JP2002338546A

JP2002338546A - ピリジンアルデヒド類の製造方法

Info

Publication number: JP2002338546A
Application number: JP2001152274A
Authority: JP
Inventors: Naoaki Kanda; 尚明神田; Mikio Yamamoto; 幹生山本; Koji Fujita; 浩司藤田; Hirokazu Kagano; 宏和加賀野
Original assignee: Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
Priority date: 2001-05-22
Filing date: 2001-05-22
Publication date: 2002-11-27

Abstract

(57)【要約】【課題】工業的に有利にピリジンアルデヒド類を製造
する方法を提供する。【解決手段】一般式（１）；ＡｒＣＯ₂Ｘ（１）（式中、Ａｒは、置換基を有してもよいピリジル基を示
す。Ｘは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表さ
れるピリジンエステル類を、該ピリジンエステル類に対
して０．９〜５倍モルの一般式（２）；Ｎａ(Ｙ)₂Ａｌ(ＮＲ¹Ｒ²)Ｈ（２）（式中、２個のＹは、同一または異なって、炭素数１〜
４のアルコキシ基を示す。Ｒ¹およびＲ²は、炭素数１〜
４のアルキル基を示す。また、このＲ¹およびＲ²は、こ
れらが結合する窒素原子と共に、酸素原子、硫黄原子も
しくは窒素原子を介しまたは介することなく互いに結合
して６員の飽和複素環を形成してもよい。該複素環は、
置換基を有してもよい。）で表されるナトリウムビスア
ルコキシアミノアルミニウムヒドリドにより還元するこ
とを特徴とする一般式（３）；ＡｒＣＨＯ（３）（式中、Ａｒは、前記と同様である。）で表されるピリ
ジンアルデヒド類の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピリジンアルデヒ
ド類の製造方法に関する。ピリジンアルデヒド類は、医
薬品中間体等の種々の用途に用いられる有用な化合物で
ある。

【０００２】

【従来の技術】従来、ピリジンアルデヒド類の製造方法
としては、アラン（水素化アルミニウム）と２級アミン
から得られるアミノアルミニウムヒドリドでピリジンエ
ステル類を還元する方法が知られている（Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔ．，２１５−２１８，(１９７５)）。しかしなが
ら、アランが非常に不安定な化合物であるため、安全性
に問題があり、かつ操作が非常に煩雑である上、収率が
低い等の問題点がある。

【０００３】一方、ナトリウムビスアルコキシアルミニ
ウムヒドリドとアミンから得られるナトリウムビスアル
コキシアミノアルミニウムヒドリドで芳香族エステル類
を還元して芳香族アルデヒド類を得る方法が知られてい
る（ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，５２６−５２７，(１９７６)）。しかしながら、芳
香族エステル類に対して５．６倍モルのナトリウムビス
アルコキシアミノアルミニウムヒドリドを用いなければ
ならず、アルミニウム廃水が多量に発生する。また、大
量の溶媒を使用しているため、容積効率が悪く工業的に
有利な方法とは言い難い。

【０００４】また、ピリジンエステル類をＮ，Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミンと反応させ、ワインレブアミド
（Ｗｅｉｎｒｅｂａｍｉｄｅ）を合成した後、ＤＩＢ
ＡＬ−Ｈで還元する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２
０００，６５，８４１５−８４２０）が知られている。
しかしながら、高価なＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミンを多量に用いなければならないし、工程が長く、操
作が煩雑である等、工業的に有利な方法とは言い難い。

【０００５】さらに、特殊な金属触媒を用いた直接水素
化反応によりピリジンアルデヒド類を製造する方法（特
開平４−１８７６５４号公報）が知られている。しかし
ながら、収率が低く、工業的に有利な方法とは言い難
い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に有
利にピリジンアルデヒド類を製造する方法を提供するこ
とを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、ピリジンエステル類を
特定量のナトリウムビスアルコキシアミノアルミニウム
ヒドリドで還元することにより、ピリジンアルデヒド類
が工業的に有利に得られることを見いだし、本発明を完
成した。

