JP2001521789A - 膀胱再構成 - Google Patents
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/22—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of hollow organs, e.g. bladder, esophagus, urether, uterus
Abstract
Description
に膀胱など尿生殖組織の損傷を有する患者における治療の使用に向けられる。2.背景の説明 医学界は、手術的に有効な置換での、不完全な器官の交換にかなりの注目およ
び努力を向けてきた。置換は、人工心臓などの完全に合成された装置から、別の
哺乳動物ドナー由来の完全に天然の器官に渡る。心臓移植の分野は、合成心臓お
よび生存ドナーからの天然心臓両方の使用で、特に成功してきた。多くの他の器
官の分野、特に膀胱再建の分野では同様の成功が達成されていない。
作用する。膀胱は尿管を通じ尿を受け取り、そして尿道を通じ放出する。ヒトで
は、膀胱は骨盤中、骨盤の骨(恥骨結合)の後ろにあり、そして尿道と呼ばれる
排出管が体の外部に出る。膀胱、尿管、および尿道はすべて、尿の通常の可溶性
物質に対して不透過性である粘液で覆われた尿路上皮(urothelial)
細胞を含む膜で裏打ちされている筋肉構造を含むよう、同様の構造を与えられて
いる。膀胱三角(trigone of the bladder、trigo
num vesicae)は、膀胱基部の粘膜の滑らかな三角形部分である。膀
胱組織は伸縮性でありそして従順(compliant)である。すなわち、膀
胱は、含む尿の量にしたがい、形状および大きさを変える。膀胱は、空のとき、
しぼんだ風船に似ているが、尿の量が増加すると、幾分なし型になり、そして腹
腔内へ上昇する。
ある。粘膜は、尿路上皮細胞を含み、最も内側の層であり、そして遷移性細胞上
皮からなる。粘膜下組織は、粘膜およびその基底膜の直下にある。該組織は、粘
膜に栄養物を供給する血管、および老廃物の除去を促進するリンパ節からなる。
排尿筋は、膨張して尿を貯蔵し、そして収縮して尿を放出する平滑筋細胞の層で
ある。
の病気および損傷にさらされる。例えば、膀胱劣化は、感染症、新生物および発
達異常から生じる可能性がある。さらに膀胱劣化は、例えば自動車事故およびス
ポーツでの損傷などの外傷の結果として発生する可能性もある。
または増大に使用されてきている(例えば“Textbook of Tiss
ue Engineering”,Lanza, R., Langer, R
.,およびChick, W.監修,ACM Press,コロラド(1996
)および該文献に引用される参考文献を参照されたい)が、膀胱再建の使用に十
分であると立証された素材はなかった。例えば合成バイオマテリアル、例えばポ
リビニルおよびゼラチンスポンジ、ポリテトラフルオロエチレン(テフロン)フ
ェルト並びにシラスティック(silastic)パッチは、概して異物反応の
ため、比較的不成功であった(例えば、Kudish, H.G., J. U
rol. 78:232(1957);Ashkar, L.およびHelle
r, E., J. Urol. 98:91(1967);Kelami,
A.ら, J. Urol. 104:693(1970)を参照されたい)。
他の試みは、機械的、構造的、機能的、または生体適合性いずれかの問題のため
、通例失敗した。永続的合成素材は、機械的不全および結石形成と関連付けられ
てきている。
(SIS)もまた、膀胱置換に提案されてきている(一般的な概説には、“Te
xtbook of Tissue Engineering”,Lanza,
R., Langer, R.,およびChick, W.監修,ACM P
ress,コロラド(1996)中のMooney, D.ら,“Tissue
Engineering: Urogenital System”を参照さ
れたい)。しかし、硬膜、腹膜、胎盤および筋膜で増大した膀胱は、一定期間に
渡り収縮すると報告されてきている(Kelami, A.ら, J. Uro
l. 105:518(1971))。脱上皮化腸部分は、膀胱再建の使用に適
した尿路上皮性被覆であることを示したが、粘膜再成長、該部分の線維症のいず
れか、または両方の障害が残る。腸部分の脱上皮化は、粘膜再成長につながる可
能性がある一方、粘膜および粘膜下組織の除去は腸部分の退縮(retract
ion)につながる可能性があることが示されてきている(例えば、Atala
, A., J. Urol. 156:338(1996)を参照されたい)
。
成、感染、代謝妨害、長期攣縮および再吸収を含む、他の問題が報告されてきて
いる。天然または合成素材でのこれらの試みは、特定の筋収縮特性および尿路上
皮透過性機能を持つ膀胱組織は、容易に置換できないことを示してきている。
解決を探している。近年の外科的アプローチは、自己増大および尿管膀胱形成術
を含め、再建のための天然泌尿器組織に頼ってきている。しかし、自己増大の長
期結果は期待はずれであり、そして尿管膀胱形成術は、膨張した尿管がすでに存
在している場合に限定される。尿管および膀胱の進行性膨張の系が提案されてき
ているが、これはまだ臨床的に試みられていない。漿液筋肉(sero−mus
cular)移植片および脱上皮化腸部分もまた、単独でまたは天然尿路上皮の
上で、試みられてきている。しかし、移植片縮小および最初は脱上皮化されてい
る腸部分の再上皮化が繰り返される問題となってきている。
。膀胱組織入手可能性が制限されているため、正常膀胱組織を用いた頻繁な日常
的膀胱再建が妨げられる。入手可能であり、そして使用可能と見なされる膀胱組
織は、それ自体、生得的な不備および疾患を含む可能性がある。例えば、膀胱癌
を患う患者に残存する膀胱組織は転移で汚染されている可能性がある。したがっ
て、該患者は膀胱機能が完全以下であることが前もって決まっている。発明の概要 本発明は、管腔器官および組織構造の増大および置換の再建修復のための現戦
略に関連する問題および不都合な点を克服する。
れている管腔器官または組織構造の再建、修復、増大または置換のための方法に
向けられる。該方法は、前記治療が必要な管腔器官または組織構造の少なくとも
一部と一致するよう成形されている生体適合性合成または天然ポリマー性マトリ
ックスを提供し、第一の細胞集団を前記ポリマー性マトリックスの第一の領域上
または該領域内に置き、前記の第一の細胞集団とは異なる細胞種の第二の細胞集
団を該ポリマー性マトリックスの第二の領域に置くことを含む。第二の領域は、
第一の領域から実質的に分離されている。成形ポリマー性マトリックス細胞構築
物を、患者の治療が必要な部位に移植し、薄層状に組織されている管腔器官また
は組織構造を形成する。
、修復、増大または置換のための装置に向けられる。該装置は、少なくとも2つ
の分離した表面を持つ、移植可能な生体適合性合成または天然ポリマー性マトリ
ックスを含む。該ポリマー性マトリックスは、前記治療が必要な管腔器官または
組織構造の少なくとも一部と一致するよう成形されており、そして少なくとも2
つの異なる細胞集団が、該ポリマー性マトリックス上または該マトリックス内の
