JP2002322016A - 水−分散性ポリマーで安定化した親油性活性成分のナノスフェアの懸濁物 - Google Patents

水−分散性ポリマーで安定化した親油性活性成分のナノスフェアの懸濁物

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JP2002322016A JP2002026962A JP2002026962A JP2002322016A JP 2002322016 A JP2002322016 A JP 2002322016A JP 2002026962 A JP2002026962 A JP 2002026962A JP 2002026962 A JP2002026962 A JP 2002026962A JP 2002322016 A JP2002322016 A JP 2002322016A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 親油性活性成分のナノスフェアの懸濁物を水
−分散性ポリマーで安定化すること。 【解決手段】 本発明は、本質的に以下から成る安定な
コロイド状懸濁物： − 連続水性相、 − ０．０１〜１μmの範囲の平均粒径を有する親油性
活性成分のナノスフェア、 − 少なくとも一つの界面活性剤、及び − １０〜５００nmの平均粒径を有する少なくとも一つ
の水−分散性ポリマーのコロイド状粒子及び該コロイド
状懸濁物を含む局所適用組成物に関する。本発明は、平
均粒子径が１０〜５００nmであるコロイド状粒子の形態
にある水 −分散性ポリマーの、平均粒径が０．０１〜１μmであ
る親油性活性成分のナノスフェアの水性懸濁液における
活性成分の再結晶化に対する安定化への使用にも関す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水−分散性ポリマ
ーの粒子で安定化された親油性活性成分のナノスフェア
の水性懸濁液に関し、さらにそれを含む局所適用組成物
にも関する。
【０００２】
【従来の技術】活性成分の性質が高度に親油性であるこ
とから、化粧品として受容可能な大部分の溶媒に不溶性
であり、その結果化粧組成物に取り入れることが困難で
ある化粧品として活性な成分が多数ある。この不溶性の
問題を解決するための一つの有利な方法は、これらの親
油性分子でナノ粒子として知られる非常に小さい（１μ
ｍより小さい）固形の粒子であって、コロイド状水性懸
濁物の形態で使用することができる粒子を形成すること
である。ナノ粒子のうち、ナノカプセルとナノスフェア
を区別することができる。ナノカプセルはコア−エンベ
ロープ構造の粒子である。溶解した、分散した又は純粋
な形態にある活性成分を含む内部相が、媒体中で不溶性
でありかつ一般にポリマー又はワックス様の性質を有す
る固形の連続したエンベロープに封入されている。ナノ
スフェアは、純粋の固形活性成分又はポリマー若しくは
ワックス様マトリックス中に取り込まれた活性成分から
成る固形の球体である。
【０００３】本発明の対象となるナノスフェアは、純粋
な活性成分から成るものである。この中の活性成分は非
晶質の形態にある。しかしながら、活性成分がある臨界
濃度を越えると、この非晶質の形態は再結晶化によって
対象の活性剤に変化する。一般に、親油性活性成分のナ
ノスフェアの水性懸濁液の不安定性は、粒子の自己凝集
及び／又は活性成分の制御されない再結晶化によって起
こり、これは“オストワルド熟成”として知られる作用
によって特に生じ、このことは例えばKabalnof他、J. C
olloid and Interface Sci., 118(1987), 590〜597頁の
論文に記載されている。この変化は究極的には粒子の沈
殿又はこれらの粒子の固形物への硬化を生じ、必然的に
粒子が化粧品又は皮膚科学的担体中に分散する場合には
活性成分の生物学的利用可能性の減少をもたらす。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ところで、活性成分の
含量が多い安定な水性懸濁液を製造することができない
という事実は、化粧品配合物にとって相当な欠点である
ことを示している。特に、希薄懸濁物の形態への活性成
分の添加は大量の水性相の望ましくない導入を含み、こ
のことは化粧組成物の物理化学的性質を変性させるおそ
れがある。従って、親油性活性成分のナノスフェアを高
濃度で含む安定な水性懸濁液を利用可能にする要望があ
る。そこで出願人は、大きさが１μmより小さいナノス
フェアの安定な水性懸濁液の形態にありかつ活性成分の
濃度が高い、生物学的に活性な親油性の活性成分を配合
することを探求してきた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに出願人
は、少なくとも一つの水−分散性ポリマーのコロイド状
粒子を添加することによって、非晶質の形態にある親油
性活性成分のナノスフェアの水性懸濁液を安定化させる
ことが可能であることを見出した。通常は水性懸濁液中
のコロイド状粒子の形態にある水−分散性ポリマーを活
性成分のナノカプセルの水性懸濁液に添加することによ
って臨界濃度を増大させることが可能になり、ここで臨
界濃度を越えると懸濁状態にある活性成分のナノスフェ
アが制御されない結晶化へ向かう傾向を示す。
【０００６】
【発明の実施の形態】従って、本発明の一つの主題は、
本質的に以下から成る安定なコロイド状懸濁物である： − 連続水性相、 − ０．０１〜１μm（すなわち、１０nm〜１μm）の範
囲の平均粒径を有する親油性活性成分のナノスフェア、 − 少なくとも一つの界面活性剤、及び − １０〜５００nmの平均粒径を有する少なくとも一つ
の水−分散性ポリマーのコロイド状粒子。水−分散性ポ
リマーは好ましくは、活性成分の再結晶化に対してナノ
スフェアを安定化するのに十分な量で存在する。本発明
の主題はまた、生理学的に受容可能な媒体中に該安定な
コロイド状懸濁物を含む局所適用組成物でもある。“局
所適用”という表現は、本明細書では、ケラチン物質、
特に皮膚、頭皮、まつげ、眉毛、爪及び粘膜に対して外
部から適用することを意味する。本組成物は特に化粧品
又は皮膚科学的組成物であることができる。
【０００７】“生理学的に受容可能な媒体”という表現
は、皮膚組織に適合性がありかつヒトの身体全体、特に
皮膚、頭皮、まつげ、眉毛、爪及び粘膜に適用可能な媒
体を意味する。本発明の主題はさらに、１０〜５００nm
の範囲の平均粒径を有するコロイド状粒子の形態にある
水−分散性ポリマーを、活性化成分の再結晶化に対し
て、０．０１〜１μmの範囲の平均粒径を有する親油性
活性成分のナノスフェアの水性懸濁液の安定化へ使用す
ることでもある。本発明の水性懸濁液中で使用する親油
性活性成分の室温（２５℃）における水への溶解性は
０．０１％より小さく、かつゲルベアルコール、例えば
オクチルドデカノール及びグリコール、例えばグリセリ
ン、ポリエチレングリコール又はイソプレングリコール
への溶解性は７．５％より小さい。さらにこれらは室温
で固形であり、好ましくは１００℃より高い融点を有す
る。水性懸濁液中でナノスフェアの形態にある親油性活
性成分であって本発明に従って挙げることができるもの
の例は、以下の区分に属するものである： (1) 植物又は動物起源のステロール、例えばコレステロ
ール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマ
ステロール、ブラシカステロール及びシトステロール、
これらのステロールの部分的に水素添加した誘導体（ス
タノール）及びこれらのエステル。
【０００８】(2) デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨ
ＥＡ）及びこれらの化学的及び生物学的前駆体及び誘導
体；デヒドロエピアンドロステロンは天然ステロイドで
あり、本質的には副腎皮質腺によって産生され、以下の
式に相当する：
【化４】 これには表皮のケラチン化を促進する性質と共に抗−老
化特性があり（ＪＰ−０７−１９６４６７）、骨ソショ
ウ症に対抗する性質があり（ＵＳ ５，８２４，６７
