JP2002114678A - トコトリエノール含有医薬用剤 - Google Patents
トコトリエノール含有医薬用剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善剤およ
び末梢循環改善剤を提供する。 【解決手段】 トコトリエノール類を有効成分とする虚
血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善剤および末梢循環改
善剤である。
び末梢循環改善剤を提供する。 【解決手段】 トコトリエノール類を有効成分とする虚
血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善剤および末梢循環改
善剤である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はトコトリエノール類
を有効成分とする虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善
剤および末梢循環改善剤に関する。
を有効成分とする虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善
剤および末梢循環改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、フリーラジカルにより誘起される
酸化障害と冠状動脈心疾患、癌、老化などとの関係が、
特に生体膜の脂質の酸化が膜構造の劣化および酵素機能
の障害との関係で注目されている。抗酸化剤がフリーラ
ジカルにより誘起される酸化的障害を阻害することによ
りこのような変成疾患の危険性を減少させる可能性があ
り、天然または合成抗酸化剤の脂質酸化阻害に関する報
告がなされている。天然の抗酸化剤の１種であるトコト
リエノールを各種疾患の予防と治療に利用する試みが報
告がなされている。例えば、（１）血中コレステロール
低下作用（American Journal of Medicine, 62, 707〜7
14(1977)）、（２）高コレステロール血症、血栓症、酸
化的またはアテローム発生性症状、抗炎症剤、免疫調節
剤、または、血液中のＬｐ（ａ）濃度減少、発熱、浮
腫、真性糖尿病、疼痛、敗血症ショック、慢性疲労症候
群および機能喪失のような症状の治療または予防への使
用（特表平７−５０４８８７号公開公報）、（３）α−
トコトリエノールの高コレステロール血症の治療剤（J.
Biol. Chem., 261, 10 544-50 (1986)、（４）高コレ
ステロール血症、高脂肪血症および血栓閉塞症疾患への
使用（ＥＰ ４２１，４１９号公開公報）、（５）酸素
障害治療剤（特開昭５８−９６０２１号公開公報）、
（６）抗腫瘍剤（特開昭６１−２１００３０号公開公
報）、（７）養育毛剤（特開平８−１２５３２号公開公
報）、（８）消臭剤及び口腔用組成物（特開平８−９２
０５０号公開公報）、（９）皮膚外用剤（特開平８−９
２０６２号公開公報）、（１０）貼付剤（特開平９−２
０８４６０号公開公報）および（１１）免疫機能改善剤
（特開平１１−４９７６７号公開公報）などが報告され
ている。
酸化障害と冠状動脈心疾患、癌、老化などとの関係が、
特に生体膜の脂質の酸化が膜構造の劣化および酵素機能
の障害との関係で注目されている。抗酸化剤がフリーラ
ジカルにより誘起される酸化的障害を阻害することによ
りこのような変成疾患の危険性を減少させる可能性があ
り、天然または合成抗酸化剤の脂質酸化阻害に関する報
告がなされている。天然の抗酸化剤の１種であるトコト
リエノールを各種疾患の予防と治療に利用する試みが報
告がなされている。例えば、（１）血中コレステロール
低下作用（American Journal of Medicine, 62, 707〜7
14(1977)）、（２）高コレステロール血症、血栓症、酸
化的またはアテローム発生性症状、抗炎症剤、免疫調節
剤、または、血液中のＬｐ（ａ）濃度減少、発熱、浮
腫、真性糖尿病、疼痛、敗血症ショック、慢性疲労症候
群および機能喪失のような症状の治療または予防への使
用（特表平７−５０４８８７号公開公報）、（３）α−
トコトリエノールの高コレステロール血症の治療剤（J.
