JP2001526218A - Ｇｌｃ１ａ緑内障の治療のための３−ベンゾイル−フェニル酢酸、エステル、またはアミドの使用 - Google Patents

Ｇｌｃ１ａ緑内障の治療のための３−ベンゾイル−フェニル酢酸、エステル、またはアミドの使用

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Abstract

(57)【要約】 ＧＬＣ１Ａを治療するための３−ベンゾイルフェニル酢酸誘導体の組成物およびその使用方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、個人のＧＬＣ１Ａ遺伝子（以後、ＧＬＣ１Ａもしくは１ｑ緑内障）
の発現が変化することから起こる緑内障もしくは眼圧亢進を治療するためのある
種の非ステロイド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤の使用に関する。
【０００２】 ［発明の背景］ 緑内障は、視神経乳頭の陥凹（cupping）、網膜の神経節細胞の損失による網 膜の神経線維層の薄片化（thinnig）、および視界における特定の疾病特徴的な 変化により特徴づけられる視神経障害の異種群である。眼内圧（ＩＯＰ）の上昇
は、最も一般的な形態の緑内障の発症に対して非常に重要な危険因子である（So
mmer A, et al., “Relationship Between Intraocular Pressure and Primary
Open Angle Glaucoma Among White and Black Americans,” Arch.Ophthalmol.,
109: 1090-1095 (1991)）。
【０００３】 また緑内障の家系は、緑内障の発症に対して重要な危険因子である。病気の発
症が晩年であり病気の症状発現の進行が遅いため、多くの緑内障において明らか
な遺伝パターンを確立することは難しいが、かなりの割合の緑内障が遺伝する（
あるいは少なくとも緑内障を発症する危険は遺伝する）と考えられる。こうした
問題にもかかわらず、遺伝性の緑内障をもつ多くの家系が同定され、これら家系
は種々の緑内障遺伝子をマッピングするのに利用された（Sheffield, et al., “Genetic Linkage of Familial Open Angle Glaucoma to Chromosome 1q21-q31
," Nature Genetics, 4: 47-50 (1993); Sarfarazi, et al., "Assignment of a
Locus (GLC3A) for Primary Congenital Glaucoma (Buphthalmos) to 2p21 and
Evidence for Genetic Heterogeneity," Genomics, 30: 171-177 (1995); Akar
su, et al., "A Second Locus (GLC3B) for Primary Congenital Glaucoma (Bup
hthalmos) Maps to the 1p36 Region," Human Molecular Genetics, 5(8): 1199
-1203 (1996); Stoilova, et al., "Localization of a Locus (GLC1B) for Adu
lt-Onset Primary Open Angle Glaucoma to the 2cen-q13 Region," Genomics,
36: 142-150 (1996); Wirtz, et al., "Mapping a Gene for Adult-Onset Prima
ry Open-Angle Glaucoma to Chromosome 3q," Am.J.Hum.Genet., 60: 296-304 (
1997); Andersen, et al., "A Gene Responsible for the Pig ment Dispersion Syndrome Maps to Chromosome 7q35-q36," Arch. Ophthalmol.
