol). Treated with the derived lithium acetylide. The obtained crude product is subjected to flash chromatography. Graphic (4% MeOH / CHTwoClTwo) To give 83 mg of the desired product (59%). mp219-220 ° C; Example 13 (+/-)-5,6-difluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= 2-ethyl)   According to the procedure of Example 1, Step 3, XI-a (100 mg, 0.400 mm ol) was prepared from 1-butyne (97 mg, 1.80 mmol). Treated with muacetylide. The obtained crude product was subjected to HPLC (2.5% MeOH / C HTwoClTwo) To give 69 mg of the desired product (57%). mp 191-194 ° C; Example 14 (+/-)-5,6-difluoro-4-phenylethynyl-4-trifluorome Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Phenyl)   According to the procedure of Example 1, Step 3, XI-a (100 mg, 0.400 mm ol) of phenylacetylene (0.18 g, 0.20 mL, 1.80 mm) ol) derived from lithium acetylide. The obtained crude product is converted to HPL C (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To give 92 mg of the desired product (6 5%). Example 15 (+/-)-5,6-difluoro-4-isopentyl-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Isopropyl) Synthesis of XIII-a from XII-a   XII-a (RFour= Isopropyl) (26 mg, 82 mmol) in ethanol (1 mL) and a solution in EtOAc (0.5 mL) with 10% Pd on carbon (35 m g) and HTwo(1 atm) for 16 hours. Filter the catalyst through celite under reduced pressure Removed and the filter cake was washed with EtOAc. The combined filtrates are concentrated under reduced pressure, 26 mg of the desired material were obtained (100%). No further purification was required. Example 16 (+/-)-4-butyl-5,6-difluoro-4-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Ethyl)   Following the procedure of Example 15, XII-a (RFour= Ethyl) (20 mg, 66 mm ol) in ethanol (1 mL) and EtOAc (0.5 mL). % Pd carbon and HTwoProcessed below. HPLC (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) Yielded 12 mg of the desired product (56%). Example 17 (+/-)-4-cyclopropylethynyl-6-fluoro-4-trifluorome Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Cyclopropyl) Preparation of Step 1. Synthesis of XV-a from XIV-a   As described in Example 1, Step 1, XIV-a (3.07 g, 14.8 m mol) of dimethylaminopyridine and trimethylsilyl isocyanate To give 2.81 g of the desired product (76%). Step 2. Synthesis of XVI-a from XV-a   As described in Example 1, Step 2, XV-a (6.74 g, 25.1 mm ol) in toluene was heated to reflux to give 0.73 g of the desired product (9 4%). Step 3. Synthesis of XVII-a from XVI-a   According to the procedure of Example 1, Step 3, XVI-a (100 mg, 0.431 m mol) of cyclopropylacetylene (3 in toluene / THF / hexane). Lithium acetylene derived from a 0% by weight solution (1.43 mL, 1.94 mmol) Processed in The obtained crude product was subjected to HPLC (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To give 44 mg (34%) of the desired product. mp155 ° C; Example 18 (+/-)-6-Fluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Isopropyl) Made   According to the procedure of Example 1, Step 3, XVI-a (100 mg, 0.431 m mol) of 3-methyl-1-butyne (0.13 g, 0.20 mL, 1.9). 4 mmol) derived from lithium acetylide. The obtained crude product is HPLC (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To give 24 mg of the desired product. Obtained (18%). mp158 ° C; Example 19 (+/-)-6-Fluoro-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trifluoro Methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= 2-pyridyl) Preparation of   According to the procedure of Example 1, Step 3, XVI-a (100 mg, 0.431 m mol) solution from 2-ethynylpyridine (0.20 g, 1.94 mmol). Treated with derived lithium acetylide. The obtained crude product was subjected to HPLC (2.5 % MeOH / CHTwoClTwo) To give 65 mg (45%) of the desired product. mp155 ° C; Example 20 (+/-)-6-Fluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl-3 , 4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Ethyl)   According to the procedure of Example 1, Step 3, XVI-a (100 mg, 0.431 m mol) of 1-butyne (0.10 g, 1.94 mmol). Treated with tium acetylide. The obtained crude product was subjected to HPLC (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To give 40 mg of the desired product (33%). mp 190 ° C; Example 21 (+/-)-6-fluoro-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Phenyl)   According to the procedure of Example 1, Step 3, XVI-a (100 mg, 0.431 m mol) of phenylacetylene (0.20 g, 0.21 mL, 1.94 m). mol.) was treated with lithium acetylide. The obtained crude product is HP LC (2.5% MeOH / CHTwoClTwo) To give 41 mg of the desired product (28%). mp107 ° C; Example 22 (+/-)-6-fluoro-4-isopentyl-4-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Isopropyl) Synthesis of XVIII-a from XVII-a   Following the procedure of Example 15, XVII-a (RFour= Isopropyl) (26 mg, 87 mmol) in ethanol (1 mL) and EtOAc (0.5 mL) With 10% Pd carbon and HTwoWork-up below afforded 15 mg of the desired product (58%) . No further purification was required. mp 179 ° C; Example 23 (+/-)-6-Fluoro-4- (2'-2-pyridyl) ethyl-4-trifur Oromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= 2-Pyridi Preparation of   Following the procedure of Example 15, XVII-a (RFour= 2-pyridyl) (33 mg, 99 mmol) in ethanol (1 mL) and EtOAc (0.5 mL) With 10% Pd carbon and HTwoWorked up to give 10 mg of the desired product (30%) . No further purification was required. mp 88 ° C; Example 24 (+/-)-4-butyl-6-fluoro-4-trifluoromethyl-3,4-di Hydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Ethyl)   Following the procedure of Example 15, XVII-a (RFour= Ethyl) (24 mg, 84 m mol) in ethanol (1 mL) and EtOAc (0.5 mL). 0% Pd carbon and HTwoWork-up below afforded 24 mg of the desired product (100%). So No further purification was required. mp 198 ° C; Example 25 (+/-)-6-Fluoro-4-phenylethyl-4-trifluoromethyl-3 , 4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Phenyl)   Following the procedure of Example 15, XVII-a (RFour= Phenyl) (30 mg, 90 mmol) in ethanol (1 mL) and EtOAc (0.5 mL). 10% Pd carbon and HTwoWork-up below afforded 20 mg of the desired product (67%). So No further purification was required. mp 98 ° C; Example 26 (+/-)-6-Fluoro-4-methylpropargyl-4-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (RFour= Methyl) Synthesis of XIX-a from XVI-a A solution of 2-butyne (94 mg, 1.75 mmol) in anhydrous THF (3.5 mL) was added. After cooling to 0 ° C., n-BuLi (0.97 mL of a 1.6 M hexane solution, 1.55 mmol) and aged for 0.5 hour. XVI-a (90 mg, 0 . 388 mmol) in anhydrous THF (1.9 mL) at -78 ° C. ON over 5 minutes, followed by boron trifluoride etherate (25 mL, 0.1 mL). 94 mmol) was added. The cooling bath was removed and the mixture temperature was returned to room temperature. 