【０００８】すなわち、本発明は、下記に示すとおりの
ピリジンアルデヒド類の製造方法を提供するものであ
る。項１．一般式（１）；ＡｒＣＯ₂Ｘ（１）（式中、Ａｒは、置換基を有してもよいピリジル基を示
す。Ｘは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表さ
れるピリジンエステル類を、該ピリジンエステル類に対
して０．９〜５倍モルの一般式（２）；Ｎａ(Ｙ)₂Ａｌ(ＮＲ¹Ｒ²)Ｈ（２）（式中、２個のＹは、同一または異なって、炭素数１〜
４のアルコキシ基を示す。Ｒ¹およびＲ²は、炭素数１〜
４のアルキル基を示す。また、このＲ¹およびＲ²は、こ
れらが結合する窒素原子と共に、酸素原子、硫黄原子も
しくは窒素原子を介しまたは介することなく互いに結合
して６員の飽和複素環を形成してもよい。該複素環は、
置換基を有してもよい。）で表されるナトリウムビスア
ルコキシアミノアルミニウムヒドリドにより還元するこ
とを特徴とする一般式（３）；ＡｒＣＨＯ（３）（式中、Ａｒは、前記と同様である。）で表されるピリ
ジンアルデヒド類の製造方法。項２．ナトリウムビスアルコキシアミノアルミニウム
ヒドリドが、ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)
(ジエチルアミノ)アルミニウムヒドリドまたはナトリウ
ムビス(２−メトキシエトキシ)モルホリノアルミニウム
ヒドリドである項１に記載のピリジンアルデヒド類の製
造方法。項３．ピリジンエステル類に対して１〜３０倍重量の
溶媒中で還元反応を行う項１または２に記載のピリジン
アルデヒド類の製造方法。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明で用いられるピリジンエス
テル類は、一般式（１）；ＡｒＣＯ₂Ｘ（１）で表される化合物である。

【００１０】上記一般式（１）中、Ａｒは、置換基を有
してもよいピリジル基を示す。Ｘは、炭素数１〜４のア
ルキル基を示す。

【００１１】上記置換基としては、炭素数１〜４のアル
キル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等が挙げられる。
上記置換基を有してもよいピリジル基としては、例え
ば、ピリジル基、２−メチルピリジル基、６−エチルピ
リジル基、２，６−ジメトキシピリジル基、２−エチル
−６−メチルピリジル基等が挙げられる。

【００１２】上記炭素数１〜４のアルキル基としては、
例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等が挙げられる。

【００１３】上記ピリジンエステル類の具体例として
は、例えば、ニコチン酸メチル、２−メチルイソニコチ
ン酸エチル、２，４−ジメトキシニコチン酸イソプロピ
ル、６−メチルニコチン酸メチル、３−エチル−４−メ
チルピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。中で
も、工業的に生産しやすく有用であるという観点から、
ニコチン酸メチル、６−メチルニコチン酸メチルが好適
に用いられる。

【００１４】本発明で用いられるナトリウムビスアルコ
キシアミノアルミニウムヒドリドは、一般式（２）；Ｎａ(Ｙ)₂Ａｌ(ＮＲ¹Ｒ²)Ｈ（２）で表される化合物である。

【００１５】上記一般式（２）中、２個のＹは、同一ま
たは異なって、炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。Ｒ
¹およびＲ²は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。ま
た、このＲ¹およびＲ²は、これらが結合する窒素原子と
共に、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を介しまた
は介することなく互いに結合して６員の飽和複素環を形
成してもよい。該複素環は、置換基を有してもよい。こ
の置換基としては、炭素数１〜４のアルキル基が挙げら
れる。

【００１６】上記炭素数１〜４のアルコキシ基として
は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ
基、２−メトキシエトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等
が挙げられる。

【００１７】上記炭素数１〜４のアルキル基としては、
例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等が挙げられる。

【００１８】上記Ｒ¹およびＲ²が、これらが結合する窒
素原子と共に、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を
介しまたは介することなく互いに結合して形成する６員
の飽和複素環基としては、例えば、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基、ピペラジノ基、ピペリジノ基等が挙げら
れる。

【００１９】炭素数１〜４のアルキル基が置換した上記
複素環基としては、例えば、２−メチルモルホリノ基、
Ｎ−メチルピペラジノ基、Ｎ−エチルピペラジノ基等が
挙げられる。