実質的に分離した領域に置かれており、薄層状に組織されているマトリックス/
細胞構築物を形成する。
または失われた膀胱組織の修復、再建、増大または置換のための装置に向けられ
る。該装置は、移植可能な生体適合性合成または天然ポリマー性マトリックスで
あって、治療が必要な膀胱組織の一部と一致するよう成形されている前記マトリ
ックスを含む。尿路上皮細胞は、マトリックスの内部表面上およびその近傍に置
かれ、そして平滑筋細胞は、前記マトリックスの外部表面上およびその近傍に置
かれる。患者に移植されると、該装置は正常膀胱組織の従順さを持つ、薄層状に
組織されている管腔組織構造を形成する。
明から明白であろうし、そして本発明の実施から学び取ることが可能である。発明の説明 本発明は、組織再建を容易にする方法および装置を提供する。その最も広い形
式で、本発明の方法および装置は、多層細胞組織を含む器官または組織構造、お
よび特に天然で管腔である器官または組織構造の再建、修復、増大または置換に
有用である。より詳細には、本発明は、異なる細胞種の薄層状分離(segre
gation)を示し、そして一般的な管腔形状を保持する必要がある中空の形
状の器官または組織構造の再建、修復、増大または置換を容易にする方法および
装置を提供する。従順なまたは収縮可能な特性を器官または構造に与える平滑筋
細胞(SMC)層を含む管腔器官または組織構造は、本発明の方法および装置に
特によく適している。
第一の細胞集団の内部層、および平滑筋細胞を含む第二の細胞集団の外部層を有
する膀胱である。本編成は、尿管および尿道などの他の尿生殖器官および組織構
造にも存在している。薄層状に組織されている器官または組織は、管組織を含め
、薄層からなるまたは薄層に配置されているいかなる器官または組織も指す。本
発明が向けられる、薄層状に組織されている他の適した管腔器官、組織構造、ま
たは管組織には、精管、ファローピウス管、涙小管、気管、胃、腸、血管系、胆
管、射精管、精巣上体管、耳下管、および外科生成シャントが含まれる。
再建され、増大されまたは置換されるべき管腔器官または組織構造の一部または
すべてとしてのその使用に一致するよう成形されている生体適合性合成または天
然ポリマー性マトリックスを提供することを含む。生体適合性素材は、生物学的
機能に対し毒性のまたは傷害性の影響を持たない、いかなる物質であってもよい
。成形マトリックスは、好ましくは、マトリックスの孔上および孔内両方に細胞
を置くことが可能であるように、多孔性である。成形ポリマー性マトリックスを
その後、好ましくは続いて、マトリックスの分離した領域(例えば、内部および
外部)に供給される少なくとも2つの異なる細胞集団と接触させ、細胞集団をマ
トリックス上および/またはマトリックス内部に植え付ける(seed)。植え
付けたマトリックスをその後、レシピエントの体内、分離した薄層状に組織され
ている細胞集団が改良器官(neo−organ)または組織構造の形成を容易
にする場所に移植する。
大に有用である。したがって、本発明は、膀胱外反、膀胱容量不足、部分的また
は全膀胱切除に続く膀胱再建、外傷により損傷を受けた膀胱の修復、およびそれ
らに匹敵するものなどの状態に対する治療を提供する。
明の方法および素材は、患者の多様な組織および器官の組織再建または増大に有
用であることが理解されるであろう。したがって、例えば、膀胱、尿管、尿道、
腎盂などの器官または組織、およびそれらに匹敵するものを、細胞を植え付けた
ポリマー性マトリックスで増大させまたは修復してもよい。本発明の素材および
方法は、さらに、血管組織(例えば、Zdrahala, R.J., J B
iomater. Appl. 10(4):309−29(1996)を参照
されたい)、腸組織、胃(例えば、Laurencin, C.T.ら, J
Biomed Mater. Res. 30(2):133−8 1996)
、およびそれらに匹敵するものの再建または増大に適用してもよい。治療される
べき患者は、組織の再建、修復、または増大が必要な、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ
、ウシ、またはヒトなどのいかなる種であってもよい。ポリマー性マトリックス 生体適合性素材および特に生物分解性素材は、ポリマー性マトリックスの構築
に好ましい素材である。ポリマー性素材は、再建尿路上皮移植片(RUG)の構
築に用いられる。RUGは、少なくとも2つの分離した表面を持つ、移植可能な
生体適合性合成または天然ポリマー性マトリックスである。RUGは治療が必要
な管腔器官または組織構造の少なくとも一部に一致するよう成形されており、そ
して該ポリマー性マトリックス上または該マトリックス内の実質的に分離した領
域に置かれる、少なくとも2つの異なる細胞集団を有する。したがって、RUG
は薄層状に組織されているマトリックス/細胞構築物である。
を指す。生体分解性は、患者体内に吸収されるまたは患者体内で分解することが
可能である素材を指す。生体分解性素材の例には、例えば吸収可能な縫合糸が含
まれる。生体分解性構造を形成するための典型的な素材には、調節された速度で
加水分解により分解し、そして再吸収される、天然または合成ポリマー、例えば
、コラーゲン、ポリ(アルファエステル)、例えばポリ(乳酸)、ポリ(グリコ
ール酸)、ポリオルトエステルおよびポリ無水物およびそれらのコポリマーが含
まれる。これらの素材は、分解可能性、操作可能性、大きさおよび立体配置の最
大調節を提供する。好ましい生体分解性ポリマー素材には、吸収可能合成縫合糸
素材として開発されたポリグリコール酸およびポリグラクチンが含まれる。ポリ
グリコール酸およびポリグラクチン繊維は、製造者により供給されるように使用
することが可能である。他の生体分解性素材には、セルロースエステル、セルロ
ース、セルロース化エステル、フッ素化ポリエチレン、フェノール類、ポリ−4
−メチルペンテン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポ
リアクリレート、ポリベンゾオキサゾール、ポリカーボネート、ポリシアノアリ
ルエステル、ポリエステル、ポリエステルカーボネート、ポリエーテル、ポリエ
ーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン、ポリエーテ
ルスルホン、ポリエチレン、ポリフルオロオレフィン、ポリイミド、ポリオレフ
ィン、ポリオキサジアゾール、ポリフェニレンオキシド、ポリフェニレンスルフ
ィド、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリスルフィド、ポリスルホン、ポリテ
トラフルオロエチレン、ポリチオエーテル、ポリトリアゾ−ル、ポリウレタン、
ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、再生セルロース、シリコン、尿素−ホルム
アルデヒド、あるいはこれらの素材のコポリマーまたは物理的混合物が含まれる
。素材は適切な抗菌剤を染み込ませてもよく、そして着色添加物により着色し、
可視性を改善し、そして外科処置を援助してもよい。
、Vicryl編吸収可能縫合糸として製造されている、グリコリドおよびラク
チドの90:10コポリマーであるポリグラクチン(Ethincon Co.