Biol. Chem., 261, 10 544-50 (1986)、（４）高コレ
ステロール血症、高脂肪血症および血栓閉塞症疾患への
使用（ＥＰ ４２１，４１９号公開公報）、（５）酸素
障害治療剤（特開昭５８−９６０２１号公開公報）、
（６）抗腫瘍剤（特開昭６１−２１００３０号公開公
報）、（７）養育毛剤（特開平８−１２５３２号公開公
報）、（８）消臭剤及び口腔用組成物（特開平８−９２
０５０号公開公報）、（９）皮膚外用剤（特開平８−９
２０６２号公開公報）、（１０）貼付剤（特開平９−２
０８４６０号公開公報）および（１１）免疫機能改善剤
（特開平１１−４９７６７号公開公報）などが報告され
ている。
【０００３】ところがトコトリエノール類による赤血球
膜変形能改善作用については報告がない。例えば、上記
特開昭５８−９６０２１号には、トコトリエノール類ま
たはそのエステル類がトコール（α−、β−、γ−およ
びδ−トコフェロール）類より生体膜に取り込まれるこ
と、α−トコトリエノールはα−トコフェロールの約１
／３の量で、ジアール酸溶血防止効果を示すこと、ま
た、α−トコトリエノールがトコール（トコフェロー
ル）類に比べて格段に取り込まれやすいことが報告され
ている。しかし、赤血球膜変形能の改善について示唆す
る記載はない。
膜変形能改善作用については報告がない。例えば、上記
特開昭５８−９６０２１号には、トコトリエノール類ま
たはそのエステル類がトコール（α−、β−、γ−およ
びδ−トコフェロール）類より生体膜に取り込まれるこ
と、α−トコトリエノールはα−トコフェロールの約１
／３の量で、ジアール酸溶血防止効果を示すこと、ま
た、α−トコトリエノールがトコール（トコフェロー
ル）類に比べて格段に取り込まれやすいことが報告され
ている。しかし、赤血球膜変形能の改善について示唆す
る記載はない。
【０００４】また、上記特開平2000-169369号にはトコ
トリエノールが冠状動脈疾患の治療に有用であることが
記載されているが、高コレステロールなどの原因により
生じる血栓による血栓症に有効との記載があるが赤血球
膜変形能改善については記載がない。
トリエノールが冠状動脈疾患の治療に有用であることが
記載されているが、高コレステロールなどの原因により
生じる血栓による血栓症に有効との記載があるが赤血球
膜変形能改善については記載がない。
【０００５】さらにまた、特開平９−２０８４６０号に
はトコトリエノール類を貼付剤に配合すると、血流促進
作用を示し、肩こり、筋肉痛などの整形外科領域の疾患
に対し、治療効果を発揮することが記載されているが、
この効果は貼付後にヒト血流をレーザードップラー血流
計にて血流量を測定したものであり、赤血球膜変形能改
善を示唆する記載はない。
はトコトリエノール類を貼付剤に配合すると、血流促進
作用を示し、肩こり、筋肉痛などの整形外科領域の疾患
に対し、治療効果を発揮することが記載されているが、
この効果は貼付後にヒト血流をレーザードップラー血流
計にて血流量を測定したものであり、赤血球膜変形能改
善を示唆する記載はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、トコトリエ
ノール類を有効成分として含有する虚血性疾患用剤、赤
血球膜変形能改善剤および抹消循環改善剤を提供するこ
とを目的とする。
ノール類を有効成分として含有する虚血性疾患用剤、赤
血球膜変形能改善剤および抹消循環改善剤を提供するこ
とを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意検討したところ、トコトリエノール類
が優れた赤血球膜変形能を改善する作用を有することを
見出した。本発明は係る発見に基づくものである。
を解決すべく鋭意検討したところ、トコトリエノール類
が優れた赤血球膜変形能を改善する作用を有することを
見出した。本発明は係る発見に基づくものである。
【０００８】本発明において用いられるトコトリエノー
ル類とは、トコトリエノール、α−トコトリエノール、
β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−ト
コトリエノール、これらの各異性体のトコトリエノール
ニコチン酸エステルなどを意味する。これらのトコトリ
エノールには、ｄ−、ｌ−、ｄｌ−型の異性体がある。
また、これらの１種以上または２種以上の混合物として
も使用することができる。
ル類とは、トコトリエノール、α−トコトリエノール、
β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−ト
コトリエノール、これらの各異性体のトコトリエノール
ニコチン酸エステルなどを意味する。これらのトコトリ
エノールには、ｄ−、ｌ−、ｄｌ−型の異性体がある。
また、これらの１種以上または２種以上の混合物として
も使用することができる。
【０００９】これらのトコトリエノールは、常法によ
り、例えば、天然物の圧搾、天然物からの抽出または合
成などの方法により得ることができる。これらのトコト
リエノール類は、所望により、例えば、カラムクロマト
グラフィーなどにより、さらに分離精製し、純度を良く
したものであってもよい。
り、例えば、天然物の圧搾、天然物からの抽出または合
成などの方法により得ることができる。これらのトコト
リエノール類は、所望により、例えば、カラムクロマト
グラフィーなどにより、さらに分離精製し、純度を良く
したものであってもよい。
【００１０】本発明のトコトリエノール類を有効成分と
して含有する虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善剤お
よび抹消循環改善剤、ならびにこれらの組成物について
以下に説明する。