１）、又は皮脂の内因性産生及び分泌を増強しかつ皮膚
のバリヤー作用を強化する能力がこれにあることによる
乾燥皮膚の処置における性質があること（ＵＳ ４，４
９６，５５６）が知られている。脱毛症に対して（ＪＰ
−６０−１４２９０８）及び加齢の種々の兆候、例えば
しわ、皮膚の輝きの喪失及び皮膚の緩みを処置する（Ｅ
Ｐ−０ ７２３ ７７５）ためにＤＨＥＡスルフェートを
使用することも提案されている。
【０００９】本発明に従って使用することができるＤＨ
ＥＡを、例えばシグマアンドアクゾノベル（Sigma and
Akzo Nobel）社から入手可能である。“ＤＨＥＡ前駆
体”という表現は、その直接の生物学的前駆体を意味し
かつその化学的前駆体をも意味する。生物学的な前駆体
の例はコレステロール、プレグネノロン、１７α−ヒド
ロキシプレグネノロン、５−アンドロステンジオール、
１７α−ヒドロキシプレグネノロンスルフェート及び５
−アンドロステンジオールスルフェートである。化学的
前駆体の例は、サポゲニン、例えばジオスゲニン（スピ
ロスト−５−エン−３−β−オール）、ヘコゲニン、ス
ミラゲニン及びサルサポゲニン、及びそれらを含む天然
抽出物、特にコロハ及びやまのいも科植物、例えば野生
のヤマノイモ根の抽出物である。“ＤＨＥＡ誘導体”と
いう表現は、その代謝誘導体及び化学的誘導体の両者を
意味する。特に挙げることができる代謝誘導体は、７α
−ヒドロキシ−ＤＨＥＡ、７−ケト−ＤＨＥＡ、５−ア
ンドロステン−３β，１７β−ジオール（又はアジオー
ル）、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオールス
ルフェート及び４−アンドロステン−３，１７−ジオン
を含むがこれに限定されない。特に挙げることができる
化学的誘導体は、塩、特に水溶性塩、例えばＤＨＥＡス
ルフェート、エステル、例えばＤＨＥＡのヒドロキシカ
ルボン酸エステル（ＵＳ ５，７３６，５３７に記載さ
れている）又は他のエステル、例えばＤＨＥＡサリチレ
ート、アセテート、バレレート及びエナンテートを含
む；
【００１０】(3) ５環系トリテルペン酸、例えばウルソ
ル酸及びオレアノール酸。これらはローズマリーのよう
な植物に存在している。これらには多くの治療特性、特
に抗炎症作用、肝臓保護作用、利尿作用、鎮痛作用及び
抗微生物作用、酵素活性の阻害作用及び抗腫瘍作用があ
るためにこれらは薬剤組成物で使用されることが多い。
化粧品の分野では、例えばウルソル酸が制汗組成物の成
分として（ＦＲ Ａ ２５４１ ８９５）及びメラニン合
成の鍵となる酵素であるチロシナーゼの活性阻害剤とし
て（ＪＰ−５８／５７３０７）記載されている。 (4) 以下の一般式に対応するヒドロキシスチルベン：
【化５】 式中、ｎは１〜４の整数（両端を含む）であり、ｍは１
〜５の整数（両端を含む）である。この式はcis型及びt
rans型の化合物を含む。本発明に従うと、“ヒドロキシ
スチルベン”という用語は式（II）の化合物のヒドロキ
シアルキル誘導体も含む。ヒドロキシスチルベンは種子
植物門の植物、特にツル性植物に天然状態で見出され
る。化粧品の分野では、ヒドロキシスチルベンは特に脱
色素剤として（ＪＰ−８７−１９２０４０）又は老化防
止剤として（ＦＲ−２ ７７７ １８６）使用されてい
る。ヒドロキシスチルベンのうち挙げることができるの
は、モノ−、ジ−、トリ−テトラ−、ペンタ−、ヘキサ
−、ヘプタ−、オクタ−及びノナヒドロキシスチルベン
又はこれらのヒドロキシアルキル誘導体である。
【００１１】本発明に従うと、ヒドロキシスチルベンを
単独で又はいずれの性質の混合物として使用することが
でき、かつ天然又は合成起源であってもよい。本発明に
従って使用することができるヒドロキシスチルベンを以
下から選択する：４−ヒドロキシスチルベン、２'，４'
−ジヒドロキシスチルベン、３'，４'−ジヒドロキシス
チルベン、４，４'−ジヒドロキシスチルベン、２'，
４'，４−トリヒドロキシスチルベン、３'，４'，４−
トリヒドロキシスチルベン、２，４，４'−トリヒドロ
キシスチルベン、３，４，４'−トリヒドロキシスチル
ベン、３，５，４'−トリヒドロキシスチルベン、２'，
３，４−トリヒドロキシスチルベン、２，３'，４−ト
リヒドロキシスチルベン、２'，２，４'−トリヒドロキ
シスチルベン、２，４，４'，５'−テトラヒドロキシス
チルベン、２'，３，４'，５−テトラヒドロキシスチル
ベン、２，２'，４，４'−テトラヒドロキシスチルベ
ン、３，３'，４'，５−テトラヒドロキシスチルベン、
２，３'，４，４'−テトラヒドロキシスチルベン、３，
３'，４，４'−テトラヒドロキシスチルベン、３，
３'，４'，５，５'−ペンタヒドロキシスチルベン、
２，２'，４，４'，６−ペンタヒドロキシスチルベン、
２，３'，４，４'，６−ペンタヒドロキシスチルベン、
２，２'，４，４'，６，６'−ヘキサヒドロキシスチル
ベン。
【００１２】これらの化合物のうち、レスベラトロール
（３，５，４'−トリヒドロキシスチルベン）が特に好
ましく、それはブドウ種子の皮及びワインに天然に存在
しているからである。この点に関して、ソレー（Solea
s）及び共同研究者による総説（Clinical Biochemistr
y, vol. 30, No. 2, pages 91-133, 1997）はこの化合
物及びヒドロキシスチルベンに関する知識の現状を完全
に要約しており、参照することができる。 (5) イソフラボノイド、フラボノイドの下位であり、程
度の差はあれ３−フェニルクロマン骨格を酸化して製造
され、かつ種々の置換基を有していてもよい。“イソフ
ラボノイド”という用語はいくつかの群の化合物を含
み、そのうちイソフラボン、イソフラバノン、ロテノイ
ド、プテロカルパン、イソフラバン、イソフラバン−３
−エン、３−アリールクマリン、３−アリール−４−ヒ
ドロキシクマリン、クメスタン、クマロノクロモン又は
２−アリールベンゾフランを挙げることができる。イソ
フラボノイド、その原料及び分析方法に関する完全な総
説が、“The Flavonoids”、ハーボーン（Harbone）編
(1988)、P. M. Dewickによる５章“Isoflavonoids”, 1
25〜157頁として出版されている。
【００１３】本発明に従って使用されるイソフラボン
は、室温（２５℃）で０．０１％より小さい水に対する
溶解性を有し、かつ天然起源であってもよく、すなわ
ち、天然起源、通常は植物の構成物の抽出物であってよ
く、又は化学合成によって得られてもよい。天然起源の
イソフラボノイドが好ましい。挙げることができる天然
起源のイソフラボノイドの例はゲニスチンである。イソ
フラボノイドの好ましい下位は、イソフラボンの下位で
あり、アグリコン型（ダイドゼイン、ゲニステイン及び
グリシテイン）及びグリコシル型（ダイドジン、ゲニス
チン、グリシチン）の両者を含む。イソフラボンの製造
方法は特に特許及び特許出願ＷＯ ９５／１０５３０、
ＷＯ ９５／１０５１２、ＵＳ ５，６７９，８０６、Ｕ
Ｓ ５，５５４，５１９、ＥＰ ８１２ ８３７及びＷＯ
９７／２６２６９に記載されている。イソフラボンには
フリーラジカル捕捉性と脱色素性があるため、また脂肪
分泌腺の活性を阻害する作用もあるため、イソフラボン
は特に抗酸化剤として知られている（ＤＥ−４４ ３２
９４７）。これらは皮膚の老化を防止することが可能な
剤としても記載されている（ＪＰ−１−９６１０６）。
【００１４】(6) 以下の式のアミノフェノール誘導体：
【化６】 式中、Ｒは以下の式（ｉ）、（ii）及び（iii）の一つ
に対応する基であり、 （ｉ） −ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2 （ii） −ＣＯ−Ｏ−Ｒ3 （iii） −ＳＯ2−Ｒ3 式中、Ｒ1は水素原子又は任意にヒドロキシル化した、
飽和又は不飽和の、直鎖又は分岐したＣ1-6アルキル基
を表し、Ｒ2は水素原子又は任意にヒドロキシル化し
た、飽和又は不飽和の、直鎖、環状又は分岐したＣ12〜
Ｃ30アルキル基から選択する基を表し、Ｒ3は任意にヒ