, 115: 384-388 (1997)）。初めてマッピングされた緑内障遺伝子（ＧＬＣ１Ａ ）は、常染色体の優性遺伝性の若年性緑内障（ＪＧ）をもつ大きな家系にあった
。この疾患は、病気の発症時期の早さ（10代後半から20代前半の年齢）、比較的
高いＩＯＰs、およびＩＯＰを低下させる通常の薬理学的治療に対する一般的な 耐性により特徴づけられる。ＧＬＣ１Ａ遺伝子は、染色体1q22-q25に対する位置
クローニングおよび連鎖解析によりマッピングされ（Sheffield et al, 同上） 、幾つかの他のグループにより、この若年性緑内障遺伝子の１ｑ位置が確認され
た（Richards, et al., “Mapping of a Gene for Autosomal Dominant Juvenil
e-Onset Open-Angle Glaucoma to Chromosome 1q,” Am.J.Hum.Genet., 54: 62-
70 (1994); Morissette, et al., “A Common Gene for Juvenile and Adult-On
set Primary Open-Angle Glaucomas Confined on Chromosome 1q," Am.J.Hum.Ge
net., 56: 1431-1442 (1995); Wiggs, et al., "Genetic Linkage of Autosomal
Dominant Juvenile Glaucoma to 1q21-q31 in Three Affected Pedigrees," Ge
nomics, 21: 299-303 (1994); Meyer, et al., "Age-Dependent Penetrance and
Mapping of the Locus for Juvenile and Early-Onset Open-Angle Glaucoma o
n Chromosome 1q (GLC1A) in a French Family," Hum.Genet., 98: 567-571 (19
96); Graff, et al., "Confirmation of Linkage to 1q21-31 in a Danish Auto
somal Dominant Juvenile-Onset Glaucoma Family and Evidence of Genetic He
terogeneity,” Hum.Genet., 96: 285-289 (1995)）。ＧＬＣ１Ａ遺伝子による 緑内障は、１ｑ緑内障としばしば称される。
【０００４】 ＧＬＣ１Ａ遺伝子は、小柱網（ＴＭ）で発現される57 kDの蛋白質をコードす るものと同定された（Stone, et al., “Identification of a Gene That Cause
s Primary Open Angle Glaucoma,” Science, 275: 668-670 (1997)）。ＧＬＣ １Ａ遺伝子の発現、およびコードされるＴＭ蛋白質は、グルココルチコイドによ
りアップレギュレートされる（Polansky, et al., “In Vitro Correlates of G
lucocorticoid Effects on Intraocular Pressure,” Glaucoma Update IV (199
1); and Polansky, et al., “Cellular Pharmacology and Molecular Biology
of the Trabecular Meshwork Inducible Glucocorticoid Response Gene Produc
t,” Ophthalmologica, 211: 126-139 (1997)）。このＴＭ蛋白質は、ＴＩＧＲ（
小柱網誘導グルココルチコイド応答(trabecular meshwork inducible glucocort
icoid response)）としても知られている（Polansky, 同上）。このＴＭ蛋白質 のグルココルチコイド誘導は、グルココルチコイド誘導される眼圧亢進および緑
内障の発症に関与していると示唆されている（Polansky, 同上）。
【０００５】 ＧＬＣ１Ａ遺伝子は、毛様体上皮（Ortego, et al., “Cloning and Characte
rization of Subtracted cDNAs from a Human Ciliary Body Library Encoding
TIGR, a Protein Involved in Juvenile Open Angle Glaucoma with Homology t
o Myosin and Olfactomedin,” FEBS Letters, 413: 349-353 (1997)）、および
網膜（Kubota, et al., “A Novel Myosin-like Protein (Myocilin) Expressed
in the Connecting Cilium of the Photoreceptor: Molecular Cloning, Tissu
e Expression, and Chromosomal Mapping,” Genomics, 41: 360-369 (1997)） のような他の眼組織で発現している。この遺伝子は、ＧＬＣ１Ａ（Sheffield, 同上; Sunden, et al., “Fine Mapping of the Autosomal Dominant Juvenile
Open Angle Glaucoma (GLC1A) Region and Evaluation of Candidate Genes,”
