JP2001522889A - Ａｉｄｓ治療用の併用療法 - Google Patents

Ａｉｄｓ治療用の併用療法

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Abstract

(57)【要約】 ＨＩＶプロテアーゼインヒビター化合物Ａと１種以上のヌクレオシド型逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド型逆転写酵素インヒビターまたはプロテアーゼインヒビターとの併用は、化合物の形態、医薬として許容される塩もしくはエステルの形態であっても、または、任意の他の抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗生物質またはワクチンと組合せた医薬組成物の成分の形態であっても、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＡＩＤＳの予防または治療に有効である。ＡＩＤＳの治療方法及びＨＩＶ感染の予防または治療方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と命名されたレトロウイルスは、免疫系の進
行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）並びに中枢及び末梢の神経系の変
性などの複合疾患の病因因子である。このウイルスはこれまでＬＡＶ、ＨＴＬＶ
−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルスの複製に共通の特徴
は、ウイルスにコードされているプロテアーゼによって前駆体ポリタンパク質の
進展性翻訳後プロセシングが行われ、ウイルスの組立及び機能に必要な成熟ウイ
ルスタンパク質が産生されることである。このプロセシングを阻害すると、正常
な感染性ウイルスの産生が阻止される。例えば、Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．ら，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８５，４６８６（１９８８）は、ＨＩＶ
にコードされたプロテアーゼの遺伝性失活の結果として未成熟の非感染性ウイル
ス粒子が産生されることを証明した。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻
害がＡＩＤＳの有効な治療方法及びＨＩＶ感染の予防または治療方法となり得る
ことを示唆する。
【０００２】 ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、１つの読取り枠にｐｏｌ遺伝子が存在する
ことを示す〔Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５
）〕。アミノ酸配列相同は、ｐｏｌ配列が、逆転写酵素、１つのエンドヌクレア
ーゼ及び１つのＨＩＶプロテアーゼをコードしていることを証明する〔Ｔｏｈ，
Ｈ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら
，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，
Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）〕。
【０００３】 本文中で“化合物Ａ”と呼ばれている化合物は、１９９７年７月８日発行の米
国特許第５，６４６，１４８号に開示された化合物Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５−（１−（４−（２−ベンゾ〔ｂ〕フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−
（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドである。こ
の化合物はＨＩＶプロテアーゼの強力なインヒビターであり、有意な副作用また
は毒性を伴うことなくＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、ＡＩＤＳまたはＡ
ＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）の治療に有効である。
【０００４】
【化５】
【０００５】 ＡＩＤＳの治療において本質的且つ恒久的な問題の１つは、ＨＩＶウイルスが
疾病の治療に使用された個々の治療薬に対する耐性を獲得する能力をもつという
ことである。従って、耐性を獲得させることなく患者のＨＩＶウイルスのレベル
を検出不能レベルに低下させ且つＣＤ４細胞数を長期間にわたって増加させてお
くような有効性及び持続性のあるＡＩＤＳ治療方法が要望されている。従って本
発明の目的は、ＨＩＶウイルスのレベルを検出限界未満に低下させる併用療法を
提供することである。本発明の別の目的は、ＣＤ４細胞数を長期間にわたって増
加させておくことである。更に本発明の目的は、治療薬に対する耐性を獲得させ
ることなくこれらの２つの好ましい結果が長期間にわたって得られるようにする
ことである。
【０００６】 出願人らは、本発明の併用医薬がＨＩＶプロテアーゼの有効なインヒビターで
あることを見いだした。出願人らは本発明において、ＨＩＶプロテアーゼの強力
なインヒビターである化合物Ａまたは医薬として許容されるその塩またはエステ
ルと、１種以上のヌクレオシド型逆転写酵素インヒビターもしくは非ヌクレオシ
ド型逆転写酵素インヒビターまたはプロテアーゼインヒビターとを併用投与する
。さらに、化合物Ａまたは医薬として許容されるその塩またはエステルを、ジド
ブジン及びラミブジンと併用投与する。この併用療法は、ＡＩＤＳの治療効果を
増進し個々の治療薬に対する耐性の獲得を阻止する方法である。
【０００７】 （発明の概要） 本発明は、式
【０００８】
【化６】 の化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、ＤＭＰ−２６６、リトナ
ビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１−Ｗ９４、デラビル
ジン、サキナビルまたはそれらの医薬として許容される塩もしくはエステルから
選択された１種以上の抗レトロウイルス薬とを含む組成物に関する。
【０００９】 本発明の１つの実施態様は、化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジ
ン、ＤＭＰ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル
、１４１−Ｗ９４、デラビルジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしく
はエステルから選択された１、２または３種類の抗レトロウイルス薬とを含む組
成物である。
【００１０】 本発明の１つのクラスは、化合物Ａと、１または２種類の上記抗レトロウイル
ス薬またはそれらの医薬として許容される塩もしくはエステルとを含む組成物で
ある。
【００１１】 本発明の１つのサブクラスは、化合物Ａと１種類の上記抗レトロウイルス薬と
を含む組成物である。
【００１２】 本発明の好ましい実施態様は、（１）化合物Ａとジドブジン及びラミブジン；
（２）化合物Ａとスタブジン及びラミブジン；（３）化合物ＡとＤＭＰ−２６６
；（４）化合物Ａとリトナビル；（５）化合物Ａとネルフィナビル；（６）化合
物Ａとアバカビル；（７）化合物Ａとインジナビル；（８）化合物Ａと１４１−
Ｗ９４；（９）化合物Ａとデラビルジン、をそれぞれ含む組成物を包含する。
【００１３】 本発明の別の実施態様は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬として許容される塩
もしくはエステルと、（ｂ）インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、デラ
ビルジン、１４１−Ｗ９４及びそれらの医薬として許容される塩もしくはエステ
ルからなる群より選択された化合物とを含む組成物である。化合物（ｂ）は好ま
しくは、インジナビル、リトナビル及びそれらの医薬として許容される塩からな
る群より選択され、最も好ましくはインジナビルまたはその医薬として許容され
る塩もしくはエステルである。（ａ）が化合物Ａの硫酸塩から成り、（ｂ）がイ
ンジナビルの硫酸塩を含む組成物が特に好ましい。上記のような（ｂ）の化合物
を化合物Ａと併用すると、化合物Ａの血漿濃度が実質的に抗ウイルス活性を有す
るレベルまで増加し得ることが見いだされた。化合物Ａはプロテアーゼの強力な
インヒビターであり、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて野生型ＨＩＶ−１に対
してはインジナビルのほぼ２倍の薬効を示し、他のＨＩＶ−１変異体に対しても
同様の薬効を示す（例えば、米国特許第５，６４６，１４８号に記載された細胞
伸展アッセイ（Ｃｅｌｌ Ｓｐｒｅａｄ Ａｓｓａｙ）によって定量された野生
型ＨＩＶ−１に対する化合物ＡのＣＩＣ９５は２５ｎＭであるが、インジナビル
は５０ｎＭである）。しかしながら意外にも、ヒトに化合物Ａを投与したときの
化合物Ａの血漿濃度は、同等の用量のインジナビルの投与で得られる血漿濃度に
比べて極めて低いことが見いだされた。更に、ヒト被験者に対する薬物動態学試
験の結果は、化合物Ａの血漿レベルにはかなりの個人差があり、この個人差はイ
ンジナビルで観察された個人差よりもはるかに大きいことを示した。
【００１４】 化合物Ａの投与に伴って生じる血漿濃度が低いという問題及び血漿レベルの個
人差が大きいという問題は化合物Ａとインジナビルとの併用投与によって解決さ
れた。以下の知見の結果からこのような解決に到達した。
【００１５】 （ｉ）化合物Ａは該化合物を代謝利用する酵素ＣＹＰＩＩＩＡ４に対する親和
性が低い。即ち、ＣＹＰＩＩＩＡ４のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害に必要な化合物Ａの
ＩＣ５０は３０マイクロモルである。これに比べてインジナビルはＣＹＰＩＩＩ
Ａ４に対して相対的に極めて高い親和性を有している（ＩＣ５０＝０．２マイク
ロモル）。
【００１６】 （ｉｉ）上記に指摘したように化合物Ａの血漿濃度が同等の用量のインジナビ
ルに比べて極めて低いという意外な知見に加えて、化合物Ａを漸増用量でヒトに
投与すると化合物Ａの血漿濃度が比例増加を上回る増加を示すというやはり意外
な知見が得られた。
【００１７】 これらの知見から、ヒトに投与後の化合物Ａの極めて低い血漿濃度及び大きい
個人差の原因は、薬剤が体循環に侵入する前のＣＹＰＩＩＩＡ４による進展性代
謝であるという理論に到達した。この理論から更に、インジナビルのようなＣＹ
ＰＩＩＩＡ４に対してより高い親和性をもつ別の化合物を併用投与するならば、
化合物Ａの代謝が阻害されて化合物Ａの血漿濃度が増加し、実質的に抗ウイルス
活性を有するような化合物Ａの血漿濃度が得られるという仮説に到達した。この
ような理論及び仮説に固執する意図はないが、実際に、化合物Ａとインジナビル
との併用が化合物Ａの血漿濃度を増加させ且つ血漿濃度の個体差を顕著に減少さ
せることが見いだされた。
【００１８】 リトナビル、ネルフィナビル、デラビルジン及び１４１−Ｗ９４もまたＣＹＰ
ＩＩＩＡのインヒビターとして作用でき、従って化合物Ａの代謝を阻害し、その
結果として化合物Ａの血漿レベルを増加させ個体差を減少させる。
【００１９】 特に好ましい本発明の実施態様は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬として許容
される塩もしくはエステルと、（ｂ）インジナビルまたはその医薬として許容さ
れる塩もしくはエステルとを、化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１５：１か
ら約１：１５となる範囲で含む組成物である。別の特徴によれば、化合物Ａ対イ
ンジナビルの重量比は、約１：１０から約１０：１の範囲、または約８：１から