16 After room temperature at room temperature, the reaction was quenched with 1 M citric acid (10 mL) and EtOAc (50 mL), separate and separate the organic phase with saturated NaHCO 3Three(20 mL) and Washed sequentially with saturated saline (20 mL). The obtained substance was subjected to HPLC (2.5% M OH / CHTwoClTwo) To give 10 mg of the desired product (9%). mp181 ° C;                          Scheme 4: Chiral resolution Examples 27 and 28 (-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 27) and (+)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl- Preparation of 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 28) IV-a to IV-b. Division of c (RFour= Cyclopropyl)   Chiralcel OD column, 3% isopropanol, 5% CHTwoClTwoYou Detection at 250 nm at room temperature with a flow rate of 1.0 mL / min. When chiral HPLC is performed, IV-b and IV-c are separated, and the enantiomeric excess is reduced. They were 99% and 99.4%, respectively. IV-b: mp 106-109 ° C; [α]D twenty five−60.34 ° (c = 0 .274, MeOH). IV-c: mp 105-107 ° C; [α]D twenty five+ 58.33 ° (c = 0.288, MeOH)                           Examples 29 and 30 (+)-4-cyclopropylethynyl-5,6-difluoro-4-trifluoro Methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 29) and (-)-4-Cyclopropylethynyl-5,6-difluoro-4-trifluoro Preparation of methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 30) Resolution of XII-a to XII-b and c (RFour= Cyclopropyl)   Using a Chiralpak AD column, 5% water and 95% methanol, Performing chiral HPLC at room temperature with a flow rate of 0.8 mL / min and detection at 250 nm gives X II-b and XII-c were separated and the enantiomeric excess was 100% and 99%, respectively. there were. XIL-b: mp 187 ° C; [α]D twenty five+ 1.46 ° (c = 0.274, MeOH). XII-c: mp 187.5-188 .8 ℃; [α]D twenty five-1.45 ° (c = 0.278, MeOH)                           Examples 31 and 32 (-)-5,6-difluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluoromethyl Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 31) and (+)-5,6-difluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluorome Preparation of tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 32) Resolution of XII-a to XII-b and c (RFour= Isopropyl)   Using a Chiralpak AD column, 5% water and 95% methanol, Performing chiral HPLC at room temperature with a flow rate of 0.5 mL / min and detection at 250 nm gives X II-b and XII-c were separated and the enantiomeric excess was 100% and 99%, respectively. Atsuta. XII-b: mp 155 ° C; [α]D twenty five-2.14 ° (c = 0.280, MeOH). XII-c: 98 ° C; [α]D twenty five + 4.45 ° (c = 0.292, MeOH)                           Examples 33 and 34 (-)-5,6-difluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 33) and (+)-5,6-difluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl- Preparation of 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 34) Resolution of XII-a to XII-b and c (RFour= Ethyl)   Flow rate 1 at room temperature using AS column, 20% ethanol and 80% hexane. . Chiral HPLC with detection at 250 mL at 0 mL / min gave XII-b and XI Ic was separated and the enantiomeric excess was 100% and 99%, respectively. XII-b: mp 165-167 ° C. XII-c: mp157-159 ℃                           Examples 35 and 36 5,6-difluoro-4- (2-hydroxyethyl) ethynyl-4-trifluoro Romethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 35) and 5,6-difluoro-4- (1-hydroxyethyl) ethynyl-4-trifluoro Preparation of romethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (Example 36)   Slurry of ketimine (300 mg, 1.20 mmol) in anhydrous THF (11 mL) In the reactor, silyl-protected lithium acetylide (5.40 ° C.) cooled in advance (0 ° C.) was used. mmol) solution and BFThree・ OEtTwo(0.60 mmol) at -78 ° C. I got it. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Stop the reaction by adding 1M citric acid And diluted with EtOAc. Separate and separate the organic phase with water, saturated NaHCOThreeAqueous solution, And a saturated saline solution. Extract the organic solvent phase with MgSOFourDried, filtered and concentrated Shrank. This material was subjected to normal phase HPLC chromatography (41 using 60 ° silica). . 4 mm Rainin Dynamax® column, flow rate 25 mL / Min) with 2.5% MeOH / CHTwoClTwo30% MeO over 24 minutes and 4 minutes H / CHTwoClTwoPolarity rise to 30% MeOH / CHTwoClTwoFor 10 minutes, then 2.5% MeOH / CH gradually over 2 minutesTwoClTwoAnd purified. Protected intermediate The yields were 47% and 32%, respectively.   Intermediate of Example 35: Mp 62.9-64 ° C;   Intermediate of Example 36:   Solution of the protected intermediate of Example 35 (0.56 mmol) in THF (1.1 mL) To this was added TBAF (0.62 mL of a 1.0 M THF solution). The resulting mixture Is stirred at room temperature for 1 hour, diluted with EtOAc and diluted with 1N HCl, saturated NaHCO 3Three Washed with an aqueous solution and saturated saline. Extract the organic solvent phase with MgSOFourAnd dry And concentrated. This material was subjected to normal phase HPLC chromatography (using 60 ° silica). 41.4 mm Rainin Dynamax® column, flow rate 2 2.5 mL MeOH / CHTwoClTwoFor 24 minutes and 4 minutes 30% MeOH / CHTwoClTwoPolarity rise to 30% MeOH / CHTwoClTwoAt 10 2.5% MeOH / CH for 2 minutes then 2 minutesTwoClTwoAnd purified. Example 35 was isolated in 82% yield.   Example 35: Mp 190-192 ° C;   Example 36 was synthesized in a similar manner to give the title compound in 88% yield. Mp190-191 ° C; Example 37 (+)-4-E-cyclopropylethenyl-5,6-difluoro-4-trifluoro Preparation of Oromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone   XII-b (200 mg, 0.632 mmol) in anhydrous THF (1.3 mL) A solution of lithium aluminum hydride (1.3 mL of a 1.0 M solution in THF) was added to the solution. Added at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. 10% NaOH (3 mL ) And water (3 mL) were added to quench the reaction. The mixed solution was diluted with EtOAc (3 0 mL). The organic phase was washed with saturated saline,FourDry with , Filtered and concentrated. The title compound was subjected to normal phase HPLC chromatography (60 ° 41.4 mm Rainin Dynamax (registered trademark) column using mosquitoes) Yields 2.5% MeOH / CHTwoClTwo30% MeO over 24 minutes and 4 minutes H / CHTwoClTwoPolarity rise to 30% MeOH / CHTwoClTwoFor 10 minutes, then 2.5% MeOH / CH gradually over 2 minutesTwoClTwoAnd purified. Mp80-83 ° C; Example 38 (-)-6-chloro-4-E-cyclopropylethenyl-4-trifluoromethyl Preparation of ru-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone   The title compound was purified on a Chiralcel OD column using 0.5% EtOH / 20% CHTwoClTwo/79.5% hexane, purified at a flow rate of 1.5 mL / min Prepared as described in Example 37 (starting from IV-b). Mp87-89 ° C; Usefulness   The compound of the present invention has a reverse transcriptase inhibitory effect, specifically, an HIV inhibitory effect. I have. The compounds of formula (I) have an inhibitory effect on HIV reverse transcriptase, Useful as an antiviral agent in the treatment of IV infections and related diseases . Compounds of formula (I) have an inhibitory effect on HIV reverse transcriptase and are inhibitors of HIV growth Is effective as Ability of compounds of the invention to inhibit viral growth or infectivity A standard assay for virus growth or infectivity, e.g., as described below Reveal by assay.   The compounds of formula (I) of the present invention may comprise or be exposed to HIV. It is also useful for inhibiting expected HIV in ex vivo samples. Therefore The compound of the present invention contains HIV, or contains HIV or is suspected to have been exposed. Inhibits HIV present in certain body fluid samples (eg, serum or semen samples) Can be used to   The compounds provided by the present invention may be used for viral clonal replication of a drug and / or HI A test or assay to determine the ability to inhibit V reverse transcriptase, Also available as standard or reference compound for use in drug research programs It is for. Therefore, the compounds of the present invention can be used as control compounds in these assays. Or it can be used as a reference compound and as a standard for quality control. The compound of the present invention can be used as a standard compound or a reference compound in a commercially available kit or container. Can be provided for any use.   