Genome Research, 6: 862-869 (1996); Stone, et al., 同上）、ＴＩＧＲ（Pol
ansky 同上; Ortego, 同上）、およびmyocilin（Kubota, 同上）を含めて幾つか
の名前で言及される。ＧＬＣ１Ａの変異は、若年性緑内障の原因となるだけでな
く、成人発症性の開放隅角緑内障の重大な一因をなすものでもある（Stone, et
al., 同上; Adam, et al., “Recurrent Mutations in a Single Exon Encoding
the Evolutionarily Conserved Olfactomedin-Homology Domain of TIGR in Fa
milial Open-A ngle Glaucoma,” Human Molecular Genetics, 6(12): 2091-2097 (1997)）。１
ｑ緑内障遺伝子（ＧＬＣ１Ａ、ＴＩＧＲ）は、1997年2月25日に発行された米国 特許第5,606,043号、Nguyenらの主題である。
【０００６】 小柱網細胞に対する作用により眼内圧を治療するために、非ステロイド系シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤を使用することは、幾つかの特許出願に開示されている
（WO 95/17178、WO 96/40103およびWO 96/40102）。非ステロイド系シクロオキ シゲナーゼ阻害剤の有利な効果のうち少なくとも幾つかは、ＧＬＣ１Ａの遺伝子
産物であるmyocilin（即ちTIGR）の発現の阻害に寄与している。
【０００７】 小柱網細胞がグルココルチコイドレセプターを有していること、並びにこれら
レセプターと結合するグルココルチコイドが、小柱網細胞の遺伝子発現を変化さ
せることは公知である。この変化の既知の症状には、細胞骨格の再構築（Wilson
, et al., “Dexamethasone Induced Ultrastructural Changes in Cultured Hu
man Trabecular Meshwork Cells, Cur.Eye Res., 12: 783-793 (1993), and Cla
rk, et al., "Glucocorticoid-Induced Formation of Cross-Linked Actin Netw
orks in Cultured Human Trabecular Meshwork Cells," Invest.Ophthalmol.Vis
.Sci., 35: 281-294 (1994)）、および小柱網細胞における細胞外マトリクス原 料の沈着の増大が含まれる。その結果、小柱網は「ふさがれ(clog)」、その最も
重大な機能の一つ、即ち前眼房から眼房水が流れるための入り口としての機能を
果たすことができなくなる。小柱網を介した眼房水の流れが減少すると、眼内圧
は上昇する。眼内圧の高いこの状態が続いたり頻繁に起こったりすると、視神経
乳頭がダメージを受け、これにより視界の損失につながる。視界の損失は、緑内
障と関連したホールマーク症状である。
【０００８】 要約すると、ＧＬＣ１Ａ遺伝子の産物は、以下に記載の二つの道筋の一つで眼
圧亢進および緑内障の発症につながり得る：(１)ＧＬＣ１Ａの変異が、多くの型
の若年性緑内障、および成人発症性ＰＯＡＧの原因となるか、あるいは(２)幾人
かの個人はグルココルチコイドに晒されると、ＴＭにおけるＧＬＣ１Ａの発現が
増大し、これにより眼房水の流出抵抗が増し、眼圧亢進の発症が引き起こされる
。ＩＯＰに対するＧＬＣ１Ａの影響の原因となる正確なメカニズムは、現在のと
ころ知られていない。
【０００９】 発明の概要 ある種の非ステロイド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤およびその薬学的製剤は
、ＧＬＣ１Ａ緑内障を治療するために有効である。また本発明は、非ステロイド
系シクロオキシゲナーゼ阻害剤を使用して、ＧＬＣ１Ａ緑内障を抑制する方法に
関する。
【００１０】 好ましい態様の説明 緑内障の眼においてＧＬＣ１Ａの発現を変える作用物質は、ＩＯＰを低下させ
、これによりＩＯＰの上昇で引き起こされる緑内障の視神経障害を妨害するか抑
制することが期待されている。グルココルチコイドはある個人のＴＭにおいてＧ
ＬＣ１Ａの発現をアップレギュレートする。緑内障患者の眼房水およびプラスマ
における天然グルココルチコイド コルチゾール レベルの増加について幾つかの
報告がある（Schwartz, et al., 同上; Rozsival, et al., 同上）。その上、Ｇ
ＬＣ１Ａのある変異は、１ｑ緑内障患者のＴＭ組織においてＧＬＣ１Ａの発現を
変化させ得る。予期せぬことに、ある非ステロイド系シクロオキシゲナーゼ阻害
剤が、ヒトＴＭ培養細胞においてＧＬＣ１Ａの発現を阻害し、ある動物の眼圧亢
進モデルにおいて、上昇したＩＯＰを低下させることを発見した。この非ステロ
イド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、ＧＬＣ１Ａの発現、その後の眼圧亢進の
発症を防ぐ作用をする。
【００１１】 多くの非ステロイド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、局所投与した際、容易
に角膜を通過しないため、標的組織である小柱網において治療濃度に到達しない
。
【００１２】 一般譲渡された米国特許第5,475,034号に開示された一連の化合物は、インビ トロにおいて有意な非ステロイド系抗炎症活性を示さないが、優れた角膜の通過
を示し、これにより眼のバイオアベイラビリティを改善することにつながる。0.