約１：８の範囲、または約６：１から約１：６の範囲、または約４：１から約１
：４の範囲、または約２：１から約１：２の範囲、または約１．５：１から約１
：１．５の範囲である。
【００２０】 更に別の特に好ましい本発明の実施態様は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬と
して許容される塩もしくはエステルと、（ｂ）インジナビルまたはその医薬とし
て許容される塩もしくはエステルとを、化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１
：１から約１０：１となる範囲で含む組成物である。別の特徴によれば、化合物
Ａ対インジナビルの重量比は、約１：１から約８：１の範囲、または約１：１か
ら約６：１の範囲、または約１：１から約５：１の範囲、または約１：１から約
４：１の範囲（例えば約３：２から約３：１）、または約１：１から約２：１の
範囲（例えば約１．５：１）、または約１：１から約１．５：１の範囲である。
【００２１】 別の好ましい本発明の実施態様はそれぞれ、（１）化合物Ａ、インジナビル、
ジドブジン及びラミブジン；（２）化合物Ａ、インジナビル、スタブジン及びラ
ミブジン；（３）化合物Ａ、インジナビル及びＤＭＰ−２６６；（４）化合物Ａ
、インジナビル及びデラビルジン；（５）化合物Ａ、インジナビル及びサキナビ
ル；を含む組成物を包含する。これらの実施態様において、いずれか１種以上の
化合物自体を医薬として許容される塩またはエステルで置換し得る。これらの実
施態様の別の特徴によれば、化合物Ａ対インジナビルの重量比は上記の２つの文
節に示した重量比のいずれかでよい。
【００２２】 本発明の実施態様は、上記組成物のいずれかの治療有効量を治療を要する患者
に投与することを含むＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療またはＡＩＤＳもし
くはＡＲＣの予防もしくは治療方法である。
【００２３】 本発明の別の実施態様は、化合物Ａ及びジドブジン、ラミブジン、スタブジン
、ＤＭＰ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、
１４１−Ｗ９４、デラビルジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしくは
エステルから選択された１種以上の抗レトロウイルス薬との治療有効量を治療を
要する患者に投与することを含むＨＩＶプロテアーゼの阻害方法である。
【００２４】 本発明の別の実施態様は、化合物Ａとインジナビルとの治療有効量を治療を要
する患者に投与することを含むＨＩＶプロテアーゼの阻害方法である。この方法
の別の特徴によれば、化合物対インジナビルの重量比は上記の重量比のいずれか
でよい。これらの方法の更に別の特徴によれば、いずれか１種以上の化合物自体
を医薬として許容される塩またはエステルで代替できる。
【００２５】 本発明の更に別の実施態様は、それぞれ、（１）化合物Ａ、インジナビル、ジ
ドブジン及びラミブジン；（２）化合物Ａ、インジナビル、スタブジン及びラミ
ブジン；（３）化合物Ａ、インジナビル及びＤＭＰ−２６６；（４）化合物Ａ、
インジナビル及びデラビルジン；（５）化合物Ａ、インジナビル及びサキナビル
；を含む併用医薬の治療有効量を治療を要する患者に投与することを含むＨＩＶ
プロテアーゼの阻害方法を包含する。これらの方法の更に別の特徴によれば、い
ずれか１種以上の化合物自体を医薬として許容される塩またはエステルで代替で
きる。これらの方法の更に別の特徴によれば、化合物対インジナビルの重量比は
上記の重量比のいずれかでよい。
【００２６】 本発明の１つの実施態様は、化合物Ａと１種以上の上記の抗レトロウイルス薬
との治療有効量を治療を要する患者に投与することを含むＨＩＶ逆転写酵素の阻
害方法である。
【００２７】 本発明の別の実施態様は、化合物Ａとインジナビルと、更に任意にサキナビル
、ジドブジン、スタブジン、ラミブジン、ＤＭＰ−２６６、アバカビルまたはデ
ラビルジンのうちの１種以上との治療有効量を治療を要する患者に投与すること
を含むＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法である。方法の別の特徴によれば、いずれか
１種以上の化合物自体を医薬として許容される塩またはエステルで代替できる。
これらの方法の更に別の特徴によれば、化合物対インジナビルの重量比は上記の
重量比のいずれかでよい。
【００２８】 本発明の実施態様は、化合物Ａと１種以上の上記の抗レトロウイルス薬との治
療有効量を治療を要する患者に投与することを含むＨＩＶ感染予防、ＨＩＶ感染
治療またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの予防もしくは治療方法である。
【００２９】 より特定的な本発明の実施態様は、化合物Ａ、ジドブジン及びラミブジンまた
はそれらの医薬として許容される塩もしくはエステルとの治療有効量を治療を要
する患者に投与することを含むＨＩＶ感染予防、ＨＩＶ感染治療またはＡＩＤＳ
もしくはＡＲＣの治療方法である。
【００３０】 本発明の実施態様はまた、化合物ＡとＤＭＰ−２６６またはその医薬として許
容される塩もしくはエステルとの治療有効量を治療を要する患者に投与すること
を含むＨＩＶ感染予防、ＨＩＶ感染治療またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方
法である。
【００３１】 本発明の別の実施態様は、化合物Ａとインジナビルまたはその医薬として許容
される塩もしくはエステルとの治療有効量を治療を要する患者に投与することを
含むＨＩＶ感染予防、ＨＩＶ感染治療またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方法
である。
【００３２】 本発明の更に別の実施態様は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬として許容され
る塩もしくはエステルと、（ｂ）インジナビルまたはその医薬として許容される
塩もしくはエステルとを、化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１５：１から約
１：１５となる範囲で含む組成物の治療有効量を治療を要する患者に投与するこ
とを含むＨＩＶ感染予防、ＨＩＶ感染治療またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療
方法である。この方法の別の特徴によれば、化合物Ａ対インジナビルの重量比は
、約１０：１から約１：１５、または、約８：１から約１：８の範囲、または約
６：１から約１：６の範囲、または約４：１から約１：４の範囲、または約２：
１から約１：２の範囲、または約１．５：１から約１：１．５の範囲である。
【００３３】 本発明の更に別の実施態様は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬として許容され
る塩もしくはエステルと、（ｂ）インジナビルまたはその医薬として許容される
塩もしくはエステルとを、化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１：１から約１
０：１となる範囲で含む組成物の治療有効量を治療を要する患者に投与すること
から成るＨＩＶ感染予防、ＨＩＶ感染治療またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療
方法である。この方法の別の特徴によれば、化合物Ａ対インジナビルの重量比は
、約１：１から約８：１の範囲、または約１：１から約６：１の範囲、または約
１：１から約５：１の範囲、または約１：１から約４：１の範囲（例えば約３：
２から約３：１）、または約１：１から約２：１の範囲（例えば約１．５：１）
、または約１：１から約１．５：１の範囲である。
【００３４】 本発明の更に別の実施態様は、それぞれ、（１）化合物Ａ、インジナビル、ジ
ドブジン及びラミブジン；（２）化合物Ａ、インジナビル、スタブジン及びラミ
ブジン；（３）化合物Ａ、インジナビル及びＤＭＰ−２６６；（４）化合物Ａ、
インジナビル及びデラビルジン；（５）化合物Ａ、インジナビル及びサキナビル
；を含む併用医薬の治療有効量を治療を要する患者に投与することを含むＨＩＶ
感染予防、ＨＩＶ感染治療またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方法である。こ
れらの方法の更に別の特徴によれば、いずれか１種以上の化合物自体を医薬とし
て許容される塩またはエステルで代替できる。これらの方法の更に別の特徴によ
れば、化合物対インジナビルの重量比は上記の重量比のいずれかでよい。
【００３５】 本発明の１つの実施態様は、化合物Ａ、スタブジン及びラミブジンまたはそれ
らの医薬として許容される塩もしくはエステルの治療有効量を治療を要する患者
に投与することを含むＨＩＶ感染予防、ＨＩＶ感染治療またはＡＩＤＳもしくは
ＡＲＣの治療方法である。
【００３６】 本発明の別の実施態様は、有効量の化合物Ａと１種以上の上記の抗レトロウイ
ルス薬またはそれらの医薬として許容される塩もしくはエステルとを一緒にまた
は個別に含むＨＩＶ感染治療及び／またはＡＩＤＳ治療用医薬を製造するための
、化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、ＤＭＰ−２６６、リトナ
ビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１−Ｗ９４、デラビル
ジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしくはエステルから選択された１
種以上の抗レトロウイルス薬との使用である。
【００３７】 本発明の別の実施態様は、有効量の化合物Ａまたはその医薬として許容される
塩もしくはエステルとインジナビルまたはその医薬として許容される塩もしくは
エステルとを含むＨＩＶ感染治療及び／またはＡＩＤＳ治療用医薬を製造するた
めの、化合物Ａまたはその医薬として許容される塩もしくはエステルとインジナ
ビルまたはその医薬として許容される塩もしくはエステルとの使用である。これ
らの使用の別の特徴によれば、医薬中の化合物Ａ対インジナビルの重量比は上記
の重量比のいずれかでよい。別の特徴によれば、化合物Ａ及びインジナビルと共
に１種以上の上記の他の抗レトロウイルス薬を使用し得る。
【００３８】 本発明の特定的な実施態様は、化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブ
ジン、ＤＭＰ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビ
ル、１４１−Ｗ９４、デラビルジンまたはそれらの医薬として許容される塩もし
くはエステルから選択された１種以上の抗レトロウイルス薬と、医薬として許容
される担体とを含む医薬組成物である。本発明はまた、化合物Ａと１種以上の上
記の抗レトロウイルス薬またはその医薬として許容される塩とを、医薬として許
容される担体に組合せることによって製造される医薬組成物を包含する。本発明
は更に、化合物Ａと１種以上の上記の抗レトロウイルス薬と医薬として許容され
る担体とを組合せることを含む医薬組成物の製造方法を包含する。
【００３９】 本発明のより特定的な実施態様は、化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジンまた
はそれらの医薬として許容される塩もしくはエステルと、医薬として許容される
担体とを含む医薬組成物である。
【００４０】 本発明の実施態様は、化合物Ａと、ＤＭＰ−２６６またはそれらの医薬として
許容される塩もしくはエステルと医薬として許容される担体とを含む医薬組成物
である。
【００４１】 本発明の別の実施態様は、化合物Ａと、インジナビルまたはそれらの医薬とし
て許容される塩もしくはエステルと医薬として許容される担体とを含む医薬組成
物である。