ドロキシル化した縮合多環式基を含む飽和又は不飽和
の、直鎖、分岐した又は環状のＣ12〜Ｃ30アルキル基か
ら選択する基を表す。
【００１５】本発明に従う好ましい活性成分の例のうち
挙げられるものは以下を含む：デヒドロエピアンドロス
テロン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡスルフェート、７α−ヒ
ドロキシ−ＤＨＥＡ、７−ケト−ＤＨＥＡ、プレドニソ
ロン、プレドニソン、プロゲステロン、プレグネノロ
ン、テストステロン、ジオスゲニン、ヘコゲニン、ウル
ソル酸、オレアノール酸、レスベラトロール（＝３，
５，４'−トリヒドロキシスチルベン）及びＮ−コレス
テリルオキシカルボニル−４−アミノフェノール、及び
室温（２５℃）における水への溶解性が０．０１％より
小さいイソフラボノイド。本発明のコロイド状懸濁物
は、水性相と親油性活性成分のナノスフェアに加えて、
ノニオン性、アニオン性、カチオン性及び双性イオン性
界面活性剤又はこれらの混合物から選択する一又は複数
の界面活性剤を含む。これらの界面活性剤をナノスフェ
アの水性懸濁液の製造工程の途中に導入する。それぞれ
の親水性又は親油性の性質に従って、次いで一又は複数
の界面活性剤を水性相及び／又は有機相に溶解させる。
ナノスフェアの最終水性懸濁液において、界面活性剤は
水性連続相中に溶解して、ナノスフェアの表面に吸着し
て又は親油性活性成分のナノスフェア中に取り込まれて
存在することができる。
【００１６】使用する界面活性剤の全体としての濃度
は、ナノスフェアの最終水性懸濁液の全質量に対して好
ましくは０．０２質量％〜２５質量％、さらには０．０
５質量％〜１０質量％である。本発明に従うナノスフェ
アの水性懸濁液で使用することができる好ましい界面活
性剤として挙げることができる例は以下の族の部分を形
成するものを含む： (a) 天然又は合成の水素添加した又は水素添加していな
いリン脂質であって任意にホスファチジルコリンを豊富
化したもの。挙げることができる例は、４５質量％のホ
スファチジルコリンを豊富化した大豆レシチン（ルーカ
スメイヤー（Lucas Meyer）社によりEmulmetik（登録商
標）900の名称で市販されている）又は水素添加した大
豆レシチン（ニッコール（Nikkol）社によりLecinol
（登録商標）S10の名称で、又はルーカスメイヤー（Luc
as Meyer）社によりEmulmetik（登録商標）950の名称で
市販されている）を含む； (b) ポリエトキシル化ステロール、例えば５〜１００の
エチレンオキシド（ＥＯ）単位でポリエトキシル化した
コレステロール及びフィトステロール；
【００１７】(c) 以下から選択する界面活性剤：グリセ
リンの脂肪エステル、ソルビタンの脂肪エステル、ソル
ビタンのポリエトキシル化脂肪エステル、ポリエトキシ
ル化脂肪アルコール及びポリエトキシル化脂肪酸、これ
らの分子の脂肪鎖は飽和、直鎖又は分岐したＣ12-30鎖
である；挙げることができる例は３０ＥＯでポリエトキ
シル化したベヘニルアルコール、４０ＥＯでポリエトキ
シル化したステアリン酸又は２０ＥＯでポリエトキシル
化したソルビタンラウレートを含む； (d) ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルピロリドン
及びこれらのコポリマー； (e) ポリエトキシル化した、及び任意にポリプロポキシ
ル化した、ポリシロキサン（ＣＴＦＡ名：ジメチコーン
コポリオール）、例えば特許ＵＳ−Ａ−５，３６４，６
３３及びＵＳ−Ａ−５，４１１，７４４に記載されてい
るもの。これらのシリコーン界面活性剤は特に以下の式
に相当する：
【００１８】
【化７】 式中、Ｒa、Ｒb及びＲcはそれぞれ独立にＣ1-6アルキル
基又は基−(ＣＨ2)x−(Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2)y−(ＯＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2)zＯＲdを表し式中Ｒdは水素原子又はアルキ
ル又はアシル基を表し、基Ｒa、Ｒb及びＲcの少なくと
も一つはＣ1-6アルキル基ではなく、ｍは０〜２００の
範囲の整数であり、ｎは０〜５０の範囲の整数であり、
m＋nは０以外であり、ｘは１〜６の範囲の整数であり、
ｙは１〜３０の範囲の整数であり、かつｚは０〜５の範
囲の整数である。
【００１９】本発明の好ましい態様に従うと、Ｒa、
Ｒb、Ｒc又はＲdはメチル基を表し、ｘは２〜６の範囲
の整数でありかつｙは４〜３０の範囲の整数である。式
（IV）のシリコーン界面活性剤の挙げることができる例
は以下の式（IVａ）の化合物を含む：
【化８】 式中、ｍは２０〜１０５の範囲の整数であり、ｎは２〜
１０の範囲の整数でありかつｙは１０〜２０の範囲の整
数であり、又は下記の式（IVｂ）の化合物であり、
【化９】 式中ｍ及びｙは１０〜２０の範囲の整数である。
【００２０】特に使用することができるシリコーン界面
活性剤はダウコーニング（Dow Corning）社によりDC 53
29の名称で市販されているもの（式（IVａ）の化合物で
ｍ＝２２、ｎ＝２、ｙ＝１２であるもの）、DC 7439-14
6（式（IVａ）の化合物でｍ＝１０３、ｎ＝１０、ｙ＝
１２であるもの）、DC 2-5695（式（IVａ）の化合物で
ｍ＝２７、ｎ＝３、ｙ＝１２であるもの）及びQ4-3667
（式（IIｂ）の化合物でｍ＝１５及びｙ＝１３であるも
の）である。 (f) エチレンオキシドとプロピレンオキシドのジブロッ
クコポリマー； (g) スチレンとエチレンオキシドとのジブロックコポリ
マー、例えばゴールドシュミット（Goldschmidt）社に
よりSE0418（PS400/OE1800）、SE0720（PS700/OE200
0）、SE1010（PS1000/OE1000）、SE1030（PS1000/OE300
0）の名称で市販されている製品、又はこれらのコポリ
マーのアニオン性スルフェート誘導体、例えばゴールド
シュミット（Goldschmidt）社により市販されているSE1
030A； (h) 糖の脂肪酸エステル及び糖の脂肪アルキルエーテ
ル、特にスクロース、マルトース、グルコース又はフル
クトースのＣ8-22脂肪酸エステル、又はメチルグルコー
スのＣ14-22脂肪酸エステル；
【００２１】(i) 以下から選択する（Ｃ12-30）アルケ
ニルスクシネート：ポリアルコキシル化アルケニルスク
シネート、ポリアルコキシル化グリコースアルケニルス
クシネート及びポリアルコキシル化メチルグルコースア
ルケニルスクシネート、例えばＰＥＧヘキサデセニルス
クシネート（１８又は４５ＥＯ）及びＰＥＧジヘキサデ
セニルスクシネート（１８ＥＯ）； (j) ポリエトキシル化アセチレンジオール、例えばエト
キシル化２，４，７，９−テトラメチル−５−デシン−
４，７−ジオール（１．３ＥＯ）、エアプロダクトケミ
カル（Air Product Chemical）社によりSurfinol（登録
商標）402の名称で市販されているもの； (k) ナトリウム（Ｃ12-30）アルキルエーテルスルフェ
ート、例えばナトリウムラウリルエーテルスルフェート
（平均で２．２ＥＯ）及びナトリウム（Ｃ12-3 0）アル
キルスルフェート、例えばナトリウムラウリルスルフェ
ート、ナトリウムトリデシルスルフェート及びナトリウ
ムセチルステアリルスルフェート（５０／５０）；
【００２２】(l) 以下の式に対応する界面活性特性を有
する四級アンモニウム塩：
【化１０】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立に１〜３０
の炭素原子を含む直鎖又は分岐した脂肪族基又は芳香族
基、例えばアリール又はアルキルアリール核を表し；脂
肪族基はヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄又はハロ
ゲン原子を含むことができ、及び例えば１〜約３０の炭
素原子を含むアルキル、アルコキシ、ポリオキシ(Ｃ2-6
アルキレン)、アルキルアミド、(Ｃ12-22アルキル)アミ