3％ nepafenacを局所的にウサギの眼に投与した後の前眼房内の推定濃度は、24 μMである（図１および２参照）。通過エンハンサーを含まないシンプルな製剤 を使用して得られたこの濃度は、親の化合物のＣＯＸＩおよびＣＯＸII ＩＣ50s
を越えている。このバイオアベイラビリティの増大は、有意な利点をもたらし、
他の非ステロイド系抗炎症薬剤、並びに非ステロイド系抗炎症薬剤のアミド誘導
体以上で予測できないものである。‘034特許に開示されたこの化合物は、本明 細書に参照により開示されており、３−ベンゾイルフェニル酢酸のエステルおよ
びアミド誘導体である。
【００１３】 ‘034特許に記載された化合物は、以下の構造を示す：
【化３】 ［Ｒ＝Ｈ、Ｃ1-4(非)分枝アルキル、ＣＦ3、ＳＲ4 Ｙ＝ＯＲ’、ＮＲ’’Ｒ’ Ｒ’＝Ｈ（Ｙ＝ＯＲ’のときを除く）、Ｃ1-10(非)分枝アルキル、(未)置換（以
下Ｘにより規定される置換）、(未)置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定される置換
）、−(ＣＨ2)nＺ(ＣＨ2)n’Ａ ｎ＝２〜６ ｎ’＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3、ＮＲ3Ｃ(＝ Ｏ)、Ｓ(Ｏ)n2、ＣＨＯＲ3、ＮＲ3 ｎ2＝０〜２ Ｒ3＝Ｈ、Ｃ1-6(非)分枝アルキル、(未)置換アリール（以下Ｘにより規定される
置換）、(未)置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定される置換） Ａ＝Ｈ、ＯＨ、任意に(未)置換のアリール（以下Ｘにより規定される置換）、( 未)置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定される置換）、−(ＣＨ2)nＯＲ3 Ｒ’’＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’ ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ(Ｏ)n2Ｒ4、 ＣＦ3、Ｒ4、ＮＯ2 Ｒ4＝Ｃ1-6(非)分枝アルキル ｍ＝０〜３ ｍ’＝０〜５ Ｗ＝Ｏ、Ｈ］。
【００１４】 本発明の薬学的組成物もしくは方法で使用するために好ましい化合物は、以下
の式Ｉである： Ｒ＝Ｈ、Ｃ1-2アルキル Ｙ＝ＮＲ’Ｒ’’ Ｒ’＝Ｈ、Ｃ1-6(非)分枝アルキル、−(ＣＨ2)nＺ(ＣＨ2)n’Ａ Ｚ＝なし、Ｏ、ＣＨＯＲ3、ＮＲ3 Ｒ3＝Ｈ Ａ＝Ｈ、ＯＨ、(未)置換アリール（以下Ｘにより規定される置換） ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＲ’、ＳＲ4、Ｒ4 Ｒ’’＝Ｈ Ｒ4＝Ｃ1-4(非)分枝アルキル ｍ＝０〜２ ｍ’＝０〜２ Ｗ＝Ｈ ｎ＝２〜４ ｎ’＝０〜３。
【００１５】 本発明の組成物もしくは方法で使用するための最も好ましい化合物は、２−ア
ミノ−３−(４−フルオロベンゾイル)−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３
−ベンゾイル−フェニルアセトアミド（nepafenac）；および２−アミノ−３−(
４−クロロベンゾイル)−フェニルアセトアミドである。
【００１６】 好ましい化合物、nepafenacにおいて、Ｗ＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨ2、Ｘ’＝Ｈ
、Ｘ＝Ｈ、ｍ＝３、およびｍ’＝５である。
【００１７】 前記化合物は、熟練した臨床家の判断に従って、１日に１〜３回、0.001％〜 １％(w/v)、好ましくは0.05〜0.5％(w/v)の濃度で、眼に局所的に投与される。
【００１８】 以下の例は、本発明に従って使用することができる製剤の好例であるが、これ
に限定されない。「活性剤」は、上述の構造および定義により記載された一以上
の化合物を意味する。
【００１９】 例１ 活性剤 0.01〜0.5％ ポリソルベート８０ 0.01％ 塩化ベンザルコニウム 0.01％＋10％過剰 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.1％ 第一リン酸ナトリウム 0.03％ 第二リン酸ナトリウム 0.1％ 塩化ナトリウム q.s. 290〜300 mOsm/kg ＮａＯＨおよび/またはＨＣｌでｐＨ調整 ｐＨ 4.2〜7.4 水 q.s. 100％ 例２ 活性剤 0.01〜0.5％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5％ ポリソルベート８０ 0.01％ 塩化ベンザルコニウム 0.01％＋5％過剰 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.01％ 第二リン酸ナトリウム 0.2％ 塩化ナトリウム q.s. 290〜300 mOsm/kg ＮａＯＨおよび/またはＨＣｌでｐＨ調整 ｐＨ 4.2〜7.4 水 q.s. 100％
