JP2002371013A - 抗ｃｔｌａ−４抗体の使用 - Google Patents

抗ｃｔｌａ−４抗体の使用

Info

Publication number
JP2002371013A
JP2002371013A JP2002142978A JP2002142978A JP2002371013A JP 2002371013 A JP2002371013 A JP 2002371013A JP 2002142978 A JP2002142978 A JP 2002142978A JP 2002142978 A JP2002142978 A JP 2002142978A JP 2002371013 A JP2002371013 A JP 2002371013A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ser
cancer
val
leu
thr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002142978A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas Charles Hanson
チャールズ ハンソン ダグラス
Eileen Elliott Mueller
エリオット ムエラー エイリーン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JP2002371013A publication Critical patent/JP2002371013A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 抗ＣＴＬＡ−４抗体、特に、抗体３．１．１、４．１．
１、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１
４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１
１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１
のアミノ酸配列をもつ抗体のようなヒト抗ＣＴＬＡ−４
抗体が、特定の癌の治療において使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明はヒト遺伝子由来のアミノ酸配列をもつ抗ＣＴＬ
Ａ−４抗体の使用、及びそれを含む組成物に関する。
【０００２】ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原
−４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ
ａｎｔｉｇｅｎ−４））は、Ｔ細胞活性化のダウンレ
ギュレーションを行い、免疫ホメオスタシスを維持す
る、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリータンパ
ク質の１員である。特に、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４
は、抗原に対する応答の決定においてＴ細胞により統合
された対立するシグナルを伝達すると信じられている。
抗原によるＴ細胞受容体刺激の結果は、ＣＴＬＡ−４由
来の阻害シグナルに加えて、ＣＤ２８の共同刺激シグナ
ルにより制御されている。Ｔ細胞受容体刺激の結果は、
Ｔ細胞上のＣＤ２８又はＣＴＬＡ−４と抗原提示細胞上
に発現したＢ７分子との相互作用によっても決定され
る。
【０００３】Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ ＵＳ
Ａ ９４：８０９９−１０３（１９９７）は、ｉｎ ｖ
ｉｖｏの抗体が仲介するＣＴＬＡ−４の遮断は抗前立腺
癌免疫応答を高めたことを示した。Ｙａｎｇ ｅｔ ａ
ｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ５７：４０３６−４１（１
９９７）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの結
果に基づいて、癌をもつ動物におけるＣＴＬＡ−４の遮
断はその動物の抗癌Ｔ細胞応答を生ずる能力を向上させ
たこと；このモデルでは、上記の向上作用は癌成長の初
期段階に限られたことを見出した。Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅ
ｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ
Ｓ Ａ ９５：１００６７−７１（１９９８）は、ど
ちらかの処理のみでは影響がないにもかかわらず、ＣＴ
ＬＡ−４の遮断と（顆粒球−マクロファージのコロニー
刺激因子発現ＳＭ１細胞から成る）ワクチンの組み合わ
せを使用して原ＳＭ１腫の退行を誘導した。
【０００４】Ａｌｌｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．の米国特許
第５，８１１，０９７号は、腫瘍細胞の成長を減少する
ためのＣＴＬＡ−４遮断薬の投与に言及する。（２００
０年６月２９日公開の）ＷＯ ００／３７５０４はヒト
坑ＣＴＬＡ−４抗体、及び癌治療におけるそれらの抗体
の使用に言及する。（２００１年３月１日公開の）ＷＯ
０１／１４４２４は、追加のヒト坑ＣＴＬＡ−４抗
体、及び癌治療における上記の抗体の使用に言及する。
（１９９３年１月７日公開の）ＷＯ ９３／００４３１
はＣＴＬＡ４Ｉｇ融合タンパク質と反応するモノクロー
ナル抗体との細胞の相互作用の制御に言及する。（２０
００年６月８日公開の）ＷＯ ００／３２２３１は、Ｃ
ＴＬＡ−４遮断薬とＴ細胞活性化のための腫瘍ワクチン
とのの組み合わせに言及する。発明の要約 本発明は、哺乳動物における癌の治療方法であって、前
記哺乳動物に前記癌の治療に有効な量のヒト坑ＣＴＬＡ
−４抗体を投与することを含むものに関し、ここで前記
癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は首の癌、皮
膚の又は眼内の悪性の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直
腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、子
宮癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸
部の癌腫、膣癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジ
キンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺
癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎
癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；
急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病を含む慢
性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ
腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中
枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ
腫、腫瘍新脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂
体腺腫、カポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T
細胞リンパ腫、アスベストにより誘発される癌を含む環
境誘発性癌、及び前記癌の組み合わせから成る群から選
ばれる。１の態様においては、上記方法は前記哺乳動物
に、化学療法薬、癌ワクチン、免疫調節薬、抗新脈管形
成薬、抗血管薬、シグナル伝達阻害薬、抗増殖薬、アポ
トーシス誘発薬、生存経路の阻害薬から成る群から選ば
れた物質と共に前記抗体を投与することをも含む。
【０００５】上記抗体を化学療法薬と共に投与する場
合、その薬は例えば、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、
抗代謝産物、インターカレーティング抗生物質、成長因
子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻
害薬、生体反応調節薬、抗ホルモン、新脈管形成阻害
薬、及び抗男性ホルモンから成る群から選ばれうる。
【０００６】上記抗体をシグナル伝達阻害薬と共に投与
する場合、そのシグナル伝達阻害薬は例えば、ＥＧＦＲ
(上皮成長因子受容体)阻害薬、ＶＥＧＦ（血管上皮成長
因子）阻害薬、及びｅｒｂＢ２受容体阻害薬から成る群
から選ばれうる。
【０００７】さらに他の態様においては、上記哺乳動物
に放射線治療と共に一定量の前記抗体を投与する方法が
行われ、その方法では、放射線治療と組み合わせた上記
抗体の量が上記哺乳動物における異常な細胞成長の阻害
又は過増殖障害の治療に有効である。上記方法は前記癌
の放射線治療に対する感受性を誘発するのに有効な量の
上記抗体を上記哺乳動物に投与することにより、癌の放
射線治療に対する感受性を誘発するためにも行われう
る。この方法は好ましくは癌の放射線治療をさらに含
む。この方法は、放射線処置によっても、上記抗体を用
いた治療に対する上記癌の感受性を誘発するために行わ
れうるということが理解される。
【０００８】好ましい態様においては、上記哺乳動物は
ヒトである。
【０００９】ある態様においては、ＣＴＬＡ−４に結合
する上記抗体は次のような特性をもつ：約１０−９以上
のＣＴＬＡ−４について結合アフィニティー；約１００
ｎＭ以下のＩＣ５０値をもってのＣＴＬＡ−４とＢ７−
１の間の結合阻害；約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値をも
ってのＣＴＬＡ−４とＢ７−２の間の結合阻害；５００
ｐｇ／ｍｌ以上の強さのヒトＴ細胞分析におけるＩＬ−
２産生の促進；そしてＶＨ３−３３遺伝子のアミノ酸配
列に一致する、ヒトＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３アミノ
酸配列を含む重鎖アミノ酸配列、又はその保存的置換若
しくは体細胞変異を含み、そのＦＲ配列がＣＤＲ１、Ｃ
ＤＲ２、及びＣＤＲ３配列と連結する。上記抗体は上記
Ａ２７又はＯ１２遺伝子からのその軽鎖中にＣＤＲ領域
をも含みうる。
【００１０】本発明の他の態様においては、上記抗体は
約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、そして
最も好ましくは約１ｎＭのＩＣ５０値でＣＴＬＡ−４と
Ｂ７−１との結合を阻害する。
【００１１】あるいは、上記抗体は、４．１．１、４．
８．１、６．１．１、及び１１．２．１から成る群から
選ばれる抗体の重及び軽鎖のアミノ酸配列をもつ抗体と
の結合に競合する。例えば、上記抗体は、４．１．１、
４．８．１、６．１．１、及び１１．２．１から成る群
から選ばれる抗体の重及び軽鎖のアミノ酸配列をもつ抗
体が結合するエピトープに結合しうる。
【００１２】他の態様においては、本発明は、３．１．
１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、４．１
３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．１、１
１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、及び１
２．９．１．１から成る群から選ばれる抗体の、ＣＤＲ
−１、ＣＤＲ−２及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む
重鎖とＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２及びＣＤＲ−３のアミノ
酸配列を含む軽鎖、又は保存的変化であって非極性残基
の他の非極性残基による置換、極性荷電残基の他の極性
非荷電残基による置換、極性荷電残基の他の極性荷電残
基による置換、及び構造が類似する残基の置換から成る
群から選ばれるもの、及び非保存的置換であって極性荷
電残基の極性非荷電残基への置換及び非極性残基の極性
残基への置換、付加、及び欠失から成る群から選ばれる
ものから成る群から選ばれる前記ＣＤＲ配列からの変化
をもつ配列を含む抗体を使用して行われる。本発明のさ
らなる態様においては、上記抗体は、上記フレームワー
ク又はＣＤＲ領域内のｇｅｒｍｌｉｎｅ配列から１０、
７、５又は３以下のアミノ酸変化しか含まない。他の態
様においては、上記抗体は、フレームワーク領域内に５
以下のアミノ酸変化、及びＣＤＲ領域内に１０以下の変
化しか含まない。ある好ましい態様においては、上記抗
体は、フレームワーク領域内に３以下のアミノ酸変化、
及びＣＤＲ領域内に７以下の変化しか含まない。好まし
い態様においては、フレームワーク領域内の上記変化は
保存的であり、ＣＤＲ領域内の上記変化は体細胞変異で
ある。
【００１３】好ましい態様においては、上記抗体は、
３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１０．２、
４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１１．２．
１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．１．１、
及び１２．９．１．１から成る群から選ばれる抗体の、
ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列
を含む重鎖と、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２及びＣＤＲ−３
のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。他の態様において
は、上記抗体は、４．１．１、４．８．１、６．１．
１、及び１１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、
１２．３．１．１、及び１２．９．１．１から成る群か
ら選ばれる抗体の可変領域と同じである、重及び軽鎖の
可変領域のアミノ酸配列をもつ。他の態様においては、
上記抗体は、ヒト遺伝子３−３３の重鎖アミノ酸配列と
ヒト遺伝子Ａ２７又はＯ１２の軽鎖の配列とを含む。
【００１４】本発明は、哺乳動物における癌治療のため
の医薬組成物であって、前記癌の治療に有効な量のヒト
抗ＣＴＬＡ−４抗体と医薬として許容される担体とを含
むものにも関し、前記癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚
癌、頭部又は首の癌、皮膚の又は眼内の悪性の悪性黒色
腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結
腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管の癌
腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌腫、膣癌腫、外陰部の
癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸
癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔
組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、急性骨髄性白
血病；慢性骨髄性白血病；急性リンパ芽球性白血病；慢
性リンパ性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児の固
形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の
癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生
物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊髄腫
瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、カポージ肉腫、類表
皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、アスベストに
より誘発される癌を含む環境誘発性癌、及び前記癌の組
み合わせから成る群から選ばれる。ある態様において
は、本発明は、前記抗体と組み合わせると前記癌の治療
に有効である量の化学療法薬、癌ワクチン、免疫調節
薬、抗新脈管形成薬、抗血管薬、シグナル伝達阻害薬、
抗増殖薬、アポトーシス誘発薬、生存経路の阻害薬をも
含む、併合医薬組成物に関する。
【００１５】本発明は、哺乳動物における癌治療のため
の組成物の調製における、前記癌治療に有効である量の
ヒト抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用にも関し、前記癌は肺
癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は首の癌、皮膚の又
は眼内の悪性の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、
肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、
ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌
腫、膣癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリ
ンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副
甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前
立腺癌、急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；急性リ
ンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病を含む慢性又は
急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀
胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経
系（ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍
新脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、
カポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リン
パ腫、アスベストにより誘発される癌を含む環境誘発性
癌、及び前記癌の組み合わせから成る群から選ばれる。発明の詳細な説明 本明細書中に引用した全ての特許、特許出願、公開公
報、及び他の引用文献を、それらを全体として、本明細
書中に援用する。
【００１６】ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイ
ナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプ
ロテイナーゼ９）阻害薬、及びＣＯＸ−II（シクロオキ
シゲナーゼII）阻害薬のような抗新脈管形成薬は、本発
明に係る方法において、上記抗体と共に使用しうる。有
用なＣＯＸ−II阻害薬の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商
標）（セレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコ
キシブを含む。有用なマトリックスメタロプロテイナー
ゼ阻害薬の例は、（１９９６年１０月２４日公開の）Ｗ
Ｏ ９６／３３１７２、（１９９６年３月７日公開の）
ＷＯ ９６／２７５８３、（１９９７年７月８日出願
の）ヨーロッパ特許出願第９７３０４９７１．１号、
（１９９９年１０月２９日出願の）ヨーロッパ特許出願
第９９３０８６１７．２号、（１９９８年２月２６日公
開の）ＷＯ ９８／０７６９７、（１９９８年１月２９
日公開の）ＷＯ ９８／０３５１６、（１９９８年８月
１３日公開の）ＷＯ ９８／３４９１８、（１９９８年
８月１３日公開の）ＷＯ ９８／３４９１５、（１９９
８年８月６日公開の）ＷＯ ９８／３３７６８、（１９
９８年７月１６日公開の）ＷＯ ９８／３０５６６、
（１９９４年７月１３日公表の）ヨーロッパ特許公報第
６０６０４６号、（１９９９年７月２８日公表の）ヨー
ロッパ特許公報第９３１７８８号、（１９９０年３月３
１日公開の）ＷＯ ９０／０５７１９、（１９９９年１
０月２１日公開の）ＷＯ ９９／５２９１０、（１９９
９年１０月２１日公開の）ＷＯ ９９／５２８８９、
（１９９９年６月１７日公開の）ＷＯ ９９／２９６６
７、（１９９８年７月２１日出願の）ＰＣＴ国際出願Ｐ
ＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号、（１９９９年３月２５
日出願の）ヨーロッパ特許出願第９９３０２２３２．１
号、（１９９９年６月３日出願の）英国特許出願第９９
１２９６１．１号、（１９９９年８月１２日出願の）米
国仮出願第６０／１４８，４６４号、（１９９９年１月
２６日発行の）米国特許第５，８６３，９４９号、（１
９９９年１月１９日発行の）米国特許第５，８６１，５
１０号、及び（１９９７年６月２５日公表の）ヨーロッ
パ特許公報第７８０３８６号中に示される。好ましいＭ
ＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害薬は、ＭＭＰ−１阻害活性
がほとんど又は全くない阻害薬である。他のマトリック
スメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭ
Ｐ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ
−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭ
Ｐ−１２、及びＭＭＰ−１３）に比較してＭＭＰ−２及
び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害薬はより好
ましい。
【００１７】本発明において有用なＭＭＰ阻害薬のいく
つかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ ３２−３５
５５、ＲＳ １３−０８３０、そして次のリストに再び
引用された化合物：３−［［４−（４−フルオロ−フェ
ノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカ
ルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン
酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキ
シ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−バイ
シクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシル酸ヒ
ドロキシアミド；（２Ｒ， ３Ｒ） １−［４−（２−
クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン
−２−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；４−［４−
（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルア
ミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボキシル酸ヒ
ドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノ
キシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカル
バモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスル
ホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボキ
シル酸ヒドロキシアミド；（Ｒ） ３−［４−（４−ク
ロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テ
トラヒドロ−ピラン−３−カルボキシル酸ヒドロキシア
ミド；（２Ｒ， ３Ｒ） １−［４−（４−フルオロ−
２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］
−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カル
ボキシル酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フル
オロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒ
ドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミ
ノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フ
ェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシ
カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ア
ミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−
クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−
８−オキサ−バイシクロ［３．２．１］オクタン−３−
カルボキシル酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルアミノ］−８−オキサ−バイシクロ［３．２．１］オ
クタン−３−カルボキシル酸ヒドロキシアミド；及び
（Ｒ） ３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）ベン
ゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−
カルボキシル酸ヒドロキシアミド；並びに前記化合物の
医薬として許容される塩及び溶媒和物である。
【００１８】他のＣＯＸ−II阻害薬及び他のＭＭＰ阻害
薬を含む、他の抗新脈管形成薬も本発明において使用し
うる。
【００１９】上記抗体は、例えばヴィンブラスチンのよ
うな有糸分裂阻害薬；例えばシスプラチン、カルボプラ
チン、及びシクロフォスファミドのようなアルキル化
薬；例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシ
ド、及びヒドロキシウレア、又は例えば、Ｎ−（５−
［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２
−セノイル−Ｌ−グルタミン酸のようなヨーロッパ特許
出願第２３９３６２号に開示される好ましい抗代謝産物
の１つのような抗代謝産物；成長因子阻害薬；細胞周期
阻害薬；例えばアドリアマイシン及びブレオマイシンの
ようなインターカレーティング抗生物質；例えばインタ
ーフェロンのような酵素；並びに例えばＮｏｌｖａｄｅ
ｘ（商標）（タモキシフェン）のような抗エストロゲ
ン、又は例えばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ
−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）プロ
ピオンアニリド）のような抗男性ホルモンのような、抗
ホルモンと共にも投与されうる。
【００２０】本明細書中に示す連帯（組み合わせ）治療
は、治療の個々の成分の同時の、連続した、又は別々の
投与方法により達成されうる。
【００２１】上記抗体は、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、
及びＥＧＦＲ阻害薬である分子のようなＥＧＦＲ（上皮
成長因子受容体）反応を阻害することができるような物
質；ＶＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦを阻害しうる分子のよ
うなＶＥＧＦ（血管上皮成長因子）阻害薬；及び有機分
子又はｅｒｂＢ２受容体に結合する抗体のようなｅｒｂ
Ｂ２受容体阻害薬；のようなシグナル伝達阻害薬と共に
も使用することができ、例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（商
標）（カリフォルニア、南サンフランシスコのＧｅｎｅ
ｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）である。
【００２２】ＥＧＦＲ阻害薬は、例えば（１９９５年７
月２７日公開の）ＷＯ ９５／１９９７０、（１９９８
年４月９日公開の）ＷＯ ９８／１４４５１、（１９９
８年１月２２日公開の）ＷＯ ９８／０２４３４、及び
（１９９８年５月５日発行の）米国特許第５，７４７，
４９８号中に示されており、上記の物質は本明細書中に
示すように本発明において使用しうる。ＥＧＦＲ阻害物
質は、非限定的に、モノクローナル抗体Ｃ２２５、抗Ｅ
ＧＦＲ２２Ｍａｂ（ニューヨーク、ニューヨークのＩｍ
Ｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）、及びＡＢＸ
−ＥＧＦ（カリフォルニア、フリーモントのＡｂｇｅｎ
ｉｘ Ｉｎｃ．）、化合物ＺＤ−１８３９（Ａｓｔｒａ
Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（ニュー
ジャージー、アナンダールのＭｅｄａｒｅｘ Ｉｎ
ｃ．）、及びＯＬＸ−１０３（ニュージャージー、ホワ
イトハウスステーションのＭｅｒｋ ＆ Ｃｏ．）、Ｖ
ＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ）及びＥＧＦ融合毒素（マサチューセッツ、ホプキン
トンのＳｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．）を含む。これら及び
他のＥＧＦＲ阻害物質を本発明において使用することが
できる。
【００２３】例えばＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８
（カリフォルニア、南サンフランシスコのＳｕｇｅｎ
Ｉｎｃ．）のような、ＶＥＧＦ阻害薬を、上記抗体と共
に使用することもできる。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えば
（１９９９年５月２０日公開の）ＷＯ ９９／２４４４
０、（１９９９年３月３日出願の）ＰＣＴ国際出願ＰＣ
Ｔ／ＩＢ９９／００７９７号、（１９９５年８月１７日
公開の）ＷＯ ９５／２１６１３、（１９９９年１２月
２日公開の）ＷＯ ９９／６１４２２、（１９９８年１
１月１０日発行の）米国特許第５，８３４，５０４号、
（１９９８年１１月１２日公開の）ＷＯ ９８／５０３
５６、（１９９９年３月１６日発行の）米国特許第５，
８８３，１１３号、（１９９９年３月２３日発行の）米
国特許第５，８８６，０２０号、（１９９８年８月１１
日発行の）米国特許第５，７９２，７８３号、（１９９
９年３月４日公開の）ＷＯ ９９／１０３４９、（１９
９７年９月１２日公開の）ＷＯ ９７／３２８５６、
（１９９７年６月２６日公開の）ＷＯ ９７／２２５９
６、（１９９８年１２月３日公開の）ＷＯ ９８／５４
０９３、（１９９８年１月２２日公開の）ＷＯ ９８／
０２４３８、（１９９９年４月８日公開の）ＷＯ ９９
／１６７５５、及び（１９９８年１月２２公開の）ＷＯ
９８／０２４３７中に示される。本発明において有用
な、いくつかの特異的ＶＥＧＦ阻害薬の他の例は、ＩＭ
８６２（ワシントン、カークランドのＣｙｔｒａｎ Ｉ
ｎｃ．）；カリフォルニア、南サンフランシスコのＧｅ
ｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．のＩＭＣ−１Ｃ１１ Ｉｍｃ
ｌｏｎｅ抗体、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；及びＲ
ｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド、ボールダー）とＣｈｉｒｏ
ｎ（カリフォルニア、エメリーヴィル）からのａｎｇｉ
ｏｚｙｍｅ、合成リボザイムである。
【００２４】ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌ
ｌｃｏｍｅ ｐｌｃ）のようなＥｒｂＢ２受容体阻害
薬、並びにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（テキサ
ス、ザ・ウッドランズのＡｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）及び２Ｂ−１（Ｃｈｉｒ
ｏｎ）は、例えば（１９９８年１月２２日公開の）ＷＯ
９８／０２４３４、（１９９９年７月１５日公開の）Ｗ
Ｏ ９９／３５１４６、（１９９９年７月１５日公開
の）ＷＯ ９９／３５１３２、（１９９８年１月２２日
公開の）ＷＯ ９８／０２４３７、（１９９７年４月１
７日公開の）ＷＯ９７／１３７６０、（１９９５年７月
２７日公開の）ＷＯ ９５／１９９７０、（１９９６年
１２月２４日発行の）米国特許第５，５８７，４５８
号、及び（１９９９年３月２日発行の）米国特許第５，
８７７，３０５号中に示される抗体のような、抗体とさ
らに組み合わせることができる。本発明において有用な
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬は、（２０００年８月２３日公
開の）ＥＰ第１０２９８５３号、及び（２０００年８月
３日公開の）ＷＯ ００／４４７２８中に示されてい
る。ｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物及び物質に
加えて、前記のＰＣＴ出願、米国特許及び米国仮出願中
に示されたｅｒｂＢ２受容体阻害化合物及び物質は、本
発明に従って上記抗体と共に使用することができる。
【００２５】上記抗体は、非限定的に、追加の異なるＣ
ＴＬＡ−４抗体、及びＣＴＬＡ−４を遮断することがで
きる他の物質のような、抗腫瘍免疫反応を促進すること
ができる他の物質；並びにファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼ阻害薬、及びａｖβ３抗体Ｖｉｔａｘｉ
ｎのようなａｖβ３阻害薬、ａｖβ５阻害薬、ｐ５３阻
害薬等の抗増殖薬を含む、異常な細胞成長又は癌の治療
に有用な他の物質と共に使用することもできる。
【００２６】上記抗体が他の免疫調節物質と共に投与さ
れる場合、その免疫調節物質は、例えば、抗原提示促進
薬、Ｔ細胞向性促進薬、ＴＧＦ−β（トランスホーミン
グ増殖因子β）及びＩＬ−１０のような腫瘍関連免疫抑
制因子の阻害薬に加えて、ＣＤ４０リガンド及び抗ＣＤ
４０アゴニスト抗体のような樹状突起細胞活性化薬から
成る群から選ぶことができる。
【００２７】上記抗体は、ＩＧＦ−１Ｒ（インスリン様
成長因子１受容体）に結合することにより腫瘍の成長を
阻害する、抗体又は他のリガンドと共に投与することも
できる。本発明において使用しうる、特異的な抗ＩＧＦ
−１Ｒ抗体は１２／２０／０１出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ
／ＵＳ０１／５１１１３中に示される抗体を含む。
【００２８】上記抗体は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−ｇ、ＧＭ
−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、及びＦＬＴ−３Ｌ
のようなサイトカインと共に投与することもできる。
【００２９】癌関連抗原から成る癌ワクチンに加えて、
上記抗体と組み合わせると有用なワクチンは、非限定的
に、ＧＭ−ＣＳＦ ＤＮＡ及び細胞に基づくワクチン、
樹状突起細胞ワクチン、組み換え体ウイルス（例えば、
ワクシニアウイルス）ワクチン、並びに熱ショックタン
パク質（ＨＳＰ）ワクチンを含む。有用なワクチンは、
黒色腫細胞から作られるワクチンのような腫瘍ワクチン
をも含み、自系でも異系でもよい。上記ワクチンは、例
えばペプチド、ＤＮＡ又は細胞に基づくものでもよい。
【００３０】上記抗体は、抗エストロゲン又は抗男性ホ
ルモン療法のような抗ホルモン療法、又は選択的エスト
ロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭｓ）と共に投与しうる。
【００３１】他の態様においては、上記抗体は、例えば
化学療法、透析、手術の結果、又は年齢に関連する免疫
病から、免疫抑制状態にある者に投与される。上記抗体
は免疫抑制状態の母集団においてワクチンに対する免疫
反応を助けるために使用しうる。
【００３２】上記抗体は細菌性、寄生虫の、又はウイル
ス性の疾患を含む、感染性の疾患の治療又は予防の補助
として投与しうる。所望の場合、上記抗体は抗感染性ワ
クチンと共にも投与しうる。
【００３３】本発明に係る方法は、異常な細胞成長に関
連した症状に加えて、本明細書中に再び引用される上記
疾患に関連する症状の軽減において有用な緩和的な新補
助／補助療法でありうる。上記の療法は単一療法でも、
化学療法及び／又は免疫療法及び／又はワクチン療法と
の組み合わせでもよい。
【００３４】低用量又は高用量の放射線療法の処置技術
は本技術分野において知られており、そしてこれらの技
術は本明細書中に示した組み合わせ療法において使用し
うる。
【００３５】上記抗体を用いた治療は、上記細胞を殺す
こと及び／又は成長を阻害することを目的とする放射線
治療に対する、異常細胞の感受性を誘発するために行わ
れうる。従って、本発明は、異常細胞の放射線治療に対
する感受性を誘発するために有効な量の上記抗ＣＴＬＡ
−４抗体を上記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動
物における異常細胞の放射線治療に対する感受性を誘発
するための方法にさらに関する。
【００３６】上記抗体は初期疾患を治療若しくは予防す
るため、又は再発を治療若しくは予防するために投与し
うる。上記抗体は初期または進展した疾患の治療に使用
しうる。ある態様においては、上記抗体は遺伝性の癌を
予防するために投与される。上記抗体はＨＶＰ（ヒトパ
ピローマウイルス）、ＥＢＶ（エプスタイン−バーウイ
ルス）、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、Ｃ型肝炎の
感染のために高い危険性にある者の癌を予防するため、
又は上記感染に関連した癌を治療するためにも使用しう
る。上記抗体は手術後の癌成長、又は毒素暴露に関連す
る癌成長の危険性を軽減するためにも使用しうる。
【００３７】本明細書中に使用される、「治療する」
（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”）の用語は、別段の定めなき限
り、上記の用語が適用される疾患若しくは状態、又は上
記疾患若しくは状態の１以上の症状の逆転、緩和、進行
の阻害、又は予防を意味する。本明細書中に使用され
る、「治療」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）の用語は、別
段の定めなき限り、「治療する」が上記のように定義さ
れたような治療行為をいう。
【００３８】「エピトープ」（“ｅｐｉｔｏｐｅ”）の
用語は、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に特異的に結
合することのできるタンパク質決定基を含む。抗原決定
基は通常、アミノ酸又は糖鎖のような分子の化学的に活
性な表面群から成り、そして通常、特異的な荷電特性に
加えて、特異的な３次元構造特性をもつ。抗体は、解離
定数が≦１μＭ、好ましくは≦１００ｎＭ、そして最も
好ましくは≦１０ｎＭであるときに、抗原に特異的に結
合すると言われている。
【００３９】本発明において使用しうる抗体の調製方法
は、（２０００年６月２９日公開の）ＰＣＴ出願公開番
号ＷＯ ００／３７５０４中に示される。
【００４０】「ヒト抗体」（“ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂ
ｏｄｙ”）の用語は、トランスジェニックマウス内やそ
の他におけるヒト遺伝子を含む、又はヒト遺伝子由来の
抗体配列の世代中に起こる体細胞変異又は他の変化の結
果として生じる配列を含む、ヒト遺伝子に由来するアミ
ノ酸配列をもつ抗体をいう。本発明はアミノ酸配列内の
下記の型の変化を包含する。
【００４１】したがって、本明細書中に例示された特定
の抗体とはアミノ酸配列内に相違をもつ抗体を、本発明
に係る方法において使用しうる。例えば、上記配列は、
デフォルトのギャップの重みを用いてプログラムＧＡＰ
又はＢＥＳＴＦＩＴによる等の方法で、最適に整列させ
たときに、上記起源の配列と変化した配列が、抗体全
体、上記可変領域、上記フレームワーク領域、又は上記
ＣＤＲ領域の配列内において、少なくとも８０％の配列
同一性、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性、よ
り好ましくは少なくとも９５％の配列同一性、そして最
も好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を共有する
ことを意味する、「実質の同一性」（“ｓｕｂｓｔａｎ
ｔｉａｌ ｉｄｅｎｔｉｔｙ”）をもちうる。好ましく
は、同一でない残基の位置は保存的アミノ酸置換により
異なる。保存的アミノ酸置換は同様の側鎖をもつ残基の
互換性をいう。例えば、脂肪族側鎖をもつアミノ酸群は
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイ
シンであり；脂肪−水酸基側鎖をもつアミノ酸群はセリ
ン及びスレオニンであり；アミドを含む側鎖をもつアミ
ノ酸群はアスパラギン及びグルタミンであり；芳香族側
鎖をもつアミノ酸群はフェニルアラニン、チロシン、及
びトリプトファンであり；塩基性側鎖をもつアミノ酸群
はリジン、アルギニン、及びヒスチジンであり；硫黄を
含む側鎖をもつアミノ酸群はシステイン及びメチオニン
である。好ましい保存的アミノ酸置換群は：バリン‐ロ
イシン‐イソロイシン、フェニルアラニン‐チロシン、
リジン‐アルギニン、アラニン‐バリン、グルタミン酸
‐アスパラギン酸、及びアスパラギン‐グルタミンであ
る。例えば、ロイシンをイソロイシン又はバリンで、ア
スパラギン酸をグルタミン酸で、スレオニンをセリンで
その部分のみ置換すること、又はあるアミノ酸の構造的
に関係したアミノ酸での同様の置換は、特に上記置換が
フレームワーク部位内のアミノ酸に関係していない場合
は、結果として生じる分子の結合や特性に主要な影響を
与えないであろう、と予測することは妥当である。アミ
ノ酸変化の結果として機能的ペプチドになるかどうか
は、ポリペプチド誘導体の特異的活性を分析することに
より容易に決定しうる。
【００４２】抗体又は免疫グロブリン分子の、断片又は
アナログは、当業者により容易に調製されうる。断片又
はアナログの好ましいアミノ‐及びカルボキシル‐末端
は機能的ドメインの境界近傍に生じる。構造的及び機能
的なドメインはヌクレオチド及び／又はアミノ酸配列情
報を公共の又は個人所有の配列データベースと比較する
ことにより同定しうる。好ましくは、コンピューターで
処理する比較方法は、既知の構造及び／又は機能の他の
タンパク質中に起こる、配列モチーフ又は予想されたタ
ンパク質コンフォメーションドメインを同定するために
使用される。既知の三次元構造に折りたたまれるタンパ
ク質の配列を同定する方法が知られている。Ｂｏｗｉｅ
ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：１６４（１
９９１）。したがって、前記の例は、当業者が、本発明
に従った構造的及び機能的なドメインを決定するために
使用しうる、配列モチーフ及び構造コンフォメーション
を認識しうる、ということを示す。
【００４３】好ましいアミノ酸置換は：（１）タンパク
質分解に対する感受性を軽減する、（２）酸化されやす
さを軽減する、（３）タンパク質複合体を形成するため
の結合アフィニティーを変える、（４）結合アフィニテ
ィーを変える、そして（４）上記アナログの他の物理化
学的又は機能的特性を与える又は調節する、置換であ
る。アナログは天然ペプチド配列の他にさまざまなムテ
イン配列を含みうる。例えば、１又は複数のアミノ酸置
換（好ましくは保存的アミノ酸置換）は天然に生じる配
列中（好ましくは分子間接触を形成するドメイン外のポ
リペプチドの一部中）に作りうる。保存的アミノ酸置換
は元の配列の構造特性を実質的に変えるべきでない（例
えば、置換アミノ酸は元の配列中に生じるヘリックスを
壊したり、元の配列を特徴付ける他の型の二次構造を崩
壊させたりする傾向があるべきではない）。本分野にお
いて認められたポリペプチドの二次及び三次構造の例
は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎ
ｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒ
ｅｉｇｈｔｏｎ， Ｅｄ．， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍ
ａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
（１９８４））；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃ． Ｂｒａｎｄ
ｅｎ ａｎｄ Ｊ． Ｔｏｏｚｅ， ｅｄｓ．， Ｇａ
ｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ， Ｎ． Ｙ．（１９９１））；及びＴｈｏｒｎｔｏ
ｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５（１
９９１）中に示されている。
【００４４】本明細書中に使用するとき、「抗体」
（“ａｎｔｉｂｏｄｙ”）の用語は無傷の抗体、又は特
異的結合に対して上記の無傷の抗体と競合する無傷の抗
体の結合断片をいう。結合断片は組み換えＤＮＡ技術に
より、又は無傷の抗体の酵素的若しくは化学的な切断に
より作出される。結合断片はＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａ
ｂ’）２、ＦＶ、及び単鎖抗体を含む。「両特異的」
（“ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ”）又は「両機能的」（“ｂ
ｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ”）の抗体以外の抗体は、それ
ぞれの同一の結合部位をもつと理解される。抗体は、過
剰の抗体が対向する受容体に結合する受容体の量を（ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏの競合結合分析で測定したとき）少なく
とも約２０％、４０％、６０％、又は８０％、そしてよ
り通常には約８５％以上減らすとき、受容体の対向する
受容体への接着性を実質的に阻害する。
【００４５】本発明で使用される抗体は、患者への投与
に適する医薬組成物に導入されうる。典型的には、上記
医薬組成物は、上記抗体及び医薬として許容される担体
を含む。本明細書中に使用するとき、「医薬として許容
される担体」（“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ
ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ”）は、どんな
そして全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性及
び抗真菌性物質、等張で吸収を遅延させる物質、等の生
理的に適合するものを含む。医薬として許容される担体
の例は、それらの組み合わせに加えて、１以上の水、食
塩水、燐酸緩衝食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタ
ノール等を含む。多くの場合、例えば、マンニトール、
ソルビトール、又は塩化ナトリウムのような糖、多価ア
ルコールのような等張物質を上記組成物中に含むことは
好ましいであろう。湿潤剤のような医薬として許容され
る物質、又は湿潤剤、乳化剤、保存剤若しくは緩衝剤の
ような少量の補助物質は、上記抗体又は抗体の一部の貯
蔵寿命及び効果を高める。
【００４６】上記抗体はさまざまな形態でありうる。こ
れらは例えば、液体溶液（例えば、注射できる、注入で
きる溶液）、分散物又は懸濁物、錠剤、丸薬、粉、リポ
ソーム、坐剤のような液体、半固体、及び固体の投与形
態を含む。好ましい形態は、意図される投与様式及び治
療適用に依存する。典型的に好ましい組成物は、他の抗
体でヒトを受動免疫するために使用される組成物と同様
の組成物のような、注射できる又は注入できる溶液の形
態である。投与の好ましい様式は、（例えば、静脈内
の、皮下の、腹腔内の、筋内の）非経口である。好まし
い態様においては、上記抗体は静脈内注入又は注射によ
り投与される。他の好ましい態様においては、上記抗体
は筋内の又は皮下の注射により投与される。
【００４７】治療用組成物は典型的に、製造及び貯蔵の
状況下で滅菌状態及び安定でなければならない。上記組
成物は溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソー
ム、又は高い薬物濃度に適した他の所望の構造として形
成しうる。滅菌した注射できる溶液は上記抗体を、１又
は組み合わせの上記に列挙された成分と共に、必要とさ
れるときは続いてフィルター滅菌をして、適当な溶媒に
必要とされる量導入することにより調製されうる。一般
的に、分散物は上記活性化合物を、基本的な分散媒体と
上記に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を
含む滅菌した媒体に、導入することにより調製される。
滅菌した注射できる溶液の調製のための滅菌した粉の場
合は、調製の好ましい方法は、予め滅菌フィルター処理
したそれらの溶液から上記活性成分と追加の所望の成分
の粉末を作出する、真空乾燥及び凍結乾燥である。溶液
の適当な流動率は、例えば、レシチンのようなコーティ
ングを使用することにより、分散物の場合は必要とされ
る粒子の大きさを保つことにより、そして界面活性物質
の使用により、保たれうる。注射できる組成物の延長さ
れた吸収は、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチン
のような、吸収を遅らせる物質をその組成物に含むこと
によりもたらされうる。
【００４８】上記抗体は、非限定的に、経口、非経口、
粘膜の、吸入により、局所の、頬の、鼻の、及び直腸
の、を含む、本技術分野において知られたさまざまな方
法により投与されうる。多くの治療適用には、好ましい
投与の経路／様式は、腹腔内、筋内、静脈内、又は注入
である。所望の場合、非針注射が使用されうる。当業者
により理解されるであろうように、上記投与の経路及び
／又は様式は所望される結果に依存して変形しうる。
【００４９】ある態様においては、上記抗体は、インプ
ラント、経皮パッチ、及びマイクロカプセルに入れた輸
送系を含む、調節された放出形成物のような、上記化合
物を速い放出に対して保護する担体と共に調製されう