【００２０】上記一般式（２）で表されるナトリウムビ
スアルコキシアミノアルミニウムヒドリドの具体例とし
ては、例えば、ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)
(ジエチルアミノ)アルミニウムヒドリド、ナトリウムビ
スメトキシ(Ｎ−メチルピペラジノ)アルミニウムヒドリ
ド、ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)モルホリノ
アルミニウムヒドリド、ナトリウムビスメトキシ(Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ)アルミニウムヒドリ
ド、ナトリウムビスエトキシ(チオモルホリノ)アルミニ
ウムヒドリド、ナトリウムメトキシイソプロポキシ(Ｎ
−メチルピペラジノ)アルミニウムヒドリド、ナトリウ
ムエトキシメトキシ(ジメチルアミノ)アルミニウムヒド
リド、ナトリウムエトキシメトキシ(２−メチルモルホ
リノ)アルミニウムヒドリド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシメトキシ(チオモルホリノ)アルミニウムヒドリ
ド、ナトリウムエトキシメトキシ(Ｎ−メチルピペラジ
ノ)アルミニウムヒドリド等が挙げられる。中でも、工
業的に生産しやすいという観点から、ナトリウムビス
(２−メトキシエトキシ)(ジエチルアミノ)アルミニウム
ヒドリド、ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)モル
ホリノアルミニウムヒドリドが好適に用いられる。ま
た、反応後の後処理の簡便さおよびより安価に製造でき
る観点からは、ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)
(ジエチルアミノ)アルミニウムヒドリドが好ましい。

【００２１】上記ナトリウムビスアルコキシアミノアル
ミニウムヒドリドの使用量は、ピリジンエステル類に対
して、０．９〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、よ
り好ましくは１．１〜１．５倍モルである。ナトリウム
ビスアルコキシアミノアルミニウムヒドリドの使用量が
０．９倍モル未満の場合、還元反応が進行しにくく、収
率が低下する。また、ナトリウムビスアルコキシアミノ
アルミニウムヒドリドの使用量が５倍モルを超える場
合、使用量に見合う効果がなく、アルミニウムを含む廃
水が大量に発生し、経済的でない。

【００２２】上記還元反応において用いられる溶媒とし
ては、特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。中で
も、取り扱いの簡便さ、経済的観点から、炭化水素類が
好ましく、芳香族炭化水素類がより好ましく、とりわけ
トルエンが好適に用いられる。

【００２３】上記溶媒の使用量は、特に限定されない
が、ピリジンエステル類に対して、１〜３０倍重量、好
ましくは５〜１５倍重量である。溶媒の使用量が１倍重
量未満の場合、反応液の粘度が高くなり、撹拌が困難に
なるおそれがある。また、溶媒の使用量が３０倍重量を
超える場合、使用量に見合う効果がなく、容積効率が悪
化し、経済的でない。

【００２４】反応温度は、−２０℃〜８０℃、好ましく
は−１５℃〜２０℃である。反応温度が−２０℃未満の
場合、ピリジンエステル類が析出して撹拌できなくなる
おそれがある。また、反応温度が８０℃を超える場合、
副反応が起こりやすく、収率が低下するおそれがある。
反応時間は、反応温度により異なるが、通常、０．１〜
１０時間である。

【００２５】上記還元反応により生成したピリジンアル
デヒド類は、該ピリジンアルデヒド類を含む反応液に、
酒石酸等の水溶液を添加して反応を終了させ、次いで、
水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で中和した後、抽
出し、得られた有機層から蒸留等の方法により容易に単
離精製することができる。

【００２６】本発明で得られるピリジンアルデヒド類
は、一般式（３）；ＡｒＣＨＯ（３）で表される化合物である。

【００２７】上記一般式（３）中のＡｒは、上記一般式
（１）中のＡｒと同様である。

【００２８】上記ピリジンアルデヒド類の具体例として
は、例えば、ニコチンアルデヒド、２−メチルイソニコ
チンアルデヒド、２，４−ジメトキシニコチンアルデヒ
ド、６−メチルニコチンアルデヒド、３−エチル−４−
メチルピコリンアルデヒド等が挙げられる。

【００２９】なお、本発明で用いられるナトリウムビス
アルコキシアミノアルミニウムヒドリドを製造する方法
は、特に限定されず、公知の方法を採用することができ
る。例えば、ナトリウムビスアルコキシアルミニウムヒ
ドリドと２級アミンを反応させることにより製造するこ
とができる。

【００３０】上記ナトリウムビスアルコキシアルミニウ
ムヒドリドとしては、例えば、ナトリウムビスメトキシ
アルミニウムヒドリド、ナトリウムビスエトキシアルミ
ニウムヒドリド、ナトリウムエトキシメトキシアルミニ
ウムヒドリド、ナトリウムメトキシイソプロポキシアル
ミニウムヒドリド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシメト
キシアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス(２−メト
キシエトキシ)アルミニウムヒドリド等が挙げられる。
中でも、原料の入手が容易で、経済的な観点から、ナト
リウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリ
ドが好適に用いられる。