【図面の簡単な説明】
【図１】 局所的に１回投与した後のラビットの眼組織におけるnepafenac 濃度を示す図。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１２月２６日（１９９９．１２．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［Ｒ＝Ｈ、Ｃ1-4非分枝もしくは分枝アルキル、ＣＦ3またはＳＲ4 Ｙ＝ＯＲ’またはＮＲ’’Ｒ’ Ｒ’＝Ｈ（Ｙ＝ＯＲ’のときを除く）、Ｃ1-10非分枝もしくは分枝アルキル、未
置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置換された）、未置
換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換された）、−(Ｃ Ｈ2)nＺ(ＣＨ2)n’またはＡ ｎ＝２〜６ ｎ’＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3、ＮＲ3Ｃ(＝ Ｏ)、Ｓ(Ｏ)n2、ＣＨＯＲ3またはＮＲ3 ｎ2＝０〜２ Ｒ3＝Ｈ、Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル、未置換もしくは置換アリール（以
下Ｘにより規定されるように置換された）または未置換もしくは置換ヘテロ環（
以下Ｘにより規定されるように置換された） Ａ＝Ｈ、ＯＨ、未置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置
換された）、未置換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換
された）、または−(ＣＨ2)nＯＲ3 Ｒ’’＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ’ ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ(Ｏ)n2Ｒ4、 ＣＦ3、Ｒ4またはＮＯ2 Ｒ4＝Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル ｍ＝０〜５ ｍ’＝０〜５ Ｗ＝ＯまたはＨ］ の化合物を薬学的に有効な量投与することを含む方法。
【化２】 ［Ｒ＝Ｈ、Ｃ1-4非分枝もしくは分枝アルキル、ＣＦ3またはＳＲ4 Ｙ＝ＯＲ’またはＮＲ’’Ｒ’ Ｒ’＝Ｈ（Ｙ＝ＯＲ’のときを除く）、Ｃ1-10非分枝もしくは分枝アルキル、未
置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置換された）、未置
換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換された）、−(Ｃ Ｈ2)nＺ(ＣＨ2)n’またはＡ ｎ＝２〜６ ｎ’＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3、ＮＲ3Ｃ(＝ Ｏ)、Ｓ(Ｏ)n2、ＣＨＯＲ3またはＮＲ3 ｎ2＝０〜２ Ｒ3＝Ｈ、Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル、未置換もしくは置換アリール（以
下Ｘにより規定されるように置換された）または未置換もしくは置換ヘテロ環（
以下Ｘにより規定されるように置換された） Ａ＝Ｈ、ＯＨ、未置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置
換された）、未置換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換
された）、または−(ＣＨ2)nＯＲ3 Ｒ’’＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ’ ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ(Ｏ)n2Ｒ4、 ＣＦ3、Ｒ4またはＮＯ2 Ｒ4＝Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル ｍ＝０〜５ ｍ’＝０〜５ Ｗ＝ＯまたはＨ］ の化合物の、ＧＬＣ１Ａ緑内障を治療するための薬剤の製造における使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】 発明の概要 ある種の非ステロイド系シクロオキシゲナーゼ阻害剤およびその薬学的製剤は