、ニュージャージー州ソマービル)(Craig P.H., William
s J.A., Davis K.W.,ら,: A Biologial C
omparison of Polyglactin 910 and Pol
yglycolic Acid Synthetic Absorbable
Sutures. Surg. 141:1010,(1975))およびポリ
グリコール酸である。ポリグラクチンおよびポリグリコール酸繊維は、製造者に
より供給されるように使用することが可能である。生体適合性ポリマーは、例え
ば、溶媒キャスティング、圧モールディング、フィラメント引き伸ばし、網目作
成(meshing)、漉し出し(leaching)、織りこみ(weavi
ng)およびコーティングなどの方法を用い、成形することが可能である。溶媒
キャスティングでは、適切な溶媒、例えば塩化メチレン中の1つまたはそれ以上
のポリマーの溶液を、分岐パターンレリーフ構造としてキャスティングする。溶
媒を蒸発させた後、薄いフィルムが得られる。圧モールディングでは、ポリマー
に1平方インチ当たり最大30,000ポンドの圧で、適切なパターンなるよう
圧をかける。フィラメント引き伸ばしは、溶解したポリマーからの引き伸ばしを
伴い、そして網目作成は、繊維をフェルト様物質になるよう圧をかけることによ
り網目を形成することを伴う。漉し出しでは、2つの素材を含む溶液をRUGの
最終形状に近い形状に伸ばす。次に、溶媒を用いて構成要素の1つを溶かし、孔
形成を生じる(本明細書に援用されるMikos、US 5,514,378を
参照されたい)。核形成(nucleation)では、RUGの形状の薄いフ
ィルムを放射能核分裂産物に曝露し、放射線損傷物質の跡を生成する。次に、ポ
リカーボネートシートに酸または塩基でエッチングし、放射線損傷物質の跡を孔
に変える。最後にレーザーを用い、多くの素材を通し、個々の穴を成形しそして
焼き、均一な孔サイズを持つRUG構造を形成してもよい。コーティングは、例
えば液体化コポリマー(ポリ−DL−ラクチド・コ−グリコリド50:50、8
0mg/ml塩化メチレン)などの素材でポリマー構造をコーティングしまたは
該素材を該構造に透過させ、その機械的特性を改変することを指す。コーティン
グは、望ましい機械的特性が得られるまで、1つの層または多数の層に行っても
よい。これらの成形技術は、組み合わせて使用してもよく、例えば、ポリマー性
マトリックスを織りこみ、圧モールディングし、そして共に接着してもよい。さ
らに、異なる方法により成形した異なるポリマー性素材を、共に接合し、混成形
状を形成してもよい。混成形状は、薄層状構造であってもよい。例えば、ポリマ
ー性マトリックスを1つまたはそれ以上のポリマー性マトリックスに付着させ、
多層ポリマー性マトリックス構造を形成してもよい。付着は、液体ポリマーで接
着することによって、または縫合することによって行ってもよい。さらに、ポリ
マー性マトリックスを固体ブロックとして形成し、そしてレーザーまたは他の標
準的機械加工技術により、望ましい最終形状に成形してもよい。レーザー成形は
、レーザーを用い、素材を除去する方法を指す。
抗張性、ゲル透過クロマトグラフィー(GPC)、ガラスによる分子量、示差走
査型熱量分析(DSC)による遷移温度、および赤外(IR)分光学による結合
構造に関し;Amesアッセイを伴う初期スクリーニング試験およびin vi
tro催奇形性アッセイによる毒物学、並びに免疫原性、炎症、放出および分解
研究のための動物における移植研究に関し、性質決定してもよい。in vit
ro細胞付着および生存度は、走査型電子顕微鏡、組織学および放射性同位体を
用いた定量的評価を用い、評価することが可能である。生体分解性素材はまた、
該素材が患者に移植された際、分解されるのに必要な時間の量に関し、性質決定
してもよい。例えば、厚さおよび網目の大きさなど、構築を変化させることによ
り、生体分解性素材は、約2年または約2か月の間、好ましくは約18か月およ
び約4か月の間、より好ましくは約15か月および約8か月の間そして最も好ま
しくは約12か月および約10か月の間で、実質的に生体分解させることが可能
である。必要であれば、生体分解性素材は、約3年、または約4年あるいは約5
年またはそれ以上の間に実質的に分解しないよう構築することが可能である。
ることが可能である。細胞分布を決定するのに孔サイズを用いてもよい。例えば
、ポリマー性マトリックス上の孔は、細胞が1つの表面から反対の表面に移動す
るのを可能にするほど大きくてもよい。あるいは、ポリマー性マトリックスの2
つの側面の間に流体伝達はあるが、細胞は通過できないように、孔が小さくても
よい。この目的を達成するのに適した孔サイズは、直径約0.04ミクロンない
し約10ミクロン、好ましくは直径約0.4ミクロンないし約4ミクロンの間で
ある。いくつかの態様において,ポリマー性マトリックスの表面は、第一の細胞
集団の孔内への付着および移動を可能にするのに十分に大きい孔を含んでもよい
。孔サイズを、ポリマー性マトリックスの内部で減少させ、該ポリマー性マトリ
ックスの1つの側面から反対の側面に細胞が移動するのを防いでもよい。ポリマ
ー性マトリックスの反対の側面上で、孔を再び大きくし、第二の細胞集団の付着
および確立を可能にしてもよい。ポリマー性マトリックス内部の孔サイズが減少
しているため、第一の細胞集団および第二の細胞集団は最初は混ざることが不可
能である。孔サイズが減少しているポリマー性マトリックスの1つの態様は、2
つの大きな孔素材の間に挟まれている小さい孔素材の薄層状構造である。あるい
は、小さい孔素材に対し薄層状にした大きな孔素材もまた、細胞のいかなる混合
も伴わず、両側面上に細胞の増殖を確立することが可能である。ポリカーボネー
ト膜は、例えば約0.01ミクロン、約0.05ミクロン、約0.1ミクロン、
約0.2ミクロン、約0.45ミクロン、約0.6ミクロン、約1.0ミクロン
、約2.0ミクロンおよび約4.0ミクロンなど、非常に調節された孔サイズで
製作することが可能であるため、特に適切である。ミクロン以下のレベルでは、
ポリマー性マトリックスは、細菌、ウイルスおよび他の微生物に不透過性である
可能性がある。
繊維と絡み合っていてもよい、繊維から形成されている網目様構造が好ましい。