る。エチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコー
ル酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸
のような、生分解性の、生物適合性の、重合体を使用し
うる。上記製剤の調製のための多くの方法は特許されて
いるか、又は当業者に一般的に知られている。例えば、
Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔ
ｅｍｓ， Ｊ． Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， ｅｄ．，
Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ， １９７８を参照のこと。
【００５０】ある態様においては、上記抗体は例えば、
不活性の希釈剤又は同化性で食用の担体と共に経口投与
されうる。上記抗体（所望の場合は、他の成分も共に）
は、硬い若しくは軟らかい殻のゼラチンカプセル中に封
入されたり、錠剤に圧縮されたり、又は患者の食事に直
接導入されたりしうる。経口治療投与のためには、上記
抗体は賦形剤に取り込まれ、摂食可能な錠剤、バッカル
錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁品、シロ
ップ、オブラート等の形態を使用しうる。非経口投与以
外で上記抗体を投与するために、その不活性化を妨げる
ための物質でそれをコーティング、又はその物質と共に
上記化合物を共投与することが必要であることもある。
【００５１】投与プログラムは最適な所望される反応
（例えば、治療又は予防の反応）を提供するように調節
されうる。例えば、シングルボーラスが投与されたり、
時間をかけていくつかの分けられた用量が投与された
り、上記用量が治療状況の緊急性により示されるに比例
して減らされたり増やされたりすることもある。投与を
容易にするため、及び用量を一定にするために、用量単
位形態の非経口組成物を形成することは特に有利であ
る。本明細書中に使用するとき、用量単位形態は、治療
される哺乳動物被検体のための単位用量として適した物
理的に別々の単位；必要とされる医薬担体と共に所望の
治療効果を提供するために計算された、予め決定された
量の活性化合物を含むそれぞれの単位をいう。本発明に
係る用量単位形態のための詳述は（ａ）上記抗体の独特
の特性及び達成されるべき特定の治療又は予防効果、並
びに（ｂ）個体の感受性治療のための上記活性化合物を
調合する分野に固有の限界により、規定され、かつこれ
らに直接依存する。
【００５２】本発明に従って投与される、治療的、予防
的に有効な抗体量の例示的で、非限定的な範囲は、０．
１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．５〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ、そして
さらにより好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。投与
量の値は緩和するべき状態の型と重度に伴って変化しう
る、ということに留意すべきである。どんな特定の患者
にも、特定の投与プログラムが個人の必要性及びその化
合物を投与又は投与を管理する者の専門的な判断に従っ
て、時間をかけて調節されるべきであり、本明細書中の
前記の投与量範囲は単に例示であり、請求項の組成物の
範囲及び実施を限定するものではない、ということがさ
らに理解されるべきである。
【００５３】ある態様においては、上記抗体は、ｐＨ
５．５で、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍｌ
ポリソルベート８０、及び１４０ｍＭ塩化ナトリウムと
共に、５又は１０ｍｇ／ｍｌの抗体を含む滅菌された水
溶性溶液として静脈内製剤で投与される。
【００５４】ある態様においては、投与量の一部は静脈
内ボーラスにより、残りは抗体製剤の注入により投与さ
れる。さらに他の態様においては、上記抗体の０．０１
ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス注射に続いて、３〜５分間
にわたる０．１ｍｇ／ｋｇの静脈内注射、それに続いて
１００ｍｌ／時間で１００ｍｌ食塩水中１及び３ｍｇ／
ｋｇの注入、それに続いて１００ｍｌ／時間で２５０ｍ
ｌ食塩水中４〜１０ｍｇ／ｋｇの注入、それに続いて１
００ｍｌ／時間で５００ｍｌ食塩水中１２．５〜２１ｍ
ｇ／ｋｇの注入、それに続いて１２０ｍｌ／時間で６０
０ｍｌ食塩水（５００＋１００の袋）中２８ｍｇ／ｋｇ
の注入が行われる。
【００５５】本発明に係る方法で使用される抗体は標識
化しうる。これは、例えば放射性標識アミノ酸の導入、
又はマーカーを付けたアビジン（例えば、蛍光マーカー
又は、光学的若しくは呈色反応の方法により検出されう
る酵素活性を含む、ストレプトアビジン）により検出さ
れうるビオチン成分のポリペプチドへの連結のような、
検出可能なマーカーの導入により行われうる。ある状況
では、標識又はマーカーも治療的でありうる。ポリペプ
チド及び糖タンパク質のさまざまな標識方法が本技術分
野で知られており、使用されうる。ポリペプチドの標識
の例は、非限定的に、次のものを含む：放射性同位元素
または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、
３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、
１３１Ｉ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミ
ン、ランタン系燐）、酵素標識（例えば、セイヨウワサ
ビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェ
ラーゼ、アルカリフォスファターゼ）、化学発光薬、ビ
オチン基、二次レポーターにより認識される予め決定さ
れたポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパ
ーペア配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、
エピトープタグ）。いくつかの態様においては、標識は
潜在的な立体妨害を軽減するためにさまざまな長さのス
ペーサーアームにより連結される。
【００５６】基本的な抗体構造単位は４量体を含むとい
うことが知られている。それぞれの４量体は２つの同一
の一組のポリペプチド鎖から成り、それぞれの組は１の
「軽」（“ｌｉｇｈｔ”）（約２５ｋＤａ）と１の
「重」（“ｈｅａｖｙ”）鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を
もつ。それぞれの鎖のアミノ末端部分は、抗原認識に主
要な責任をもつ約１００から１１０以上のアミノ酸の可
変領域を含む。それぞれの鎖のカルボキシル末端部分は
エフェクター機能に主要な責任をもつ定常領域と定義さ
れる。ヒト軽鎖はカッパー及びラムダ軽鎖に分類され
る。重鎖はミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイ
プシロンに分類され、そして、その抗体のアイソタイプ
はそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇ
Ｅとして定義される。軽及び重鎖中で可変及び定常領域
が約１２以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結されて
おり、重鎖は約１０以上のアミノ酸の「Ｄ」領域をも含
む。一般的にはＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ Ｃｈ． ７（Ｐａｕｌ， Ｗ．， ｅｄ．，
２ｎｄ ｅｄ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．
Ｙ．（１９８９））を参照のこと。それぞれの軽／重鎖
の一組の可変領域は、抗体結合部位を形成する。
【００５７】したがって、無傷のＩｇＧ抗体は２つの結
合部位をもつ。両機能的又は両特異的な抗体中を除い
て、２つの結合部位は同じである。その鎖は全て、相補
性決定領域又はＣＤＲｓとも呼ばれる３つの超可変領域
により連結された、比較的保存されたフレームワーク領
域（ＦＲ）の同じ一般的な構造を示す。それぞれの組の
２つの鎖の上記ＣＤＲｓはフレームワーク領域により整
列され、特異的なエピトープに結合することができる。
Ｎ末端からＣ末端まで、軽及び重鎖の両方はドメインＦ
Ｒ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ
３、及びＦＲ４を含む。それぞれのドメインへのアミノ
酸の割り当てはＫａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，
Ｍｄ．（１９８７ ａｎｄ １９９１））、又はＣｈ
ｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏ
ｌ． １９６：９０１−９１７（１９８７）；Ｃｈｏｔ
ｈｉａ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８
−８８３（１９８９）の定義に従う。
【００５８】本発明において使用される上記抗体は、好
ましくはヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する細胞に由
来する。トランスジェニックマウスの使用は上記「ヒ
ト」抗体を作出するために、本技術分野において知られ
ている。上記方法の一つはＭｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．
Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６−１
５６（１９９７）、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｊａｋｏｂｏ
ｖｉｔｓ Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８：４８３
−４９５（１９９８）、及び（１９９６年１２月３日出
願の）米国特許出願第０８／７５９，６２０号中に示さ
れる。ヒト抗体を得るための上記マウスの使用は、（１
９９０年１月１２日出願の）米国特許出願第０７／４６
６，００８号、（１９９０年１１月８日出願の）同第０
７／６１０，５１５号、（１９９２年７月２４日出願
の）同第０７／９１９，２９７号、（１９９２年７月３
０日出願の）同第０７／９２２，６４９号、（１９９３
年３月１５日出願の）同第０８／０３１，８０１号、
（１９９３年８月２７日出願の）同第０８／１１２，８
４８号、（１９９４年４月２８日出願の）同第０８／２
３４，１４５号、（１９９５年１月２０日出願の）同第
０８／３７６，２７９号、（１９９５年４月２７日出願
の）同第０８／４３０，９３８号、（１９９５年６月５
日出願の）同第０８／４６４，５８４号、（１９９５年
６月５日出願の）同第０８／４６４，５８２号、（１９
９５年６月５日出願の）同第０８／４６３，１９１号、
（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４６２，８３
７号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８／４８
６，８５３号、（１９９５年６月５日出願の）同第０８
／４８６，８５７号、（１９９５年６月５日出願の）同
第０８／４８６，８５９号、（１９９５年６月５日出願
の）同第０８／４６２，５１３号、（１９９６年１０月
２日出願の）同第０８／７２４，７５２号、及び（１９
９６年１２月３日出願の）同第０８／７５９，６２０号
中にも示される。Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ
ｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６−１５６（１
９９７）及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｊａｋｏｂｏｖｉｔ
ｓ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ． １８８：４８３−４９５
（１９９８）も参照のこと。（１９９６年６月１２日発
行の）ヨーロッパ特許ＥＰ ０ ４６３ １５１、（１
９９４年２月３日公開の）国際特許出願公開第ＷＯ ９
４／０２６０２号、（１９９６年１０月３１日公開の）
国際特許出願公開第ＷＯ ９６／３４０９６号、及び
（１９９８年６月１１日公開の）第ＷＯ ９８／２４８
９３号も参照のこと。
【００５９】ヒト抗体を作出するトランスジェニックマ
ウスを作るためのもうひとつの方法は、外因性のＩｇ座
が、上記Ｉｇ座の（個々の遺伝子の）断片の含有物にか
けて似通っている「ミニローカス」（“ｍｉｎｉｌｏｃ
ｕｓ”）法である。１以上のＶＨ遺伝子、１以上のＤＨ
遺伝子、１以上のＪＨ遺伝子、ミュー定常領域、及び二
次定常領域（好ましくはガンマ定常領域）が、動物への
挿入のための構築物に形成される。Ｓｕｒａｎｉ ｅｔ
ａｌ． の米国特許第５，５４５，８０７号、及びそ
れぞれＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｋａｙの米国特許第
５，５４５，８０６号、同第５，６２５，８２５号、同
第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、
同第５，６６１，０１６号、同第５，７７０，４２９
号、同第５，７８９，６５０号、及び同第５，８１４，
３１８号、Ｋｒｉｍｐｅｎｆｏｒｔａｎｄ Ｂｅｒｎｓ
の米国特許第５，５９１，６６９号、Ｂｅｒｎｓ ｅｔ
ａｌ．の米国特許第５，６１２，２０５号、同第５，
７２１，３６７号、同第５，７８９，２１５号、及びＣ
ｈｏｉ ａｎｄ Ｄｕｎｎの米国特許第５，６４３，７
６３号、及びＧｅｎＰｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌの（１９９０年８月２９日出願の）米国特許出願
第０７／５７４，７４８号、（１９９０年８月３１日出
願の）同第０７／５７５，９６２号、（１９９１年１２
月１７日出願の）同第０７／８１０，２７９号、（１９
９２年３月１８日出願の）同第０７／８５３，４０８
号、（１９９２年６月２３日出願の）同第０７／９０
４，０６８号、（１９９２年１２月１６日出願の）同第
０７／９９０，８６０号、（１９９３年４月２６日出願
の）同第０８／０５３，１３１号、（１９９３年７月２
２日出願の）同第０８／０９６，７６２号、（１９９３
年１１月１８日出願の）同第０８／１５５，３０１号、
（１９９３年１２月３日出願の）同第０８／１６１，７
３９号、（１９９３年１２月１０日出願の）同第０８／
１６５，６９９号、（１９９４年３月９日出願の）同第
０８／２０９，７４１号を参照のこと。ヨーロッパ特許
第５４６ ０７３ Ｂ１号、国際特許出願公開第ＷＯ
９２／０３９１８号、ＷＯ ９２／２２６４５、ＷＯ
９２／２２６４７、ＷＯ ９２／２２６７０、ＷＯ ９
３／１２２２７、ＷＯ ９４／００５６９、ＷＯ ９４
／２５５８５、ＷＯ ９６／１４４３６、ＷＯ ９７／
１３８５２、及びＷＯ ９８／２４８８４も参照のこ
と。
【００６０】他の態様においては、本明細書に係る方法
において使用される上記抗体は完全にヒトのものではな
いが、「ヒト化」（“ｈｕｍａｎｉｚｅｄ”）されてい
る。特に、マウスの抗体又は他の種からの抗体は本技術
分野において周知の技術を用いてヒト化又は霊長類化さ
れうる。例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ
Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４：４３−４６（１
９９３）及びＷｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ． Ｃｒｉｔ．
Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２１２５
−１６８（１９９２）を参照のこと。上記抗体はＣＨ
１、ＣＨ２、ＣＨ３、ヒンジドメイン、及び／又はフレ
ームワークドメインを対応するヒト配列に置換するため
に、組み換えＤＮＡ技術により作り変えることもできる
（ＷＯ ９２／０２１９０及び米国特許第５，５３０，
１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，６９
３，７６１号、同第５，６９３，７９２号、同第５，７
１４，３５０号、及び同第５，７７７，０８５号を参照
のこと）。また、キメラ免疫グロブリン遺伝子の構築の
ためのＩｇ ｃＤＮＡの使用は、本技術分野において知
られており（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ． Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．
８４：３４３９（１９８７）及びＪ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１３９：３５２１（１９８７））、ｍＲＮＡがハイ
ブリドーマ又は他の抗体産生細胞から単離され、ｃＤＮ
Ａを作出するために使用される。目的のｃＤＮＡは特異
的なプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応により増
幅されうる（米国特許第４，６８３，１９５号及び同第
４，６８３，２０２号）。あるいは、目的の配列を単離
するために、ライブラリーが作られ、ふるいにかけられ
る。上記抗体の上記可変領域をコードするＤＮＡ配列
は、それからヒト定常領域配列に融合される。ヒト定常
領域遺伝子の配列はＫａｂａｔｅｔ ａｌ．（１９９
１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏ
ｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，
Ｎ．Ｉ．Ｈ． ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ． ９１
−３２４２中で見ることができる。ヒトＣ領域遺伝子は
既知のクローンから容易に入手できる。アイソタイプの
選択は、補完的な固定、又は抗体依存性の細胞毒性にお
ける活性のような、所望のエフェクター機能により左右
されであろう。好ましいアイソタイプはＩｇＧ１、Ｉｇ
Ｇ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４である。本発明に係る抗
体に特に好ましいアイソタイプはＩｇＧ２及びＩｇＧ４
である。ヒト軽鎖の定常領域、カッパー又はラムダのい
ずれも使用されうる。それからキメラヒト化抗体は慣用
の方法により発現されうる。
【００６１】上記のように、本発明は（本明細書中で
「抗体」（“ａｎｔｉｂｏｄｙ”）の定義に含まれる）
抗体断片の使用を含む。ＦＶ、Ｆ（ａｂ’）２及びＦａ
ｂのような抗体断片は、例えば、プロテアーゼ又は化学
的切断による、無傷のタンパク質の切断により調製され
うる。あるいは、切断された遺伝子が設計される。例え
ば、上記Ｆ（ａｂ’）２断片の一部をコードするキメラ
遺伝子は、切断された分子を産出するための翻訳停止コ
ドンが後に続く、Ｈ鎖のＣＨ１ドメインとヒンジ領域を
コードするＤＮＡ配列を含むであろう。
【００６２】ある取り組みでは、上記重及び軽鎖のＪ領
域をコードするコンセンサス配列は、Ｖ領域セグメント
のヒトＣ領域セグメントへの連続した連結に有用な制限
酵素サイトを上記Ｊ領域に導入するためにプライマーと
して使用するためのオリゴヌクレオチドを設計するため
に使用しうる。Ｃ領域のｃＤＮＡはヒト配列中と類似の
位置に制限酵素部位を作るための位置特異的突然変異に
より調節されうる。
【００６３】本発明において使用される抗体の取得に使
用するための発現ベクターはプラスミド、レトロウイル
ス、コスミド、ＹＡＣｓ、エピソーム由来のＥＢＶ等を
含む。都合の良いベクターは通常、どんなＶＨ又はＶＬ
配列でも容易に挿入及び発現することができるように作
り変えられた適当な制限酵素部位をもつ、機能的に完全
なヒトＣＨ又はＣＬ免疫グロブリン配列をコードするベ
クターである。上記ベクターでは、スプライシングは通
常挿入されたＪ領域中のスプライスドナー部位と上記の
ヒトＣ領域のスプライスアクセプター部位との間、及び
ヒトＣＨエクソン中に生じるスプライス領域で起こる。
ポリアデニル化及び翻訳停止は上記コード領域の下流の
天然の染色体部位で起こる。結果として生じるキメラ抗
体は、例えば、ＳＶ−４０初期プロモーター（Ｏｋａｙ
ａｍａ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏ．
３：２８０（１９８３））のようなレトロウイルスＬ
ＴＲｓ、ラウス肉腫ウイルスＬＴＲ（Ｇｏｒｍａｎ ｅ
ｔ ａｌ． Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ． ７９：６７７７（１９
８２））、及びモロニーマウス白血病ウイルスＬＴＲ
（Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ４
１：８８５（１９８５））；天然Ｉｇプロモーター等を
含む、強力なプロモーターに連結されうる。
【００６４】本発明の実施において有用なヒト抗体又は
他の種からの抗体は、非限定的に、ファージディスプレ
イ、レトロウイルスディスプレイ、リボソーマルディス
プレイ、及び本技術分野において周知の他の技術を含
む、ディスプレイ型技術を通しても作出されうる。結果
として生じる分子は、上記技術は本技術分野で周知なの
で、アフィニティー成熟のような追加の成熟にかけられ
うる。Ｗｒｉｇｈｔ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ， Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４：４３−４６（１９９
３）、Ｈａｎｅｓ ａｎｄ Ｐｌｕｃｔｈａｕ ＰＮＡ
Ｓ ＵＳＡ ９４：４９３７−４９４２（１９９７）
（リボソーマルディスプレイ）、Ｐａｒｍｌｅｙａｎｄ
Ｓｍｉｔｈ Ｇｅｎｅ ７３：３０５−３１８（１９
８８）（ファージディスプレイ）、Ｓｃｏｔｔ ＴＩＢ
Ｓ １７：２４１−２４５（１９９２）、Ｃｗｉｒｌａ
ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８７：６３７８−
６３８２（１９９０）、Ｒｕｓｓｅｌ ｅｔ ａｌ．
Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２１：１
０８１−１０８５（１９９３）、Ｈｏｇａｎｂｏｏｍ
ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖｉｅｗｓ １
３０：４３−６８（１９９２）、Ｃｈｉｓｗｅｌｌ ａ
ｎｄ ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ＴＩＢＴＥＣＨ １０：
８０−８４（１９９２）、及び米国特許第５，７３３，
７４３号。ディスプレイ技術がヒト以外の抗体を作出す
るために利用される場合、上記抗体は上記のようにヒト
化されうる。
【００６５】これらの技術を用いて、抗体はＣＴＬＡ−
４発現細胞、ＣＴＬＡ−４それ自体、ＣＴＬＡ−４の形
態、そのエピトープ又はペプチド、及び上記のような活
性についてあとでふるいにかけることができるその発現
ライブラリー（例えば、米国特許第５，７０３，０５７
号を参照のこと）を生じうる。
【００６６】本発明において使用するために作出される
抗体は、特定の所望のアイソタイプをはじめから所有す
る必要はない。むしろ、作出される抗体はどんなアイソ
タイプを所有することもでき、そしてその後で慣用の技
術を用いてアイソタイプを変換することができる。これ
らは直接組み換え技術（例えば、米国特許第４，８１
６，３９７号を参照のこと）、及び細胞−細胞融合技術
（例えば、（１９９６年１０月１１日出願の）米国特許
出願第０８／７３０，６９３号を参照のこと）を含む。
【００６７】上記のように、本発明に係る抗体のエフェ
クター機能はアイソタイプ変換によりさまざまな治療用
途のためのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、
ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、又はＩｇＭに変えられうる。
さらに、細胞を破壊する補体への依存性は、例えば、両
特異的物質、免疫毒、又は放射性標識の利用を通じて回
避されうる。
【００６８】（ｉ）１つはＣＴＬＡ−４に特異性をも
ち、他方は二次分子に特異性をもつ２つの抗体、（ii）
ＣＴＬＡ−４に特異的な１の鎖と二次分子に特異的な２
つめの鎖とをもつ１の抗体、又は（iii ）ＣＴＬＡ−４
と他の分子に特異性をもつ単鎖抗体を含む、両特異的抗
体が作出されうる。上記両特異的抗体は、例えば、Ｆａ
ｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ４：７２−８１（１９９４）、Ｗｒｉｇｈｔ ａ
ｎｄ Ｈａｒｒｉｓ、 ｓｕｐｒａ、 ａｎｄＴｒａｕ
ｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎ
ｃｅｒ （Ｓｕｐｐｌ．）７：５１−５２（１９９２）
のような、周知の技術を用いて作出されうる。
【００６９】本発明において使用されるための抗体は、
「カッパーボディー」（“ｋａｐｐａｂｏｄｉｅｓ”）
（Ｉｌｌ ｅｔ ａｌ． “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃ
ｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｙｂｒｉｄ ｉ
ｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｄｏｍａｉｎ ｗｉｔｈ
ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｂｏｔｈ ｈｅａｖｙ
ａｎｄ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ
ｒｅｇｉｏｎｓ”Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ １０：９４
９−５７（１９９７））、「ミニボディー」（“ｍｉｎ
ｉｂｏｄｉｅｓ”）（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．
“Ｔｈｅ ａｆｆｉｎｉｔｙ−ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏ
ｆ ａ ｍｉｎｉｂｏｄｙ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｌ
ｅｕｋｉｎ−６” ＥＭＢＯ Ｊ １３：５３０３−９
（１９９４））、「ダイアボディー」（“ｄｉａｂｏｄ
ｉｅｓ”）（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ． “‘Ｄ
ｉａｂｏｄｉｅｓ’：ｓｍａｌｌ ｂｉｖａｌｅｎｔ
ａｎｄ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆ
ｒａｇｍｅｎｔｓ” ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９０：６４４
４−６４４８（１９９３））、及び「ヤーヌシン」
（“ｊａｎｕｓｉｎｓ”）（Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅ
ｔ ａｌ． “Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｉｎｇｌｅ
ｃｈａｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ （Ｊａｎｕｓｉｎ
ｓ） ｔａｒｇｅｔ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｌｙｍｐｈ
ｏｃｙｔｅｓ ｏｎ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅ
ｌｌｓ” ＥＭＢＯ Ｊ １０：３６５５−３６５９
（１９９１）及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．
“Ｊａｎｕｓｉｎ：ｎｅｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄ
ｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅａｇ
ｅｎｔｓ” Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ
７：５１−５２（１９９２））をも含む。
【００７０】使用される抗体は、慣用の方法により免疫
毒として作用するように調節されうる。例えば、Ｖｉｔ
ｅｔｔａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４：２５２
（１９９３）を参照のこと。また、米国特許第５，１９
４，５９４号も参照のこと。放射性標識抗体も周知の技
術を用いて調製されうる。例えば、Ｊｕｎｇｈａｎｓｅ
ｔ ａｌ． ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ ６５５−６８
６（２ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈａｆｎｅｒ ａｎｄ
Ｌｏｎｇｏ， ｅｄｓ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ
Ｒａｖｅｎ（１９９６））を参照のこと。また、米国特
許第４，６８１，５８１号、同第４，７３５，２１０
号、同第５，１０１，８２７号、同第５，１０２，９９
０号（ＲＥ ３５，５００）、同第５，６４８，４７１
号、及び同第５，６９７，９０２号も参照のこと。
【００７１】本発明の実施において有用な特定の抗体
は、ＷＯ ００／３７５０４中に示される抗体、及び指
定された３．１．１、４．１．１、４．８．１、４．１
０．２、４．１３．１、４．１４．３、６．１．１、１
１．２．１、１１．６．１、１１．７．１、１２．３．
１．１、及び１２．９．１．１を含む。配列上の情報は
本明細書中に提供されているが、さらなる情報はＷＯ
００／３７５０４中に見ることができる。これらの抗体
は、ヒトカッパー軽鎖を伴う全長ヒトＩｇＧ２、又はＩ
ｇＧ４重鎖のどちらかである。特に、本発明はこれらの
抗体のアミノ酸配列をもつ抗体の使用に関する。本発明
は、上記のようなＣＤＲ領域中に変化をもつ抗体に加え
て、これらの抗体の重及び軽鎖のＣＤＲｓのアミノ酸配
列をもつ抗体にも関する。
【００７２】本発明において使用される抗体は非常に高
いアフィニティーをもつことが好ましく、固相又は液相
で測定したとき典型的には約１０−９〜約１０−１１Ｍ
のＫｄをもつ。
【００７３】本発明において使用される抗体はハイブリ
ドーマ細胞系以外の細胞系において発現しうる。特定の
抗体のｃＤＮＡ又はゲノムクローンをエンコードする配
列は適当な哺乳動物又は非哺乳動物の宿主細胞の形質転
換のために使用されうる。形質転換は、米国特許第４，
３９９，２１６号、同第４，９１２，０４０号、同第
４，７４０，４６１号、及び同第４，９５９，４５５号
により例示されるように、例えば、ウイルス中（又はウ
イルスベクター中）にポリヌクレオチドを包含し、その
ウイルス（又はベクター）で宿主細胞を形質転換するこ
とを含む、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するため
のいずれの知られた方法により、又は本技術分野におい
て知られたトランスフェクション法により、行われう
る。異種ポリヌクレオチドを哺乳動物細胞に導入するた
めの方法は本技術分野において周知であり、非限定的
に、デキストラン仲介トランスフェクション法、燐酸カ
ルシウム沈降法、ポリブレン仲介トランスフェクション
法、プロトプラスト融合法、エレクトロポーレーション
法、粒子ボンバードメント法、リポソーム、ペプチド複
合物、デンドリマー中にポリヌクレオチドを詰めるこ
と、及び核へのそのＤＮＡの直接のマイクロインジェク
ションを含む。
【００７４】発現のための宿主として入手可能な哺乳動
物細胞系は本技術分野において周知であり、そして、非
限定的に、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細
胞、ＮＳＯ０、ＨｅＬａ細胞、仔ハムスター腎臓（ＢＨ
Ｋ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、及びヒト肝細胞癌
細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）を含む、Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞系を含
む。菌、酵母、昆虫、及び植物細胞を含む、非哺乳動物
細胞も使用しうる。糖化を排除するための抗体ＣＨ２ド
メインの位置特異的突然変異は、免疫原性、薬物速度
論、及び／又は非ヒト糖化の結果として生じるエフェク
ター機能のいずれかにおける変化を回避するために好ま
しいこともある。発現のグルタミン合成酵素系は、ヨー
ロッパ特許第２１６，８４６号、同第２５６，０５５
号、及び同第３２３，９９７号並びにヨーロッパ特許出
願第８９３０３９６４．４号に関係して、全体として又
は部分的に考察されている。
【００７５】本発明において使用するための抗体は、目
的の免疫グロブリン重及び軽鎖配列及びその配列からの
回収されうる形態でその抗体を産生することにおいてト
ランスジェニックである、哺乳動物又は植物の世代を通
じて遺伝子導入で作出することもできる。トランスジェ
ニック抗体はヤギ、ウシ、又は他の哺乳動物の乳中に産
生されるか、そこから回収されうる。例えば、米国特許
第５，８２７，６９０号、同第５，７５６，６８７号、
同第５，７５０，１７２号、及び同第５，７４１，９５
７号を参照のこと。
【００７６】図１は次の抗ＣＴＬＡ−４抗体の全長ヌク
レオチド及びアミノ酸配列を示す：４．１．１： 全長４．１．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２
（ａ）、ゲノム ２２（ｂ）、及びアミノ酸２２
（ｃ））；全長無糖化４．１．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２
（ｄ）及びアミノ酸 ２２（ｅ））；４．１．１軽鎖
（ｃＤＮＡ ２２（ｆ）及びアミノ酸 ２２（ｇ））；４．８．１： 全長４．８．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２
（ｈ）及びアミノ酸 ２２（ｉ））；４．８．１軽鎖
（ｃＤＮＡ ２２（ｊ）及びアミノ酸 ２２（ｋ））；６．１．１： 全長６．１．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２
（ｌ）及びアミノ酸 ２２（ｍ））；６．１．１軽鎖
（ｃＤＮＡ ２２（ｎ）及びアミノ酸２２（ｏ））；１１．２．１： 全長１１．２．１重鎖（ｃＤＮＡ ２２
（ｐ）及びアミノ酸 ２２（ｑ））；及び１１．２．１
軽鎖（ｃＤＮＡ ２２（ｒ）及びアミノ鎖 ２２
（ｓ））。
【００７７】シグナルペプチド配列は太大文字で示す。
全長４．１．１ゲノムＤＮＡ配列（図１（ｂ））中のオ
ープンリーディングフレームは下線で示す。無糖化４．
１．１重鎖を作出するために導入された変異と結果とし
て生じる変化（Ｎ２９４Ｑ）は二重下線及び太字（ｃＤ
ＮＡ（図１（ｂ）及びアミノ酸（図１（ｃ））で示す。
【００７８】図２は、クローン４．１．１、４．８．
１、４．１４．３、６．１．１、３．１．１、４．１
０．２、４．１３．１、１１．２．１、１１．６．１、
１１．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．
１の予想される重鎖アミノ鎖配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ
ＤＰ−５０（３−３３）アミノ酸配列との配列比較を
示す。ＤＰ−５０ ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クロー
ン中のその配列との相違は太字で示す。この図は抗体の
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列の位置をも示す。
ＣＤＲ１及びＣＤＲ２の配列の位置は示された表の余白
中に矢印で示す。ＣＤＲ３のアミノ末端も余白中に示す
が、カルボキシ末端は可変で、配列のちょうどＮ末端の
アミノ酸で終わる。
【００７９】図３はクローン２．１．３の予想される重
鎖アミノ酸配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−６５（４
−３１）アミノ酸配列との配列比較を示す。ＤＰ−６５
ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列と
の相違は太字で示す。この図は、抗体のＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。
【００８０】図４はクローン４．１．１、４．８．１、
４．１４．３、６．１．１、４．１０．２、及び４．１
３．１の予想されるカッパー軽鎖アミノ酸配列と、ｇｅ
ｒｍｌｉｎｅ Ａ２７アミノ酸配列との配列比較を示
す。Ａ２７ ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中の
その配列との相違は太字で示す。この図は、抗体のＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示
す。クローン４．８．１、４．１４．３、及び６．１．
１のＣＤＲ１中の見かけの欠失は「０ｓ」で示す。
【００８１】図５はクローン３．１．１、１１．２．
１、１１．６．１、及び１１．７．１の予想されるカッ
パー軽鎖のアミノ酸配列とｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｏ１２ア
ミノ酸配列との配列比較を示す。Ｏ１２ ｇｅｒｍｌｉ
ｎｅ配列と上記クローン中のその配列との相違は太字で
示す。この図は抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ
３配列の位置を下線で示す。
【００８２】図６はクローン２．１．３の予想されるカ
ッパー軽鎖アミノ酸配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ１０
／Ａ２６アミノ酸配列との配列比較を示す。Ａ１０／Ａ
２６ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列
との相違は太字で示す。この図は、抗体のＣＤＲ１、Ｃ
ＤＲ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。
【００８３】図７はクローン１２．３．１の予想される
カッパー軽鎖アミノ酸配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ１
７アミノ酸配列との配列比較を示す。Ａ１７ ｇｅｒｍ
ｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列との相違は太
字で示す。この図は、抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び
ＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。
【００８４】図８はクローン１２．９．１の予想される
カッパー軽鎖アミノ酸配列とｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ３／
Ａ１９アミノ酸配列との配列比較を示す。Ａ３／Ａ１９
ｇｅｒｍｌｉｎｅ配列と上記クローン中のその配列と
の相違は太字で示す。この図は、抗体のＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２、及びＣＤＲ３配列の位置を下線で示す。
【００８５】次の表は本発明に係る抗体のためのＨ及び
Ｌ鎖のＦＲ及びＣＤＲ領域のｇｅｒｍｌｉｎｅからのア
ミノ酸変化の数を示す：
【００８６】
【表１】
【００８７】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> PFIZER PRODUCTS INC. <120> USES OF ANTI-CTLA-4 ANTIBODIES <130> PC23019A <140> B025851 <141> 2002-5-23 <150> 60/293042 <151> 2001-05-23 <160> 39 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 1392 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360 ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540 ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720 gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840 gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900 cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960 gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020 aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080 gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200 gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380 ccgggtaaat ga 1392 <210> 2 <211> 1999 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360 ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agctagcacc 420 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540 ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttggtga gaggccagct 720 cagggaggga gggtgtctgc tggaagccag gctcagccct cctgcctgga cgcaccccgg 780 ctgtgcagcc ccagcccagg gcagcaaggc aggccccatc tgtctcctca cccggaggcc 840 tctgcccgcc ccactcatgc tcagggagag ggtcttctgg ctttttccac caggctccag 900 gcaggcacag gctgggtgcc cctaccccag gcccttcaca cacaggggca ggtgcttggc 960 tcagacctgc caaaagccat atccgggagg accctgcccc tgacctaagc cgaccccaaa 1020 ggccaaactg tccactccct cagctcggac accttctctc ctcccagatc cgagtaactc 1080 ccaatcttct ctctgcagag cgcaaatgtt gtgtcgagtg cccaccgtgc ccaggtaagc 1140 cagcccaggc ctcgccctcc agctcaaggc gggacaggtg ccctagagta gcctgcatcc 1200 agggacaggc cccagctggg tgctgacacg tccacctcca tctcttcctc agcaccacct 1260 gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1320 cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag 1380 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc acgggaggag 1440 cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg 1500 aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa 1560 accatctcca aaaccaaagg tgggacccgc ggggtatgag ggccacatgg acagaggccg 1620 gctcggccca ccctctgccc tgggagtgac cgctgtgcca acctctgtcc ctacagggca 1680 gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca 1740 ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga 1800 gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacacct cccatgctgg actccgacgg 1860 ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt 1920 cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc 1980 cctgtctccg ggtaaatga 1999 <210> 3 <211> 463 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 20 25 30 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Ser His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Phe Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 130 135 140 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 145 150 155 160 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 165 170 175 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 180 185 190 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 195 200 205 Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 210 215 220 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 225 230 235 240 Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 245 250 255 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 260 265 270 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 275 280 285 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 290 295 300 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 305 310 315 320 Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 325 330 335 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 340 345 350 Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 355 360 365 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 370 375 380 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 385 390 395 400 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 405 410 415 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 420 425 430 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 435 440 445 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 460 <210> 4 <211> 1392 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360 ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540 ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720 gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840 gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900 cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttccaaa gcacgttccg tgtggtcagc 960 gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020 aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080 gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200 gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380 ccgggtaaat ga 1392 <210> 5 <211> 463 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 20 25 30 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Ser His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Phe Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 130 135 140 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 145 150 155 160 