、ＧＬＣ１Ａ緑内障を治療するために有効である。また本発明は、非ステロイド
系シクロオキシゲナーゼ阻害剤を使用して、ＧＬＣ１Ａ緑内障を抑制する方法に
関する。 一つの側面によれば、本発明は、ＧＬＣ１Ａ緑内障を治療する方法であって、
式
【化３】 ［Ｒ＝Ｈ、Ｃ1-4非分枝もしくは分枝アルキル、ＣＦ3またはＳＲ4 Ｙ＝ＯＲ’またはＮＲ’’Ｒ’ Ｒ’＝Ｈ（Ｙ＝ＯＲ’のときを除く）、Ｃ1-10非分枝もしくは分枝アルキル、未
置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置換された）、未置
換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換された）、−(Ｃ Ｈ2)nＺ(ＣＨ2)n’またはＡ ｎ＝２〜６ ｎ’＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3、ＮＲ3Ｃ(＝ Ｏ)、Ｓ(Ｏ)n2、ＣＨＯＲ3またはＮＲ3 ｎ2＝０〜２ Ｒ3＝Ｈ、Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル、未置換もしくは置換アリール（以
下Ｘにより規定されるように置換された）または未置換もしくは置換ヘテロ環（
以下Ｘにより規定されるように置換された） Ａ＝Ｈ、ＯＨ、未置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置
換された）、未置換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換
された）、または−(ＣＨ2)nＯＲ3 Ｒ’’＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ’ ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ(Ｏ)n2Ｒ4、 ＣＦ3、Ｒ4またはＮＯ2 Ｒ4＝Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル ｍ＝０〜５ ｍ’＝０〜５ Ｗ＝ＯまたはＨ］ の化合物を薬学的に有効な量投与することを含む方法を提供する。 別の側面によれば、本発明は、式
【化４】 ［Ｒ＝Ｈ、Ｃ1-4非分枝もしくは分枝アルキル、ＣＦ3またはＳＲ4 Ｙ＝ＯＲ’またはＮＲ’’Ｒ’ Ｒ’＝Ｈ（Ｙ＝ＯＲ’のときを除く）、Ｃ1-10非分枝もしくは分枝アルキル、未
置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置換された）、未置
換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換された）、−(Ｃ Ｈ2)nＺ(ＣＨ2)n’またはＡ ｎ＝２〜６ ｎ’＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3、ＮＲ3Ｃ(＝ Ｏ)、Ｓ(Ｏ)n2、ＣＨＯＲ3またはＮＲ3 ｎ2＝０〜２ Ｒ3＝Ｈ、Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル、未置換もしくは置換アリール（以
下Ｘにより規定されるように置換された）または未置換もしくは置換ヘテロ環（
以下Ｘにより規定されるように置換された） Ａ＝Ｈ、ＯＨ、未置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置
換された）、未置換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換
された）、または−(ＣＨ2)nＯＲ3 Ｒ’’＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ’ ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ(Ｏ)n2Ｒ4、 ＣＦ3、Ｒ4またはＮＯ2 Ｒ4＝Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル ｍ＝０〜５ ｍ’＝０〜５ Ｗ＝ＯまたはＨ］ の化合物の、ＧＬＣ１Ａ緑内障を治療するための薬剤の製造における使用を提供
する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】 一般譲渡された米国特許第5,475,034号に開示された一連の化合物は、インビ トロにおいて有意な非ステロイド系抗炎症活性を示さないが、優れた角膜の通過
を示し、これにより眼のバイオアベイラビリティを改善することにつながる。0.