分岐繊維の使用は、体積増加に比例して表面面積が増加する問題を解決するのに
自然界が使用してきているのと同じ原理に基づいている。多細胞生物はすべて、
この反復分岐構造を利用している。分岐系は、器官と共に個々の器官の機能単位
の間の伝達ネットワークを代表する。この立体配置への細胞の植付けおよび移植
は、多数の細胞の移植を可能にし、細胞は各々宿主の環境に曝露され、血管新生
が達成される一方、栄養物および廃棄物の自由な交換が提供される。ポリマー性
マトリックスは、望ましい最終形状、構造および機能に応じ、柔軟にまたは堅く
作成してもよい。
μmのポリグリコール酸で形成され,そして4−0ポリグラクチン910縫合糸
を用い膀胱型鋳型(mold)に設計される。生じた構造を、適当な機械特性を
達成し、そしてその形状を整えるため、液体化コポリマー、例えば、ポリ−DL
−ラクチド−コ−グリコリド50:50、80ミリグラム/ミリリットル塩化メ
チレンでコーティングする。
移植前(所望による植付け細胞を使用する場合、ポリマー性マトリックスに細胞
を植え付ける前または後)に、添加物または薬剤で処理してもよい。したがって
、例えば、増殖因子、サイトカイン、細胞外マトリックス構成要素、および他の
生物活性成分をポリマー性マトリックスに添加し、移植癒合および新規組織形成
を促進してもよい。こうした添加物は、一般的に、移植された器官または組織に
おいて適切な新規組織が形成されるのを確実にするよう、再建されまたは増大さ
れる組織または器官にしたがい、選択されるであろう(例えば、骨癒合を促進す
るのに使用されるこうした添加物の例には、例えばKirker−Head,
C.A. Vet. Surg. 24(5):408−19(1995)を参
照されたい)。例えば、ポリマー性マトリックス(所望により内皮細胞を植え付
けられている)を用い、血管組織を増大させる場合、血管内皮増殖因子(VEG
F)(例えば米国特許第5,654,273号参照されたい)を使用し、新規血
管組織形成を促進してもよい。増殖因子および他の添加物(例えば上皮増殖因子
(EGF)、ヘパリン結合上皮様増殖因子(HBGF)、繊維芽細胞増殖因子(
FGF)、サイトカイン、遺伝子、タンパク質、およびそれらに匹敵するもの)
を、添加細胞を使用する場合、ポリマー性マトリックス上に植え付けられている
細胞により産生される可能性があるこうした増殖因子(あるとすれば)のいかな
る量をも上回った量で添加してもよい。こうした添加物は、好ましくは、(例え
ば宿主細胞の移植片への浸潤を引き起こすまたは加速することにより)修復され
そして増大されるべき組織または器官に適した種類の新規組織形成を促進するの
に十分な量で提供される。他の有用な添加物には、抗生物質などの抗細菌剤が含
まれる。
ちに、短い距離に渡っての栄養物の拡散により、細胞生存を可能にすることがで
きる交差フィラメントからなる。細胞支持マトリックスは、移植に続く細胞塊の
増大と協力し、血管を発達させる。
の移植後、結果として生じる最終的分化が容易になり、そしてマトリックスに対
する炎症性反応の危険性を最小にし、したがって移植片攣縮および縮小を予防す
る。
る数の総体的な系、形状または空間制限を満たしてもよい。例えば、膀胱再建の
ためのポリマー性マトリックスの使用において、該マトリックスを膀胱全体また
はその一部の大きさおよび形状に一致するよう成形してもよい。もちろん、ポリ
マー性マトリックスは、異なる大きさの患者の膀胱に一致するよう、異なる大き
さおよび形状に成形してもよい。所望により、ポリマー性マトリックスは、その
生体分解後、生じる再建膀胱が、天然膀胱と同様の形式で、空のときしぼむこと
が可能であるように成形すべきである。ポリマー性マトリックスはまた、患者の
特別な欲求を考慮した他の形式に成形してもよい。例えば、以前損傷を受けたま
たは身体的損傷がある患者は、異なる腹腔を有する可能性があり、そして適合す
るよう再構築されている膀胱を必要とする可能性がある。本発明の他の態様にお
いて,ポリマー性マトリックスは、尿道、精管、ファローピウス管、涙小管など
の、体内の薄層状構造の治療に使用される。こうした適用において、ポリマー性
マトリックスは、中空管として成形してもよい。
よい。使用される方法は、ポリマー性マトリックスに使用されている素材に依存
する。滅菌法の例には、水蒸気、乾熱、放射線、エチレンオキシドなどのガス、
ガスおよび沸騰が含まれる。再建尿路上皮移植片(RUG)のための細胞採取 RUGは、部分的に、ドナーからの尿路上皮細胞および平滑筋細胞を用い、構
築される。本発明の方法の1つの利点は、尿路上皮および平滑筋細胞の迅速な増
殖のため、RUGを構築するのに十分な細胞を、5週間未満で増殖させることが
可能であることである。自家移植RUGでは、細胞は、患者自身の組織、例えば
、膀胱、尿道、尿管、および他の尿生殖組織に由来してもよい。同種異系RUG
では、細胞は、患者の種の他のメンバーに由来してもよい。異種RUGでは、細
胞は、患者と異なる種に由来してもよい。ドナー細胞は、いかなる尿路上皮細胞
および平滑筋細胞起源から、およびいかなる哺乳動物供給源、例えばヒト、ウシ
、ブタ、ウマ、ヤギおよびヒツジ供給源からであってもよい。尿路上皮細胞およ
び平滑筋細胞は、生検または剖検で単離されてもよい。さらに、細胞は凍結され
または使用前に増大させてもよい。
細胞懸濁物に別個に解離させる。細胞の単離および培養のための方法は、特に本
明細書に援用される、発行されている米国特許第5,567,612号に論じら
れた。単細胞段階への細胞の解離は、単細胞懸濁物が、一定の期間、例えば1週
間のin vitro培養の後、達成される可能性があるため、最初の初代培養
では必須ではない。組織解離は、細胞を共に保持している細胞外マトリックスお
よび細胞間連結を機械的および酵素的に破壊することにより、行ってもよい。す
べての発達段階、例えば胎児、新生、若年から成体由来の尿路上皮細胞および平
滑筋細胞を使用してもよい。
ポリマー性マトリックス「足場(scaffold)」上に植え付けるのに利用
可能な細胞数を増加させてもよい。組織拒絶を防ぐため、同系異種細胞、および
より好ましくは自家移植細胞の使用が好ましい。しかし、RUG移植後、患者で
免疫学的反応が起こった場合、患者を、例えばシクロスポリンまたはFKS06