【００４２】 本発明の更に別の実施態様は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬として許容され
る塩もしくはエステルと、（ｂ）インジナビルまたはその医薬として許容される
塩もしくはエステルと、（ｃ）医薬として許容される担体とを、化合物Ａ対イン
ジナビルの重量比が約１５：１から約１：１５となる範囲で含む医薬組成物であ
る。本発明の別の実施態様は、化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１０：１か
ら約１：１０、または、約８：１から約１：８の範囲、または約６：１から約１
：６の範囲、または約４：１から約１：４の範囲、または約２：１から約１：２
の範囲、または約１．５：１から約１：１．５の範囲となる上記のような医薬組
成物である。
【００４３】 本発明のまた別の実施態様は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬として許容され
る塩もしくはエステルと、（ｂ）インジナビルまたはその医薬として許容される
塩もしくはエステルと、（ｃ）医薬として許容される担体とを、化合物Ａ対イン
ジナビルの重量比が約１：１から約１０：１となる範囲で含む医薬組成物である
。本発明の別の実施態様は、化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１：１から約
８：１の範囲、または約１：１から約６：１の範囲、または約１：１から約５：
１の範囲、または約１：１から約４：１の範囲（例えば約３：２から約３：１）
、または約１：１から約２：１の範囲（例えば約１．５：１）、または約１：１
から約１．５：１の範囲となる上記のような医薬組成物である。
【００４４】 本発明の更に別の実施態様は、それぞれ、（１）化合物Ａ、インジナビル、ジ
ドブジンラミブジン及び医薬として許容される担体；（２）化合物Ａ、インジナ
ビル、スタブジン、ラミブジン及び医薬として許容される担体；（３）化合物Ａ
、インジナビル、ＤＭＰ−２６６及び医薬として許容される担体；（４）化合物
Ａ、インジナビル、デラビルジン及び医薬として許容される担体；（５）化合物
Ａ、インジナビル、サキナビル及び医薬として許容される担体；を含む医薬組成
物を包含する。これらの組成物の更に別の特徴によれば、いずれか１種以上の化
合物自体を医薬として許容される塩またはエステルで代替できる。これらの方法
の更に別の特徴によれば、化合物対インジナビルの重量比は上記の重量比のいず
れかでよい。
【００４５】 本発明の実施態様は、化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、Ｄ
ＭＰ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４
１−Ｗ９４、またはデラビルジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしく
はエステルから選択された１種以上の抗レトロウイルス薬とを組合せることによ
って製造される組成物である。
【００４６】 本発明の実施態様はまた、化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン
、ＤＭＰ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、
１４１−Ｗ９４、デラビルジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしくは
エステルから選択された１種以上の抗レトロウイルス薬とを組合せることを含む
組成物の製造方法である。
【００４７】 本発明の更に別の実施態様は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬として許容され
る塩もしくはエステルと、（ｂ）インジナビルまたはその医薬として許容される
塩もしくはエステルとを、化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１５：１から約
１：１５となる範囲で含む組成物の製造方法である。方法の別の特徴によれば、
化合物Ａ対インジナビルの重量比は、約１０：１から約１：１０、または、約８
：１から約１：８の範囲、または約６：１から約１：６の範囲、または約４：１
から約１：４の範囲、または約２：１から約１：２の範囲、または約１．５：１
から約１：１．５の範囲である。
【００４８】 本発明のまた別の実施態様は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬として許容され
る塩もしくはエステルと、（ｂ）インジナビルまたはその医薬として許容される
塩もしくはエステルとを、化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１：１から約１
０：１となる範囲で含む組成物の製造方法である。この方法の別の特徴によれば
、化合物Ａ対インジナビルの重量比は、約１：１から約８：１の範囲、または約
１：１から約６：１の範囲、または約１：１から約５：１の範囲、または約１：
１から約４：１の範囲（例えば約３：２から約３：１）、または約１：１から約
２：１の範囲（例えば約１．５：１）、または約１：１から約１．５：１の範囲
である。
【００４９】 （詳細な説明） 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染
の予防または治療、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防または治療に使用
するための幾つかの化合物または医薬として許容されるその塩の併用に関する。
併用は、化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、ＤＭＰ−２６６、
リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１−Ｗ９４、デ
ラビルジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしくはエステルから選択さ
れた１種以上の抗レトロウイルス薬との併用であると定義される。化合物Ａと１
、２または３種類の抗レトロウイルス薬との併用が好ましい。化合物Ａと１また
は２種類の抗レトロウイルス薬との併用がより好ましい。
【００５０】 また、化合物Ａとインジナビル及びサキナビルとの併用、または、１種もしく
は複数のこれらの化合物が医薬として許容される塩またはエステルである場合も
本発明に包含される。
【００５１】 本発明の併用医薬は、相乗効果及びその他の予期しなかった効果及び利益を提
供する。
【００５２】 本文中で使用された“化合物Ａ”なる用語は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−インダニル）−（２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５−（１−（４−（２−ベンゾ〔ｂ〕フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’（
ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、または、医
薬として許容されるその塩を意味する。
【００５３】
【化７】
【００５４】 化合物Ａ及びそのＨＩＶプロテアーゼインヒビターとしての有効性は、１９９
７年７月８日発行の米国特許第５，６４６，１４８号に記載されている。化合物
Ａは米国特許第５，６４６，１４８号のプロトコルまたは本文中に詳細に記載し
た手順によって合成される。
【００５５】 ジドブジンは３’−アジド−３’−デオキシチミジンであり、ＡＺＴ及びＲＥ
ＴＲＯＶＩＲ（登録商標）としても知られている。
【００５６】
【化８】
【００５７】 ジドブジンはＡＩＤＳの治療に現在使用されているヌクレオシド型逆転写酵素
インヒビターである。ジドブジンはＢｕｒｒｏｕｇｈｓ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅから
ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）として市販されている。
【００５８】 スタブジンは２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジンであり、２’
，３’−ジヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ及びＺＥＲＩＴ（登録商標
）としても知られている。
【００５９】
【化９】
【００６０】 スタブジンはＡＩＤＳの治療に現在使用されているヌクレオシド型逆転写酵素
インヒビターである。スタブジンは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂ
ｂからＺＥＲＩＴ（登録商標）として市販されている。
【００６１】 ラミブジンは（２Ｒ−シス）−４−アミノ−１−〔２−（ヒドロキシメチル）
−１，３−オキサチオラン−５−イル〕−２（１Ｈ）−ピリミジノンであり、（
−）−１−〔（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオ
ラン−５−イル〕シトシン、３ＴＣ及びＥＰＩＶＩＲ（登録商標）としても知ら
れている。
【００６２】
【化１０】
【００６３】 ラミブジンはＡＩＤＳの治療に現在使用されているヌクレオシド型逆転写酵素
インヒビターである。ラミブジンはＧｌａｘｏ ＷｅｌｌｃｏｍｅからＥＰＩＶ
ＩＲ（登録商標）として市販されている。
【００６４】 ＤＭＰ−２６６は（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オ
ンであり、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）またはＳＵＳＴＩＶＡ（登録
商標）またはＳＴＯＣＲＩＮ（登録商標）としても知られている。
【００６５】
【化１１】
【００６６】 ＤＭＰ−２６６はＨＩＶの非ヌクレオシド型逆転写酵素インヒビターである。
ＤＭＰ−２６６及びそのＨＩＶ逆転写酵素インヒビターとしての有効性は１９９
６年５月２１日発行の米国特許第５，５１９，０２１号及び対応ＰＣＴ国際特許
出願である１９９５年８月３日公開のＷＯ９５／２０３８９に記載されている。
ＤＭＰ−２６６は１９９７年５月２７日発行の米国特許第５，６３３，４０５号
のプロトコルによって合成できる。更に、高度にエナンチオ選択的なアセチリド
付加及び環化配列による鏡像異性体ベンゾキサジノンの非対称合成はＴｈｏｍｐ
ｓｏｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５，３６，８９３
７−４０及び１９９６年１１月２８日付けのＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／３７４５
７に記載されている。
【００６７】 リトナビルは〔５Ｓ−（５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）〕−１０−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−〔２−（１−メチルエ
チル）−４−チアゾリル〕−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチ
ル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−酸 ５−チアゾリルメ
チルエステルである。これはまた５−チアゾリルメチル〔（ａＳ）−ａ−〔（１
Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−〔（２Ｓ）−２−〔３−〔（２−イソプロピ
ル−４−チアゾリル）メチル〕−３−メチルウレイド〕−３−メチルブチルアミ
ド〕−４−フェニルブチル〕フェネチルカーバメート及びＮＯＲＶＩＲ（登録商