して含有する虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能改善剤お
よび抹消循環改善剤、ならびにこれらの組成物について
以下に説明する。
【００１１】赤血球膜変形能の改善作用を明らかにする
ために、最初に、ヒト赤血球膜におけるトコトリエノー
ルの溶血防止効果を、常法により、例えば、赤血球にト
コトリエノールをインキュベーションした後、洗浄し、
１０％赤血球をインキュベーションし、この試料に水溶
性のラジカル発生剤、例えば、2,2'-アゾビス（2-アミ
ジノプロパン）2塩酸塩（以下ＡＡＰＨ）を添加し、赤
血球膜がラジカルにより破壊され溶血する状態を観察す
ることにより確認した。
ために、最初に、ヒト赤血球膜におけるトコトリエノー
ルの溶血防止効果を、常法により、例えば、赤血球にト
コトリエノールをインキュベーションした後、洗浄し、
１０％赤血球をインキュベーションし、この試料に水溶
性のラジカル発生剤、例えば、2,2'-アゾビス（2-アミ
ジノプロパン）2塩酸塩（以下ＡＡＰＨ）を添加し、赤
血球膜がラジカルにより破壊され溶血する状態を観察す
ることにより確認した。
【００１２】また、赤血球変形能に対するトコトリエノ
ール類の効果についても、常法により、例えば、赤血球
の変形能をマイクロ チャンネル アレイ フロー ア
ナライザー（ＭＣ−ＦＡＮ）を用いて測定した。この方
法は、後述する図３に示す様にマイクロチップの細穴
（６μ）を赤血球（８〜１０μ）が全量通過する時間を
測定する方法である。
ール類の効果についても、常法により、例えば、赤血球
の変形能をマイクロ チャンネル アレイ フロー ア
ナライザー（ＭＣ−ＦＡＮ）を用いて測定した。この方
法は、後述する図３に示す様にマイクロチップの細穴
（６μ）を赤血球（８〜１０μ）が全量通過する時間を
測定する方法である。
【００１３】本発明を以下に述べる参考例、実施例でよ
り詳細に説明する。
り詳細に説明する。
【００１４】トコトリエノールとトコフェロールの抗酸
化力を、鉄−アスコルビン酸あるいは水溶性ラジカル発
生剤であるＡＡＰＨあるいはリポキシナーゼ反応系で評
価した。一膜リポソームと赤血球膜を用いて比較した。
その結果、一膜リポソームではトコトリエノールとトコ
フェロールの抗酸化力には差が見られなかった。
化力を、鉄−アスコルビン酸あるいは水溶性ラジカル発
生剤であるＡＡＰＨあるいはリポキシナーゼ反応系で評
価した。一膜リポソームと赤血球膜を用いて比較した。
その結果、一膜リポソームではトコトリエノールとトコ
フェロールの抗酸化力には差が見られなかった。
【００１５】一方、赤血球膜ではトコトリエノールとト
コフェロールとの抗酸化作用の差異は顕著であった。
コフェロールとの抗酸化作用の差異は顕著であった。
【００１６】参考例１ 赤血球膜での評価（トコトリエ
ノール） i)赤血球の調製 健常人の血液を、常法により、例えばLipids， 33巻
(6),p.589-595(1998)に記載されている方法に準拠して
処理してヒト赤血球を調製した。より具体的には、先
ず、健常人からの採血した血液をＥＤＴＡ2ナトリウム
塩（1mg/mL）含む試験管に加え、遠心分離器でプラズマ
と赤血球を分離した（1000×g、20分、4℃）。赤血球を
リン酸緩衝液−生理食塩水（ＰＢＳ）5容量で３回洗浄
後、赤血球を正確に1000×g、20分遠心分離して一定容
量のパック赤血球を得た。 ii)酸化的溶血性試験 溶血性試験は公知の方法（三木ら、Arch.Biochem. Biop
hys. 258, p.373-380）に準拠して行った。ヒト赤血球
（0.5mL）を4容量部のＰＢＳに懸濁させた。α−トコト
リエノールのエタノール溶液を添加〔最終的なエタノー
ル濃度は0.5%（v/v）以下〕した。インキュベーション
（37℃、30分）した後、洗浄し、10％赤血球をインキュ
ベーションした。この試料に水溶性のラジカル発生剤
（ＡＡＰＨ）75ｍＭ−ＰＢＳ溶液を添加した。酸化は暗
所で、37℃で撹拌しながら行い、赤血球膜がラジカルに
より破壊され溶血する状態を観察した。
ノール） i)赤血球の調製 健常人の血液を、常法により、例えばLipids， 33巻
(6),p.589-595(1998)に記載されている方法に準拠して
処理してヒト赤血球を調製した。より具体的には、先
ず、健常人からの採血した血液をＥＤＴＡ2ナトリウム
塩（1mg/mL）含む試験管に加え、遠心分離器でプラズマ
と赤血球を分離した（1000×g、20分、4℃）。赤血球を
リン酸緩衝液−生理食塩水（ＰＢＳ）5容量で３回洗浄
後、赤血球を正確に1000×g、20分遠心分離して一定容
量のパック赤血球を得た。 ii)酸化的溶血性試験 溶血性試験は公知の方法（三木ら、Arch.Biochem. Biop
hys. 258, p.373-380）に準拠して行った。ヒト赤血球
（0.5mL）を4容量部のＰＢＳに懸濁させた。α−トコト
リエノールのエタノール溶液を添加〔最終的なエタノー
ル濃度は0.5%（v/v）以下〕した。インキュベーション
（37℃、30分）した後、洗浄し、10％赤血球をインキュ
ベーションした。この試料に水溶性のラジカル発生剤
（ＡＡＰＨ）75ｍＭ−ＰＢＳ溶液を添加した。酸化は暗
所で、37℃で撹拌しながら行い、赤血球膜がラジカルに
より破壊され溶血する状態を観察した。
【００１７】参考例２ 赤血球膜での評価（α−トコフ
ェロール） 参考例１と同様にして、ヒト赤血球にα−トコフェロー
ルをインキュベーション（３０分）した後、洗浄し、１
０％赤血球をインキュベーションした。この試料に水溶
性のラジカル発生剤（ＡＡＰＨ）７５ｍＭを添加し、赤
血球膜がラジカルにより破壊され溶血する状態を観察し
た。ヒト赤血球膜に於けるα−トコトリエノールのラジ
カルとの反応性の試験を行い、１、２および３時間目に