などの免疫抑制性剤で治療し、RUG拒絶の可能性を減じてもよい。特定の態様
において,キメラ細胞、またはトランスジェニック動物由来の細胞を、ポリマー
性マトリックス上に植え付けてもよい。
遺伝的物質は、例えば宿主における免疫反応を減じるまたは除くことが可能であ
る遺伝子配列であってもよい。例えば、細胞表面抗原、例えばクラスIおよびク
ラスII組織適合抗原の発現を抑制してもよい。これにより、移植された細胞が
宿主による拒絶を受ける可能性を減じることが可能になる。さらに、トランスフ
ェクションを、遺伝子搬送にも用いることが可能である。尿路上皮および筋細胞
をポリマー植付けの前に特定の遺伝子でトランスフェクションしてもよい。細胞
−ポリマー構築物は、宿主または組織設計改良器官の長期生存に必要とされる遺
伝的情報を運搬してもよい。例えば、糖尿病の治療のため、インスリンを発現す
るよう細胞をトランスフェクションしてもよい。
、例えば当業者に知られる蛍光活性化細胞分類などの技術を用い、行ってもよい
。細胞分画は、細胞の大きさ、DNA含量、細胞表面抗原、および生存度に基づ
き、行ってもよい。例えば、尿路上皮細胞収集のため、尿路上皮細胞を濃縮して
もよく、そして平滑筋細胞および繊維芽細胞を減じてもよい。同様に、平滑筋細
胞収集のため、平滑筋細胞を濃縮してもよく、そして尿路上皮細胞および繊維芽
細胞を減じてもよい。細胞分画を用いてもよいが、これは本発明の実施に必須で
はない。
患を有する場合、望ましい可能性がある。膀胱細胞集団を分類し、正常な非癌性
膀胱細胞から悪性膀胱細胞または他の腫瘍細胞を分離してもよい。1つまたはそ
れ以上の分類技術から単離された正常非癌性膀胱細胞を、その後、膀胱再建に用
いてもよい。
えば、多数の侵襲外科法の必要を減じるのに有用である可能性がある。膀胱から
採取した細胞を増幅してもよく、そして増幅細胞の一部を用いてもよく、そして
別の一部を極低温的に保存してもよい。細胞を増幅しそして保存することが可能
であれば、ドナー細胞の選択にかなりの柔軟性が可能になる。例えば、組織適合
ドナーからの細胞を増幅し、そして1人以上のレシピエントに使用してもよい。
織適合性データと共に凍結保存してもよい。ドナー細胞は、例えばドナー組織バ
ンクに貯蔵してもよい。膀胱再建に組織が必要になったとき、患者に最も組織適
合している細胞を選択してもよい。膀胱を危険にさらす可能性がある疾患を持つ
または治療を経験している患者は、その膀胱の生検試料を極低温的に保存しても
よい。後に、患者自身の膀胱が衰えた場合、極低温的に保存されている膀胱細胞
を融解し、治療に用いてもよい。例えば、膀胱癌が膀胱再建の後、再出現した場
合、患者から培養のためさらなる組織を単離する必要なしに、極低温保存されて
いる細胞を膀胱再建に用いてもよい。 播種 細胞のポリマーマトリクス上への播種は、例えば実施例に記載するように、ま
たは標準的な方法に従って実施することができる。例えば、組織の修復に使用す
るためのポリマー基質上への細胞の播種が報告されている(例えばAtala, A.ら,
J. Urol. 148 (2 Pt 2):658-62 (1992);Atala, A.ら, J. Urol. 150 (2 Pt 2)
:608-12 (1993))。培地中で増殖した細胞をトリプシン処理して細胞を分離し、
分離した細胞をポリマーマトリクス上に播種することができる。あるいは、細胞
培養から得た細胞を培養プレートから細胞層として引き上げ、細胞を事前に分離
することなく細胞層をポリマーマトリクス上に直接播種することができる。
マトリクス表面の平方センチメートル毎に適用する。ポリマーマトリクスを標準
的な培養条件下(例えば37℃、5% CO2)で、細胞が付着するまでの時間 インキュベートする。しかしながら、認識されるように、高分子基質上に播種さ
れる細胞の密度は変更することができる。例えば、細胞密度が高いほど播種され
た細胞による組織形成が高度に促進され、密度が低いほどホストから移植片に侵
透した細胞による組織の形成が相対的に高くなる。ポリマーマトリクスおよび細
胞によっては他の播種法を使用してもよい。例えば、細胞を真空濾過によってポ
リマーマトリクスに適用してもよい。細胞の型の選択、およびポリマーマトリク
ス上への細胞の播種は、ここでの教示を考慮すれば通常の技術を有する当業者に
はルーチンとなるであろう。
団を播種する。これを実施するには、最初にポリマーマトリクスの片面に播種し
、次いで他方の面に播種してもよい。例えば、ポリマーマトリクスを片面を上に
して配置し、播種してもよい。次いで第二の面が上になるようにポリマーマトリ
クスを配置し直してもよい。その後、第二の面に第二の細胞集団を播種してもよ
い。あるいは、ポリマーマトリクスの両面に同時に播種してもよい。例えば、2
つの細胞チャンバーをポリマーマトリクスの両面に配してもよい(すなわちサン
ドイッチ)。2つのチャンバーに異なる細胞集団を充填し、ポリマーマトリクス
の両面に同時に播種してもよい。サンドイッチにしたポリマーマトリクスを回転
するか、または頻繁に裏返して(flip)、両細胞集団の付着を機会を均等にして
もよい。ポリマーマトリクスの細孔が十分大きく、細胞が片面から他面に通過で
きる場合には、同時播種が好ましい。ポリマーマトリクスの両面に同時に播種す
ることにより、細胞が反対側に移動する可能性が低減するだろう。
集団を播種してもよい。播種後、2つのマトリクスを付着させ、2つの面に2つ
の異なる細胞集団を有する単一のポリマーマトリクスを形成してもよい。マトリ
クス相互の付着は、フィブリン接着剤、液体コポリマー、縫合などのような標準
的な方法を使用して行ってもよい。
る方法または当該分野で認識される方法に従って実施できる。実施例に示すよう
に移植材料を標的器官に縫合することにより、ポリマーマトリクスを被験体の器
官または組織へ移植することができる。
胱組織サンプルを膀胱癌に罹患した患者から切除してもよい。組織サンプル由来
の尿路上皮細胞および平滑筋細胞をin vitroで一定の時間培養して増やしてもよ
い。細胞を蛍光活性化セルソーターを使用して選別し、癌細胞または前癌細胞を
除去してもよい。選別した細胞を使用してRUGを構築してもよい。同時に、患
者の癌を治療してもよい。癌治療は、膀胱の癌部分の切除を、化学療法または放
射線治療に加えて含んでもよい。癌治療の後、RUGを使用して膀胱を再構築し