【００３１】上記２級アミンとしては、例えば、ジメチ
ルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルメチルアミン、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン、モルホリン、２−
メチルモルホリン、チオモルホリン、Ｎ−メチルピペラ
ジン、Ｎ−エチルピペラジン、ピペリジン等が挙げられ
る。中でも、経済性や取り扱い易いという観点から、ジ
エチルアミン、モルホリンが好適に用いられる。

【００３２】上記２級アミンの使用量は、ナトリウムビ
スアルコキシアルミニウムヒドリドに対して、０．９〜
１．５倍モル、好ましくは０．９〜１．２倍モルであ
る。２級アミンの使用量が０．９倍モル未満の場合、未
反応のナトリウムビスアルコキシアルミニウムヒドリド
が残存し、ピリジンアルデヒド類の収率が低下するおそ
れがある。また、２級アミンの使用量が１．５倍モルを
超える場合、ナトリウムビスアルコキシジアミノアルミ
ニウムが副生しやすくなり、ナトリウムビスアルコキシ
アミノアルミニウムヒドリドの収率が低下するおそれが
ある。

【００３３】

【実施例】以下に、製造例、実施例および比較例により
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの
実施例に何等限定されるものではない。

【００３４】製造例１撹拌機、温度計および冷却器を備えた３００ｍｌ容の四
つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、ナトリウムビス(２
−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドの７０重量
％トルエン溶液７５．１ｇ（０．２６モル）およびトル
エン１００．１ｇを仕込み、−５℃まで冷却した。次い
で、モルホリン２３．８ｇ（０．２７モル）を−５℃〜
−２℃で２０分間を要して滴下した後、室温まで昇温
し、ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)モルホリノ
アルミニウムヒドリドのトルエン溶液１９６．６ｇ
（０．２５モル）を得た。

【００３５】製造例２撹拌機、温度計および冷却器を備えた１００ｍｌ容の四
つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、ナトリウムビス(２
−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリドの７０重量
％トルエン溶液３４．７ｇ（０．１２モル）およびトル
エン４６ｇを仕込み、−５℃まで冷却した。次いで、ジ
エチルアミン９．２ｇ（０．１３モル）を−５℃〜−２
℃で１０分間を要して滴下した後、室温まで昇温し、ナ
トリウムビス(２−メトキシエトキシ)(ジエチルアミノ)
アルミニウムヒドリドのトルエン溶液８８．９ｇ（０．
１１モル）を得た。

【００３６】実施例１撹拌機、温度計および冷却器を備えた５００ｍｌ容の四
つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、６−メチルニコチン
酸メチルの３０重量％トルエン溶液１００．７ｇ（０．
２０モル）を仕込み、−１０℃まで冷却した。次いで、
製造例１の方法で得られたナトリウムビス(２−メトキ
シエトキシ)モルホリノアルミニウムヒドリドのトルエ
ン溶液１９６．６ｇ（０．２５モル）を−１０℃〜−８
℃で２時間を要して滴下し、同温度でさらに１時間反応
させた。

【００３７】反応終了後、反応液に２０重量％酒石酸水
溶液４０９．７ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液
３２．８ｇを添加した後、トルエン層を分液した。得ら
れたトルエン層を濃縮、減圧蒸留して、１２８〜１２９
℃／６６７Ｐａの留分を取得することにより６−メチル
ニコチンアルデヒド１９．４ｇ（０．１６モル）を得
た。６−メチルニコチン酸メチルに対する収率は８０％
であった。

【００３８】実施例２撹拌機、温度計および冷却器を備えた２００ｍｌ容の四
つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、ニコチン酸メチルの
３０重量％トルエン溶液４５．７ｇ（０．１０モル）を
仕込み、−１０℃まで冷却した。次いで、製造例１の方
法で得られたナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)モ
ルホリノアルミニウムヒドリドのトルエン溶液１１０．
１ｇ（０．１４モル）を−１０℃〜−１℃で１時間を要
して滴下し、同温度でさらに１時間反応させた。