ド(Ｃ2-6アルキル)、(Ｃ12-22アルキル)アセテート又は
ヒドロキシアルキル基から選択する；Ｘは、ハライド、
ホスフェート、アセテート、ラクテート、(Ｃ2-6）アル
キルスルフェート、(Ｃ2-6)アルキルスルホネート及び
(Ｃ2-6)アルキルアリールスルホネートイオンから選択
するアニオンを表す。
【００２３】親油性活性成分は、特に公知の二つの方法
に従って、平均粒径が０．０１〜１μmの範囲にあるナ
ノスフェアの水性懸濁液の形態にすることができる。第
１の方法は、“溶媒ナノ沈殿（solvent nanoprecipitat
ion）”として公知であり、例えば特許出願ＥＰ−Ａ−
０ ２７４ ９６１に記載されている。本発明のナノスフ
ェアの水性懸濁液の製造に適用する場合は、本溶媒沈殿
法は以下の工程から成る： ・水より揮発性でかつ水に相溶性の有機溶媒に、親油性
活性成分を０．１質量％〜３０質量％の範囲の濃度に溶
解させる工程、 ・緩く攪拌しながら、活性成分の有機溶液を水性相に導
入する工程、ここで二つの相のうち少なくとも一つはそ
の臨界ミセル濃度以上の濃度に溶解した界面活性剤の少
なくとも一つを含んでいる、及び次いで ・水より揮発性の有機溶媒を留去し、かつ任意に少量の
水も留去する工程。
【００２４】この方法において、少なくとも一つの界面
活性剤の存在により、活性成分の有機溶液と水性相との
混合中に、活性成分が沈殿することによってナノスフェ
アが自然に形成される。水性相の容量は、親油性活性成
分の満足すべき沈殿が得られるのに十分でなければなら
ない。実際には、それは有機相の容量より少なくてはな
らない。水性相／有機相の質量比率は、少なくとも１で
あり、好ましくは１〜２０である。ナノスフェアの大き
さは特に溶媒の性質、その中にある活性成分の濃度、有
機相／水性相の比率、及び界面活性剤の性質及び量にも
依存する。水より揮発性でかつ水−相溶性であり、挙げ
ることができる溶媒は、ケトン、例えばアセトン、Ｃ
1-6アルコール、例えばメタノール又はイソプロパノー
ル、テトラヒドロフラン、及びこれらの溶媒の混合物で
ある。本発明のナノスフェアの水性懸濁液を製造するた
めの第２の型の方法は、上記の第１の方法と主として有
機相が水性相と非−相溶性である点で相違する。従っ
て、親油性活性成分の有機溶液と水性相を混合すると、
水中油型乳剤が生成する。
【００２５】この“乳化”方法は特に以下の工程から成
る： ・水より揮発性でかつ水−非相溶性の有機溶媒中に、親
油性活性成分を０．１質量％〜３０質量％の範囲の濃度
で溶解させる工程、 ・活性成分の有機溶液と水性相とを乳化する工程、ここ
でこれらの二つの相の少なくとも一つが、界面活性剤の
臨界ミセル濃度以上の濃度で少なくとも一つの界面活性
剤を含み、かつ次いで ・水より揮発性の有機溶媒、及び任意にいくらかの水を
急速に留去する工程。 水より揮発性でかつ水−非相溶性の有機溶媒を、例えば
ハロゲン化した炭化水素、例えばジクロロメタン、及び
環状炭化水素、例えばシクロヘキサン及びトルエンから
選択する。乳化工程における水性相／有機相の質量比率
は１．５〜９９である。第１の型の方法で起こることと
は異なり、ナノスフェアは自然には形成されず、それを
１回以上高圧ホモジナイザー（１０〜１２０MPa）中で
均一化して、又はそれに超音波をかけて得られたプレ−
乳剤を仕上げ処理することが一般に必要である。得られ
たナノスフェアの大きさは、この強制的な乳化工程の効
率に直接依存する。
【００２６】上記の二つの型の一つに従って得られたナ
ノスフェアの水性懸濁液を、ある程度の量の水性相を除
去することによって濃縮することができる。この除去
を、例えば真空下の蒸発により又は限外ろ過によって行
うことができる。懸濁液中のナノスフェアの安定性が十
分に保たれる活性成分の高濃度が一般に望ましく、換言
すれば、ナノスフェアの水性懸濁液の活性成分濃度は、
ナノスフェアの水性懸濁液の全質量に対して好ましくは
０．２質量％〜５０質量％、より好ましくは１質量％〜
２０質量％の範囲の値に調整される。親油性活性成分の
十分な生物学的利用可能性にとってナノスフェアの平均
粒径が小さいことが必須であり、特に５０〜５００nmの
範囲の平均粒径を有するナノスフェアが好ましい。本発
明に従ってナノスフェアの水性懸濁液への一又は複数の
水−分散性ポリマーの添加を、これらの懸濁液を製造し
た後に、すなわち揮発性有機相の蒸発の後に行う。水性
相の画分の蒸発又は限外ろ過によりナノスフェアの水性
懸濁液を濃縮する場合、水−分散性ポリマーの粒子の添
加を濃縮工程に先立って行うことが好ましい。しかしな
がら、水性懸濁液を濃縮した後に水−分散性ポリマーを
添加することもできる。
【００２７】先に述べたことから、本発明の水性懸濁液
が二つの型のナノメートル級の粒子、すなわち、親油性
活性成分のナノスフェア及び水−分散性ポリマーのナノ
スフェアを含むことが分かる。従ってこの構造は、活性
成分がポリマーマトリックス中に取り込まれていること
が分かっている先行技術に記載された複合ナノスフェア
の構造と異なる。このような複合ナノスフェアは、例え
ばセイジョ（Seijo）他、International Journal of Ph
armaceutics, 62 (1990), 1-7頁の論文、及びポール（P
aul）他、International Journal of Pharmaceutics, 1
59, (1997), 223-232頁の論文に記載されている。本発
明に従うと、“水−分散性ポリマー”という表現は、緩
やかにかつ次第に激しく攪拌しながら、１０〜９０℃の
温度で水中へこのポリマーを分散させると、平均粒径が
１０〜５００nmのコロイド状粒子が自然と形成される水
−不溶性ポリマーを意味する。本発明に従うと、平均粒
径が２０〜４００nmの水−分散性ポリマーのコロイド状
粒子を使用することが特に好ましい。
【００２８】本発明に従って使用する好ましい水−分散
性ポリマーは、合成ポリマー又は天然起源のポリマーで
あり、アニオン性電荷を有している。本発明に従って使
用することができる天然起源の水−分散性アニオン性ポ
リマーとして例えば以下を挙げることができる：セルロ
ースのアニオン性誘導体、特にアニオン性セルロースエ
ステル及びエーテル、例えばセルロースアセトフタレー
ト、セルロースアセトスクシネート、セルロースプロピ
オスクシネート、セルロースブチロスクシネート、セル
ロースアセトプロピオノスクシネート、セルロースアセ
トトリメリテート、セルロースアセトプロピオノトリメ
リテート、セルロースアセトブチロトリメリテート及び
カルボキシメチルセルロース。使用することができる天
然起源の他のアニオン性水−分散性ポリマーは、セラッ
ク樹脂、サンダラックゴム及びダンマー樹脂である。セ
ラック樹脂は、樹脂及びワックスから主として成る動物
の分泌物であり、いくつかの有機溶媒に可溶である。水
溶性にならないようにこれを少し中和しておくべきであ
る。
【００２９】サンダラックゴムは、樹木、例えばツヤ
アルティクラタ（Thuya articulata）又はカリトリス
ベルコサ（Callitris verrucosa）の樹皮から抽出した
樹脂である。これは主として酸、例えばピマル酸、カリ
トロール酸（callitrolic acid）及びサンダリシン酸
（sandaricinic acid）から成る。これは水に不溶であ
るが有機溶媒、例えばエタノール、アセトン又はエーテ
ルに可溶である。ダンマー樹脂はダマラ（Damara）又は
ショア（Shorea）属の木から誘導する樹脂で、一般に６
２．５％の樹脂（アルコールに４０％は可溶性で２２．
５％は不溶性）及び２３％の酸を含む。本発明で使用す
るアニオン性水−分散性ポリマーは、好ましくは合成の
アニオン性ポリマーであり、特にポリエステル、ポリ
（エステルアミド）、ポリウレタン及びビニルポリマー
から選択する合成ポリマーであって、これらは全てカル
ボン酸及び／又はスルホン酸官能基を有している。アニ
オン性ポリエステルは、脂肪族、脂環式及び／又は芳香
族ジカルボン酸と脂肪族、脂環式及び／又は芳香族ジオ
ール又はポリオールとの縮重合によって得られ、これら