Since the compound of the present invention shows specificity for HIV reverse transcriptase, the compound of the present invention Are also useful as diagnostics in diagnostic assays for HIV reverse transcriptase detection It is. Therefore, the assay using the compound of the present invention (the assay described herein) Inhibition of reverse transcriptase activity in HIV reverse transcriptase and HIV Ills will be an indicator of existence.   As used herein, “μg” means microgram and “mg” Milligram means “g” means gram, “μL” means microliter "ML" means milliliter, "L" means liter, "nM "Means nanomolar," μM "means micromolar," mM "means millimolar , “M” means mole, and “nm” means nanometer. "Sig "ma" represents Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO.                          HIV RNA assay DNA plasmids and in vitro RNA transcripts :   Gag of BH10 (bp 113-1816) cloned into PTZ19R The plasmid pDAB72, containing both the pol and pol sequences, was AIDS Research and Human Retroviruses, 5, 577 pages, 1989 Prepared according to Riboprobe Gemini System II with T7 RNA polymerase Prior to the formation of invitro RNA transcripts using the kit (Promega), The mid was linearized with Bam HI. Synthesized RNA contains RNase-free D Treatment with Nase (Promega), phenol-chloroform extraction, and ethanol Purified by knol precipitation. RNA transcripts were dissolved in water and stored at -70 ° C . The concentration of RNA is A260Asked from.probe :   Biotinylated capture probes are available from Applied Biosystems (California). Foster City, F.) DNA synthesizer, Cocuzza, Tet. Lett., 3 0, p. 6287, 1989, using a biotin-phosphoramidite reagent. After synthesis by adding biotin to the 5 'end of the oligonucleotide And purified by HPLC. gag biotinylated capture probe (5-biotin -CTAGCTCCCTGCTTGCCCCATACTA3 ') is a nucleotide sequence of HXB2. Complementary to nucleotide 889-912, pol biotinylated capture pro (5'-biotin-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT3 ') Was complementary to nucleotides 2374-2395 of HXB2. Reporter Alkaline phosphatase-linked oligonucleotides used as probes were Sy Prepared by ngene (San Diego, CA). pol reporter The probe (5'CTGTCTCTACTTTGATAAAACCTC3 ') is H It was complementary to nucleotides 2403-2425 of XB2. gag reporter The probe (5'CCCAGTATTTGTCCTACAGCCTTCT3 ') is Complementary to nucleotides 950-973 of HXB2. All nucleoti The location of the code is specified in the Genetics Computer Group Sequence Analysis Software Package. GenBank Genetic Sequence Data Bank (Devereau, Nucleic Acids Research, vol. 12, p. 387, 1984). Reporter mouth The vessel is 2 × SSC (0.3 M NaCl, 0.03 M sodium citrate), 0.05 M Tris pH 8.8, 0.5 μM strike in 1 mg / mL BSA It was prepared as a pack. The biotinylated capture probe is 100 μM in water. Prepared as stock.Streptavidin coated plate :   Streptavidin coated plates are available from Du Pont Biotechnology System (Boston, Mass.).Cell and virus stocks :   MT-2 and MT-4 cells are 5% fetal bovine serum (F CS), 10% FCS for MT-4 cells, 2 mM L-glutamine and RPMI supplemented with 50 μg / mL gentamicin (all obtained from Gibco) Stored in 1640. HIV-1 RF grows in MT-4 cells in the same medium I let it. Virus stocks were prepared approximately 10 days after acute infection of MT-4 cells, and Stored as a recoat at -70 ° C. HIV-1 (RF) stock infectious titer , Measured by a plaque assay with MT-2 cells (see below), 1-3 × 1 07PFU (plaque forming units) / mL. Virus list used for infection Aliquots of the packs were thawed only once.   When assessing antiviral efficacy, infected cells should be subcultured for one day prior to infection. did. On the day of infection, RPMI 1640, 5% FCS for bulk infection 5 × 10 insideFiveResuspend cells / mL of cells and resuspend cells in microtiter plate. For staining, 2 × 10 5 in Dulbecco's modified Eagles medium supplemented with 5% FCS.6/ M L's The cells were resuspended. The virus was added and the culture was continued at 37 ° C. for 3 days.HIV RNA assay :   Cell lysates or purified RNA in 3M or 5M GED were Mix with ED and capture probe to recover guanidine isothiocyanate. The final concentration was 3M and the final concentration of biotin oligonucleotide was 30nM. Dense 1 in a closed U-bottom 96-well tissue culture plate (Nunc or Costar) at 37 ° C. Hybridization was performed for 6 to 20 hours. RNA hybridization The reaction was diluted 3-fold with deionized water and the final concentration of guanidine isothiocyanate was Aliquot (150 μL) was applied to streptavidin-coated Transferred to microtitre plate wells. Capture probe and capture Of prober RNA hybrids to immobilized streptavidin at room temperature After 2 hours, DuPont ELISA plate wash buffer (phosphate buffered saline (P The plate was washed six times with BS), 0.05% Tween 20). Capture hoop Reporter probes for immobilized complexes of lobe and hybridized target RNA A second hybridization of the lobes was performed with 4 × SSC, 0.66% Triton X1. 00, 6.66% deionized formamide, 1 mg / mL BSA and 5 nM Add 120 μL of hybridization cocktail containing the porter probe. And in washed streptavidin coated wells. 3 After 1 hour of hybridization at 7 ° C., the plates were washed a further 6 times. The activity of the immobilized alkaline phosphatase was measured using buffer δ (2.5 M diethanol Amine pH 8.9 (JBL Scientific), 10 mM MgClTwo, 5 mM zinc acetate Dihydrate and 5 mM N-hydroxyethyl-ethylene-diamine-triacetic acid) , Add 100 μL of 0.2 mM 4-methylumbelliferyl phosphate And detected it. Plates were incubated at 37 ° C. Microplate fluorescence Using a photometer (Dynateck), excitation at 365 nm and fluorescence at 450 nm were measured. .Evaluation of compounds by microplate in HIV-1 infected MT-2 cells :   Compounds to be evaluated were dissolved in DMSO, twice the highest concentration tested and DM The medium was diluted so that the maximum concentration of SO was 2%. 3x run of compound in medium Serial dilutions were made directly in U-bottom microtiter plates (Nunc). Dilute compound After dilution, MT-2 cells (50 μL) were added and 5 × 10Five(1 well 1 × 10 perFive). Cells are COTwo37 in the incubator Incubate with compound for 30 minutes at ° C. For evaluation of antiviral ability, HIV-1 Appropriate dilutions of the (RF) virus stock (50 μL) were added to cells and test compounds Was added to the culture wells containing the dilutions. The final volume in each well was 200 μL. Was. For 8 wells per plate, add 50 μL of medium instead of virus and The staining was left as is, and 8 wells were infected without the addition of antiviral compounds. Compound poison For parallel evaluation, cultivate parallel plates without virus infection did.   