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 165 170 175 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 180 185 190 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 195 200 205 Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 210 215 220 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 225 230 235 240 Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 245 250 255 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 260 265 270 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 275 280 285 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 290 295 300 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Gln Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 305 310 315 320 Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 325 330 335 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 340 345 350 Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 355 360 365 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 370 375 380 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 385 390 395 400 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 405 410 415 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 420 425 430 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 435 440 445 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 460 <210> 6 <211> 708 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcagcttct tagcctggta ccagcagaga 180 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 240 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 300 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta cctcaccctg gacgttcggc 360 caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 660 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 708 <210> 7 <211> 235 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro 65 70 75 80 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 100 105 110 Gly Thr Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 130 135 140 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 145 150 155 160 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 165 170 175 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 180 185 190 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 195 200 205 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 210 215 220 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 8 <211> 1395 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtacagcgt ctggattcac cttcagtaac tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaataa acactatgga 240 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agtgacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggagagaga 360 ctggggtcct actttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc 420 accaagggcc catcggtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca 480 gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540 tcaggcgctc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccagctg tcctacagtc ctcaggactc 600 tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcaact tcggcaccca gacctacacc 660 tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agacagttga gcgcaaatgt 720 tgtgtcgagt gcccaccgtg cccagcacca cctgtggcag gaccgtcagt cttcctcttc 780 cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 840 gtggacgtga gccacgaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 900 gtgcataatg ccaagacaaa gccacgggag gagcagttca acagcacgtt ccgtgtggtc 960 agcgtcctca ccgttgtgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1020 tccaacaaag gcctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa agggcagccc 1080 cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1140 agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200 aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acacctccca tgctggactc cgacggctcc 1260 ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1320 tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1380 tctccgggta aatga 1395 <210> 9 <211> 464 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 20 25 30 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Asn Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Gly 65 70 75 80 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Glu Arg Leu Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 130 135 140 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 145 150 155 160 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 165 170 175 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 180 185 190 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 195 200 205 Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 210 215 220 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys 225 230 235 240 Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser 245 250 255 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 260 265 270 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 275 280 285 Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 290 295 300 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val 305 310 315 320 Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 325 330 335 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 340 345 350 Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 355 360 365 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 370 375 380 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 385 390 395 400 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp 405 410 415 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 420 425 430 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 435 440 445 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 460 <210> 10 <211> 702 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120 ctctcctgca ggaccagtgt tagcagcagt tacttagcct ggtaccagca gaaacctggc 180 caggctccca ggctcctcat ctatggtgca tccagcaggg ccactggcat cccagacagg 240 ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc actctcacca tcagcagact ggagcctgaa 300 gattttgcag tctattactg tcagcagtat ggcatctcac ccttcacttt cggcggaggg 360 accaaggtgg agatcaagcg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt ag 702 <210> 11 <211> 233 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Val Ser 35 40 45 Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg 50 55 60 Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg 65 70 75 80 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg 85 90 95 Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile 100 105 110 Ser Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 115 120 125 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 130 135 140 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 145 150 155 160 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 165 170 175 Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 180 185 190 Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 195 200 205 Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 210 215 220 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 12 <211> 1392 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtcgagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtacagcgt ctggattcac cttcagtagt tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagcaataa acactatgca 240 gactccgcga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agccggactg 360 ctgggttact ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540 ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc 660 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720 gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780 ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 840 gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 900 cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960 gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020 aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080 gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140 ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200 gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260 ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1320 tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1380 ccgggtaaat ga 1392 <210> 13 <211> 463 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Glu 20 25 30 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Gly Leu Leu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 130 135 140 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 145 150 155 160 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 165 170 175 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 180 185 190 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 195 200 205 Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 210 215 220 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 225 230 235 240 Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 245 250 255 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 260 265 270 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 275 280 285 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 290 295 300 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 305 310 315 320 Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 325 330 335 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 340 345 350 Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 355 360 365 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 370 375 380 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 385 390 395 400 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 405 410 415 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 420 425 430 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 435 440 445 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 460 <210> 14 <211> 705 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 120 ctctcctgta gggccagtca aagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 180 ggccaggctc ccaggcccct catctatggt gtatccagca gggccactgg catcccagac 240 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 300 gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatggtatct caccattcac tttcggccct 360 gggaccaaag tggatatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705 <210> 15 <211> 234 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 50 55 60 Arg Pro Leu Ile Tyr Gly Val Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly 100 105 110 Ile Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 115 120 125 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 130 135 140 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 145 150 155 160 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 180 185 190 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 195 200 205 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 210 215 220 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 16 <211> 1413 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaataa atactatgca 240 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatccgagg 360 ggagctaccc tttactacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 420 accgtctcct cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 480 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 540 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 600 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 660 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 720 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 780 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 900 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 960 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 1020 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1140 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1200 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1260 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1413 <210> 17 <211> 451 