てもよい。
を付加するための他の方法(例えば外科用ステープルの使用による)を使用して
もよい。それらの外科的方法は、当業者が既知の方法に従って実施することがで
きる。
胱組織の修復に好適である。上記のように、膀胱の移植片を使用して悪化した膀
胱を修復してもよい。
部はこの説明から明白となり、また本発明の実施から修得される。
約10cm×約10cmの面積であるポリグリコール酸の合成ポリマーマトリクスを
、生分解性の4-0ポリグラクチン(polyglactin)910縫合糸を使用して膀胱
の形状をした型(mold)に形成した。得られたフレキシブルな型(scaffold)を
液化コポリマー(約50%のポリ-DL-ラクチド-コ-グリコリドと約50%の8
0mg/ml 塩化メチレンの混合物)で被覆し、適切な力学的特性を得る。エ
チレンオキシドで殺菌した後、ポリマーをデシケーター中に保存した。
3つの群の1つに割り当てた。2検体をA群に割り当て、再構築処置を行わずに
膀胱三角を縫合した。6検体をB群に割り当て、細胞を含有しない膀胱の形状を
した生分解性ポリマーを用いて膀胱の再構築を行った。6検体をC群に割り当て
、あらかじめ作成した組織で生成した新生器官を使用して膀胱の再構築を行った
。新生器官は膀胱の形状をした生分解性ポリマーを含有するが、これは管腔表面
に付着した自己由来の尿路上皮細胞および外表面に付着した平滑筋細胞を有する
。細胞集団を、あらかじめ回収しておいた自己由来の膀胱経壁標本から分離して
増やした。
から分離し、慣例的に独立してエクスパンジョンおよび継代することができた。
最初の膀胱バイオプシーから最後の組織調製した新生器官のインプラントまでの
平均経過時間は32 +/- 2.8日(平均+SD)であった。それぞれの細胞型(筋細
胞及び尿路上皮細胞)の25cmプレート約32枚(約107細胞/プレートを 含有)を加工して、1個の組織調製した新生器官を構成するようにした。
993)およびCilentoら(J. Urol. 152:655, 1994)のプロトコールに従って行っ
たが、それらは本明細書の一部としてここに引用する。膀胱バイオプシーの尿路
上皮層および筋肉層を顕微鏡手術によって互いに剥離し、別々に加工した。すな
わち、剥離した平滑筋組織を約1ミリメートルの立方体に切断し、最初に10c
mの組織培養ペトリ皿に播種した。平滑筋培地の継代及びエクスパンジョンはダ
ルベッコのModified Eagles培地(DMEM, Sigma, St. Louis, MO)に10%ウシ 胎児血清(Biowhittaker社, Walkersville, MD)を補足したものを用いて行った
。尿路上皮細胞も1ミリメートルの立方体に切断し、24穴プレートに配した。尿
路上皮培地の継代及びエクスパンジョンは血清を含有しないケラチノサイト増殖
培地に約5ng/mlの上皮成長因子および約50μg/mlのウシ脳下垂体抽
出物(Gibco BRL, Life Technologies, Grand Island, NY)を補足したものを用
いて行った。全ての細胞培地は37℃で加湿雰囲気中、約5%の二酸化炭素に保
持してインキュベートした。培地は週に2回交換した。細胞の継代には、約80
%の集密度の培地のトリプシン処理を、1ミリモルのエチレンジアミン四酢酸に
混合した0.05%トリプシン中で5分間インキュベートして行った。この過程
の後、ダイズトリプシン阻害剤(2ユニット/トリプシン1ユニット)を細胞懸濁
液に添加した。尿路上皮細胞および平滑筋細胞の両方を、1平方センチメートル
のポリマー表面当たり約100万細胞の播種密度にするのに十分な量の細胞が得
られるまで別々にエクスパンジョンした。
尿路上皮)の約32の集密した25cmプレートを播種用に加工した。筋細胞培
地をトリプシン処理し、回収し、洗浄して1つのチューブに合一した。あらかじ
め型どった膀胱の形状をしたポリマーマトリクスの外表面に再懸濁した平滑筋細
胞集団を播種した。細胞を播種したポリマーを、10%ウシ胎児血清(Biowhitt
aker社, Walkersville, MD)を補足したダルベッコのModified Eagles培地(DME
M, Sigma, St. Louis, MO)中でインキュベートした。培地を12時間間隔で交 換し、確実に栄養が十分供給されるようにした。48時間のインキュベーション
の後、尿路上皮細胞を同様に加工し、ポリマーの管腔表面に播種した。
理した後、体重1キログラム当たり約25から約35mgの静脈内ペントバルビ
タール麻酔下で気管内通気しながら手術を行った。約500mgのセファゾリン
ナトリウムを術前および術中に静脈内投与した。更なる処置としてセファゾリン
ナトリウムの皮下投与を術後5日間、約30ミリグラム/キログラム体重/日の
量で実施した。術後の鎮痛処置は体重1キログラム当たり約0.1から約0.6
ミリグラムのブトルファノールを皮下注射して管理した。
尿管を確認した。膀胱壁を腹側で切開して両方の尿管接合部を露出させ、4Fの
ステントを一時的に挿管した。部分的な膀胱切除を行い、尿道と尿管の接合部を
有する三角部分は残存させた。尿管を損傷または遮断しないよう留意した。2検
体の動物では膀胱三角を、ポリマー移植片無しで2層の4-0vicrylで閉じた。 図1Bに示すように、12検体の動物について、膀胱型のポリマーマトリクスと
膀胱三角間を4-0vicrylのinterlocking running縫合で吻合した。12検体の 動物中、6検体には膀胱型ポリマーのみ、6検体には細胞で被覆した膀胱型ポリ
マーを施与した。10Fのシリコンカテーテルを膀胱三角から尿道に逆行で挿入
した。三角部の短い粘膜下トンネルを通して膀胱管腔に8Fの恥骨上カテーテル
を挿入した。恥骨上カテーテルを4-0chromicのpursestring縫合で膀胱漿膜に 縫合した。将来的に移植部位を識別するために、膀胱三角と移植片間の吻合には
四分円ごとにパーマネント・ポリプロピレン縫合糸でマーキングした。新生膀胱
をフィブリン接着剤(Vitex Technologies社, New York, NY)で被覆した。図1
Cに示すように、新生レザバーの周囲に網(omentum)をかけて固定した。腹部 を3層の3-0vicrylで閉じた。麻酔から覚醒した後、術後の初期の間、全ての 動物に抑制襟(restraint collar)を着用させて創傷およびカテーテル処置に接