標）として知られている。
【００６８】
【化１２】
【００６９】 リトナビルはＡＩＤＳの治療に現在使用されているＨＩＶプロテアーゼインヒ
ビターである。リトナビルはＡｂｂｏｔｔからＮＯＲＶＩＲ（登録商標）として
市販されている。
【００７０】 ネルフィナビルは〔３Ｓ−〔２（２Ｓ＊，３Ｓ＊），３ａ，４ａｂ，８ａｂ〕
〕−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−〔２−ヒドロキシ−３−
〔（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ〕−４−（フェニルチオ）
ブチル〕−３−イソキノリンカルボキサミドモノメタンスルホネートであり、（
３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（３，２−クレストアミド）−２−ヒドロキシ−４−（フェニルチオ）ブチル〕
デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミドモノメタンスルホネート及びＶＩ
ＲＡＣＥＰＴ（登録商標）としても知られている。
【００７１】
【化１３】
【００７２】 ネルフィナビルはＡｇｏｕｒｏｎから入手できるＡＩＤＳ治療のＦＤＡ認可を
受けたＨＩＶプロテアーゼインヒビターである。
【００７３】 アバカビルは（１Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−〔２−アミノ−６−（シクロプロ
ピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１−メタノー
ルである。これはまた１５９２Ｕ８９として知られている。
【００７４】
【化１４】
【００７５】 アバカビルは現在ＦＤＡで審査中の非ヌクレオシド型逆転写酵素インヒビター
である。アバカビルは１９９１年６月２６日公開の欧州特許ＥＰ０４３４４５０
のプロトコルに従って製造され得る。
【００７６】 インジナビルはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（
Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−４−（３−ピリジ
ルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチル−カルボキサミド）−ピペラジニル
））−ペンタンアミドである。これはまたＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）として
も知られている。
【００７７】
【化１５】
【００７８】 インジナビルはＡＩＤＳの治療に現在使用されているＨＩＶプロテアーゼイン
ヒビターである。インジナビルはＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販さ
れているＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）（硫酸インジナビル）の活性物質である
。
【００７９】 １４１−Ｗ９４は４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル
アミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドである。これは
また化合物１６８及びアムプレナビルとして知られている。
【００８０】
【化１６】
【００８１】 １４１−Ｗ９４は１９９６年１２月１９日発行の米国特許第５，５８５，３９
７号に記載された手順に従って製造され得るアスパルチルプロテアーゼインヒビ
ターである。
【００８２】 デラビルジンは１−〔３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−２−ピリジニル
〕−４−〔〔５−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｈ−インドル−２−イル
〕カルボニル〕ピペラジンである。これはまたＵ−９０１５２として知られてい
る。
【００８３】
【化１７】
【００８４】 デラビルジンは１９９１年７月１１日公開のＰＣＴ国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９
１／０９８４９に記載された手順に従って製造され得る非ヌクレオシド型逆転写
酵素インヒビターである。
【００８５】 サキナビルはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アス
パラギニル〕アミノ〕ブチル〕−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）
−カルボキサミドであり、ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）としても知られている
。サキナビルはＦＤＡによって認可されたＨＩＶ感染治療用のＨＩＶプロテアー
ゼインヒビターである。サキナビルは１９９３年３月２３日発行の米国特許第５
，１９６，４３８号に記載の手順で製造され得る。ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標
）（サキナビルメシラート）はＲｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販
されている。
【００８６】 本発明の治療方法に関して本文中で使用された“患者・被験者”なる用語は、
治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましく
はヒトを意味する。
【００８７】 本文中で使用された“治療有効量”なる用語は、研究者、獣医、内科医または
他の臨床医が意図した生物学的または医学的応答、例えば組織、系、動物または
ヒトにおける治療対象疾病の症状緩和、を誘発する活性化合物または医薬品の量
を意味する。本発明は２種類以上の薬剤を含む組成物に関するので、「治療有効
量」は、併用効果によって所望の生物学的または医学的応答が誘発されるように
一緒に服用された薬剤の併用量を意味する。例えば、化合物ＡとＤＭＰ−２６６
とを含む組成物の治療有効量は、一緒に服用されたときの併用効果が治療的に有
効であるような化合物Ａの量とＤＭＰ−２６６の量とを意味する。
【００８８】 本文中で使用される“組成物”なる用語は、規定量の規定成分を含む製品、並
びに、規定量の複数の規定成分の組合せから直接または間接に得られる任意の製
品を包含する。
【００８９】 本発明の医薬として許容される塩（水溶性または油溶性または分散性物質の形
態）は、例えば無機または有機の酸または塩基から形成される慣用の無毒塩また
は第四アンモニウム塩を意味する。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、
シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスル
ホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、
ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、塩化臭素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、
過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオ
ン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸
塩である。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との
塩、アルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩、などである。また、塩基性の
窒素含有基を、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ
化物のような低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジア
ミルの硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、ステ
アリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジル、フ
ェネチルベンジルの臭化物のようなアラルキルハロゲン化物などの物質で第四化
合物にしてもよい。医薬として許容されるその他の塩は硫酸塩エタノレート及び
硫酸塩である。
【００９０】 本発明の医薬として許容される塩は、個別成分の１つが医薬として許容される
塩の形態である場合、個別成分の全部が医薬として許容される塩の形態である場
合、１つ以上の個別成分が医薬として許容される塩の形態であり残りの個別成分
が遊離塩基として使用される場合、または、併用医薬の複数成分が医薬として許
容される塩（即ち、配合物の塩）である場合を包含する。本発明の１つの実施態
様では、併用医薬の硫酸塩が使用される。
【００９１】 本発明の医薬として許容されるエステルは無毒エステル、好ましくは、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステ
ルのようなアルキルエステルを意味しており、特にメチルエステルが好ましい。
しかしながら所望ならばフェニル−Ｃ１−５のような別のエステルも使用し得る
。
【００９２】 本発明の化合物Ａのようなアルコールのエステル化は、アルコール基と適当な
無水物、カルボン酸または酸塩化物との反応のような慣用の種々の手順によって
行われる。これらの反応及びその他のアルコールのエステル化方法は当業者に自
明であろう。
【００９３】 アルコールと適当な無水物との反応は、４−ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジンとしても知られる４−ジメチルアミノピリジン）、ピリジンまたは１
，８−ビス〔ジメチルアミノ〕ナフタレンのようなアシル化触媒の存在下で実行
される。
【００９４】 アルコールと適当なカルボン酸との反応は、脱水剤及び任意にアシル化触媒の
存在下で実行される。水の除去によって反応を促進する役割を果たす脱水剤は、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−〔３−ジメチルアミノプロピ
ル〕−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または他の水溶性脱水剤から選択さ
れる。
【００９５】 あるいは、アルコールと適当なカルボン酸との反応が無水トリフルオロ酢酸と
任意にピリジンとの存在下で行われるとエステル化が生じる。別の変法では、Ｎ
，Ｎ−カルボニルジイミダゾールとピリジンとの存在下でアルコールと適当なカ
ルボン酸とを反応させる。
【００９６】 アルコールと酸塩化物との反応は４−ＤＭＡＰまたはピリジンのようなアシル
化触媒の存在下で実行される。
【００９７】 化合物Ａの選択的エステル化は、当業者に公知の種々の方法によって行われる
。１つの方法では、アルコールを先ずトリクロロエチル誘導体（例えば、モノト
リクロロエチルスクシネート）でエステル化する。好ましいエステルをクロマト
グラフで単離した後、酢酸中の亜鉛末と反応させることによってトリクロロエチ
ル基を還元的に除去する。あるいは、選択的エステル化の別の方法はビスエステ
ルの加水分解である。
【００９８】 特に明記されている場合または文脈から明らかな場合を除いて、本発明の併用
医薬に使用される化合物自体という表現は、遊離化合物、医薬として許容される
その塩及び／または医薬として許容されるそのエステルを包含する。
【００９９】 本発明による複数化合物の併用医薬は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ逆
転写酵素の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予防または治療、及び