3％ nepafenacを局所的にウサギの眼に投与した後の前眼房内の推定濃度は、24 μMである（図１参照）。通過エンハンサーを含まないシンプルな製剤を使用し て得られたこの濃度は、親の化合物のＣＯＸＩおよびＣＯＸII ＩＣ50sを越えて
いる。このバイオアベイラビリティの増大は、有意な利点をもたらし、他の非ス
テロイド系抗炎症薬剤、並びに非ステロイド系抗炎症薬剤のアミド誘導体以上で
予測できないものである。‘034特許に開示されたこの化合物は、本明細書に参 照により開示されており、３−ベンゾイルフェニル酢酸のエステルおよびアミド
誘導体である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 ‘034特許に記載された化合物は、以下の構造を示す：
【化５】 ［Ｒ＝Ｈ、Ｃ1-4非分枝もしくは分枝アルキル、ＣＦ3またはＳＲ4 Ｙ＝ＯＲ’またはＮＲ’’Ｒ’ Ｒ’＝Ｈ（Ｙ＝ＯＲ’のときを除く）、Ｃ1-10非分枝もしくは分枝アルキル、未
置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置換された）、未置
換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換された）、−(Ｃ Ｈ2)nＺ(ＣＨ2)n’またはＡ ｎ＝２〜６ ｎ’＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3、ＮＲ3Ｃ(＝ Ｏ)、Ｓ(Ｏ)n2、ＣＨＯＲ3またはＮＲ3 ｎ2＝０〜２ Ｒ3＝Ｈ、Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル、未置換もしくは置換アリール（以
下Ｘにより規定されるように置換された）または未置換もしくは置換ヘテロ環（
以下Ｘにより規定されるように置換された） Ａ＝Ｈ、ＯＨ、未置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置
換された）、未置換もしくは置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定されるように置換
された）、または−(ＣＨ2)nＯＲ3 Ｒ’’＝Ｈ、ＯＨまたはＯＲ’ ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ(Ｏ)n2Ｒ4、 ＣＦ3、Ｒ4またはＮＯ2 Ｒ4＝Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル ｍ＝０〜５ ｍ’＝０〜５ Ｗ＝ＯまたはＨ］。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】 本発明で使用するために好ましい化合物は、以下の式Ｉである： Ｒ＝ＨまたはＣ1-2アルキル Ｙ＝ＮＲ’Ｒ’’ Ｒ’＝Ｈ、Ｃ1-6非分枝もしくは分枝アルキル、−(ＣＨ2)nＺ(ＣＨ2)n’または Ａ Ｚ＝なし、Ｏ、ＣＨＯＲ3またはＮＲ3 Ｒ3＝Ｈ Ａ＝Ｈ、ＯＨ、未置換もしくは置換アリール（以下Ｘにより規定されるように置
換された） ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＲ’、ＳＲ4、Ｒ4 Ｒ’’＝Ｈ Ｒ4＝Ｃ1-4非分枝もしくは分枝アルキル ｍ＝０〜２ ｍ’＝０〜２ Ｗ＝Ｈ ｎ＝２〜４ ｎ’＝０〜３。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】 本発明で使用するための最も好ましい化合物は、２−アミノ−３−(４−フル オロベンゾイル)−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３−ベンゾイル−フェ ニルアセトアミド（nepafenac）；および２−アミノ−３−(４−クロロベンゾイ
ル)−フェニルアセトアミドである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルバーグ、マーク・アール アメリカ合衆国、テキサス州 76017 ア ーリントン、オーバーリッジ・ドライブ 5211 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 DA23 DB22 GA09 GA22 MA01 MA04 ZA33 4H006 AA03 AB20 BJ50 BR60 BU26 BU46