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140 Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu 210 215 220 Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 18 <211> 714 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc 60 agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120 gtcaccatca cttgccgggc aagtcagagc attaacagct atttagattg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagcccctaa actcctgatc tatgctgcat ccagtttgca aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagtctg 300 caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagtatt acagtactcc attcactttc 360 ggccctggga ccaaagtgga aatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta gtga 714 <210> 19 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 20 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile 1 5 10 15 Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr 20 25 30 Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile 35 40 45 Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val 50 55 60 Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 65 70 75 <210> 21 <211> 172 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Ile Leu Ser Leu Thr Cys 1 5 10 15 Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly His Tyr Trp Ser Trp 20 25 30 Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr 35 40 45 Tyr Ile Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr 50 55 60 Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser 65 70 75 80 Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly 85 90 95 Asp Tyr Tyr Gly Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys 115 120 125 Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 130 135 140 Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 145 150 155 160 Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 <210> 22 <211> 96 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 <210> 23 <211> 141 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu 1 5 10 15 Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr 20 25 30 Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser 35 40 45 Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 50 55 60 Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala 65 70 75 80 Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln 85 90 95 Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe 100 105 110 Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val 115 120 125 Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 <210> 24 <211> 141 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu 1 5 10 15 Ser Cys Arg Thr Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 20 25 30 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg 35 40 45 Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 50 55 60 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr 65 70 75 ８０ 85 90 95 Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 100 105 110 Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 115 120 125 Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln 130 135 140 <210> 25 <211> 139 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg 1 5 10 15 Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 20 25 30 Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 35 40 45 Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 50 55 60 Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 65 70 75 80 Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val 85 90 95 Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 100 105 110 Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu 115 120 125 Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln 130 135 <210> 26 <211> 142 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu 1 5 10 15 Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln 20 25 30 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Gly Val Ser Ser 35 40 45 Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 50 55 60 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val 65 70 75 80 Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly 85 90 95 Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile 100 105 110 Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val 115 120 125 Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln 130 135 140 <210> 27 <211> 142 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser 1 5 10 15 Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln 20 25 30 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Pro Ser Ser 35 40 45 Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Ser Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 50 55 60 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Leu 65 70 75 80 Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly 85 90 95 Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile 100 105 110 Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val 115 120 125 Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln 130 135 140 <210> 28 <211> 146 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu 1 5 10 15 Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln 20 25 30 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser 35 40 45 Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 50 55 60 Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val 65 70 75 80 Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly 85 90 95 Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile 100 105 110 Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val 115 120 125 Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys 130 135 140 Gly Gly 145 <210> 29 <211> 95 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro 85 90 95 <210> 30 <211> 152 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 1 5 10 15 Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Ile Trp Tyr Gln 20 25 30 Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Leu Ile Ser Ala Thr Ser Ile 35 40 45 Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr 50 55 60 Asn Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu His Pro Glu Asp Phe Ala Thr 65 70 75 80 Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly 85 90 95 Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile 100 105 110 Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val 115 120 125 Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys 130 135 140 Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 145 150 <210> 31 <211> 139 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 1 5 10 15 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys 20 25 30 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 50 55 60 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 65 70 75 80 Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 85 90 95 Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 100 105 110 Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 115 120 125 Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135 <210> 32 <211> 134 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 1 5 10 15 Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr 20 25 30 Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Val Ala Ser 35 40 45 Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Gly Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly 50 55 60 Pro Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 65 70 75 80 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro 85 90 95 Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe 100 105 110 Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val 115 120 125 Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 <210> 33 <211> 150 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 1 5 10 15 Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Cys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr 20 25 30 Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser 35 40 45 Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 50 55 60 Ile Asp Cys Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 65 70 75 80 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro 85 90 95 Gly Thr Arg Val Asp Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe 100 105 110 Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val 115 120 125 Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp 130 135 140 Lys Val Asp Asn Ala Tyr 145 150 <210> 34 <211> 96 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Gln 85 90 95 <210> 35 <211> 155 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr 1 5 10 15 Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln 20 25 30 Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 50 55 60 Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr 65 70 75 80 Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 85 90 95 Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 100 105 110 Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 115 120 125 Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val 130 135 140 Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 <210> 36 <211> 100 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro 100 <210> 37 <211> 139 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 37 Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 1 5 10 15 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn 20 25 30 Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys 35 40 45 Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp 65 70 75 80 Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Ser His Trp Pro Pro Thr Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 100 105 110 Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 115 120 125 Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 130 135 <210> 38 <211> 100 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro 100 <210> 39 <211> 133 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu 1 5 10 15 His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly 20 25 30 Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly 35 40 45 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 50 55 60 Lys Leu Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met 65 70 75 80 Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu 85 90 95 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 100 105 110 Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 115 120 125 Asn Phe Tyr Pro Arg 130
【図面の簡単な説明】
【図１】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．１；
６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド及び
アミノ酸配列。配列番号１。
【図２】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．１；
６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド及び
アミノ酸配列。配列番号２。
【図３】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．１；
６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド及び
アミノ酸配列。配列番号３。
【図４】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．１；
６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド及び
アミノ酸配列。配列番号４。
【図５】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．１；
６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド及び
アミノ酸配列。配列番号５。
【図６】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．１；
６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド及び
アミノ酸配列。配列番号６。
【図７】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．１；
６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド及び
アミノ酸配列。配列番号７。
【図８】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．１；
６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド及び
アミノ酸配列。配列番号８。
【図９】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．１；
６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド及び
アミノ酸配列。配列番号９。
【図１０】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１０。
【図１１】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１１。