COTwoIn a humid chamber in an incubator, the cells were cultured at 37 ° C for 3 days. Later, all but 25 μL of medium per well were removed from the HIV infected plate Was. 37 μL of 5M GED containing biotinylated capture probe was added to each well. In addition to the sedimented cells in the medium and the remaining medium, 3M GED and 30 nM The final concentration of the capture probe was used. HI in capture probes and cell lysates Hybridization of VRNA is performed using a plate sealer (Costar). Seal and perform in the same microplate well used for virus culture. For 16-20 hours in a 37 ° C. incubator. Then, in each well The hybridization reaction was diluted 3-fold by adding distilled water. Transfer 50 μL to streptavidin-coated microtiter plate did. HIV RNA was quantified as described above. Will made during the infection To determine the amount of RNA, a well-known amount of p is added to the wells containing lysed uninfected cells. A standard curve prepared by adding DAB72 in vitro RNA transcript was used for each microtiter. This was performed for each plate.   To standardize the amount of virus inoculated used to evaluate the antiviral activity of the compound, Dilution of ills is performed by using dideoxycytidine (ddC) IC.90Value (HIV RNA RNA The concentration of the compound needed to reduce the bell by 90%) is 0.2 μg / mL. I chose. IC of other antiviral compounds90The value is higher even if the activity is higher than ddC. At a minimum, several stocks of HIV-1 (RF) are used according to this procedure. As a result, reproducibility was obtained. This virus concentration is approximately 3 × 10FivePFU (measured by plaque assay on MT-2 cells) Always about 75% of the highest viral RNA level achieved with any virus inoculation To produce In the case of the HIV RNA assay, the net Gunnar (Signal of infected cell sample minus signal of uninfected cell sample) Net signal from infected, untreated cells on the same culture plate (8 wells) From the average) to the IC90The value was determined. Individual infections and R The success of the NA assay test was determined according to three criteria. Wooly Rus infection is equivalent to the signal generated by 2 ng of pDAB72 in vitro RNA transcript. It was necessary to provide a better or better RNA analysis signal. each IC of ddC measured in assay90Values are between 0.1 and 0.3 μg / mL Must be. Finally, the effect of effective reverse transcriptase inhibitors Flat level of irs RNA is less than 10% of the level resulting from uninhibited infection Must be. IC90Is less than 20 μM, the compound is active. Was considered.   For antiviral titer testing, add 2x concentrated compound solution to a row of wells first All manipulations in the microtiter plate after loading are performed using the Perkin Elmer / Cetus Pro This was performed using a Pette.                       Protein binding and mutant resistance   To characterize the clinical efficacy of NNRTI analogs, plasma protein anti- Fields of HIV that vary in amino acids at the known binding site of irs potency and NNRTI The effect on the measurement of antiviral efficacy on the native and the mutant was investigated. This trial There are two rationale for the experimental strategy.   1. Many drugs bind extensively to plasma proteins. For most drugs, The major component of human plasma, namely human serum albumin (HSA) or alpha Although the binding affinity for 1-acid glycoprotein (AAG) is low, Present in high concentrations in blood. Only free or unbound drugs are available and target Interaction with the position (ie, HIV-1 reverse transcriptase, HIV-1 RT) Crosses the cell membrane infected with Therefore, HSA added in tissue culture + The effect of AAG on antiviral efficacy depends on the activity of a given compound in clinical use. Reflect more closely on gender. Measure with a sensitive viral RNA-based detection method The compound concentration required for 90% inhibition of viral replication in the case is indicated by IC90. in v HSA reflecting ivo concentration (45 mg / ml HSA, 1 mg / ml AAG) And the apparent IC90 of the test compound in the presence of AAG or at the added level The fold increase was calculated. The lower the fold increase, the more available for interaction with the target site Compound increases.   2. Fast virus replication and poor reproducibility of viral RT in infected individuals Results in the production of similar species or mixtures of HIV species in infected individuals. You. These species include not only the major wild-type species, but also HIV variants, Will reflect its relative adaptation and rate of replication. Will Mutant mutants including mutants in which the amino acid sequence of SRT has been altered are similar to those of infected individuals. The overall efficacy observed in clinical use, as it already exists in Reflects the ability of the drug to inhibit variants as well as HIV-1. Accordingly At a position believed to be involved in NNRTI binding in a known genetic background HIV-1 mutant mutants having amino acid substitutions are prepared and their mutations The ability of the body virus to inhibit replication was measured. Sensitive viral RNA-based detection The compound concentration required for 90% inhibition of virus replication as determined by the Indicated by It is desirable to obtain compounds with high activity against various mutants.Dosage and formulation   The antiviral compound of the present invention comprises an active drug and a site of action of the drug in a mammal, That is, each means of creating contact with viral reverse transcriptase Can be administered as a treatment for cancer infections. These compounds are individual therapeutic agents Or any conventional drug that can be used with a medicament, either in combination with a therapeutic agent. Administration can also be by means. The compounds can be administered alone Will be selected based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice. It is preferably administered with the body.   The dose administered will depend on the pharmacodynamic properties of the particular drug and its mode of administration and Route; age, health and weight of the recipient; nature and extent of symptoms; concomitant treatment Depends on known factors such as the type of treatment; frequency of treatment; and the desired effect. Of course. The daily dose of the active ingredient is from about 0.001 to about It can be expected to be 1000 milligrams, but doses of about 0.1 to about 30 mg / kg are preferred. Good.   Dosage forms of the compositions suitable for administration may contain from about 1 mg to about 100 mg of active ingredient per unit. Minutes. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient is usually based on the total weight of the composition. Therefore, it is present in an amount of about 0.5-95% by weight. Active ingredients include capsules, tablets and tablets And solid dosage forms such as powders and elixirs, syrups and suspensions. Liquid dosage forms can be administered orally. Parenteral in sterile liquid dosage form It can also be administered.   