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＧＬＣ１Ａ緑内障を治療する方法であって、式 【化１】 ［Ｒ＝Ｈ、Ｃ1-4(非)分枝アルキル、ＣＦ3、ＳＲ4 Ｙ＝ＯＲ’、ＮＲ’’Ｒ’ Ｒ’＝Ｈ（Ｙ＝ＯＲ’のときを除く）、Ｃ1-10(非)分枝アルキル、(未)置換（以
    下Ｘにより規定される置換）、(未)置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定される置換
    ）、−(ＣＨ2)nＺ(ＣＨ2)n’Ａ ｎ＝２〜６ ｎ’＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3、ＮＲ3Ｃ(＝ Ｏ)、Ｓ(Ｏ)n2、ＣＨＯＲ3、ＮＲ3 ｎ2＝０〜２ Ｒ3＝Ｈ、Ｃ1-6(非)分枝アルキル、(未)置換アリール（以下Ｘにより規定される
    置換）、(未)置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定される置換） Ａ＝Ｈ、ＯＨ、任意に(未)置換のアリール（以下Ｘにより規定される置換）、( 未)置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定される置換）、−(ＣＨ2)nＯＲ3 Ｒ’’＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’ ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ(Ｏ)n2Ｒ4、 ＣＦ3、Ｒ4、ＮＯ2 Ｒ4＝Ｃ1-6(非)分枝アルキル ｍ＝０〜３ ｍ’＝０〜５ Ｗ＝Ｏ、Ｈ］ の化合物を薬学的に有効な量投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の方法であって、Ｗ＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨ2 、Ｘ’＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、ｍ＝３、およびｍ’＝５である方法。
  3. 【請求項３】 ＧＬＣ１Ａ緑内障を治療するための組成物であって、式 【化２】 ［Ｒ＝Ｈ、Ｃ1-4(非)分枝アルキル、ＣＦ3、ＳＲ4 Ｙ＝ＯＲ’、ＮＲ’’Ｒ’ Ｒ’＝Ｈ（Ｙ＝ＯＲ’のときを除く）、Ｃ1-10(非)分枝アルキル、(未)置換（以
    下Ｘにより規定される置換）、(未)置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定される置換
    ）、−(ＣＨ2)nＺ(ＣＨ2)n’Ａ ｎ＝２〜６ ｎ’＝１〜６ Ｚ＝なし、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ3、ＮＲ3Ｃ(＝ Ｏ)、Ｓ(Ｏ)n2、ＣＨＯＲ3、ＮＲ3 ｎ2＝０〜２ Ｒ3＝Ｈ、Ｃ1-6(非)分枝アルキル、(未)置換アリール（以下Ｘにより規定される
    置換）、(未)置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定される置換） Ａ＝Ｈ、ＯＨ、任意に(未)置換のアリール（以下Ｘにより規定される置換）、( 未)置換ヘテロ環（以下Ｘにより規定される置換）、−(ＣＨ2)nＯＲ3 Ｒ’’＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’ ＸとＸ’は独立に＝Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ(Ｏ)n2Ｒ4、 ＣＦ3、Ｒ4、ＮＯ2 Ｒ4＝Ｃ1-6(非)分枝アルキル ｍ＝０〜３ ｍ’＝０〜５ Ｗ＝Ｏ、Ｈ］ の化合物を薬学的に有効な量含む組成物。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の組成物であって、Ｗ＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、Ｙ＝ＮＨ 2 、Ｘ’＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、ｍ＝３、およびｍ’＝５である組成物。
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