、ＡＩＤＳのようなこのウイルスによる病的異常の予防または治療に有効である
。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の治療もしくは予防という定義は非限定的に
、症候性または無症候性のＡＩＤＳ、ＡＲＣ、顕在性または潜在性のＨＩＶ接触
のような広範囲のＨＩＶ感染状態の治療を包含する。例えば本発明の化合物は、
輸血、体液交換、咬傷、偶発的な刺針、外科手術中の患者の血液に接触、などに
よって過去にＨＩＶに接触した疑いのあるＨＩＶ感染の治療に有効である。
【０１００】 これらの目的で、本発明の併用医薬は、医薬として許容される慣用の無毒の担
体、アジュバント及びビヒクルを含有する単位量製剤の形態で経口的、非経口的
（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術を含む）、吸入スプ
レー、経直腸などの経路で投与され得る。
【０１０１】 従って本発明は更に、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳを治療するための方法及び医薬
組成物を提供する。治療は、このような治療を要する患者に、医薬担体と治療有
効量の各化合物とを含む医薬組成物を本発明の併用療法によって投与することか
ら成る。
【０１０２】 これらの医薬組成物は経口投与できる懸濁液剤、カプセルまたは錠剤、鼻孔内
スプレー、無菌注射液剤例えば水性もしくは油性の無菌注射液剤または座薬剤の
形態でよい。
【０１０３】 本発明の方法によれば、併用医薬の個別成分を治療期間中の異なる時点で個別
に投与してもよく、または併用医薬の分割形態もしくは単一形態を同時に投与し
てもよい。例えば、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターである化合物Ａと非ヌクレ
オシドＨＩＶ型逆転写酵素インヒビターであるＤＭＰ−２６６とを含む２成分併
用医薬の場合、ＤＭＰ−２６６による治療を化合物Ａによる治療の開始前、開始
後または開始と同時のいずれの時期に行ってもよい。従って本発明がこのような
同時的治療または交互的治療のすべての計画を包含することを理解し、“投与”
なる用語もこれに応じて解釈されたい。
【０１０４】 本発明の方法において、化合物Ａとインジナビル及び任意に１種以上の別の抗
ウイルス化合物（例えばサキナビル）との併用医薬は、好ましく分割形態または
単一形態の併用医薬として同時に投与される。本発明方法の別の好ましい実施態
様では、化合物Ａとインジナビルとを含む併用医薬を食事（例えば高脂肪食）と
共に投与、好ましくは同時に投与する。“食事と共に”という表現は、化合物Ａ
と１種以上の別の抗ウイルス化合物とを含む併用医薬の投与中または投与前後１
時間以内に食事を終えることを意味する。
【０１０５】 懸濁液剤として経口投与する場合、これらの組成物を製剤業界で公知の技術に
従って調製し、嵩を与える微晶質セルロース、懸濁化剤として作用するアルギン
酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度向上剤として作用するメチルセルロース、
当業界で公知の甘味料／香味料を含有させ得る。即放性錠剤とする場合、これら
の組成物に、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム及び乳糖及び／または当業界で公知の他の賦形剤、結着剤、増量剤、崩
壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有させ得る。
【０１０６】 鼻孔からエアゾールまたは吸入によって投与する場合、これらの組成物を製剤
業界で公知の技術によって調製でき、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐
剤、生体内利用性を増進する吸収促進剤、フルオロカーボン及び／または当業界
で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製し得る
。
【０１０７】 注入用の溶液剤または懸濁液剤は、非経口的に許容される適当な無毒の希釈剤
または溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液ま
たは等張塩化ナトリウム溶液、または、適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化
剤、例えば合成モノもしくはジグリセリドなどの無菌軟質不揮発性油及びオレイ
ン酸などの脂肪酸を使用し、当業界で公知の方法で製剤化し得る。
【０１０８】 座薬剤の形態で経直腸投与する場合、これらの組成物は、常温で個体であるが
直腸内腔で液化及び／または溶解して薬物を放出する適当な無刺激性賦形剤、例
えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールと薬物と
を混合することによって調製され得る。
【０１０９】 化合物Ａとインジナビルとを含むかまたはいずれか一方もしくは双方の医薬と
して許容される塩もしくはエステルを含む組成物の経口投与に適した形態は、適
量の粉末形態の各化合物を任意に微粉状固体担体と共に均一及び均質に配合し、
得られたブレンドを例えば硬質ゼラチンカプセルに封入することによって得られ
る。固体担体は結着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤などとして作用する１種以上の
物質を含み得る。適当な固体担体は例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロー
ス、ポリビニルピロリジン、低融点ロウ及びイオン交換樹脂である。
【０１１０】 また、適正な割合の化合物Ａとインジナビルとの組合せを含む組成物の経口投
与を、上記のような固体担体を任意に配合した所望量の化合物Ａだけを含有する
カプセル剤または錠剤と、所望量のインジナビルだけを含有するカプセル剤（例
えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）カプセル）とを調製することによって行う
こともできる。化合物Ａを含有する圧縮錠剤を調製するためには、有効成分を上
記のような固体担体と均一及び均質に混合して必要な圧縮特性を有する混合物を
調製し、次いで混合物を適当な機械に入れて所望の形状及び寸法に圧縮する。不
活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物Ａの混合物を適当な機械で成形するこ
とによって成形錠剤を調製してもよい。また、上記のような化合物Ａを含有する
圧縮錠剤または成形錠剤を、これらの錠剤が標準カプセル（例えば硬質ゼラチン
カプセル）に挿入できる適当な寸法を有するように調製し、次いで適量のインジ
ナビル粉末を収容しているカプセルに錠剤を挿入することによって経口投与を行
うこともできる。
【０１１１】 本発明の化合物は各化合物に固有の用量範囲でヒトに投与できる。上記に示し
たような病気を治療または予防するために化合物Ａまたは医薬として許容される
その塩またはエステルの有効な用量レベルは、０．０２−５．０または１０．０
ｇ／日のオーダ（例えば０．１−１０．０ｇ／日のオーダ）であり、２−５回以
上の経口投与で用いる。例えば、体重１ｋｇあたり１．０−５０ｍｇの化合物Ａ
を１日あたり１−４回投与することによってＨＩＶ感染を有効に治療し得る。別
の例では、体重１ｋｇあたり２−２００ｍｇの化合物Ａを１日あたり１−４回投
与することによってＨＩＶ感染を有効に治療し得る。１つの好ましい投薬計画で
は、各患者に１００−８００ｍｇの用量を６時間毎に経口投与する。ジドブジン
または医薬として許容されるその塩の用量範囲は、約２．０−１５．０ｍｇ／ｋ
ｇを１日あたり２−４回の経口投与である。ジドブジンまたは医薬として許容さ
れるその塩の好ましい用量は、約３００ｍｇを１日２回または１００ｍｇを４時
間毎の経口投与であり、投与は覚醒中に行う。スタブジンまたは医薬として許容
されるその塩の用量範囲は、約０．３−０．７ｍｇ／ｋｇを１日あたり２−４回
の経口投与である。好ましくは、スタブジンまたは医薬として許容されるその塩
を、患者の体重が６０ｋｇ以上の場合には約４０ｍｇを１日２回の用量で経口投
与する。患者の体重が６０ｋｇ未満の場合には、スタブジン約３０ｍｇを１日２
回の用量で経口投与する。ラミブジンまたは医薬として許容されるその塩は、各
患者に約２．０−１０．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で１日あたり２−４回経口投与
される。好ましくは、スタブジンまたは医薬として許容されるその塩を、各患者
に約１５０ｍｇを１日２回の用量で経口投与する。ＤＭＰ−２６６または医薬と
して許容されるその塩は、各患者に体重１ｋｇあたり約１−１００ｍｇ／ｋｇの
用量範囲で分割量ずつ経口投与される。好ましくは、ＤＭＰ−２６６または医薬
として許容されるその塩を、各患者に４００−８００ｍｇを１日１回または１０
０−５００ｍｇを１日２回の用量で経口投与する。リトナビルまたは医薬として
許容されるその塩は、約２００−１０００ｍｇの用量範囲で１日３回経口投与さ
れる。好ましくは、リトナビルまたは医薬として許容されるその塩を、６００ｍ
ｇを１日２回の用量で経口投与する。ネルフィナビルまたは医薬として許容され
るその塩は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇのレ
ベルで一回でまたは分割量ずつ投与される。好ましくは、１日の用量は体重１ｋ
ｇあたり約０．０５ｍｇ／ｋｇ−約２０ｍｇ／ｋｇである。より好ましくはネル
フィナビルを、各患者に約７５０ｍｇを１日３回の用量で経口投与する。アバカ
ビルまたは医薬として許容されるその塩は、１日に体重１ｋｇあたり約３−１２
０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で１日２、３または４回の分割量で投与される。好まし
くはアバカビルまたは医薬として許容されるその塩を、１日に体重１ｋｇあたり
６−９０ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは１日に体重１ｋｇあたり１５−６０
ｍｇ／ｋｇの範囲で１日２、３または４回に分割して投与する。インジナビルま
たは医薬として許容されるその塩またはエステルは、各患者に体重１ｋｇあたり
約１．０−５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で１日に１−４回経口投与される。好まし
くはインジナビルを、約４００−６００ｍｇを６時間毎、より好ましくは約８０
０ｍｇを８時間毎の用量で投与する。１４１−Ｗ９４または医薬として許容され
るその塩またはエステルは、各患者に１０００−１４００ｍｇを１日２回、また
は６００−１０００ｍｇを１日３回の用量範囲で経口投与される。デラビルジン
または医薬として許容されるその塩またはエステルは、各患者に２００−６００
ｍｇを１日３回の用量範囲で経口投与される。サキナビルまたは医薬として許容
されるその塩は、各患者に約２００ｍｇ−約１０００ｍｇを１日３回の用量範囲
で経口投与される。サキナビルは、好ましくは約４００−６００ｍｇを６時間毎
、より好ましくは約６００ｍｇを８時間毎の用量で投与される。
【０１１２】 化合物Ａとインジナビルとを併用投与するとき、化合物Ａ対インジナビルの重
量比は、好適には約１５：１から約１：１５の範囲、典型的には約１０：１から
約１：１０の範囲、より典型的には約８：１から約１：８の範囲である。化合物
Ａ対インジナビルの重量比としてまた、約６：１から約１：６の範囲、または約
４：１から約１：４の範囲（例えば約３：１から約１：２）、または約２：１か
ら約１：２の範囲、または約１．５：１から約１：１．５の範囲も使用できる。
１つの特徴によれば、化合物Ａの重量はインジナビルの重量以上であり、化合物
Ａ対インジナビルの重量比は、好適には約１：１から約１５：１の範囲、典型的
には約１：１から約１０：１の範囲、より典型的には約１：１から約８：１の範