のジ酸及びジオールのいくつかはカルボン酸又はスルホ
ン酸官能基をもフリーな形で又は塩の形で有する。
【００３０】挙げることができる次カルボン酸は、コハ
ク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン
酸、セバシン酸、テレフタル酸、イソフタル酸又はこれ
らの無水物である。挙げることができる脂肪族ジアルコ
ールは、エチレングリコール、ジエチレングリコール、
トリエチレングリコール及びテトラエチレングリコー
ル、ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、ジメチロ
ールプロパン及び４，４'−(１−メチルプロピリデン)
ビスフェノールである。ポリオールモノマーは、例えば
グリセロール、ペンタエリスリトール又はソルビトール
である。アニオン性基の導入が可能なコモノマーは、例
えばジメチロールプロピオン酸、トリメリット酸又はメ
リット酸無水物、又はＭが水素原子又はアルカリ金属イ
オンである基ＳＯ3Ｍをも有するジオール又は次カルボ
ン酸化合物、例えば１，５−ジヒドロキシペンタン−３
−スルホン酸ナトリウム又は１，３−ジカルボキシベン
ゼン−５−スルホン酸ナトリウムである。本発明の方法
で使用することができるポリ（エステルアミド）は、上
記のポリエステルと類似の構造を有するが、ジアミン、
例えばヘキサメチレンジアミン、メタ−又はパラ−フェ
ニレンジアミンから誘導する単位、又はアミノアルコー
ル、例えばメタノールアミンから誘導する単位も含む。
【００３１】本発明の好ましい態様の一つに従うと、水
−分散性アニオン性ポリマーを、スルホン酸官能基を有
する芳香族、脂環式及び／又は脂肪族ポリエステル、す
なわちイソフタル酸から、スルホアリールジカルボン酸
から及びジエチレングリコールから誘導する少なくとも
一つの単位を含むコポリエステルから選択する。これら
のうち、特に、イソフタル酸から、スルホイソフタル酸
から、ジエチレングリコールから及び１，４−ジ（ヒド
ロキシメチル）シクロヘキサンから誘導する単位を含む
ポリエステルを挙げることができ、例えばイーストマン
ケミカル（Eastman Chemical）社がAQ（登録商標）29、
AQ（登録商標）38、AQ（登録商標）48 Ultra、AQ（登録
商標）55S、AQ（登録商標）1350、AQ（登録商標）104
5、AQ（登録商標）1950及びAQ（登録商標）14000の名称
で市販するものがある。これらのポリエステルは、イソ
フタル酸から及びスルホイソフタル酸から誘導した単
位、エチレングリコールから、トリエチレングリコール
から及び／又はテトラエチレングリコールから及びテレ
フタル酸から誘導した単位も含むことができ、例えばロ
ーン−プーラン（Rhone-Poulenc）社がPolycare PS 2
0、PolycarePA 30及びPolycare PS 32の名称で市販する
ものである。
【００３２】スルホイソフタル酸から誘導した単位の割
合は好ましくは２〜２０質量％である。水−分散性アニ
オン性ポリマーとして使用することができるポリウレタ
ンは、例えばアニオン性ポリウレタン−ポリ（アクリル
酸）コポリマー又はアニオン性ポリウレタン−ポリエス
テル又はポリ（エステルウレタン）コポリマーである。
アニオン性水−分散性ポリマーとして使用することがで
きるビニルコポリマーは、特に化粧組成物の製造に一般
に使用するフィルム形成性ポリマーを含み、そのうち、
特に以下を含む： (i) 酢酸ビニル／クロトン酸ポリエトキシル化コポリマ
ー、例えばヘキスト（Hoechst）社によりAristoflex A
の名称で市販されている製品； (ii) 酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー、例えばＢＡ
ＳＦ社によりLuviset CA66の名称で市販されている製
品； (iii) 酢酸ビニル／クロトン酸／ネオデカン酸ビニルタ
ーポリマー、例えばナショナルスターチ（National Sta
rch）社によりResin 28-29-30の名称で市販されている
製品；
【００３３】(iv) Ｎ−オクチルアクリルアミド／メタ
クリル酸メチル／メタクリル酸ヒドロキシプロピル／ア
クリル酸／メタクリル酸ｔ−ブチル−アミノエチルコポ
リマー、例えばナショナルスターチ（National Starc
h）社によりAmphomerの名称で市販されている製品； (v) ブタノールでモノエステル化したメチルビニルエー
テル／無水マレイン酸交互コポリマー、例えばＧＡＦ社
によりGantrez ES 425の名称で市販されている製品； (vi) アクリル酸／アクリル酸エチル／Ｎ−ｔ−ブチル
−アクリルアミドターポリマー、例えばＢＡＳＦ社によ
りUltrahold（登録商標）8の名称で市販されている製
品； (vii) 以下の一般式に相当するポリマー：
【化１１】
【００３４】式中Ｒ、Ｒ'及びＲ"は、同一又は異なって
よい、水素原子又はメチル基を表し、ｍ、ｎ及びｔは１
又は２であり、Ｒ1は直鎖又は分岐した、飽和又は不飽
和のＣ2-21アルキル基を表し、Ｚは以下の残基から選択
する二価の基を表し： −ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−及びＣＨ2−Ｏ−(Ｃ
Ｈ2)2−、Ｃｙｃは以下から選択する基を表し： (a) 以下の式の基：
【化１２】 (b) 以下の式の基：
【化１３】 式中、Ｒ2は水素原子又はメチル基を表し、ｐは１又は
２であり、
【００３５】(c) 以下の式の基：
【化１４】 式中、Ｒ3は水素原子、メチル、エチル、ｔ−ブチル、
エトキシ、ブトキシ又はドデシルオキシ基を表し、Ｒ4
は水素原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基を
表し、かつ (d) 以下の式の基：
【化１５】 ｖを、対応する単位が全ポリマーの１０〜９１質量％、
好ましくは３６〜８４質量％存在するように選択し、ｗ
を、対応する単位が全ポリマーの３〜２０質量％、好ま
しくは６〜１２質量％存在するように選択し、ｘを、対
応する単位が全ポリマーの４〜６０質量％、好ましくは
６〜４０質量％存在するように選択し、ｙを、対応する
単位が全ポリマーの０〜４０質量％、好ましくは４〜３
０質量％存在するように選択し、ｖ＋ｗ＋ｘ＋ｙの合計
は１００％である。
【００３６】これらのポリマーのうち、特に挙げること
ができるのは、リジンで５０〜６０％中和した酢酸ビニ
ル／４−ｔ−ブチル安息香酸ビニル／クロトン酸（６５
／２５／１０）コポリマー、及びリジンで６０％中和し
た酢酸ビニル／クロトン酸／４−ｔ−ブチル安息香酸ビ
ニル（６５／１０／２５）コポリマーである。親油性成
分のナノスフェアの懸濁物を安定化するために本発明で
使用する水−分散性アニオン性ポリマーの質量平均分子
量は、一般に１，０００〜５，０００，０００、好まし
くは５，０００〜５００，０００である。先に述べたよ
うに、上記のアニオン性水−分散性ポリマーは、水に不
溶であることが必要である。しかしながら、アニオン性
電荷の存在によりその極性が増加し、かつその水への溶
解が促進される。従って、ポリマー中での電荷の含量を
制限することが必須である。ポリマーの不溶性を保持す
るために超えてはならない電荷の含量の上限は、以下に
依存する： −ポリマーの化学的性質、すなわち、それを構成する単
位の疎水性、 −ポリマーの分子量、低分子量のポリマーは高分子量の
ポリマーより一般により溶解性である、 −酸官能基を中和する剤の性質。
【００３７】カルボン酸又はスルホン酸官能基を導入す
るコモノマーの含量を変化させることにより、又は弱酸
基（カルボン酸基）の中和の度合いを変化させることに
より、この電荷の含量を変えることができる。弱酸官能
基の部分的な中和（低中和）を、非揮発性の一塩基性
剤、例えば無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウム、又は２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール（ＡＭＰ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、