【００３９】反応終了後、反応液に２０重量％酒石酸水
溶液２２５．０ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液
３３．０ｇを添加した後、トルエン層を分液した。得ら
れたトルエン層を濃縮、減圧蒸留して、９５〜９７℃／
２０００Ｐａの留分を取得することによりニコチンアル
デヒド８．９ｇ（０．０８３モル）を得た。ニコチン酸
メチルに対する収率は８３％であった。

【００４０】実施例３撹拌機、温度計および冷却器を備えた２００ｍｌ容の四
つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、６−メチルニコチン
酸メチルの３０重量％トルエン溶液５０．３ｇ（０．１
０モル）を仕込み、−１０℃まで冷却した。次いで、製
造例２の方法で得られたナトリウムビス(２−メトキシ
エトキシ)(ジエチルアミノ)アルミニウムヒドリドのト
ルエン溶液８８．９ｇ（０．１１モル）を−１０℃〜−
２℃で２時間を要して滴下し、同温度でさらに１時間反
応させた。

【００４１】反応終了後、反応液に２０重量％酒石酸水
溶液２０４．９ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液
１６．８ｇを添加した後、トルエン層を分液した。得ら
れたトルエン層を濃縮、減圧蒸留して、１２８〜１２９
℃／６６７Ｐａの留分を取得することにより６−メチル
ニコチンアルデヒド９．６ｇ（０．０７９モル）を得
た。６−メチルニコチン酸メチルに対する収率は７９％
であった。

【００４２】比較例１撹拌機、温度計および冷却器を備えた２００ｍｌ容の四
つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、６−メチルニコチン
酸メチルの３０重量％トルエン溶液５０．３ｇ（０．１
０モル）を仕込み、−１０℃まで冷却した。次いで、製
造例１の方法で得られたナトリウムビス(２−メトキシ
エトキシ)モルホリノアルミニウムヒドリドのトルエン
溶液４７．２ｇ（０．０６モル）を−１０℃〜−６℃で
１時間を要して滴下し、同温度でさらに１時間反応させ
た。

【００４３】反応終了後、反応液に２０重量％酒石酸水
溶液１０２．４ｇ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液
１８．０ｇを添加した後、トルエン層を分液した。得ら
れたトルエン層を濃縮、減圧蒸留して、１２８〜１２９
℃／６６７Ｐａの留分を取得することにより６−メチル
ニコチンアルデヒド５．８ｇ（０．０４８モル）を得
た。６−メチルニコチン酸メチルに対する収率は４８％
であった。

【００４４】

【発明の効果】本発明の方法によれば、工業的に有利に
ピリジンアルデヒド類を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者藤田浩司兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１住友精化株式会社精密化学品研究所内 (72)発明者加賀野宏和兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１住友精化株式会社精密化学品研究所内Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA05 BA06 CA02 CA06 CA18 DA01 FA01 FA32 FA34 FA37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）；ＡｒＣＯ₂Ｘ（１）（式中、Ａｒは、置換基を有してもよいピリジル基を示
す。Ｘは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表さ
れるピリジンエステル類を、該ピリジンエステル類に対
して０．９〜５倍モルの一般式（２）；Ｎａ(Ｙ)₂Ａｌ(ＮＲ¹Ｒ²)Ｈ（２）（式中、２個のＹは、同一または異なって、炭素数１〜
４のアルコキシ基を示す。Ｒ¹およびＲ²は、炭素数１〜
４のアルキル基を示す。また、このＲ¹およびＲ²は、こ
れらが結合する窒素原子と共に、酸素原子、硫黄原子も
しくは窒素原子を介しまたは介することなく互いに結合
して６員の飽和複素環を形成してもよい。該複素環は、
置換基を有してもよい。）で表されるナトリウムビスア
ルコキシアミノアルミニウムヒドリドにより還元するこ
とを特徴とする一般式（３）；ＡｒＣＨＯ（３）（式中、Ａｒは、前記と同様である。）で表されるピリ
ジンアルデヒド類の製造方法。
【請求項２】ナトリウムビスアルコキシアミノアルミ
ニウムヒドリドが、ナトリウムビス(２−メトキシエト
キシ)(ジエチルアミノ)アルミニウムヒドリドまたはナ
トリウムビス(２−メトキシエトキシ)モルホリノアルミ
ニウムヒドリドである請求項１に記載のピリジンアルデ
ヒド類の製造方法。
【請求項３】ピリジンエステル類に対して１〜３０倍
重量の溶媒中で還元反応を行う請求項１または２に記載
のピリジンアルデヒド類の製造方法。