囲である。また化合物Ａ対インジナビルの重量比として、約１：１から約６：１
の範囲、または約１：１から約５：１の範囲、または約１：１から約４：１の範
囲（例えば約３：２から約３：１）、または約１：１から約２：１の範囲（例え
ば約１．５：１）、または約１：１から約１．５：１の範囲も使用できる。
【０１１３】 １つの実施態様によれば、化合物Ａとインジナビルとを１日２回経口で併用投
与する。投与あたりの化合物Ａの量は約１５０−約１５００ｍｇである。投与あ
たりのインジナビルの量は４５０−約１５００ｍｇである。別の実施態様では、
経口によって１日２回併用投与する場合の投与あたりの量は化合物Ａが約２００
−約１０００ｍｇ及びインジナビルが約６００−約１２００ｍｇである。更に別
の実施態様では、経口によって１日２回併用投与する場合の投与あたりの量は化
合物Ａが約４００−約８００ｍｇ及びインジナビルが約６００−約１２００ｍｇ
である。１日２回投与する場合の化合物Ａ（ｍｇ）／インジナビル（ｍｇ）の代
表的な併用量は２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６
００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、
８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４０
０／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／
８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１
２００、１０００／１２００及び１２００／１２００である。
【０１１４】 別の実施態様によれば、化合物Ａとインジナビルとを１日１回経口で併用投与
する。投与あたりの化合物Ａの量は約２００−１６００ｍｇであり、投与あたり
のインジナビルの量は２００−約１６００ｍｇである。別の実施態様では、約４
００−約１６００ｍｇの化合物Ａと約４００−約１６００ｍｇインジナビルとを
１日１回経口で併用投与する。１日１回投与する場合の化合物Ａ（ｍｇ）／イン
ジナビル（ｍｇ）の代表的な併用量は２００／６００、４００／６００、６００
／６００、８００／６００、１０００／６００、１２００／６００、１４００／
６００、１６００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６
、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、１４００／６６６、
１６００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００
／８００、１０００／８００、１２００／８００、１４００／８００、１６００
／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／
１２００、１０００／１２００、１２００／１２００、１４００／１２００、１
６００／１２００、２００／１６００、１４００／１６００、６００／１６００
、８００／１６００、１０００／１６００、１２００／１６００、１００／１６
００及び１６００／１６００である。
【０１１５】 しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度が、
使用される特定化合物の活性、代謝安定性及び該化合物の作用持続期間、年齢、
体重、全身の健康、性別、食事療法、投与形態及び時間、排泄速度、併用薬剤、
特定の病気の重篤度、及び、患者が受けている治療などの種々の要因に依存して
増減されることは理解されよう。
【０１１６】 本明細書中、特に反応図式及び実施例に使用した略号を以下に示す。 Ａｑ＝水性 Ａｃ＝アセチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＩＰＡｃ＝イソプロピルアセテート ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＥＣＧ＝心電図 以下の実施例は本発明を更に詳細に定義するが、本発明はこれらの実施例の細
部に限定はされない。
【０１１７】 実施例１
【０１１８】
【化１８】
【０１１９】 最終生成物の直前の中間体（７０．７リットル，８．６６モル，４．５３ｋｇ
）を含有するＩＰＡｃ／メタノール溶液（イソプロピルアセテート中の約２０％
メタノール）を真空（２５−４６℃、１００ｍｍＨｇ）中で新しいＩＰＡｃを添
加しながら約２０リットルの一定容量に濃縮し、一定容量の溶媒をメタノール／
ＩＰＡｃ混合物からＩＰＡｃに置換する。最終容量４４リットルは、ＫＦ（カー
ルフィッシャー）滴定法で水分９９４ｍｇ／リットルを示す。ＮＭＲスペクトル
は検出可能なメタノールが存在しないことを示した。ベンゾフラン−２−カルボ
キシアルデヒド（１．４９ｋｇ，９．７０モル）を２２−２３℃で一度に添加し
、５００ｍＬのＩＰＡｃ洗浄液を添加した。固体状のトリアセトキシホウ水素化
ナトリウム（２．９０ｋｇ，１３．０モル）を１０−１５分間を要して室温で一
度に充填し、次いで５００ｍＬのＩＰＡｃで置換（ｆｌｕｓｈ）する。氷酢酸（
４９５ｍＬ）を２７−２８℃で添加し、混合物を２０−２１℃で２．５時間熟成
した。８リットルの１３．８％ＫＨＣＯ３溶液を加えて反応を停止させ、ガス（
水素）の発生を観察する。集めたバッチを抽出装置に入れ、追加量のＫＨＣＯ３ 水溶液（１６リットル）とＩＰＡｃ（１５リットル）とを添加する。混合物を撹
拌し、層を分離し、ＩＰＡｃ相を追加量のＫＨＣＯ３水溶液（２４リットル）で
洗浄し、次いで３×２４リットルの脱イオン水で洗浄する。洗浄後、化合物Ａの
遊離塩基溶液を同じサイズのバッチの平行処理から得られた同様の溶液と一緒に
して、５２リットルの一定容量蒸留を１５−１８ｉｎ／Ｈｇの圧力、５５−６２
℃のバッチ温度で最終ＫＦ３３０ｍｇ／リットルになるまで行った。得られた粘
性のスラリーを４時間を要して６０℃から３℃に冷却し、２３インチのフィルタ
ーポットを使用して固体を単離した。ケーキを１０℃の低温ＩＰＡｃ（総量１０
リットル）で洗浄し、湿性固体を真空オーブンで２０℃、２５−２８ｉｎ／Ｈｇ
で窒素掃引しながら乾燥すると、化合物Ａの遊離塩基が得られた。
【０１２０】 実施例２ ベンゾフラン−２−カルビノールの製造
【０１２１】
【化１９】
【０１２２】 方法Ａ： ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド（１０．０ｇ，６８ミリモル）をメ
タノール（９０ｍＬ）に溶解した。５％Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ）を充填し、反
応混合物を４０ｐｓｉＨ２で４．５時間水素添加した。ｔｌｃ（４：１ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）によって反応の完了を判定し、溶液を濾過してＰｄ／Ｃを除去し
、真空下で濃縮すると、ベンゾフラン−２−カルビノールが油として得られた。
【０１２３】 方法Ｂ： ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド（１０．０ｇ，６８ミリモル）をメ
タノール（７０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（２．
５８ｇ，６８ミリモル）を５℃で部分量ずつ充填した。バッチを５℃で４０分間
熟成し、温度を室温（２２℃）まで上昇させた。ｔｌｃ（４：１ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ）によって反応の完了を判定し、反応混合物を５℃に冷却した。ＤＩ水（
２０ｍＬ）を充填し、溶液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を充填
し、溶液をＤＩ水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮す
ると、ベンゾフラン−２−カルビノールが油として得られた。
【０１２４】 実施例３ ベンゾフラン−２−カルビノールの製造
【０１２５】
【化２０】
【０１２６】 ２−インドフェノール（５００ｍｇ，２．２７ミリモル）とプロパルギルアル
コール（２６５μｌ，４．５４ミリモル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（５．１ｍｇ，０
．０３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１２ｍｇ，０．０４６ミリモル）
とｎ−ブチルアミン（４５０μｌ，４．５ミリモル）とＣｕＩ（８．６ｍｇ，０
．０４５ミリモル）とを４．５ｍＬのＴＨＦに混合し、混合物を窒素下、４０℃
で３６時間加熱した。混合物を室温に放冷し、溶媒を真空下で除去して、残渣を
１００ｇのシリカゲル上のＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーでヘキサン中の２
０％酢酸エチルで溶出させることによって精製した。生成物を含有する画分の濃
縮によって２−（ヒドロキシメチル）−ベンゾフランが得られた。〔Ｋｕｄｕ，
Ｎ．Ｇ．；Ｐａｌ，Ｍ．；Ｍａｈａｎｔｙ，Ｊ．Ｓ．；Ｄａｓｇｕｐｔａ，Ｆ．
Ｋ．ＪＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ．１９９２，４１〕。
【０１２７】 実施例４ ベンゾフラン−２−クロロメチルの製造
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】 方法Ａ： ベンゾフラン−２−カルビノール（１０．３８ｇ，６８．４ミリモル）をメチ
レンクロリド（１００ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。チオニルクロリド（５
．４９ｍＬ，７５．２ミリモル）を５分間を要して充填し、反応混合物を５℃で
３０分間熟成し、温度を２２℃まで上昇させた。反応混合物を２２℃で４時間熟
成した。メチレンクロリドのバッチをＤＩ水（４×６０ｍＬ）で洗浄し、シリカ
ゲルで濾過した。溶液を真空下で濃縮し、放冷すると固体が得られた。未精製固
体をヘキサン（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（１．０ｇ）で処
理した。スラリーを濾過し、溶液を真空下で濃縮すると、ベンゾフラン−２−ク
ロロメチル化合物が固体として得られた。
【０１３０】 実施例５
【０１３１】
【化２２】
【０１３２】 最終生成物の直前の単離固体（１３．１ｇ，２５ミリモル）をＩＰＡｃ（６０
ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とＫＨＣＯ３（４．２５ｇ，４２．５ミリモル）とヨウ
化ナトリウム（１．８８ｇ，１２．５ミリモル）とテトラブチルアンモニウムブ
ロミド（６００ｍｇ，１．８６ミリモル）と混合し、混合物を窒素雰囲気下で４
５℃に加熱した。２−（クロロメチル）ベンゾフラン（４．６ｇ，２７．５ミリ
モル）を添加し、得られた混合物を５９−６１℃で５時間加熱した。混合物を室
温に放冷し、ＩＰＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水層を分離した。有機層を３×
５０ｍＬの水、５０ｍＬのブライン溶液で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濾液を減圧下で濃縮し、１００ｍＬのＩＰＡｃで置換し、環境条件で８０ｍＬに
濃縮し、２５℃に冷却し、シードを添加し、撹拌しながら２時間熟成した。固体
を濾過し、低温のＩＰＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄すると、化合物Ａの遊離塩基
が得られた。
【０１３３】 実施例６
【０１３４】
【化２３】
【０１３５】 化合物Ａの遊離塩基（２５ｇ，３８．３ミリモル）を無水エタノール（１５０
ｍＬ）に２２℃で溶解した。バッチを５μｍフィルターで濾過し、フィルターを