Gelatin capsules contain the active ingredients, and lactose, starch, cellulose derivatives, Includes powder carriers such as magnesium stearate and stearic acid. Similar diluent Can also be used to produce compressed tablets. Both tablets and capsules Can be manufactured as a sustained release product to provide continuous release of the drug over several hours it can. Compressed tablets should be sugar coated to mask the unpleasant taste and protect the tablets from the air. Or film coating, or selectively disintegrate in the gastrointestinal tract. Enteric coatings can also be made to break. Liquid dosage forms for oral administration Coloring and flavoring agents can be included to increase patient acceptance.   Generally, water, suitable oils, saline, dextrose (glucose) solutions, and And related sugar solutions, and propylene glycol or polyethylene glycol Glycols and the like are suitable carriers for parenteral solutions. Liquid for parenteral administration Add a water-soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizing agents and, if necessary, buffer substances. It is preferred to include. Sodium bisulfite, sodium sulfite, or ascorbi Antioxidants, such as acids, alone or in combination, are also suitable stabilizers. Quen Acids and salts thereof, and sodium EDTA are also used. In addition, parenteral solutions The liquid consists of benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben and chloro A preservative such as butanol can also be included. Suitable pharmaceutical carriers are known in the art. In Remington's Pharmaceutical Sciences, a standard reference book Has been described.   Pharmaceutical dosage forms useful for administration of the compounds of the present invention can be illustrated as follows.Capsule   100mg powdered active ingredient in standard two-piece hard gelatin capsules, milk 150 mg of sugar, 50 mg of cellulose, and 6 mg of magnesium stearate By filling, a large number of unit capsules can be prepared.Soft gelatin capsule   Prepare a mixture of the active ingredient with a digestible oil such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil. Soft gel containing 100 mg of active ingredient injected into gelatin by positive displacement pump A Latin capsule can be formed. The capsule is then washed and dried I do.tablet   Dosage unit is 100 mg of active ingredient, 0.2 mg of colloidal silicon dioxide, steer 5 mg of magnesium phosphate, 275 mg of microcrystalline cellulose, starch 11 mg, and 98.8 mg of lactose in a number of tablets according to conventional procedures. Can be manufactured. Apply a suitable coating to improve palatability, Alternatively, absorption can be delayed.Suspension   5 mL each containing 25 mg of finely divided active ingredient, sodium carboxymethyl cell Loose 200 mg, sodium benzoate 5 mg, sorbitol solution, USP S. P . , 1.0 g, and 0.025 mg of vanillin, for oral administration Hanging A clouding agent can be prepared.Injection   1.5% by weight of the active ingredient is stirred in a 10% by volume aqueous propylene glycol solution. By stirring, a parenteral composition suitable for administration by injection can be prepared. Wear. The solution is sterilized by commonly used techniques.Combination of components (a) and (b)   Each therapeutic agent component of the present invention is independent of any dosage form, as described above. And can be administered in various ways as described above. In the following description, component (b) refers to one or more of the aforementioned agents. Understood. Therefore, components (a) and (b) are treated simultaneously or independently. In this case, each component (b) can be treated simultaneously or independently. You.   Components (a) and (b) of the present invention can be combined as a single product In other words, mix together in one capsule, tablet, powder or liquid, etc.) Can be formulated. Components (a) and (b) can be combined into a single dosage unit If not formulated in the beginning, component (a) may be added simultaneously with component (b) or any They may be administered in order. For example, the component (a) of the present invention is administered first, followed by the component (B) may be administered or they may be administered in the reverse order. Component (b) Has two or more drugs, such as one RT inhibitor and one protease inhibitor. When included, these agents may be administered together or in any order. When not administered simultaneously, administration of components (a) and (b) may occur at intervals of less than about 1 hour. It is preferable to carry out. The route of administration of components (a) and (b) is preferably oral. As used herein, terms such as oral preparations, oral inhibitors, oral compounds, etc. A compound that can be administered orally is meant. Both components (a) and (b) have the same Administration (ie, for example, both orally) or in the same dosage form. However, if desired, a different route (ie, for example, one component of the combination product may be taken orally) Other components may be administered intravenously) or may be administered in different dosage forms it can.   As will be appreciated by those skilled in the medical arts, the dosage of the combination therapy of the present invention will be Pharmacodynamic properties of different drugs and their mode and route of administration; age of recipient , Health and weight; nature and extent of symptoms; type of combination treatment; frequency of treatment; And the desired effect.   Appropriate dosages of components (a) and (b) of the present invention can Will be readily ascertainable by one skilled in the art. According to general guidelines, A typical daily dose would be from about 100 milligrams to about 1.5 grams of each component. component( When b) represents more than one compound, the usual daily dose will be the amount of each component of component (b) From about 100 milligrams to about 1.5 grams. According to general guidelines, the ingredients ( When the compounds of a) and (b) are administered in combination, the viewpoint of synergism by the combination is considered. To administer a dose of each component alone as a single agent for the treatment of HIV infection Can be reduced to about 70-80% of the normal dose of the ingredients at the time.   The combination product of the present invention combines multiple active ingredients in a single dosage unit, Can be formulated to minimize physical contact between them. Minimize contact For example, if the product is administered orally, one active ingredient may be You may also Combined use by enteric coating one active ingredient Not only is contact between the active ingredients minimized, but also the You can control the release of one of them so that it is not released in the stomach but in the intestine. it can. When oral administration is desired, another embodiment of the present invention provides a combination product Here, it exerts a sustained release effect throughout the gastrointestinal tract, One of the active ingredients is coated with a sustained release material to minimize physical contact. Sa Furthermore, the sustained-release component is enteric coated to release this component only in the intestine. You can also Yet another approach is to further separate the active ingredients. One component is coated with a sustained-release and / or enteric polymer and The component is also low viscosity hydroxypropyl methylcellulose or other known in the art. Formulation of a combination product coated with a suitable substance. Polymer -Coatings serve to create additional barriers to interaction with other components stand. A coating or other substance prevents contact between components (a) and (b). In each formulation, contact between the individual drugs of component (b) may be prevented. it can.   