トリイソプロパノールアミン（ＴＩＰＡ）、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリス［(２−ヒド
ロキシ)−１−プロピル］アミン、２−アミノ−２−メ
チル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）及び２−
アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオ
ールから成る群から選択するアミノアルコールを添加す
ることにより、実施することができる。従って、イオン
化可能な基の約２０〜８０％を中和して、ポリマーを溶
解させずに水性懸濁液を安定化させることができる。
【００３８】本出願において、“活性成分の再結晶化に
対してナノスフェアを安定化させるのに十分な量”とい
う表現は、少なくとも７日間４℃〜４５℃の温度で保存
した後、粒子の大きさに適した倍率において顕微鏡で見
ることができる変化（干渉偏波（cross-polarizatio
n）、位相差）の兆候を示さず、特に活性成分の再結晶
化の兆候を示さない水性懸濁液を得ることが可能となる
水−分散性ポリマーの量を意味する。親油性活性成分の
ナノスフェアの水性懸濁液が十分な安定化を得るために
必要な水−分散性ポリマーの量は、例えば以下のような
多くのパラメーターに依存する：水−分散性ポリマーの
電荷の含量及び化学的性質、活性成分の化学的性質及び
濃度、又は使用する界面活性剤の性質及び濃度。水−分
散性ポリマー／親油性活性成分の質量比率が１／１００
〜１／１の範囲である場合、一般的に十分な効果が得ら
れ、すなわち４〜４５℃の温度において７日間さらには
２月以上保存した後で、水性懸濁液が結晶化の兆候を全
く見せないということを、出願人は見出した。この水−
分散性ポリマー／親油性活性成分の質量比率は、好まし
くは１／５０〜１／２の範囲である。
【００３９】本発明の主題は、水−分散性ポリマーで安
定化した親油性活性成分のナノスフェアの水性懸濁液を
含む局所適用組成物でもある。これらの局所適用組成物
は、生理学的に受容可能な媒体中に活性成分のナノスフ
ェアの水性懸濁液を０．１質量％〜４０質量％、好まし
くは１質量％〜３０質量％含む。これらの組成物は、例
えばローション、ジェル、懸濁物、乳剤、例えばＷ／Ｏ
又はＯ／Ｗ乳剤、Ｗ／Ｏ／Ｗ又はＯ／Ｗ／Ｏ多重乳剤又
はナノ乳剤の形態であることができる。これらは化粧品
で通常使用する例えば以下の添加剤又は補助剤を含むこ
とができる：抗酸化剤、精油、湿潤剤、ビタミン、必須
脂肪酸、スフィンゴ脂質、自己日焼け剤、フリーラジカ
ル除去剤、日焼け止め、芳香剤、保存剤、着色剤、消泡
剤、封鎖剤、ｐＨ調節剤、親水性増粘剤、例えば多糖類
（キサンタンゴム）、カルボマー（カルボキシビニルポ
リマー）、又は部分的に中和しかつ高度に架橋したポリ
アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸。
【００４０】いうまでもなく、本発明に従う組成物の有
利な性質、特にナノスフェアの安定性が、任意の追加的
な化合物の添加によって悪影響を受けないように、又は
実質的に受けないように、当業者はこれらの追加化合物
を注意して選択するであろう。本発明に従う組成物を多
数の化粧品又は皮膚科学的な適用に使用することがで
き、この場合、親油性活性剤の存在が有用であり、顔及
び／又は身体の皮膚、粘膜（唇）、頭皮及び／又はケラ
チン繊維（頭髪又はまつげ）を処置、ケア及び／又はメ
ーキャップするとき、特に有用である。従って、本発明
の組成物を、ケア及び／又は衛生製品として、又は顔、
手及び身体の日焼け止め製品として使用することができ
る。これを、ケラチン繊維、皮膚、唇及び／又は爪のメ
ーキャップ製品としても構成することができる。
【００４１】本発明に従う組成物を洗い流し（rinse-ou
t）又は残留（leave-in）毛髪製品、特にヘアスタイル
の洗浄、ケア、コンディショニング又は維持又はケラチ
ン繊維、例えば毛髪の成形製品として使用することもで
きる。従って、本発明の主題は、本発明に従う組成物
の、顔及び／又は身体の皮膚、粘膜（唇）、頭皮及び／
又はケラチン繊維を処置、ケア及び／又はメーキャップ
する化粧品としての使用でもある。本発明の他の主題
は、ヒトのケラチン物質、例えば頭皮を含む皮膚、毛
髪、まつげ、眉毛、爪又は粘膜、特に唇を化粧処置する
方法であって、特に化粧組成物を使用する通常の技術に
従って、上記の化粧組成物をケラチン物質に適用するこ
とを特徴とする方法である。例えば、クリーム、ジェ
ル、セラ、ローション又は乳液の皮膚、頭皮及び／又は
粘膜への適用である。この処置の型は、組成物中に存在
する活性剤に依存する。本発明は以下の実施例によって
説明される。
【００４２】
【実施例】実施例１ Ｎ−コレステリルオキシカルボニル−４−アミノフェノ
ールの水性懸濁液の安定化 水−分散性ポリマーで安定化したＮ−コレステリルオキ
シカルボニル−４−アミノフェノールのナノ粒子の水性
懸濁液及び水−分散性ポリマーを含まない比較懸濁液
を、上記の溶媒ナノ沈殿法に従って製造する。これらの
懸濁物を４５℃で２月間保存し、その期間経過後活性成
分の結晶化の度合いを偏光顕微鏡により及び位相差顕微
鏡により評価する。懸濁物の組成物及び得られた結果を
以下の表にまとめてある。 *) イソフタル酸、スルホイソフタル酸、ジメチロール
シクロヘキサン及びジエチレングリコールのコポリマ
ー、イーストマンケミカル（Eastman Chemical）社によ
り市販されている。
【００４３】これらの結果は、Ｎ−コレステリルオキシ
カルボニル−４−アミノフェノールのナノスフェアの水
性懸濁液へ、本発明に従う水−分散性ポリマーをわずか
１．２質量％添加することにより、少なくと２月間該懸
濁物が完全に安定化することが可能であることを示して
いる。
【００４４】実施例２ ５質量％のＮ−コレステリルオキシカルボニル−４−ア
ミノフェノールのナノ粒子、３質量％のダイズレシチン
及び１．２質量％の本発明に従う水−分散性ポリマー
（AQ(登録商標)38S）を含む水性懸濁液を、上記の乳化
方法に従って製造する。この水性懸濁液を４５℃で２月
保存した後、偏光顕微鏡により及び位相差顕微鏡により
試験すると、活性成分の結晶化した粒子が存在しないこ
とが分かる。Ｎ−コレステリルオキシカルボニル−４−
アミノフェノールの懸濁物におけるナノスフェアの平均
粒径は、レーザーグラニュロメトリー（ブルックヘブン
からのBI90 Plus（QLS法））で測定して１３１nmであ
り、これは保存前の懸濁液について測定したものと同一
である。
【００４５】実施例３ ９．３質量％のＮ−コレステリルオキシカルボニル−４
−アミノフェノールのナノ粒子、４．８質量％のダイズ
レシチン及び１．２質量％の本発明に従う水−分散性ポ
リマー（AQ(登録商標)38S）を含む水性懸濁液を、上記
の乳化方法に従って製造する。この水性懸濁液を４５℃
で２月保存した後、偏光顕微鏡により及び位相差顕微鏡
により試験すると、活性成分の結晶化した粒子が存在し
ないことが分かる。Ｎ−コレステリルオキシカルボニル
−４−アミノフェノールの懸濁物におけるナノスフェア
の平均粒径は、レーザーグラニュロメトリー（ブルック
ヘブンからのBI90 Plus（QLS法））で測定して１１２nm
であり、これは保存前の懸濁液について測定したものと
同一である。
【００４６】実施例４ レーザーグラニュロメトリー（ブルックヘブンからのBI
90 Plus（QLS法））で測定して１１２nmの平均粒径を有
するウルソル酸ナノ粒子の１．５質量％、０．８質量％
のダイズレシチン及び０．８質量％の本発明に従う水−
分散性ポリマー（AQ(登録商標)38S）を含む水性懸濁液
を、上記の乳化方法に従って製造する。４５℃の温度で
保存した懸濁物は少なくとも２月完全に安定であり、一
方水−分散性ポリマーを含まない同一の懸濁液は、４５