無水エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濃硫酸（３．９１ｇ，３８．３ミリモ
ル）を冷却（＜５℃）した無水エタノール溶液（５０ｍＬ）に、温度が＜５℃に
維持される速度で充填することによって＜５℃の硫酸／エタノール溶液を調製し
た。酸溶液（１０ｍＬ，２０容量％）の一部分を２２℃の化合物Ａバッチ溶液に
充填した。この時点で化合物Ａバッチに２２℃の化合物Ａ・スルフェート・エタ
ノレート（５００ｍｇ）のシードを任意に添加してもよい。シードの添加は結晶
化中の過飽和を軽減するので、化合物Ａバッチにシードを添加するのが理想的で
ある。スラリーを２０−２５℃で３０分間熟成させた。カニューレを使用し酸溶
液の残りを６０分間でバッチに充填した。添加中のバッチ温度は２０−２５℃に
維持されていた（注：酸溶液は＜５℃に維持されていた）。最終バッチのスラリ
ーを２０−２５℃で６０分間熟成し、濾過した。ケーキを無水エタノール（２×
２５ｍＬ）中で洗浄し、真空下（２５″Ｈｇ，２０℃）で窒素ブリードによって
１８時間乾燥すると化合物Ａの硫酸塩が得られた。窒素流の下方に配置した無蓋
カップ中で１０℃／分の加熱速度の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特
性決定すると、硫酸塩は補外開始温度約１９０℃、ピーク温度約１９３℃及び会
合熱約１２０Ｊ／ｇｍの吸熱を示す。ＴＧ及びＴＧ−ＦＴＩＲの結果に基づくと
、吸熱はエタノールの減量及び分解による溶融の双方に起因する。ｘ線粉末回折
図形の特徴は、ｄ−間隔１１．７２，５．５６，５．２０，５．００，４．６０
，４．５０，４．４０，４．２６，４．１７，４．０８，３．９０，３．８１，
３．６９，３．２４及び３．３３Åによって示される。
【０１３６】 実施例７ １００ｍｇの実施例６の化合物と５０ｍｇのＤＭＰ−２６６とを、総量を５８
０−５９０ｍｇにするために十分な量の微粉状乳糖と配合し、サイズ０の硬質ゼ
ラチンカプセルに充填することによって経口組成物の特定実施態様を製造する。
【０１３７】 実施例８ 化合物ＡとＤＭＰ−２６６との併用療法を薬物動態学的に評価するためのプロ トコル これは、血清陰性被験者の体内でＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビター即ち化
合物Ａの薬物動態学並びに安全性及び薬物耐性に対してＤＭＰ−２６６が与える
効果を測定するための、固定順序、無作為化、２期性、平行プロトコルである。
６００ｍｇを一回経口投与した化合物Ａの薬物動態学及び安全性を、基線で（Ｉ
期）、及び、１日１回６００ｍｇまたは１日２回３００ｍｇのＤＭＰ−２６６（
またはＤＭＰ−２６６の代わりに偽薬）を６日間投与した後（ＩＩ期）に測定す
る。試験計画を表６に詳細に示す。化合物Ａの血漿濃度を、投与の０、０．５、
１、１．５、２、３、４、６、８、１０及び１２時間後に測定する。臨床安全性
を一日目の化合物Ａの投与前及び投与１２時間後に測定する。
【０１３８】 化合物Ａの総血漿クリアランスは、０から無限大までの血漿濃度−時間曲線の
下方の総面積で投与量を除算することによって計算される。最小２乗法で対数血
漿濃度−時間曲線に当てはめた終相の勾配から見掛け半減期を算定する。血漿ま
たは血漿濾液中の化合物Ａの濃度をＨＰＬＣ分析で２００ｎｍの吸光度をモニタ
ーすることによって測定する。
【０１３９】
【表１】
【０１４０】 実施例９ 化合物ＡとＤＭＰ−２６６との併用療法プロトコル ＨＩＶ−血清陰性被験者に化合物ＡをＤＭＰ−２６６と共に投与する投薬計画
の抗ウイルス活性を試験するこのプロトコルでは、化合物Ａは１２００ｍｇを１
日２回の用量、ＤＭＰ−２６６は３００ｍｇを１日２回の用量で投与する。ＨＩ
Ｖ ｐ２４抗原の血清レベル、ＨＩＶ ＲＮＡの血清レベル及びＣＤ４リンパ球
のカウント数を測定することによって併用治療前及び治療中の抗ウイルス活性を
測定する。
【０１４１】 実施例１０ 健常ヒト男性体内の化合物Ａの薬物動態学試験 絶食状態の健常成人男性に化合物Ａの二重盲検、一方向増加用量、交代性２パ
ネル、４期、偽薬対照試験を実施した。２０、５０、１００、２００、４００、
８００及び１２００ｍｇの用量の化合物Ａまたは偽薬を無菌水中の化合物Ａの硫
酸塩の形態の経口懸濁液として一回投与した。交代性パネルの各被験者に対して
一回経口投与する化合物Ａまたは偽薬の用量を、４つの処理期の各期毎に増加さ
せた。パネルＡに対しては、２０、１００、４００ｍｇ及び食物と共に４００ｍ
ｇの投与レベルとした。パネルＢに対しては５０、２００、８００及び１２００
ｍｇの投与レベルとした。各期毎に、無作為計画で配分した６人の被験者に化合
物Ａを投与し、２人の被験者に偽薬を投与した。パネルＡの４００ｍｇの化合物
Ａを投与した被験者には食事と共に４００ｍｇの化合物Ａを投与した。臨床的に
有害なイベントの記録、生命徴候の測定、身体検査、血液及び尿の臨床安全検査
及びＥＣＧなどによって投与前及び投与後の被験者の安全性をモニターした。化
合物Ａの血漿濃度を、各期の一回の投与の前、投与の０．５、１、１．５、２、
３、４、６、１０、１２、２４、３２及び４８時間後に、逆相ＨＰＬＣカラムス
イッチング法を蛍光検出と共に使用することによって測定した。試験中に測定し
た薬物動態学的パラメーターを次の表に示す。
【０１４２】
【表２】
【０１４３】 実施例１１ 健常ヒト男性に単独投与及びインジナビルと併用投与した化合物Ａの薬物動態 学試験 絶食状態の健常成人男性に単独投与及びインジナビルと併用投与した化合物Ａ
の二重盲検、一方向増加用量、交代性２パネル、４期、偽薬対照試験を実施した
。パネルＡの各被験者には、第一期に１６００ｍｇの化合物Ａまたは偽薬を経口
投与し、第二期に２００ｍｇの化合物Ａまたは偽薬を８００ｍｇのインジナビル
と共に一回経口投与し、第三期に４００ｍｇの化合物Ａまたは偽薬を８００ｍｇ
のインジナビルと共に経口投与し、第四期に２００ｍｇの化合物Ａまたは偽薬を
１２００ｍｇのインジナビルと共に経口投与した。パネルＢの各被験者には、第
一期に２０００ｍｇの化合物Ａまたは偽薬を経口投与し、第二期に６００ｍｇの
化合物Ａまたは偽薬を一回経口投与し、第三期に６００ｍｇの化合物Ａまたは偽
薬を８００ｍｇのインジナビルと共に経口投与し、第四期に６００ｍｇの化合物
Ａまたは偽薬を経口投与した。化合物Ａはすべて化合物Ａの硫酸塩の形態で投与
した。パネルＢの第四期の６００ｍｇの投与に錠剤を使用した以外はいずれの投
与も化合物Ａを無菌水中の硫酸塩形態の経口懸濁液として投与した。インジナビ
ルはＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）カプセルの形態で投与した。臨床的に有害な
イベントの記録、生命徴候の測定、身体検査、血液及び尿の臨床安全検査及びＥ
ＣＧなどによって投与前及び投与後の被験者の安全性をモニターした。各期の各
一回の投与の前、並びに、投与の０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１
０、１２、２４、３２及び４８時間後の化合物Ａの血漿濃度を、逆相ＨＰＬＣカ
ラムスイッチング法を蛍光検出と共に使用することによって測定した。試験中に
測定した薬物動態学的パラメーターを次の表に示す。
【０１４４】
【表３】
【０１４５】 表２と表３の結果の比較は、インジナビルを化合物Ａと併用投与すると、化合
物Ａの血漿レベルが実質的に上昇することを示す。化合物ＡのＡＵＣは、２００
ｍｇの化合物Ａの単独投与に比べて２００ｍｇの化合物Ａと８００ｍｇのインジ
ナビルとの併用投与でほぼ３０倍以上であった。Ｃｍａｘ及びＣ８ｈｒｓも実質
的に上昇し、それぞれほぼ１９倍及び４６倍になっていた。６００ｍｇの化合物
Ａを８００ｍｇのインジナビルと併用投与したパネルでは、ＡＵＣが化合物Ａの
単独投与のほぼ１８倍になっていた。インジナビルの併用投与は、化合物Ａの血
漿レベルを上昇させるだけでなく、化合物Ａのレベルの変動率を低下させた。表
２のＡＵＣの変動率は５４−１２４％の範囲であるが、表３の併用結果を示す項
のＡＵＣの変動率は８−３０％の範囲である。
【０１４６】 実施例１２ 健常ヒト男性に対して絶食状態及び非絶食状態でインジナビルと併用した化合 物Ａの薬物動態学試験 二重盲検、偽薬対照試験の一部として、１０人の健常成人男性から成るパネル
の８人の各々に６００ｍｇ（３×２００ｍｇ錠剤）の化合物Ａを６６６ｍｇ（２
×３３３ｍｇのカプセル）のインジナビルと共に経口投与し、残りの２人の各々
に化合物Ａの偽薬を６６６ｍｇのインジナビルと共に投与した。被験者全員に絶
食状態の投与一回及び高脂肪朝食摂取状態の投与を一回という投薬計画を実施し
た。２種類（絶食、摂食）の一回投与処理を１週間の間隔を置いて無作為交差方
法で行った。摂食治療では、２個の卵、２枚のベーコン、２個のバター塊（２×
１２．５ｇ）を添えたトースト、１２０ｇのフライドポテト、２４０ｍｌの全乳
から成る朝食を１５分以内に終わらせて、食後５分以内に試験医薬を投与した。
インジナビルは、全て２つの３３３．３ｍｇ容Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）カ
プセルの状態で投与した。化合物Ａはすべて化合物Ａの硫酸塩の形態で投与した
。化合物Ａはすべて２００ｍｇの化合物Ａを含有する錠剤の形態で投与した。錠
剤中の他の成分は、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）、マンニ
トールＳＤ ２００、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース及びステアリン酸マグネシウムであった。錠剤をヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び二酸化チタンの懸濁液でフィ
ルムコーティングした。
【０１４７】 臨床的に有害なイベントの記録、生命徴候の測定、身体検査、血液及び尿の臨
床安全検査及びＥＣＧなどによって投与前及び投与後の被験者の安全性をモニタ
ーした。各期の各一回の投与の前、並びに、投与の０．５、１、１．５、２、３
、４、６、８、１０、１２、２４、３２及び４８時間後の化合物Ａの血漿濃度を
、逆相ＨＰＬＣカラムスイッチング法を蛍光検出と共に使用することによって測
定した。試験中に測定した薬物動態学的パラメーターを次の表に示す。
【０１４８】
【表４】
【０１４９】 表４の結果は意外にも、化合物Ａとインジナビルとを食事と共に（即ち、摂食
状態で）投与したときのほうが化合物Ａとインジナビルとを食事抜きで（即ち、
絶食状態で）投与したときよりも化合物Ａの血漿レベルが高いことを示した。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１０月２９日（１９９９．１０．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物Ａまたはその医薬として許容される塩もしくはエステルと、（ｂ）イン
ジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、デラビルジン、１４１−Ｗ９４および
それらの医薬として許容される塩もしくはエステルから成るグループより選択さ
れた化合物とを含む組成物。
【化２】 の化合物Ａまたはその医薬として許容される塩もしくはエステルと、（ｂ）イン
ジナビルまたはその医薬として許容される塩もしくはエステルとを組合せること