【図１２】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１２。
【図１３】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１３。
【図１４】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１４。
【図１５】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１５。
【図１６】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１６。
【図１７】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１７。
【図１８】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１８。
【図１９】抗ＣＴＬＡ−４抗体４．１．１；４．８．
１；６．１．１；及び１１．２．１の全長ヌクレオチド
及びアミノ酸配列。配列番号１９。
【図２０】予想される重鎖クローン４．１．１、４．
８．１、４．１４．３、６．１．１、３．１．１、４．
１０．２、４．１３．１、１１．２．１、１１．６．
１、１１．７．１、１２．３．１、及び１２．９．１．
１と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−５０（３−３３）アミ
ノ酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの
相違は太字で示す。
【図２１】予想される重鎖クローン４．１．１、４．
８．１、４．１４．３、６．１．１、３．１．１、４．
１０．２、４．１３．１、１１．２．１、１１．６．
１、１１．７．１、１２．３．１、及び１２．９．１．
１と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−５０（３−３３）アミ
ノ酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの
相違は太字で示す。
【図２２】予想される重鎖クローン４．１．１、４．
８．１、４．１４．３、６．１．１、３．１．１、４．
１０．２、４．１３．１、１１．２．１、１１．６．
１、１１．７．１、１２．３．１、及び１２．９．１．
１と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−５０（３−３３）アミ
ノ酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの
相違は太字で示す。
【図２３】予想される重鎖クローン４．１．１、４．
８．１、４．１４．３、６．１．１、３．１．１、４．
１０．２、４．１３．１、１１．２．１、１１．６．
１、１１．７．１、１２．３．１、及び１２．９．１．
１と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−５０（３−３３）アミ
ノ酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの
相違は太字で示す。
【図２４】予想される重鎖クローン４．１．１、４．
８．１、４．１４．３、６．１．１、３．１．１、４．
１０．２、４．１３．１、１１．２．１、１１．６．
１、１１．７．１、１２．３．１、及び１２．９．１．
１と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−５０（３−３３）アミ
ノ酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの
相違は太字で示す。
【図２５】予想される重鎖クローン４．１．１、４．
８．１、４．１４．３、６．１．１、３．１．１、４．
１０．２、４．１３．１、１１．２．１、１１．６．
１、１１．７．１、１２．３．１、及び１２．９．１．
１と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−５０（３−３３）アミ
ノ酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの
相違は太字で示す。
【図２６】予想される重鎖クローン４．１．１、４．
８．１、４．１４．３、６．１．１、３．１．１、４．
１０．２、４．１３．１、１１．２．１、１１．６．
１、１１．７．１、１２．３．１、及び１２．９．１．
１と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−５０（３−３３）アミ
ノ酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの
相違は太字で示す。
【図２７】クローン２．１．３の予想される重鎖配列
と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＤＰ−６５（４−３１）アミノ
酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの相
違は太字で、ＣＤＲｓは下線で示す。
【図２８】クローン４．１．１、４．８．１、４．１
４．３、６．１．１、４．１０．２及び４．１３．１の
予想されるカッパー軽鎖配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ
２７アミノ酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉ
ｎｅとの相違は太字で、ＣＤＲｓは下線で示す。
【図２９】クローン４．１．１、４．８．１、４．１
４．３、６．１．１、４．１０．２及び４．１３．１の
予想されるカッパー軽鎖配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ
２７アミノ酸配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉ
ｎｅとの相違は太字で、ＣＤＲｓは下線で示す。
【図３０】クローン３．１．１、１１．２．１、１１．
６．１及び１１．７．１の予想されるカッパー軽鎖配列
と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｏ１２アミノ酸配列とのアミノ
酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの相違は太字で、ＣＤ
Ｒｓは下線で示す。
【図３１】クローン２．１．３の予想されるカッパー軽
鎖配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ａ１０／Ａ２６アミノ酸
配列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの相違
は太字で、ＣＤＲｓは下線で示す。
【図３２】クローン１２．３．１の予想されるカッパー
軽鎖配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅＡ１７アミノ酸配列との
アミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの相違は太字
で、ＣＤＲｓは下線で示す。
【図３３】クローン１２．９．１の予想されるカッパー
軽鎖配列と、ｇｅｒｍｌｉｎｅＡ３／Ａ１９アミノ酸配
列とのアミノ酸配列比較。ｇｅｒｍｌｉｎｅとの相違は
太字で、ＣＤＲｓは下線で示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エイリーン エリオット ムエラー アメリカ合衆国，コネチカット 06340, グロトン，イースタン ポイント ロー ド，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA08 BA22 BA23 BA44 MA01 NA14 ZB262 4C085 AA13 BB41 BB42 CC22 GG01 4H045 AA30 CA40 DA75 DA76 EA28 FA72

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物における癌治療のための医薬組
    成物であって、その癌の治療に有効な量のヒト抗ＣＴＬ
    Ａ−４抗体を含み、その癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚
    癌、頭部又は首の癌、皮膚の又は眼内の悪性の悪性黒色
    腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結
    腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管の癌
    腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌腫、膣癌腫、外陰部の
    癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸
    癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔
    組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性
    白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱
    癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系
    （ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍新
    脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、カ
    ポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ
    腫、及び上記癌の組み合わせから成る群から選ばれる、
    前記医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化学療法薬、癌ワクチン、免疫調節薬、
    抗新脈管形成薬、抗血管薬、シグナル伝達阻害薬、抗増
    殖薬、アポトーシス誘発薬、生存経路の阻害薬から成る
    群から選ばれる剤と共に前記抗体を含む、請求項１に記
    載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 前記抗体を抗新脈管形成薬と共に含み、
    前記抗新脈管形成薬がＭＭＰ−２（マトリックス−メタ
    ロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ−９（マトリック
    ス−メタロプロテイナーゼ９）阻害薬、及びＣＯＸ−II
    （シクロオキシゲナーゼII）阻害薬から成る群から選ば
    れる、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 前記抗体を化学療法薬と共に含み、前記
    剤が有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、抗代謝産物、イン
    ターカレーティング抗生物質、成長因子阻害薬、細胞分
    裂周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体反
    応調節薬、抗ホルモン、新脈管形成阻害薬、及び抗男性
    ホルモンから成る群から選ばれる、請求項１に記載の医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】 前記抗体をシグナル伝達阻害薬と共に含
    み、前記阻害薬がＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害
    薬、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害薬、及びｅｒｂ
    Ｂ２受容体阻害薬から成る群から選ばれる、請求項１に
    記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 放射線治療と共に用いる一定量の前記抗
    体を含み、上記放射線治療と共に用いる上記抗体の量が
    上記哺乳動物における異常な細胞成長を阻害すること、
    又は過増殖障害を治療することにおいて有効である、請
    求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記のＣＴＬＡ−４に結合する抗体が次
    の特性：約１０−９以上のＣＴＬＡ−４について結合ア
    フィニティー；約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値をもって
    のＣＴＬＡ−４とＢ７−１の間の結合阻害；及び約１０
    ０ｎＭ以下のＩＣ５０値をもってのＣＴＬＡ−４とＢ７
    −２の間の結合阻害；を有し、かつ、ＶＨ３−３３遺伝
    子の配列と一致するヒトＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３ア
    ミノ酸配列を含む重鎖アミノ酸配列、又はその保存的置
    換若しくは体細胞変異を含み、ここで上記ＦＲ配列がＣ
    ＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列と連結されてお
    り、かつ、上記抗体がＡ２７又はＯ１２遺伝子からのそ
    の軽鎖中にもＣＤＲ領域を含む、請求項１に記載の医薬
    組成物。
  8. 【請求項８】 前記ＦＲ１、ＦＲ２、又はＦＲ３配列が
    前記ＶＨ３−３３遺伝子の体細胞変異から生じる、請求
    項７に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記抗体が、ＣＴＬＡ−４との結合につ
    いて、４．１．１、４．８．１、６．１．１、及び１
    １．２．１から成る群から選ばれる抗体の重鎖アミノ酸
    配列及び軽鎖アミノ酸配列をもつ抗体と競合する、請求
    項１に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 前記抗体が、３．１．１、４．１．
    １、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１
    ４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１
    １．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１
    から成る群から選ばれる抗体の、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−
    ２、及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む重鎖、及びＣ
    ＤＲ−１、ＣＤＲ−２、及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列
    を含む軽鎖、又は保存的変化であって非極性残基の他の
    非極性残基による置換、極性荷電残基の他の極性非荷電
    残基による置換、極性荷電残基の他の極性荷電残基によ
    る置換、及び構造が類似する残基の置換から成る群から
    選ばれるもの、及び非保存的置換であって極性荷電残基
    の極性非荷電残基への置換及び非極性残基の極性残基へ
    の置換、付加、及び欠失から成る群から選ばれるものか
    ら成る群から選ばれる、前記ＣＤＲ配列からの変化をも
    つ配列を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 前記抗体が、３．１．１、４．１．
    １、４．８．１、４．１０．２、４．１３．１、４．１
    ４．３、６．１．１、１１．２．１、１１．６．１、１
    １．７．１、１２．３．１．１、及び１２．９．１．１
    から成る群から選ばれる抗体の、ＣＤＲ−１、ＣＤＲ−
    ２、及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列を含む重鎖、及びＣ
    ＤＲ−１、ＣＤＲ−２、及びＣＤＲ−３のアミノ酸配列
    を含む軽鎖を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 前記抗体がヒト遺伝子３−３３からの
    重鎖アミノ酸配列、及びヒト遺伝子Ａ２７又はＯ１２か
    らの軽鎖アミノ酸配列を含む抗体から成る群から選ばれ
    る、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 癌の治療に有効な量のヒト抗ＣＴＬＡ
    −４抗体、及び医薬として許容される担体を含む哺乳動
    物における上記癌の治療用医薬組成物であって、前記癌
    が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は首の癌、皮膚
    の又は眼内の悪性の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸
    癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、子宮
    癌、ファローピウス管の癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部
    の癌腫、膣癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキ
    ンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺
    癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎
    癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、
    リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎細
    胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、初期中
    枢神経系リンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神
    経せん腫、下垂体腺腫、カポージ肉腫、類表皮癌、扁平
    上皮細胞癌、T細胞リンパ腫、及び前記癌の組み合わせ
    から成る群から選ばれる、医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 前記抗体と組み合わせると前記癌の治
    療に有効である量の化学療法薬、癌ワクチン、免疫調節
    薬、抗新脈管形成薬、抗血管薬、シグナル伝達阻害薬、
    抗増殖薬、アポトーシス誘発薬、生存経路の阻害薬をさ
    らに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 癌の治療に有効である量のヒト抗ＣＴ
    ＬＡ−４抗体を含み、前記癌が肺癌、骨癌、膵臓癌、皮
    膚癌、頭部又は首の癌、皮膚の又は眼内の悪性の悪性黒
    色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、
    結腸癌、乳癌、精巣癌、子宮癌、ファローピウス管の癌
    腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部の癌腫、膣癌腫、外陰部の
    癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸
    癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔
    組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性
    白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱
    癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系
    （ＣＮＳ）の新生物、初期中枢神経系リンパ腫、腫瘍新
    脈管形成、脊髄腫瘍、脳幹神経せん腫、下垂体腺腫、カ
    ポージ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、T細胞リンパ
    腫、及び前記癌の組み合わせから成る群から選ばれる、
    哺乳動物における癌治療のための組成物。
JP2002142978A 2001-05-23 2002-05-17 抗ｃｔｌａ−４抗体の使用 Pending JP2002371013A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29304201P 2001-05-23 2001-05-23
US60/293042 2001-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002371013A true JP2002371013A (ja) 2002-12-26

Family

ID=23127385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002142978A Pending JP2002371013A (ja) 2001-05-23 2002-05-17 抗ｃｔｌａ−４抗体の使用

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20030086930A1 (ja)
EP (1) EP1262193A1 (ja)
JP (1) JP2002371013A (ja)
KR (1) KR100531707B1 (ja)
CN (1) CN1404876A (ja)
AU (1) AU4242102A (ja)
CA (1) CA2382443A1 (ja)
CZ (1) CZ20021760A3 (ja)
HU (1) HUP0201737A2 (ja)
IL (1) IL149701A0 (ja)
MY (1) MY136095A (ja)
PL (1) PL354112A1 (ja)
SK (1) SK7242002A3 (ja)
ZA (1) ZA200204020B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502330A (ja) 2003-05-30 2007-02-08 メダレックス インコーポレイテッド 抗ｃｔｌａ−４に基盤を置く病気の免疫療法の代用治療終末点
JP2007526455A (ja) * 2004-02-03 2007-09-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 癌を特徴付ける、制御する、診断する、および処置するための組成物ならびに方法
JP2009500412A (ja) * 2005-07-07 2009-01-08 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 癌の処置のための、抗ｃｔｌａ−４抗体とｃｐｇモチーフ含有合成オリゴデオキシヌクレオチドとの組み合わせ治療
JP2014077015A (ja) * 2005-05-09 2014-05-01 Ono Pharmaceut Co Ltd ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法
CN112218892A (zh) * 2018-03-19 2021-01-12 上海药明生物技术有限公司 新型抗ctla-4抗体多肽

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6682736B1 (en) * 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
US7109003B2 (en) 1998-12-23 2006-09-19 Abgenix, Inc. Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
US7357928B2 (en) * 2002-04-08 2008-04-15 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Method for the diagnosis and prognosis of malignant diseases
WO2003086459A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Medarex, Inc. Methods of treatement using ctla-4 antibodies
ATE549033T1 (de) * 2002-09-06 2012-03-15 Amgen Inc Therapeutischer menschlicher monoklonaler anti-il-1r1-antikörper
US20040197312A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-07 Marina Moskalenko Cytokine-expressing cellular vaccine combinations
CN102675462A (zh) 2003-06-27 2012-09-19 艾默根佛蒙特有限公司 针对表皮生长因子受体的缺失突变体的抗体及其使用
GT200400138A (es) * 2003-07-22 2005-03-22 Anticuerpos rgi y uso de los mismos.