The dosage form of the combination product of the present invention in which one active ingredient is enteric-coated is an enteric-coated Blended ingredients and other active ingredients together and then compressed into tablets Alternatively, the enteric-coated component is compressed into one tablet layer and the other active It can also be in tablet form for compression into another layer. Optionally, add two more layers One or more of the active ingredients may be separated so that the placebo layer is between the active ingredient layers. May be present. In addition, the dosage form of the present invention has one active The ingredients may be compressed into tablets or micro-tablets, granules, granules or non-peril ( Capsule dosage forms can be enteric coated as non-perils. The enteric coated microtablets, granules, granules or non-peripheries The capsules, or press into capsules with granules of other active ingredients. Shrink.   These and other methods for minimizing contact between the components of the combination products of the present invention are Administered in a single dosage form, simultaneously in separate dosage forms, or simultaneously in the same manner Regardless, based on the present disclosure, it will be apparent to those skilled in the art.   Useful for the treatment of HIV infection, wherein the component (a) is contained in one or more sterile containers. ) And a compound of one or more of component (b). Pharmaceutical kits containing the drug compositions are also within the scope of the present invention. Container sterilization should be This can be performed using a well-known ordinary sterilization method. Component (a) and component (B) may be in the same sterile container or in another sterile container. Material The sterile container may include another container or, if desired, one or more multi-part containers. Can be. Component (a) and component (b) may be separate or, as described above, They can be combined physically in a single dosage form or in a single dosage unit. Obvious to those skilled in the art As will be appreciated, if desired, these kits may include, for example, one or more drugs. Various conventional products such as pharmaceutically acceptable carriers and additional vials for mixing components Can be included. The amount of components administered, guidelines for administration, And / or inserts or labels showing guidelines for mixing the ingredients Instructions for use can also be included in the kit.   Many modifications and variations of the present invention are possible in light of the above teachings. it is obvious. Accordingly, within the appended claims, specifically recited herein It will be appreciated that the invention may be practiced otherwise than as described.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/06 403/06 405/06 405/06 409/06 409/06 413/06 413/06 417/06 417/06 491/056 491/056 //(Ｃ０７Ｄ 491/056 (Ｃ０７Ｄ 491/056 239:80 239:80 317:12） 317:12） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07D 401/06 C07D 401/06 403/06 403/06 405/06 405/06 409/06 409/06 413 / 06 413/06 417/06 417/06 491/056 491/056 // (C07D 491/056 (C07D 491/056 239: 80 239: 80 317: 12) 317: 12) (81) Designated country EP ( AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AM, AU, AZ, BR, BY, CA, CN, CZ, EE, HU, IL, JP, KG, KR, KZ, LT, LV, MD, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM , UA, VN

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能な塩であっ て、 上式で、Ｒ1は１〜７個のハロゲンで置換されたＣ1 〜3アルキルであり、 Ｒ2は１〜２個のＲ4で置換されたＣ1 〜5アルキル、１〜２個のＲ4で置換された Ｃ2 〜5アルケニル、および１個のＲ4で置換されたＣ2 〜5アルキニルから選択さ れ、 Ｒ3は、いずれの場合にも、Ｃ1 〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およ びＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ3が存在し、これらが隣接する炭素に結合している場合、こ れらは結合して−ＯＣＨ2Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ4は０〜２個のＲ3で置換されたＣ3 〜5シクロアルキル、０〜５個のＲ3で置換 されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子 を含む、０〜２個のＲ3で置換された５〜６員環の複素環系から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨおよびＣ1 〜3アルキルから独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ，Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣ1 〜3アルキルおよびＣ1 〜3アルコキシから選択され、 Ｒ8はＨ、Ｃ3 〜5シクロアルキル、およびＣ1 〜3アルキルから選択され、 ｎは０、１、２、３、および４から選択される ことを特徴とする化合物。 ２．請求項１に記載の化合物であって、 Ｒ1は１〜７個のハロゲンで置換されたＣ1 〜3アルキルであり、 Ｒ2は１個のＲ4で置換されたＣ1 〜5アルキル、１個のＲ4で置換されたＣ2 〜5ア ル ケニル、および１個のＲ4で置換されたＣ2 〜5アルキニルから選択され、 Ｒ3は、いずれの場合にも、Ｃ1 〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およ びＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ3が存在し、これらが隣接する炭素に結合している場合、こ れらは結合して−ＯＣＨ2Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ4は０〜２個のＲ3で置換されたＣ3 〜5シクロアルキル、０〜２個のＲ3で置換 されたフェニル、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３のヘテロ原子 を含む、０〜１個のＲ3で置換された５〜６員環の複素環系から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5から選択され、 Ｒ8はＨ、シクロプロピル、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5から選択され、 ｎは０、１、２、および３から選択される ことを特徴とする化合物。 ３．請求項２に記載の化合物であって、 Ｒ1はＣＦ3およびＣ2Ｆ5から選択され、 Ｒ2は１個のＲ4で置換されたＣ1 〜3アルキル、１個のＲ4で置換されたＣ2 〜3ア ルケニル、および１個のＲ4で置換されたＣ2 〜3アルキニルから選択され、 Ｒ3は、いずれの場合にも、Ｃ1 〜3アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およ びＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ3が存在し、これらが隣接する炭素に結合している場合、こ れらは結合して−ＯＣＨ2Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ4は０〜２個のＲ3で置換されたＣ3 〜5シクロアルキル、０〜２個のＲ3で置換 されたフェニル、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３のヘテロ原子 を含む、０〜１個のＲ3で置換された５〜６員環の複素環系から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5から選択され、 Ｒ8はＨ、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5から選択され、 ｎは０、１、および２から選択される ことを特徴とする化合物。 ４．請求項３に記載の化合物であって、 Ｒ1はＣＦ3であり、 Ｒ2は１個のＲ4で置換されたＣ1 〜3アルキル、１個のＲ4で置換されたＣ2 〜3ア ルケニル、および１個のＲ4で置換されたＣ2 〜3アルキニルから選択され、 Ｒ3は、いずれの場合にも、Ｃ1 〜３アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、Ｆ、Ｃ ｌ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およびＮＨＣ（ Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aから独立に選択され、 あるいは、２個のＲ3が存在し、これらが隣接する炭素に結合している場合、こ れらは結合して−ＯＣＨ2Ｏ−を形成してもよく、 Ｒ4は０〜１個のＲ3で置換されたシクロプロピル、０〜２個のＲ3で置換された フェニル、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含 む、０〜１個のＲ3で置換された５〜６員環の複素環系であって、複素環系は２ −ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２− チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサ ゾリル、および２−イミダゾリルから選択された選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5から選択され、 Ｒ8はＨ、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5から選択され、 ｎは１および２から選択される ことを特徴とする化合物。 ５．化合物が式Ｉａで表されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。 ６．化合物が式Ｉｂで表されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。 ７．