によって製造される組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/52 Ａ６１Ｋ 31/52 31/536 31/536 31/7072 31/7072 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 37/04 37/04 (31)優先権主張番号 ６０／０９０，９４０ (32)優先日 平成10年６月26日(1998．6．26) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９８１９５９０．２ (32)優先日 平成10年９月８日(1998．9．8) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 リン，ジーウン・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 イエイ，クワーン・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コダーケビツツ，ジエフリー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ドイチユ，ポール・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ジユ，ウイリアム・デー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA03 BC30 BC43 BC50 BC72 BC82 CB07 EA17 GA02 GA07 GA08 MA02 MA03 MA04 NA05 ZB33 ZC20 ZC55 ZC75

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 の化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、ＤＭＰ−２６６、リトナ
    ビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１−Ｗ９４、またはデ
    ラビルジンまたは医薬として許容されるそれらの塩もしくはエステルから選択さ
    れた１種以上の抗レトロウイルス薬とを含む組成物。
  2. 【請求項２】 化合物Ａと１、２または３種類の前記抗レトロウイルス薬と
    を含む請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 化合物Ａと１または２種類の前記抗レトロウイルス薬とを含
    む請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 化合物Ａと１種類の前記抗レトロウイルス薬とを含む請求項
    ３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 化合物Ａとジドブジン及びラミブジンとを含む請求項３に記
    載の組成物。
  6. 【請求項６】 化合物Ａとスタブジン及びラミブジンとを含む請求項３に記
    載の組成物。
  7. 【請求項７】 化合物ＡとＤＭＰ−２６６とを含む請求項４に記載の組成物
    。
  8. 【請求項８】 化合物Ａとリトナビルとを含む請求項４に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 化合物Ａとネルフィナビルとを含む請求項４に記載の組成物
    。
  10. 【請求項１０】 化合物Ａとアバカビルとを含む請求項４に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 化合物Ａと１４１−Ｗ９４とを含む請求項４に記載の組成
    物。
  12. 【請求項１２】 化合物Ａとデラビルジンとを含む請求項４に記載の組成物
    。
  13. 【請求項１３】 化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、ＤＭ
    Ｐ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１
    −Ｗ９４、デラビルジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしくはエステ
    ルから選択された１種以上の抗レトロウイルス薬との治療有効量を治療を要する
    患者に投与することを含むＨＩＶ感染の治療方法。
  14. 【請求項１４】 化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、ＤＭ
    Ｐ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１
    −Ｗ９４、デラビルジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしくはエステ
    ルから選択された１種以上の抗レトロウイルス薬との治療有効量を治療を要する
    患者に投与することを含むＡＩＤＳの治療方法。
  15. 【請求項１５】 化合物Ａと、ジドブジン及びラミブジンまたはそれらの医
    薬として許容される塩もしくはエステルとを含む請求項１３に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 化合物Ａと、ジドブジン及びラミブジンまたはそれらの医
    薬として許容される塩もしくはエステルとを含む請求項１４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 化合物Ａと、ＤＭＰ−２６６またはそれらの医薬として許
    容される塩もしくはエステルとを含む請求項１３に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 化合物Ａと、ＤＭＰ−２６６またはそれらの医薬として許
    容される塩もしくはエステルとを含む請求項１４に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の医薬組成物及び医薬として許容される担
    体とを含む医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 式 【化２】 の化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、ＤＭＰ−２６６、リトナ
    ビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１−Ｗ９４、デラビル
    ジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしくはエステルから選択された１
    種以上の抗レトロウイルス薬とを組合せることによって調製された組成物。
  21. 【請求項２１】 化合物Ａと、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、ＤＭ
    Ｐ−２６６、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１
    −Ｗ９４、デラビルジンまたはそれらの医薬として許容される塩もしくはエステ
    ルから選択された１種以上の抗レトロウイルス薬とを組合せることを含む組成物
    の製造方法。
  22. 【請求項２２】 （ａ）式 【化３】 の化合物Ａまたはその医薬として許容される塩もしくはエステルと、（ｂ）イン
    ジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、デラビルジン、１４１−Ｗ９４または
    それらの医薬として許容される塩もしくはエステルから選択された化合物とを含
    む組成物。
  23. 【請求項２３】 化合物（ｂ）がインジナビル、リトナビル及びそれらの医
    薬として許容される塩もしくはエステルから成るグループから選択されることを
    特徴とする請求項２２に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 化合物（ｂ）がインジナビルまたはその医薬として許容さ
    れる塩もしくはエステルであることを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 （ａ）が化合物Ａの硫酸塩であり、（ｂ）がインジナビル
    の硫酸塩であることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約２：１から約１：２
    であることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１：１から約２：１
    であることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 更に、（ｃ）ジドブジンまたはその医薬として許容される
    塩もしくはエステル、及び、（ｄ）ラミブジンまたはその医薬として許容される
    塩もしくはエステルを含む請求項２４に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 更に、（ｃ）スタブジンまたはその医薬として許容される
    塩もしくはエステル、及び、（ｄ）ラミブジンまたはその医薬として許容される
    塩もしくはエステルを含む請求項２４に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 更に、（ｃ）ＤＭＰ−２６６またはその医薬として許容さ
    れる塩もしくはエステルを含む請求項２４に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 更に、（ｃ）デラビルジンまたはその医薬として許容され
    る塩もしくはエステルを含む請求項２４に記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 更に、（ｃ）サキナビルまたはその医薬として許容される
    塩もしくはエステルを含む請求項２４に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約２：１から約１：２
    であることを特徴とする請求項２８から３２のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 【請求項３４】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１：１から約２：１
    であることを特徴とする請求項２８から３２のいずれか一項に記載の組成物。
  35. 【請求項３５】 治療有効量の請求項２４に記載の組成物を治療を要する患
    者に投与することを含むＨＩＶ感染の治療方法。
  36. 【請求項３６】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約２：１から約１：２
    であることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１：１から約２：１
    であることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 治療有効量の請求項２４に記載の組成物を治療を要する患
    者に投与することを含むＡＩＤＳの治療方法。
  39. 【請求項３９】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約２：１から約１：２
    であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１：１から約２：１
    であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 請求項２４に記載の組成物と医薬として許容される担体と
    を含む医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約２：１から約１：２
    であることを特徴とする請求項４１に記載の組成物。
  43. 【請求項４３】 化合物Ａ対インジナビルの重量比が約１：１から約２：１
    であることを特徴とする請求項４１に記載の組成物。
  44. 【請求項４４】 （ａ）式 【化４】 の化合物Ａまたはその医薬として許容される塩もしくはエステルと、（ｂ）イン
    ジナビルまたはその医薬として許容される塩もしくはエステルとを組合せること
    によって製造される組成物。
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