触しないようにした。経尿道カテーテルを術後4日目および7日目の間に除去し
た。膀胱造影を術後約4週間、恥骨上カテーテルを除去する直前まで実施した。
膀胱造影および尿力学試験を術後約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月、約
6カ月、および約11カ月の時点で連続的に実施した。
月、約3カ月、約4カ月、約6カ月、および約11カ月の時点で)実施した。再
構築処置を行わずに膀胱三角を閉じた2検体の動物は約11カ月の時点で処分し
た。残りの2つの実験群の動物は術後約1カ月、約2カ月、約3カ月、約4カ月
、約6カ月、および約11カ月の時点で処分した。膀胱は回収して肉眼検査、組
織学検査、および免疫細胞化学検査を行った。
にし、膀胱内圧を記録しながらあらかじめ加温した生理食塩水を一定速度で点滴
注入した。記録は漏出閾値圧(leak point pressure;LPP)に達するまで継 続した。膀胱の最大容量(Volmax)、LPP、および膀胱コンプライアンス (Volmax/LPP)を記録した。膀胱のコンプライアンスは膀胱エラスタン スとも呼ばれるが、圧力または外力に対する破損することのないたわみの質を示
す。また膀胱コンプライアンスは、圧力または外力に対して破損することなくた
わむ能力の尺度を表すものでもあり、膀胱の膨張性を表す。これは通常、単位圧
力変化当たりの容量変化の単位で測定される。その後、放射線膀胱造影を実施し
た。膀胱を空にし、造影剤を蛍光透視しながら膀胱内に点滴注入した。 尿力学の結果 三角残存膀胱切除の前に、A、B、およびC群の動物は術前の平均膀胱容量(
78 +/- 16ml, 63 +/- 22ml, 69 +/- 8ml, p=0.44 [平均 +/- A SD])または術
前の膀胱コンプライアンス(2.6 +/- 0.2ml/cm H2O, 2.2 +/- 1.2ml/cm H2O, 2.
1 +/- 1.1ml/cm H2O, p=0.85 [平均 +/- SD])について有意な差はなかった 。
観察期間中、本来の容量の22%(+/-2 %)しか保持できなかった。頻繁な排尿 のパターンがこれらの動物で明白であった。細胞を含有しないポリマーを用いて
再構築した動物では平均膀胱容量が術前の値の46%(+/- 20%)であった。組織
調製した膀胱での置換では、平均膀胱容量は元来の膀胱切除前の容量の95%(+/
- 9%)となった(図2A)。
らかな低下を示し、平均値は術前の値の10%(+/-3%)であった。また、細胞を
含有しないポリマーのみのインプラントの全てでもコンプライアンスがかなり低
下した。種々の時点での処分時で、膀胱のコンプライアンスは平均で術前の値の
42%(+/- 21%)に低下した。組織調製した膀胱のコンプライアンスは、本来の
膀胱が存在していた時に測定した術前の値とほとんど差異が無かった(106% =/- 16%、図2B)。
ルの除去と同時に自発的に排尿ができ、意図された試験期間の間生存した。手術
の1カ月後、放射線膀胱造影は、全ての動物で漏出しないレザバーであることを
示した。部分的膀胱切除のみを行った動物の膀胱造影は、増強していない膀胱三
角が試験期間中、最低限のレザバー容量しか再生できないことを示した。ポリマ
ーのみの移植では、移植片の部分的崩壊の徴候が見られた。組織調製した膀胱は
完全に膨張可能であり、その輪郭は元来の膀胱三角と識別することができた。経
過観察のための膀胱造影の間、ポリマーのみのインプラントではより小さいレザ
バーであることを示し続け、他方組織調製した膀胱はサイズおよび形状が正常と
考えられた(図3)。
。内部器官および尿生殖路を肉眼での異常について検査した。膀胱を回収し、本
来の膀胱三角と移植片の境界部分を示すマーキング縫合線を露出させた。本来の
膀胱三角内で輪郭を取った境界部分および近い方に位置する新生膀胱の横断面で
切開した。
た(図4AおよびB)。
月で回収し、肉眼で検査したところ、ポリマーの本来の球状構造が部分的に崩壊
していた。唯一、無症候性の膀胱結石(11mm)が2カ月の時点で観察され、こ
の試験で唯一の結石形成の発生を示していた。2カ月の時点での剖検で、移植片
の約50%の縮小が肉眼で明らかであった。膀胱を4、6、および11カ月の時
点で回収したところ、厚い瘢痕組織の進行性の生成を弓隆部に含有し、粘着性の
網で固く被覆されていた(図4CおよびD)。11カ月までに、90%を越える
移植片の縮小が肉眼で明白であった。最初に配したポリプロピレンのマーキング
縫合線は膀胱三角部分に、瘢痕組織に隣接して認められた。膀胱部分全体の約1
0%はマーキング縫合線の上部にあった。
成、または他の異常の徴候は全ての検査時点で認められなかった。1カ月の時点
で、網で被覆された組織調製した新生膀胱内のポリマー芯材は目に見えて明白に
確認できた。新生膀胱はフレキシブルで膨張性のある形状を有した。6および1
1カ月の時点で、網の付着物を膀胱弓隆部から無遠慮に(bluntly)分離するこ とができたが、漿膜様の層が組織調製した新生器官上に再生されていた(図4E
)最初に配したポリプロピレンのマーキング縫合線は膀胱の末端領域の、膀胱三
角のレベルに認められた。総膀胱部分の約70%がマーキング縫合線の上部にあっ
た。腹部に膀胱を挿入する際、平滑な粘膜表面が認められたが、本来の膀胱と組
織調製した膀胱の間に差異はなかった(図4F)。
分する時点まで生存し、顕著な合併症(例えば尿路感染または結石形成)は見ら
れなかった。全ての増強した膀胱の造影は、処置後1、2、および3カ月の時点
で漏出せず、正常な膀胱の形状であることを示した。
は見られなかった。移植部分の厚さは本来の膀胱組織のものと同様であった。癒
着または繊維化の形跡はなかった。組織学的には、回収した膀胱は全て、粘膜下
組織および平滑筋に包囲された、尿路上皮細胞に覆われた管腔からなる正常な細
胞構成を含有した。脈管形成反応が全ての標本で見られた。
ロンで切断し、ヘマトキシリンおよびエオジン(H & E)、およびマッソンの3 色染色で慣例的に染色した。免疫細胞化学的染色法をいくつかの特異的な一次抗
体を用いて実施し、回収した膀胱において尿路上皮細胞および平滑筋細胞の分化