下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物： （＋／−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−クロロ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−クロロ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメチル−３ ，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−６−メトキシ−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−メトキシ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−メトキシ−４−フェニルエチニル−４−トリニフルオロメチル −３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフル オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフ ルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−６−フルオロ−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−（２−ピリジル）エチニル−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−フェニルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−（２’−２−ピリジル）エチル−４−トリフル オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−フェニルエチル−４−トリフルオロメチル−３ ，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （−）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフルオロ メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋）−４−Ｅ−シクロプロピルエテニル−５，６−ジフルオロ−４−トリフル オロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、および （−）−６−クロロ−４−Ｅ−シクロプロピルエテニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩。 ８．式ＩＩで表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能な 塩であって、上式で、Ｒ2はＣ≡Ｃ−Ｒ4aであり、 Ｒ3はＣ1 〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a ，ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およびＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a から選択され、 Ｒ4aはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル 、およびｉ−ペンチルから選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨおよびＣ1 〜3アルキルから独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣ1 〜3アルキルおよびＣ1 〜3アルコキシから選択され、 Ｒ8はＨ、Ｃ3 〜5シクロアルキル、およびＣ1 〜3アルキルから選択され、 ｎは０、１、２、３、および４から選択される ことを特徴とする化合物。 ９．請求項８に記載の化合物であって、 Ｒ2はＣ≡Ｃ−Ｒ4aであり、 Ｒ3はＣ1 〜4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a 、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7から選択され、 Ｒ4aはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル 、およびｉ−ペンチルから選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から独立に選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aから選択 され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5から選択され、 Ｒ8はＨ、シクロプロピル、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5から選択され、 ｎは０、１、および２から選択される ことを特徴とする化合物。 １０．化合物が式ＩＩａで表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １１．化合物が式ＩＩｂで表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １２．下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物 ： （＋／−）−６−クロロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル −３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−クロロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル−３， ４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオ ロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−イソペンチル−４−トリフルオロメチル −３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ ル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋／−）−６−フルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル−３ ，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （−）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （＋）−５，６−ジフルオロ−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 （−）−５，６−ジフルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、および （＋）−５，６−ジフルオロ−４−エチルエチニル−４−トリフルオロメチル− ３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩。 １３．薬剤学的に許容可能な担体と、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれ か一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とす る医薬組成物。 １４．治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはそ の薬剤学的に許容可能な塩をＨＩＶ感染症治療の必要があるホストに投与するこ とを含むことを特徴とするＨＩＶ感染症治療法。 １５．治療上有効な量の （ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、立 体異性体混合物、または薬剤学的に許容可能な塩と、 （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から 選択された少なくとも１つの化合物と を組み合わせて、ＨＩＶ感染症治療の必要があるホストに投与することを含むこ とを特徴とするＨＩＶ感染症治療法。 １６．逆転写酵素阻害剤は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、デラビ ルジン、ＴＩＢＯ誘導体、ＢＩ−ＲＧ−５８７、ネビラピン、Ｌ−６９７，６６ １、ＬＹ ７３４９７、Ｒｏ １８，８９３、ロビライド、トロビルジン、ＭＫ Ｃ−４４２、およびＨＢＹ ０９７から選択され、プロテアーゼ阻害剤はサキナ ビル、リトナビル、インジナビル、ＶＸ−４７８、ネルフィナビル、ＫＮＩ−２ ７２、ＣＧＰ−６１７５５、Ｕ−１４０６９０、およびＡＢＴ−３７８から選択 されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。 １７．逆転写酵素阻害剤はＡＺＴおよび３ＴＣから選択され、プロテアーゼ阻害 剤はサキナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびインジナビルから選択さ れることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 １８．治療上有効な量の （ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、立 体異性体混合物、または薬剤学的に許容可能な塩と、 （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から 選択された少なくとも１つの化合物とを、１つまたは複数の滅菌容器中に含むこ とを特徴とするＨＩＶ感染症治療に有用な医薬キット。[Claims] 1. A compound of formula (I) or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, In the above formula, R 1 is C 1 to 3 alkyl substituted with 1-7 halogen, R 2 is one to two C 1 to 5 alkyl substituted with R 4, 1-2 selected C 2 to 5 alkenyl substituted with R 4, and from one C 2 to 5 alkynyl substituted with R 4, R 3 is in each case, C 1 to 4 alkyl, OH, C 1-4 alkoxy, F, C l, Br, I, NR 5 R 5a, NO 2, CN, C (O) R 6, NHC (O) R 7, and independently from NHC (O) NR 5 R 5a is selected, or there are two R 3, if they are attached to adjacent carbon atoms, they may form a -OCH 2 O-linked, R 4 is 0-2 C 3 to 5 cycloalkyl substituted with the R 3, phenyl substituted with 0-5 R 3, and O, N, and 1-3 selected from S f Containing B atoms are selected from 0-2 heterocyclic 5-6 membered ring substituted with R 3, R 5 and R 5a are independently selected from H and C 1 to 3 alkyl, R 6 is H, OH, is selected from C 1 to 4 alkyl, C 1 to 4 alkoxy, and NR 5 R 5a, R 7 is selected from C 1 to 3 alkyl and C 1 to 3 alkoxy, R 8 is H, C 3-5 is selected from cycloalkyl, and C 1 to 3 alkyl, compounds n is being selected from 0, 1, 2, 3, and 4. 2. A compound according to claim 1, R 1 is C 1 to 3 alkyl substituted with 1-7 halogen, R 2 is C 1 to 5 alkyl substituted with one R 4, is selected from one of C 2 to 5 alkenyl substituted with R 4, and one C 2 to 5 alkynyl substituted with R 4, R 3 is in each case, C 1 to 4 alkyl, OH, C 1 to 4 alkoxy, F, C l, Br, I, NR 5 R 5a, NO 2, CN, C (O) R 6, NHC (O) R 7, and NHC (O) NR 5 R 5a independently selected from, or there are two R 3, if they are attached to adjacent carbon atoms, they may form a -OCH 2 O-linked, R 4 is 0 to 2 amino C 3 substituted with R 3 of 5 cycloalkyl, phenyl substituted with 0-2 R 3, and selected from O, N, and S R 5 and R 5a are selected from H, CH 3 and C 2 H 5 , which are selected from a 0 to 1 R 3 -substituted 5- to 6-membered heterocyclic ring system containing 1 to 3 hetero atoms. R 6 is independently selected from H, OH, CH 3 , C 2 H 5 , OCH 3 , OC 2 H 5 , and NR 5 R 5a , and R 7 is selected from CH 3 , C 2 H 5 , OCH 3 , and OC 2 H 5 , wherein R 8 is selected from H, cyclopropyl, CH 3 , and C 2 H 5 , and n is selected from 0, 1, 2, and 3 Compound. 3. A compound according to claim 2, R 1 is selected from CF 3 and C 2 F 5, R 2 is a substituted C 1 to 3 alkyl substituted with one R 4, with one R 4 is selected from C 2 to 3 alkynyl substituted with C 2 to 3 alkenyl, and one of R 4, which are, R 3 is in each case, C 1 to 3 alkyl, OH, C 1 to 3 alkoxy , F, Cl, Br, I, NR 5 R 5a , NO 2 , CN, C (O) R 6 , NHC (O) R 7 , and NHC (O) NR 5 R 5a , or , there are two R 3, if they are attached to adjacent carbon atoms, they may form a -OCH 2 O-linked, R 4 is with 0-2 R 3 substituted C 3 to 5 cycloalkyl, phenyl substituted with 0-2 R 3, and O, N, and S from the selected 1-3 hetero Includes atoms selected from 0-1 heterocyclic 5-6 membered ring substituted with R 3, R 5 and R 5a are independently selected from H, CH 3 and C 2 H 5, R 6 H, OH, is selected from CH 3, C 2 H 5, OCH 3, OC 2 H 5, and NR 5 R 5a, R 7 is CH 3, C 2 H 5, OCH 3, and OC 2 H 5 Wherein R 8 is selected from H, CH 3 , and C 2 H 5 , and n is selected from 0, 1, and 2. 