α−トコトリエノールおよびトコフェロールの残存率
（％）を測定した。その結果は以下に示す。 α−トコトリエノール：１２±２（1hr）、７±１（2h
r）、４±１（3hr） α−トコフェロール：４１±３（1r）、２５±４（2h
r）、１９±３（3hr）。
ェロール） 参考例１と同様にして、ヒト赤血球にα−トコフェロー
ルをインキュベーション（３０分）した後、洗浄し、１
０％赤血球をインキュベーションした。この試料に水溶
性のラジカル発生剤（ＡＡＰＨ）７５ｍＭを添加し、赤
血球膜がラジカルにより破壊され溶血する状態を観察し
た。ヒト赤血球膜に於けるα−トコトリエノールのラジ
カルとの反応性の試験を行い、１、２および３時間目に
α−トコトリエノールおよびトコフェロールの残存率
（％）を測定した。その結果は以下に示す。 α−トコトリエノール：１２±２（1hr）、７±１（2h
r）、４±１（3hr） α−トコフェロール：４１±３（1r）、２５±４（2h
r）、１９±３（3hr）。
【００１８】上記結果から分かるように、トコトリエノ
ールとトコフェロールとのラジカルとの反応速度を比較
すると、トコトリエノールの減少の方がトコフェロール
よりも大きく、トコトリエノールの方が３倍多く取り込
まれることがわかった。
ールとトコフェロールとのラジカルとの反応速度を比較
すると、トコトリエノールの減少の方がトコフェロール
よりも大きく、トコトリエノールの方が３倍多く取り込
まれることがわかった。
【００１９】この取り込まれ方の差異は、トコフェロー
ル及びトコトリエノールの構造の差異によるものであ
る。トコフェロール及びトコトリエノールは、１位がメ
チル基により置換された８−メチル−クロマン−６−オ
ールであり、トコフェロールは１６の炭素原子を含有す
るポリイソプレン型の飽和鎖であり、また、トコトリエ
ノールは１６の炭素原子を含有する３つの不飽和鎖を有
し、アルファー（α）、ベータ（β）、ガンマー
（γ）、及びデルタ（δ）種は５位と７位におけるメチ
ル基の数と位置が互いに異なるものである。以上の結果
からα−トコトリエノールとα−トコフェロールの抗酸
化の作用が異なることがわかる。
ル及びトコトリエノールの構造の差異によるものであ
る。トコフェロール及びトコトリエノールは、１位がメ
チル基により置換された８−メチル−クロマン−６−オ
ールであり、トコフェロールは１６の炭素原子を含有す
るポリイソプレン型の飽和鎖であり、また、トコトリエ
ノールは１６の炭素原子を含有する３つの不飽和鎖を有
し、アルファー（α）、ベータ（β）、ガンマー
（γ）、及びデルタ（δ）種は５位と７位におけるメチ
ル基の数と位置が互いに異なるものである。以上の結果
からα−トコトリエノールとα−トコフェロールの抗酸
化の作用が異なることがわかる。
【００２０】
【実施例】実施例１ 赤血球膜変形能試験（α−トコト
リエノール） （変形能測定方法）赤血球（ＲＢＣ）の変形能はＭＣフ
ァンを用いて測定した。この方法は、マイクロチップの
細穴（６μ）を赤血球（８〜１０μ）が全量通過する時
間を測定する方法である。詳細構造は後述する図２に示
す。
リエノール） （変形能測定方法）赤血球（ＲＢＣ）の変形能はＭＣフ
ァンを用いて測定した。この方法は、マイクロチップの
細穴（６μ）を赤血球（８〜１０μ）が全量通過する時
間を測定する方法である。詳細構造は後述する図２に示
す。
【００２１】赤血球膜変形能試験（α−トコトリエノー
ル） ヒト赤血球にα−トコトリエノール（４３．３μＭ）イ
ンキュベーション（３０分）して、α−トコトリエノー
ル取り込ませた後、前記ＭＣファンにより赤血球の変形
能を測定した。対照としては、ヒト赤血球に被検体を添
加しない試料を調製し、比較した。その結果、α−トコ
トリエノールを取り込ませたときの通過時間は２６sec
／１００μｌ ＲＢＣであった。一方、無添加の場合
は、５４sec／１００μｌ ＲＢＣであった。
ル） ヒト赤血球にα−トコトリエノール（４３．３μＭ）イ
ンキュベーション（３０分）して、α−トコトリエノー
ル取り込ませた後、前記ＭＣファンにより赤血球の変形
能を測定した。対照としては、ヒト赤血球に被検体を添
加しない試料を調製し、比較した。その結果、α−トコ
トリエノールを取り込ませたときの通過時間は２６sec
／１００μｌ ＲＢＣであった。一方、無添加の場合
は、５４sec／１００μｌ ＲＢＣであった。
【００２２】比較例１ 赤血球膜変形能試験（α−トコ
フェロール） ヒト赤血球にα−トコフェロール（ビタミンＥ、東京化
成）（４０μＭ）をインキュベーションして（３０
分）、α−トコフェロール取り込ませた後、前記ＭＣフ
ァンにより赤血球の変形能を測定した。その結果、α−
トコフェロールの通過時間は３６sec／１００μｌ Ｒ
ＢＣであった。上記結果を表２に示す。
フェロール） ヒト赤血球にα−トコフェロール（ビタミンＥ、東京化
成）（４０μＭ）をインキュベーションして（３０
分）、α−トコフェロール取り込ませた後、前記ＭＣフ
ァンにより赤血球の変形能を測定した。その結果、α−
トコフェロールの通過時間は３６sec／１００μｌ Ｒ
ＢＣであった。上記結果を表２に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】上記表から明らかな様に、α−トコトリエ
ノールおよびα−トコフェロールは赤血球の変形能を改
善する作用を有することがわかる（本発明中で比較する
と、α−トコトリエノールの方がα−トコフェロールよ
りも優れている）。トコトリエノール類が赤血球膜の変
形能改善剤を有することから、このトコトリエノール類
を有効成分として含有する赤血球膜変形能改善剤により
変形能が改善された赤血球はコレステロールなどの沈着
により細くなった血管を通過することができるので末梢
循環改善剤としても有用である。