℃の保存で７日より少ない期間で広範な結晶化が見られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/02 Ａ６１Ｋ 7/02 Ｚ 7/06 7/06 7/48 7/48 // Ｂ０１Ｆ 17/00 Ｂ０１Ｆ 17/00 Ｆターム(参考） 4C083 AC181 AC371 AC401 AC402 AC421 AC441 AC471 AC551 AC552 AC691 AC841 AD011 AD041 AD051 AD071 AD091 AD111 AD161 AD201 AD211 AD271 AD281 AD351 AD491 AD492 AD531 AD571 AD572 BB04 BB05 BB06 BB07 CC01 CC02 CC11 CC31 DD41 EE01 EE03 4D077 AB11 AB12 AC05 BA01 BA07 BA13 DC03Z DC04Z DC15Z DC28Z DD04X DD38X DD38Y DD45Y DD46Y DD65X DE10X DE29X

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 本質的に以下から成る安定なコロイド状
    懸濁物： − 連続水性相、 − ０．０１〜１μmの範囲の平均粒径を有する親油性
    活性成分のナノスフェア、 − 少なくとも一つの界面活性剤、及び − １０〜５００nmの平均粒径を有する少なくとも一つ
    の水−分散性ポリマーのコロイド状粒子。
  2. 【請求項２】 親油性活性成分を以下から選択すること
    を特徴とする、請求項１に記載の安定なコロイド状懸濁
    物：植物又は動物起源のステロール及びこれらの部分的
    に水素添加したエステル及び／又は誘導体、デヒドロエ
    ピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及びこれらの化学的及
    び生物学的前駆体及び誘導体、５環式トリテルペン酸、
    ヒドロキシスチルベン、イソフラボノイド、及び以下の
    式のアミノフェノール誘導体： 【化１】 式中、Ｒは以下の式（ｉ）、（ii）及び（iii）の一つ
    に対応する基であり、 （ｉ） −ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2 （ii） −ＣＯ−Ｏ−Ｒ3 （iii） −ＳＯ2−Ｒ3 式中、 Ｒ1は水素原子又は任意にヒドロキシル化した、飽和又
    は不飽和の、直鎖又は分岐したＣ1-6アルキル基を表
    し、 Ｒ2は水素原子又は任意にヒドロキシル化した、飽和又
    は不飽和の、直鎖、環状又は分岐したＣ12〜Ｃ30アルキ
    ル基から選択する基を表し、かつＲ3は任意にヒドロキ
    シル化した縮合多環式基を含む飽和又は不飽和の、直
    鎖、分岐した又は環状のＣ12〜Ｃ30アルキル基から選択
    する基を表す。
  3. 【請求項３】 活性成分を以下から選択することを特徴
    とする、請求項２に記載の安定なコロイド状懸濁物：デ
    ヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡス
    ルフェート、７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡ、７−ケト−
    ＤＨＥＡ、プレドニソロン、プレドニソン、プロゲステ
    ロン、プレグネノロン、テストステロン、ジオスゲニ
    ン、ヘコゲニン、ウルソル酸、オレアノール酸、レスベ
    ラトロール（＝３，５，４'−トリヒドロキシスチルベ
    ン）及びＮ−コレステリルオキシカルボニル−４−アミ
    ノフェノール、及び室温（２５℃）における水への溶解
    性が０．０１％より小さいイソフラボノイド。
  4. 【請求項４】 一又は複数の界面活性剤をノニオン性、
    アニオン性、カチオン性及び双性イオン性界面活性剤及
    びこれらの混合物から選択することを特徴とする、先の
    請求項１ないし３のいずれか１項に記載の安定なコロイ
    ド状懸濁物。
  5. 【請求項５】 一又は複数の界面活性剤を以下から選択
    することを特徴とする、先の請求項１ないし４のいずれ
    か１項に記載の安定なコロイド状懸濁物： (a) 任意にホスファチジルコリンを豊富化した水素添加
    した又は水素添加していない天然又は合成のリン脂質、 (b) ポリエトキシル化ステロール、 (c) 以下から選択する界面活性剤：グリセリンの脂肪エ
    ステル、ソルビタンの脂肪エステル、ソルビタンのポリ
    エトキシル化脂肪エステル、ポリエトキシル化脂肪アル
    コール及びポリエトキシル化脂肪酸、これらの分子の脂
    肪鎖は飽和、直鎖又は分岐したものである、 (d) ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルピロリドン
    及びこれらのコポリマー、 (e) ポリエトキシル化した、及び任意にポリプロポキシ
    ル化した、ポリシロキサン（ＣＴＦＡ名：ジメチコーン
    コポリオール）、 (f) エチレンオキシドとプロピレンオキシドのジブロッ
    クコポリマー、 (g) スチレンとエチレンオキシドとのジブロックコポリ
    マー、及びこれらのアニオン性スルフェート誘導体、 (h) 糖の脂肪酸エステル及び糖の脂肪アルキルエーテ
    ル、特にスクロース、マルトース、グルコース又はフル
    クトースのＣ8-22脂肪酸エステル、又はメチルグルコー
    スのＣ14-22脂肪酸エステル及びこれらの混合物、 (i) 以下から選択するアルケニルスクシネート：ポリア
    ルコキシル化アルケニルスクシネート、ポリアルコキシ
    ル化グルコースアルケニルスクシネート及びポリアルコ
    キシル化メチルグルコースアルケニルスクシネート、 (j) ポリエトキシル化アセチレンジオール、 (k) ナトリウム（Ｃ12-30）アルキルエーテルスルフェ
    ート及びナトリウム（Ｃ12-30）アルキルスルフェー
    ト、 (l) 以下の式に対応する界面活性特性を有する四級アン
    モニウム塩： 【化２】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立に１〜３０
    の炭素原子を含む直鎖又は分岐した脂肪族基又は芳香族
    基、例えばアリール又はアルキルアリール核を表し、Ｘ
    を、ハライド、ホスフェート、アセテート、ラクテー
    ト、(Ｃ2-6）アルキルスルフェート、(Ｃ2-6)アルキル
    スルホネート又は(Ｃ2-6)アルキルアリールスルホネー
    トイオンから選択する。
  6. 【請求項６】 一又は複数の界面活性剤が懸濁物の全質
    量に対して０．０２％〜２５％の範囲の濃度で存在する
    ことを特徴とする、先の請求項１ないし５のいずれか１
    項に記載の安定なコロイド状懸濁物。
  7. 【請求項７】 水−分散性ポリマーがアニオン性電荷を
    有する合成ポリマー又は天然起源のポリマーであること
    を特徴とする、先の請求項１ないし６のいずれか１項に
    記載の安定なコロイド状懸濁物。
  8. 【請求項８】 天然起源の水−分散性ポリマーを、アニ
    オン性セルロース誘導体、例えばアニオン性セルロース
    エステル及びエーテル、セラック樹脂、サンダラックゴ
    ム及びダンマー樹脂から選択することを特徴とする、請
    求項７に記載の安定なコロイド状懸濁物。
  9. 【請求項９】 合成の水−分散性ポリマーを、カルボン
    酸及び／又はスルホン酸官能基を有するポリエステル、
    ポリ（エステルアミド）、ポリウレタン及びビニルコポ
    リマーから選択することを特徴とする、請求項７に記載
    の安定なコロイド状懸濁物。
  10. 【請求項１０】 水−分散性ポリマーを、スルホン酸官
    能基を有する芳香族、脂環式及び／又は脂肪族ポリエス
    テルから選択することを特徴とする、請求項９に記載の
    安定なコロイド状懸濁物。