4. A compound according to claim 3, R 1 is CF 3, R 2 is C 1 to 3 alkyl substituted with one R 4, C 2 to 3 substituted with one R 4 alkenyl, and is selected from one of C 2 to 3 alkynyl substituted with R 4, R 3 is in each case, C 1 ~ 3 alkyl, OH, C 1 to 3 alkoxy, F, C l, NR 5 R 5a, NO 2, CN, C (O) R 6, NHC (O) R 7, and NHC (O) is selected from NR 5 R 5a independently or there are two R 3, If they are attached to adjacent carbon atoms, they are bonded may form a -OCH 2 O-and, R 4 is cyclopropyl substituted with 0-1 R 3, 0 to 2 pieces of including phenyl substituted with R 3, as well as O, N, and 1-3 heteroatoms selected from S, substituted with 0-1 R 3 Wherein the heterocyclic ring system is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-oxazolyl. , 2-thiazolyl, 4-isoxazolyl, and is selected selected from 2-imidazolyl, R 5 and R 5a is selected from H, are selected independently from CH 3 and C 2 H 5, R 6 is H, OH, CH 3 , is selected from C 2 H 5, OCH 3, OC 2 H 5, and NR 5 R 5a, R 7 is selected from CH 3, C 2 H 5, OCH 3, and OC 2 H 5, R 8 is H , CH 3 , and C 2 H 5 , wherein n is selected from 1 and 2. 5. The compound according to claim 4, wherein the compound is represented by formula Ia. 6. The compound according to claim 4, wherein the compound is represented by formula Ib. 7. 2. The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the following compound group: (+/-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2. (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-chloro-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)- 6-chloro-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-4-cyclopropylethynyl-6-methoxy-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-methoxy-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazo Non, (+/-)-6-methoxy-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-4-cyclopropylethynyl-5, 6-difluoro-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-5,6-difluoro-4- (2-pyridyl) ethynyl-4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-5,6-difluoro-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, +/-)-4-cyclopropylethynyl-6-fluoro-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-fluoro-4- (2 Pyridyl) ethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-fluoro-4-phenylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2 (1H) -quinazolinone, (+/−)-6-fluoro-4- (2′-2-pyridyl) ethyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+ /-)-6-Fluoro-4-phenylethyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoro Methyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H -Quinazolinone, (+)-4-cyclopropylethynyl-5,6-difluoro-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (-)-4-cyclopropylethynyl-5. 6-difluoro-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+)-4-E-cyclopropylethenyl-5,6-difluoro-4-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, and (−)-6-chloro-4-E-cyclopropylethenyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, or Pharmaceutically acceptable salts of 8. A compound of formula II or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, In the above formula, R 2 is C≡C-R 4a, R 3 is C 1 to 4 alkyl, OH, C 1 ~4 alkoxy, F, Cl, Br, I , NR 5 R 5a, NO 2, CN , C (O) R 6, NHC (O) R 7, and is selected from NHC (O) NR 5 R 5a , R 4a is methyl, ethyl, n- propyl, i- propyl, i- butyl, t- butyl , and is selected from i- pentyl, R 5 and R 5a are independently selected from H and C 1 to 3 alkyl, R 6 is H, OH, C 1 to 4 alkyl, C 1 to 4 alkoxy, and NR 5 is selected from R 5a, R 7 is selected from C 1 to 3 alkyl and C 1 to 3 alkoxy, R 8 is selected H, C 3 to 5 cycloalkyl, and C 1 to 3 alkyl, n represents 0, A compound selected from 1, 2, 3, and 4. 9. A compound according to claim 8, R 2 is C≡C-R 4a, R 3 is C 1 to 4 alkyl, OH, C 1 ~4 alkoxy, F, Cl, Br, I , NR 5 R 5a, NO 2, CN, C (O) R 6, and is selected from NHC (O) R 7, R 4a is methyl, ethyl, n- propyl, i- propyl, i- butyl, t- butyl, and is selected from i- pentyl, R 5 and R 5a is H, are selected independently from CH 3 and C 2 H 5, R 6 is H, OH, CH 3, C 2 H 5, OCH 3, OC 2 H 5 And NR 5 R 5a , and R 7 is selected from CH 3 , C 2 H 5 , OCH 3 , and OC 2 H 5 , and R 8 is selected from H, cyclopropyl, CH 3 and C 2 H 5 Wherein n is selected from 0, 1, and 2. 10. The compound according to claim 9, wherein the compound is represented by formula IIa. 11. The compound according to claim 9, wherein the compound is represented by formula IIb. 12. 9. The compound according to claim 8, wherein the compound is selected from the following compound group: (+/-)-6-chloro-4-isopropylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 ( 1H) -quinazolinone, (+/-)-6-chloro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-4-isopropylethynyl- 6-methoxy-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-5,6-difluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-5,6-difluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone (+/-)-5,6-difluoro-4-isopentyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-fluoro-4-isopropylethynyl- 4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+/-)-6-fluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -Quinazolinone, (-)-5,6-difluoro-4-isopropylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (+)-5,6-difluoro-4-isopropyl Ethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, (-)-5,6-difluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoro Tyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, and (+)-5,6-difluoro-4-ethylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone; Or their pharmaceutically acceptable salts. 13. 13. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . 14． 13. Administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a host in need of treatment for HIV infection. To treat HIV infection. 15. 13. A therapeutically effective amount of (a) a compound according to any one of claims 1 to 12 or a stereoisomer, a stereoisomer mixture or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) HIV reversal. A method for treating HIV infection, comprising administering a combination of at least one compound selected from the group consisting of a transcriptase inhibitor and an HIV protease inhibitor to a host in need of treatment for HIV infection. . 16. Reverse transcriptase inhibitors include AZT, 3TC, ddI, ddC, d4T, delavirdine, TIBO derivatives, BI-RG-587, nevirapine, L-697,661, LY73497, Ro 18,893, roviride, trovirzine, MK C-442, and HBY 097, wherein the protease inhibitor is selected from saquinavir, ritonavir, indinavir, VX-478, nelfinavir, KNI-272, CGP-61755, U-140690, and ABT-378. The method according to claim 15, characterized in that: 17． 17. The method of claim 16, wherein the reverse transcriptase inhibitor is selected from AZT and 3TC and the protease inhibitor is selected from saquinavir, nelfinavir, ritonavir, and indinavir. 18. 13. A therapeutically effective amount of (a) a compound according to any one of claims 1 to 12 or a stereoisomer, a stereoisomer mixture or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) HIV reversal. A pharmaceutical kit useful for treating HIV infection, comprising at least one compound selected from the group consisting of a transcriptase inhibitor and an HIV protease inhibitor in one or more sterile containers.
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