ノールおよびα−トコフェロールは赤血球の変形能を改
善する作用を有することがわかる（本発明中で比較する
と、α−トコトリエノールの方がα−トコフェロールよ
りも優れている）。トコトリエノール類が赤血球膜の変
形能改善剤を有することから、このトコトリエノール類
を有効成分として含有する赤血球膜変形能改善剤により
変形能が改善された赤血球はコレステロールなどの沈着
により細くなった血管を通過することができるので末梢
循環改善剤としても有用である。
【００２５】本発明の組成物を医薬品として前記疾患に
使用する際には、投与目的に対応する各種の製薬形態
で、経口または非経口的に投与することができる。
使用する際には、投与目的に対応する各種の製薬形態
で、経口または非経口的に投与することができる。
【００２６】投与量は、年齢、性別、体重、患者の感受
性、投与方法、投与時期、感覚および配合薬および剤型
などにより異なり限定されない。通常は一種以上のトコ
トリエノールを、成人一人あたり０．１ｍｇ〜５０００
ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ま
しくは１ｍｇ〜２０００ｍｇを投与する。
性、投与方法、投与時期、感覚および配合薬および剤型
などにより異なり限定されない。通常は一種以上のトコ
トリエノールを、成人一人あたり０．１ｍｇ〜５０００
ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ま
しくは１ｍｇ〜２０００ｍｇを投与する。
【００２７】本発明の製薬組成物は、常法により、例え
ば、錠剤、舌下錠、丸剤、坐剤、散剤、粉剤、細粒剤、
顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、注射剤、乳
剤、貼付剤などの形態に製剤化することができる。例え
ば、錠剤は薬理的に受容しうる担体と均一に混合して打
錠することにより、また、散剤、粉剤、顆粒剤は薬剤と
担体とを溶液または懸濁液とし、常法により、例えば、
噴霧乾燥法または凍結乾燥法などにより乾燥することに
より製造できる。
ば、錠剤、舌下錠、丸剤、坐剤、散剤、粉剤、細粒剤、
顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、注射剤、乳
剤、貼付剤などの形態に製剤化することができる。例え
ば、錠剤は薬理的に受容しうる担体と均一に混合して打
錠することにより、また、散剤、粉剤、顆粒剤は薬剤と
担体とを溶液または懸濁液とし、常法により、例えば、
噴霧乾燥法または凍結乾燥法などにより乾燥することに
より製造できる。
【００２８】散剤、粉剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤はラク
トース、グルコース、スクロース、マンニトールなどの
賦形剤、でんぷん、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マ
グネシウムステアレート、タルクなどの滑沢剤、ポリビ
ニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラ
チンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、
グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
トース、グルコース、スクロース、マンニトールなどの
賦形剤、でんぷん、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マ
グネシウムステアレート、タルクなどの滑沢剤、ポリビ
ニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラ
チンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、
グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【００２９】本発明の製剤組成物には必要ならばさらに
他の抗酸化剤を添加してもよい。抗酸化剤は特に限定さ
れるものでなく、抗酸化作用を有するものであれば適用
可能である。例えば、レチノール、３,４−ジデヒドロ
レチノールなどのビタミンＡ類、ビタミンＢ、Ｄ−アス
コルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸などのビタミンＣ類、
α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフ
ェロール、δ−トコフェロール、酢酸ビタミンＥ、コハ
ク酸ビタミンＥなどのビタミンＥ類、リン酸ビタミンＥ
類、コエンザイムＱ、フラボノイド、タンニン、エラグ
酸、ポリフェノール類、ラジカル阻止剤、ヒドロペルオ
キシド分解剤、金属キレート剤、活性酸素除去剤、α−
カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、及びδ−カロ
チンを含むカロチン類、トコキノン、およびこれらの薬
学的に許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる
群から１種または２種以上選択することができる。
他の抗酸化剤を添加してもよい。抗酸化剤は特に限定さ
れるものでなく、抗酸化作用を有するものであれば適用
可能である。例えば、レチノール、３,４−ジデヒドロ
レチノールなどのビタミンＡ類、ビタミンＢ、Ｄ−アス
コルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸などのビタミンＣ類、
α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフ
ェロール、δ−トコフェロール、酢酸ビタミンＥ、コハ
ク酸ビタミンＥなどのビタミンＥ類、リン酸ビタミンＥ
類、コエンザイムＱ、フラボノイド、タンニン、エラグ
酸、ポリフェノール類、ラジカル阻止剤、ヒドロペルオ
キシド分解剤、金属キレート剤、活性酸素除去剤、α−
カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、及びδ−カロ
チンを含むカロチン類、トコキノン、およびこれらの薬
学的に許容できる塩、ならびにそれらの混合物からなる
群から１種または２種以上選択することができる。
【００３０】注射剤は、有効成分を必要に応じてｐＨ調
製剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤、等張化剤、安定化剤、
防腐剤などの存在下、常法により製剤化することができ
る。また、必要に応じて、常法により凍結乾燥製剤とす
ることができる。
製剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤、等張化剤、安定化剤、
防腐剤などの存在下、常法により製剤化することができ
る。また、必要に応じて、常法により凍結乾燥製剤とす
ることができる。
【００３１】懸濁剤としては、例えば、ポリソルベート
８０、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガ
ム、粉末トラガントなどをあげることができる。溶解剤
としては、例えば、ポリソルベート８０、水添ポリオキ
シエチレンヒマシ油、ニコチン酸アミド、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマ
シ油脂肪酸エチルエステルなどをあげることができる。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜
硫酸ナトリウムなどをあげることができる。防腐剤とし
ては、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、ク
レゾール、クロロクレゾールなどをあげることができ
る。
８０、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガ
ム、粉末トラガントなどをあげることができる。溶解剤
としては、例えば、ポリソルベート８０、水添ポリオキ
シエチレンヒマシ油、ニコチン酸アミド、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマ
シ油脂肪酸エチルエステルなどをあげることができる。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜
硫酸ナトリウムなどをあげることができる。防腐剤とし
ては、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、ク
レゾール、クロロクレゾールなどをあげることができ
る。
【００３２】製剤例１ 経口用錠剤 下記組成を有する錠剤を、常法により製造した。 α−トコトリエノール ４０ｍｇ ラクトース ４０ｍｇ でんぷん １９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
【００３３】製剤例２ 注射剤 以下の組成を有する注射剤を、常法により、懸濁させて
製造した α−トコトリエノール ４５ｍｇ トウィーン８０ ４ｍｇ 精製水 １ｍｌ プロピルパラベン ０．２ｍｇ
製造した α−トコトリエノール ４５ｍｇ トウィーン８０ ４ｍｇ 精製水 １ｍｌ プロピルパラベン ０．２ｍｇ
【００３４】本発明のトコトリエノール含有組成物は、
補助栄養食品、機能性食品、ニュートラシューチカルの
成分として、あるいは食品添加物として、常法により、
任意の濃度になるよう添加して使用することができる。
補助栄養食品、機能性食品、ニュートラシューチカルの
成分として、あるいは食品添加物として、常法により、
任意の濃度になるよう添加して使用することができる。
【００３５】
【発明の効果】本発明により、トコトリエノール類を有
効成分として含有する虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能
改善剤および末梢循環改善剤を提供することができた。
本発明のトコトリエノール類を有効成分として含有する
組成物により、赤血球変形能が改善されることにより、
心筋梗塞や脳梗塞などの虚血性疾患用剤として有用であ
る。また、本発明のトコトリエノール含有組成物は、補
助栄養食品、機能性食品、ニュートラシューチカルの成
分として、あるいは食品添加物として、常法により、任
意の濃度になるよう添加して使用することができる。
効成分として含有する虚血性疾患用剤、赤血球膜変形能
改善剤および末梢循環改善剤を提供することができた。
本発明のトコトリエノール類を有効成分として含有する
組成物により、赤血球変形能が改善されることにより、
心筋梗塞や脳梗塞などの虚血性疾患用剤として有用であ
る。また、本発明のトコトリエノール含有組成物は、補
助栄養食品、機能性食品、ニュートラシューチカルの成
分として、あるいは食品添加物として、常法により、任
意の濃度になるよう添加して使用することができる。
【図１】 ヒト赤血球膜におけるα−トコトリエノール
のラジカルとの反応性を示す図である。なお、縦軸は試
験液中のトコトリエノール（●）およびトコフェロール
（■）の残存率（％）、横軸はインキュベーション時間
を示す。
のラジカルとの反応性を示す図である。なお、縦軸は試
験液中のトコトリエノール（●）およびトコフェロール
（■）の残存率（％）、横軸はインキュベーション時間
を示す。