  11. 【請求項１１】 水分散性ポリマーを、イソフタル酸か
    ら、スルホイソフタル酸から、ジエチレングリコールか
    ら及び１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン
    から誘導する単位から成るコポリエステルから選択する
    ことを特徴とする、請求項１０に記載の安定なコロイド
    状懸濁物。
  12. 【請求項１２】 水分散性ポリマーを、イソフタル酸か
    ら、スルホイソフタル酸から、エチレングリコールから
    及びテレフタル酸から誘導する単位から成るコポリエス
    テルから選択することを特徴とする、請求項１０に記載
    の安定なコロイド状懸濁物。
  13. 【請求項１３】 ポリマー中のスルホイソフタル酸から
    誘導する単位の画分が２質量％〜２０質量％の範囲内に
    あることを特徴とする、請求項１０ないし１２の１項に
    記載の安定なコロイド状懸濁物。
  14. 【請求項１４】 水−分散性ポリマーのコロイド状粒子
    の平均粒径が２０〜４００nmの範囲であることを特徴と
    する、先の請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の
    安定なコロイド状懸濁物。
  15. 【請求項１５】 水−分散性ポリマー／親油性活性成分
    のナノスフェアの質量比が１／１００〜１／１、好まし
    くは１／５０〜１／２の範囲であることを特徴とする、
    先の請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の安定な
    コロイド状懸濁物。
  16. 【請求項１６】 先の請求項１ないし１５のいずれか１
    項に記載の安定なコロイド状懸濁物を、生理学的に受容
    可能な媒体中に含む局所適用組成物。
  17. 【請求項１７】 組成物が、請求項１ないし１４のいず
    れか１項に記載の安定なコロイド状懸濁物を０．１質量
    ％〜４０質量％、好ましくは１質量％〜３０質量％含む
    ことを特徴とする請求項１６に記載の局所適用組成物。
  18. 【請求項１８】 平均粒子径が１０〜５００nmであるコ
    ロイド状粒子の形態にある水−分散性ポリマーの、平均
    粒径が０．０１〜１μmである親油性活性成分のナノス
    フェアの水性懸濁液における活性成分の再結晶化に対す
    る安定化への使用。
  19. 【請求項１９】 親油性活性成分を以下から選択するこ
    とを特徴とする、請求項１８に記載の使用：植物又は動
    物起源のステロール及びこれらの部分的に水素添加した
    エステル及び／又は誘導体、デヒドロエピアンドロステ
    ロン（ＤＨＥＡ）及びこれらの化学的及び生物学的前駆
    体及び誘導体、５環式トリテルペン酸、ヒドロキシスチ
    ルベン、イソフラボノイド、及び以下の式のアミノフェ
    ノール誘導体： 【化３】 式中、Ｒは以下の式（ｉ）、（ii）及び（iii）の一つ
    に対応する基であり、 （ｉ） −ＣＯ−ＮＲ1Ｒ2 （ii） −ＣＯ−Ｏ−Ｒ3 （iii） −ＳＯ2−Ｒ3 式中、 Ｒ1は水素原子又は任意にヒドロキシル化した、飽和又
    は不飽和の、直鎖又は分岐したＣ1-6アルキル基を表
    し、 Ｒ2は水素原子又は任意にヒドロキシル化した、飽和又
    は不飽和の、直鎖、環状又は分岐したＣ12〜Ｃ30アルキ
    ル基から選択する基を表し、かつＲ3は任意にヒドロキ
    シル化した縮合多環式基を含む飽和又は不飽和の、直
    鎖、分岐した又は環状のＣ12〜Ｃ30アルキル基から選択
    する基を表す。
  20. 【請求項２０】 活性成分を以下から選択することを特
    徴とする、請求項１９に記載の使用：デヒドロエピアン
    ドロステロン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡスルフェート、７
    α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡ、７−ケト−ＤＨＥＡ、プレ
    ドニソロン、プレドニソン、プロゲステロン、プレグネ
    ノロン、テストステロン、ジオスゲニン、ヘコゲニン、
    ウルソル酸、オレアノール酸、レスベラトロール（＝
    ３，５，４'−トリヒドロキシスチルベン）及びＮ−コ
    レステリルオキシカルボニル−４−アミノフェノール、
    及び室温（２５℃）における水への溶解性が０．０１％
    より小さいイソフラボノイド。
  21. 【請求項２１】 水−分散性ポリマーがアニオン性電荷
    を有する合成ポリマー又は天然起源のポリマーであるこ
    とを特徴とする、請求項１８ないし２０のいずれか１項
    に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 天然起源の水−分散性ポリマーを、ア
    ニオン性セルロース誘導体、例えばアニオン性セルロー
    スエステル及びエーテル、セラック樹脂、サンダラック
    ゴム及びダンマー樹脂から選択することを特徴とする、
    請求項２１に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 合成の水−分散性ポリマーを、カルボ
    ン酸及び／又はスルホン酸官能基を有するポリエステ
    ル、ポリ（エステルアミド）、ポリウレタン及びビニル
    コポリマーから選択することを特徴とする、請求項２１
    に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 水−分散性ポリマーを、スルホン酸官
    能基を有する芳香族、脂環式及び／又は脂肪族ポリエス
    テルから選択することを特徴とする、請求項２３に記載
    の使用。
  25. 【請求項２５】 水分散性ポリマーを、イソフタル酸か
    ら、スルホイソフタル酸から、ジエチレングリコールか
    ら及び１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン
    から誘導する単位から成るコポリエステルから選択する
    ことを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
  26. 【請求項２６】 水分散性ポリマーを、イソフタル酸か
    ら、スルホイソフタル酸から、エチレングリコールから
    及びテレフタル酸から誘導する単位から成るコポリエス
    テルから選択することを特徴とする、請求項２５に記載
    の使用。
  27. 【請求項２７】 ポリマー中のスルホイソフタル酸から
    誘導する単位の画分が２質量％〜２０質量％の範囲内に
    あることを特徴とする、請求項２４ないし２６の１項に
    記載の使用。
  28. 【請求項２８】 水−分散性ポリマーのコロイド状粒子
    の平均粒径が２０〜４００nmの範囲であることを特徴と
    する、請求項１８ないし２７のいずれか１項に記載の使
    用。
  29. 【請求項２９】 水−分散性ポリマー／親油性活性成分
    のナノスフェアの質量比が１／１００〜１／１、好まし
    くは１／５０〜１／２の範囲であることを特徴とする、
    請求項１８ないし２８のいずれか１項に記載の使用。
  30. 【請求項３０】 請求項１６及び１７のいずれかに記載
    の組成物の、顔及び／又は身体の皮膚、粘膜、頭皮及び
    ／又はケラチン繊維の処置、ケア及び／又はメーキャッ
    プへの化粧品としての使用。
  31. 【請求項３１】 請求項１６及び１７のいずれかに記載
    の組成物をケラチン物質に適用することを特徴とする、
    ヒトのケラチン物質、例えば頭皮を含む皮膚、毛髪、ま
    つげ、眉毛、爪又は粘膜の化粧処置方法。
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