EP1660537A2 (en) * 2003-08-14 2006-05-31 Dyax Corp. Endotheliase-2 ligands
EP1515505A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-16 Siemens Aktiengesellschaft Reachability maintainance of a moving network based on temporary name identifiers
US20050136055A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Pfizer Inc CD40 antibody formulation and methods
WO2005092380A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Pfizer Products Inc Uses of anti-ctla-4 antibodies
US7785591B2 (en) 2004-10-14 2010-08-31 Morphosys Ag Identification and characterization of function-blocking anti-ED-B-fibronectin antibodies
AU2005300315A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Pfizer Products Inc. CTLA-4 antibody and aromatase inhibitor or combination treatment for breast cancer
US20090110681A1 (en) 2005-03-08 2009-04-30 Pfizer, Inc. Anti-M-CSF Antibody Compositions
MX2007011767A (es) * 2005-03-23 2007-10-18 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion de anticuerpo anti-ctla4 e indolinona para el tratamiento del cancer.
EP1868644A1 (en) * 2005-03-23 2007-12-26 Pfizer Products Incorporated Therapy of prostate cancer with ctla4 antibodies and hormonal therapy
NZ564243A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods and compositions for the treatment of persistent infections by inhibiting the programmed cell death 1 (PD-1) pathway
EP1954311A4 (en) 2005-12-07 2009-12-23 Medarex Inc CTLA-4 ANTIBODY DOSAGE ESCALATION THERAPY
EP2007423A2 (en) * 2006-04-05 2008-12-31 Pfizer Products Incorporated Ctla4 antibody combination therapy
WO2009016449A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Pfizer Limited Antibody purification process by precipitation
CA2715080C (en) 2007-09-28 2021-09-28 Intrexon Corporation Therapeutic gene-switch constructs and bioreactors for the expression of biotherapeutic molecules, and uses thereof
JP2011509299A (ja) * 2008-01-08 2011-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患治療のための、抗ｃｔｌａ−４抗体とチューブリン調節剤との組み合わせ
WO2010014784A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
EP2456790A1 (en) * 2009-07-20 2012-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
WO2012145183A2 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2714094B1 (en) 2011-06-02 2016-02-24 The University of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-nucleolin agent-conjugated nanoparticles
EA201400996A1 (ru) 2012-03-13 2015-03-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Комбинированная терапия для лечения рака яичника
EP3563865A3 (en) 2012-05-04 2019-12-04 Pfizer Inc Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
PL2887959T3 (pl) * 2012-08-23 2019-04-30 Agensys Inc Koniugaty leków i przeciwciał (adc), które wiążą białka 158p1d7
CN104968364A (zh) * 2012-12-03 2015-10-07 百时美施贵宝公司 强化免疫调变性Fc融合蛋白的抗癌活性
EP4269441A3 (en) 2013-08-08 2024-01-24 Cytune Pharma Il-15 and il-15ralpha sushi domain based on modulokines
EP3659622A1 (en) 2013-08-08 2020-06-03 Cytune Pharma Combined pharmaceutical composition
CA2926853C (en) * 2013-10-18 2022-04-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions comprising a combination of a vegf antagonist and an anti-ctla-4 antibody
MX2016012891A (es) * 2014-03-31 2017-10-12 Univ Johns Hopkins Uso de bacterias, productos bacterianos, y otras entidades inmunorreguladoras en combinacion con anticuerpos anti antigeno 4 de linfocitos t citotoxicos (ctla-4) y/o anti proteina 1 de muerte celular programada (pd-1) para tratar neoplasias de tumor solido.
EP3141602A4 (en) * 2014-05-01 2017-11-29 Anaeropharma Science, Inc. Heterogeneous polypeptide expression cassette
CN108064242B (zh) 2014-05-28 2022-10-21 阿吉纳斯公司 抗gitr抗体和其使用方法
CN105296433B (zh) 2014-08-01 2018-02-09 中山康方生物医药有限公司 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途
ES2727137T3 (es) 2014-08-28 2019-10-14 Halozyme Inc Terapia combinada con una enzima de degradación de hialuronano y un inhibidor de puntos de control inmunitario
CA2963091A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
PL3207130T3 (pl) 2014-10-14 2020-02-28 Halozyme, Inc. Kompozycje deaminazy adenozyny 2 (ada2), jej warianty i sposoby ich zastosowania
CN107428813B (zh) 2014-12-31 2021-08-03 查克美特制药公司 组合肿瘤免疫疗法
EP3256165B1 (en) * 2015-02-13 2021-07-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody therapeutics that bind ctla4
WO2016179394A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Malik Mohammad Tariq Anti-nucleolin agent-conjugated nanoparticles as radio-sensitizers and mri and/or x-ray contrast agents
PT3303394T (pt) * 2015-05-29 2020-07-01 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Anticorpos anti-ctla-4 e métodos de uso dos mesmos
AR105444A1 (es) * 2015-07-22 2017-10-04 Sorrento Therapeutics Inc Anticuerpos terapéuticos que se unen a la proteína codificada por el gen de activación de linfocitos 3 (lag3)
JP2018523712A (ja) 2015-08-18 2018-08-23 マテオン セラピューティクス, インク.Mateon Therapeutics, Inc. 腫瘍に対する免疫調節療法を向上させる為のｖｄａｓの使用
MX2018006477A (es) 2015-12-02 2018-09-03 Agenus Inc Anticuerpos y metodos de uso de estos.
MA44483A (fr) 2016-03-24 2019-01-30 Millennium Pharm Inc Procédés pour traiter des événements indésirables gastro-intestinaux d'origine immunitaire dans des traitements oncologiques immunitaires
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
WO2017173334A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Fc receptor-mediated drug delivery
EA039322B1 (ru) * 2016-04-15 2022-01-13 Эйдженус Инк. Антитела против ctla-4 и способы их применения
WO2018035710A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Akeso Biopharma, Inc. Anti-ctla4 antibodies
CN109906088A (zh) * 2016-08-26 2019-06-18 奥野哲治 微血管血流减少剂及其应用
CA3046082A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
AU2017373944B2 (en) * 2016-12-07 2022-02-03 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
US20210040212A1 (en) * 2018-02-02 2021-02-11 Oncolmmune, Inc. Mutant anti-ctla-4 antibodies with improved immunotherapeutic effect but attenuated adverse effects
WO2019152423A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Oncoimmune, Inc. Mutant anti-ctla-4 antibodies with improved immunotherapeutic effect but attenuated adverse effects
KR20210030973A (ko) 2018-07-11 2021-03-18 액팀 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 조작된 면역자극성 박테리아 균주 및 이의 용도
CN110092826B (zh) * 2019-02-28 2022-04-15 天津大学 CTLA-4类似物CFN13及CFN13-Fc基因和蛋白
CN115803343A (zh) * 2020-05-26 2023-03-14 百奥泰生物制药股份有限公司 多特异性抗体及其应用
WO2022010537A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Gas41 inhibitors and methods of use thereof
EP4343004A2 (en) 2020-10-19 2024-03-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Germline biomarkers of clinical response and benefit to immune checkpoint inhibitor therapy
EP4326321A1 (en) 2021-04-20 2024-02-28 Institut Curie Compositions and methods for use in immunotherapy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994362A (en) * 1992-03-11 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method of treatment for prostatic cancer
US5811097A (en) * 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
ZA98533B (en) * 1997-01-31 1999-07-22 Bristol Myers Squibb Co Soluble CTLA4 mutant molecules and uses thereof.
US6682736B1 (en) * 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
EP2112166B1 (en) * 1998-12-23 2018-11-21 Pfizer Inc. Human monoclonal antibodies to ctla-4
DE60033530T2 (de) * 1999-08-24 2007-10-31 Medarex Inc. Humane antikörper gegen ctla-4 und deren verwendungen
US7605238B2 (en) * 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7183376B2 (en) * 2000-06-23 2007-02-27 Maxygen, Inc. Variant B7 co-stimulatory molecules

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502330A (ja) 2003-05-30 2007-02-08 メダレックス インコーポレイテッド 抗ｃｔｌａ−４に基盤を置く病気の免疫療法の代用治療終末点
JP2007526455A (ja) * 2004-02-03 2007-09-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 癌を特徴付ける、制御する、診断する、および処置するための組成物ならびに方法
JP2014077015A (ja) * 2005-05-09 2014-05-01 Ono Pharmaceut Co Ltd ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法
JP2009500412A (ja) * 2005-07-07 2009-01-08 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 癌の処置のための、抗ｃｔｌａ−４抗体とｃｐｇモチーフ含有合成オリゴデオキシヌクレオチドとの組み合わせ治療
CN112218892A (zh) * 2018-03-19 2021-01-12 上海药明生物技术有限公司 新型抗ctla-4抗体多肽

Also Published As

Publication number Publication date
IL149701A0 (en) 2002-11-10
KR20020090873A (ko) 2002-12-05
HUP0201737A2 (hu) 2003-02-28
US20030086930A1 (en) 2003-05-08
CA2382443A1 (en) 2002-11-23
EP1262193A1 (en) 2002-12-04
AU4242102A (en) 2002-11-28
KR100531707B1 (ko) 2005-11-30
SK7242002A3 (en) 2003-07-01
CN1404876A (zh) 2003-03-26
PL354112A1 (en) 2002-12-02
HU0201737D0 (ja) 2002-07-29
CZ20021760A3 (cs) 2003-05-14
MY136095A (en) 2008-08-29
ZA200204020B (en) 2003-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100531707B1 (ko) 항-ｃｔｌａ-4 항체의 용도
TW200829271A (en) Uses of anti-CTLA-4 antibodies
US6682736B1 (en) Human monoclonal antibodies to CTLA-4
KR102551269B1 (ko) 저-점도 항원 결합 단백질 및 이의 제조 방법
DK2112166T3 (en) Human monoclonal antibodies to CTLA-4
KR101262032B1 (ko) ＭＡｄＣＡＭ에 대한 항체
KR101459159B1 (ko) Ｏｘ-2/ｃｄ200에 대한 항체 및 이들의 용도
TWI320716B (en) Erythropoietin receptor binding antibodies
US20040228861A1 (en) Human monoclonal antibodies to CTLA-4
KR20070067702A (ko) 유방암을 치료하기 위한 ｃｔｌａ-4 항체와 아로마타제억제제 병용 요법
KR20070104673A (ko) 암의 치료를 위한 항－ｃｔｌａ４ 항체와 인돌리논병용요법
KR20070108259A (ko) Ｃｔｌａ-4 항체와 호르몬 요법에 의한 전립선암의 치료법
CN101268101A (zh) 用于癌症治疗的抗-CTLA-4抗体和含有CpG基序的合成寡脱氧核苷酸联合治疗
CN101027322A (zh) 促红细胞生成素受体结合抗体
KR20080068146A (ko) Ｍ-ｃｓｆ에 대한 항체
KR20200109339A (ko) Tim3에 대한 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법
KR20200108870A (ko) Tim3에 대한 항체 및 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060404

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060703

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060706

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20061212