【図２】 ヒト赤血球変形能に対するα−トコトリエノ
ールの影響を示す。なお、図中、ａはコントロール、ｂ
はトコフェロール（Ｔｏｃ）、ｃはトコトリエノール
（Ｔｏｃ−３）を示し、縦軸は通過時間〔sec/100μl
赤血球（RBC）〕を示す。
ールの影響を示す。なお、図中、ａはコントロール、ｂ
はトコフェロール（Ｔｏｃ）、ｃはトコトリエノール
（Ｔｏｃ−３）を示し、縦軸は通過時間〔sec/100μl
赤血球（RBC）〕を示す。
【図３】 赤血球変形能の測定器〔マイクロ チャンネ
ル アレイ フローアナライザー（ＭＣ−ＦＡＮ）〕を
示す。なお、図中、Ｍはマイクロスコープ、ＧＰはガラ
スプレート、ＳＳはシリコン基板、Ｄはスリットの高
さ、Ｗはスリット巾、Ｌおよびｌは流路の長さを示し、
微細流路の構成するシリコン基板とガラスプレート（両
者光学研磨）は圧着した状態である。
ル アレイ フローアナライザー（ＭＣ−ＦＡＮ）〕を
示す。なお、図中、Ｍはマイクロスコープ、ＧＰはガラ
スプレート、ＳＳはシリコン基板、Ｄはスリットの高
さ、Ｗはスリット巾、Ｌおよびｌは流路の長さを示し、
微細流路の構成するシリコン基板とガラスプレート（両
者光学研磨）は圧着した状態である。
Claims (4)
- 【請求項１】 トコトリエノール類を有効成分として含
有する虚血性疾患用剤。 - 【請求項２】 トコトリエノール類を有効成分として含
有する赤血球膜変形能改善剤。 - 【請求項３】 トコトリエノール類を有効成分として含
有する末梢循環改善剤。 - 【請求項４】 トコトリエノール類がα−トコトリエノ
ールである請求項１〜３記載の医薬。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000307252A JP4693140B2 (ja) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | トコトリエノール含有医薬用剤 |
| US09/970,987 US20020061924A1 (en) | 2000-10-06 | 2001-10-05 | Agent containing tocotrienol for drug |
| EP01123298A EP1199076A3 (en) | 2000-10-06 | 2001-10-05 | Medicament containing tocotrienol as active component |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000307252A JP4693140B2 (ja) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | トコトリエノール含有医薬用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002114678A true JP2002114678A (ja) | 2002-04-16 |
| JP4693140B2 JP4693140B2 (ja) | 2011-06-01 |
Family
ID=18787794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000307252A Expired - Lifetime JP4693140B2 (ja) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | トコトリエノール含有医薬用剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020061924A1 (ja) |
| EP (1) | EP1199076A3 (ja) |
| JP (1) | JP4693140B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005060372A (ja) * | 2003-07-25 | 2005-03-10 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 末梢血行改善用組成物 |
| JP2016503407A (ja) * | 2012-11-13 | 2016-02-04 | ゴーダゲン ファーマスーティカルズ プロプライエタリー リミテッドＧｏｒｄａｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ | トコトリエノールの経粘膜送達 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2013271442B2 (en) * | 2012-06-08 | 2017-10-05 | The Ohio State University | Treating burn and scar injury using tocotrienol |
| WO2017025808A1 (en) * | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Satoru Sugiyama | System and method for improved blood circulation and maintaining mitochondrial energy production |
Citations (7)
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| JPS5896021A (ja) * | 1981-12-03 | 1983-06-07 | Teijin Ltd | 酸素障害治療剤 |
| JPH03251529A (ja) * | 1990-01-26 | 1991-11-11 | Eiji Kimoto | ジケトグロン酸のエノール型δ―ラクトンを含有する生体内抗酸化用医薬品 |
| JPH04264034A (ja) * | 1991-02-18 | 1992-09-18 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 生体内過酸化脂質抑制剤 |
| JPH06305976A (ja) * | 1993-02-24 | 1994-11-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 血流改善剤 |
| JPH07504887A (ja) * | 1991-11-22 | 1995-06-01 | リポジェニックス，インコーポレイテッド | トコトリエノールおよびトコトリエノール様化合物ならびにこれらを使用する方法 |
| EP0669132A1 (en) * | 1994-02-23 | 1995-08-30 | van der Kraaij, Antonius Marinus Maria | Pharmaceutical composition of vitamin E and acetylsalicylate for treatment and prevention of atherosclerosis |
| JPH10147523A (ja) * | 1996-11-19 | 1998-06-02 | Idemitsu Material Kk | 血液流動性改善作用を有する医薬及び食品・飼料組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR910007523A (ko) * | 1989-10-04 | 1991-05-30 | 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 | 과콜레스테린혈증, 과지방혈증 및 혈전색전증 질병 치료용 토코트리엔올 |
| DE4333794A1 (de) * | 1993-10-04 | 1995-04-06 | Carl Heinrich Dr Weischer | Neue Acetyl-Salicylsäure-Derivate zur Bekämpfung von Entzündungs- und Schmerzzuständen sowie zur Thromboseprophylaxe und -terapie |
| JPH09208460A (ja) * | 1996-01-31 | 1997-08-12 | Lion Corp | 貼付剤 |
| WO2000078296A2 (en) * | 1999-06-17 | 2000-12-28 | Basf Aktiengesellschaft | Tocotrienol and/or tocotrienol derivatives for the treatment or prophylaxis of glutamate- and/or calcium-induced disorders |
-
2000
- 2000-10-06 JP JP2000307252A patent/JP4693140B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-05 EP EP01123298A patent/EP1199076A3/en not_active Ceased
- 2001-10-05 US US09/970,987 patent/US20020061924A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
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| JPS5896021A (ja) * | 1981-12-03 | 1983-06-07 | Teijin Ltd | 酸素障害治療剤 |
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| JP2019031504A (ja) * | 2012-11-13 | 2019-02-28 | インビクタス バイオテクノロジー プロプライエタリー リミテッド | トコトリエノールの経粘膜送達 |
| US10675265B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-06-09 | Invictus Biotechnology Pty Ltd | Transmucosal delivery of tocotrienol |
| JP2021008509A (ja) * | 2012-11-13 | 2021-01-28 | インビクタス バイオテクノロジー プロプライエタリー リミテッド | トコトリエノールの経粘膜送達 |
| US11331302B2 (en) | 2012-11-13 | 2022-05-17 | Invictus Biotechnology Pty Ltd. | Transmucosal delivery of tocotrienol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4693140B2 (ja) | 2011-06-01 |
| US20020061924A1 (en) | 2002-05-23 |
| EP1199076A2 (en) | 2002-04-24 |
| EP1199076A3 (en) | 2003-09-10 |
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