をキャラクタライズした。抗デスミン抗体(モノクローナルNCL-DES-DERII、ク ローンDE-R-l 1、Novocastra(登録商標), Newcastle, UK)(中間径フィラメ ント筋細胞タンパク質デスミンの部分と反応する)、および抗アルファ平滑筋ア
クチン抗体(モノクローナルNCL-SMA,クローンasm-l, Novocastra(登録商標),
Newcastle, UK)(膀胱平滑筋アクチンを標識する)を平滑筋の分化の一般的な
マーカーとして使用した。抗パンサイトケラチン(pancytokeratin)AE1/AE3抗 体(モノクローナル, カタログ番号1124 161, Boehringer Mannheim(登録商標 ))および抗サイトケラチン7抗体(NCL-CK7, クローン LP5K, IgG2b, Novocast
ra(登録商標), New Castle, UK)(上皮組織における細胞骨格複合体の部分を
形成する中間径フィラメントに対して反応する)を、尿路上皮を同定するために
使用した。ポリクローナル抗体を用いた抗非対称単位膜(AUM)染色を使用して 哺乳類のuroplakinの存在を確認したが、これは哺乳類の尿路上皮に頂上プラー ク(apical plaque)を形成し、尿路上皮細胞分化の末期に重要な機能を果たす ものである。抗S-100抗体(Sigma(登録商標), St. Lois MO, No. IMMH-9)( 酸性カルシウム結合タンパク質S-100と反応し、主に神経系におけるシュヴァン 細胞およびグリア要素に存在する)を使用して神経組織を同定した。
販売者の推奨する方法に従って実施した(Sigma(登録商標), St. Lois MO, T-
8 128)。抗原特異的一次抗体を、脱パラフィンして水和した組織切片に適用し た。ネガティブコントロールは一次抗体のかわりに単なる血清で処理した。ポジ
ティブコントロールは正常な膀胱組織からなるものであった。リン酸緩衝液で洗
浄した後、組織切片をビオチン化した二次抗体と共にインキュベートし、再び洗
浄した。ペルオキシダーゼ試薬を添加し、基質を添加すると、抗体の沈着部位が
褐色沈着物として可視化された。後染色をギルのヘマトキシリンを用いて実施し
た。
構造を示すことが免疫細胞化学的染色で確認された。
では、線維芽細胞の沈着および炎症細胞(マクロファージを含む)の広範なリク
ルートメントからなるfibrovascular反応、そして脈管新生の広範な徴候が1カ 月の時点で見られることが明らかとなった。上皮の被覆がポリマー全体に顕著で
あった。上皮は、抗パンサイトケラチンAE1/AE3、抗サイトケラチン7、および尿
路上皮特異的抗AUMと広範に反応してポジティブに染色された。繊維性の組織沈 着がポリマーの分解部位で認められた。2、3、および4カ月の時点で、本来の
膀胱三角の粘膜下層および筋肉層が境界部分の線維性ポリマー領域へ拡大した。
6および11カ月の標本では、多量の結合組織が生成され、近くに位置する新生
膀胱領域の完全に分解したポリマー繊維と置き換わっていた。平滑筋アルファア
クチンにポジティブな細胞はこの領域ではわずかな形跡のみであった。
官は管腔が尿路上皮で完全に被覆されていた。尿路上皮は、抗パンサイトケラチ
ンAE1/AE3、抗サイトケラチン7、および尿路上皮特異的抗AUMと広範に反応して ポジティブに染色された。ポリマー繊維により細胞が生成され、α平滑筋アクチ
ンに対してポジティブに染色された。十分な脈管形成反応が明らかであった。2
カ月の時点で、ポリマーが完全に生分解される前に、筋線維は空間的アライメン
トを有し、不定サイズの束状構造を形成した。3カ月までにポリマーは完全に分
解し、三層構造が近くに位置する新生膀胱部分に認められ、これは粘膜下組織の
被覆上にある形態学的に正常な尿路上皮内層、それに次ぐ多形の平滑筋束を含有
する層からなる。術後6カ月で、神経組織の内殖が初めて存在することがS-100 染色で明らかとなった。膀胱は正常な組織学的および表現型構造にまで成熟した
ことが、ヘマトキシリンおよびエオジン、3色染色、アルファ平滑筋アクチン、
デスミン、パンサイトケラチンAE1/AE3、サイトケラチン7、およびAUM抗体での
染色によって明らかとなった(図5および6)。組織学的および免疫細胞化学的
に、6カ月および11カ月の時点での膀胱間に顕著な差異はなかった。
ールおよびポリマーのみの移植片の平均容量は、それぞれ術前の値の22%および
46%を保持した。組織調製した膀胱での置換では、平均膀胱容量は本来の膀胱切
除前の容量の95%であった。部分的膀胱切除したレザバーで、再構築しなかった
膀胱およびポリマーのみで再構築した膀胱は、膀胱コンプライアンスの顕著な低
下を示した(10%および42%)。組織調製した膀胱のコンプライアンスは、本来
の膀胱が存在している時に測定した術前の値とほとんど差異を示さなかった(10
6%)。組織学的には、ポリマーのみの膀胱は、厚い線維性の粘膜下層および筋 線維の薄層を有する正常な尿路上皮細胞のパターンを示した。回収した組織調製
した膀胱は正常な細胞構成を示し、尿路上皮、、粘膜下組織、および筋肉の三層
からなるものであった。免疫細胞化学分析をデスミン、α-アクチン、サイトケ ラチン7、パンサイトケラチンAE1/AE3、およびuroplakin IIIについて行い、筋
肉および尿路上皮の表現型を確認した。S-100染色は神経構造の存在を示した。
ずかにレザバー容量を獲得したが、膀胱切除前の値には近似しなかった。遊離移
植ポリマーのみの膀胱では容量がわずかに増加し、繊維性の新生膀胱が発達し、
これは十分発達した尿路上皮層を有するが筋肉構造は明らかに欠如しており、コ
ンプライアンス曲線の低下を伴っていた。組織アネロイド新生膀胱は切除前の膀
胱容量に近似し、それを上回った。これらの膀胱のコンプライアンスはそれぞれ
の時点(4週間の術後検査を含む)で膀胱切除前の値に近似した。回収した組織
調製した膀胱は正常な細胞構成を示し、尿路上皮、粘膜下組織、および筋肉の三
層からなるものであった。免疫細胞化学分析をデスミンおよび平滑筋アルファア
クチンで行い、筋肉の表現型を確認した。パンサイトケラチンAE1/AE3、サイト ケラチン7、およびuroplakin IIIは免疫組織化学によって明示することができ 、尿路上皮の表現型を確認した。ポジティブなS-100染色は、神経構造の組織調 製した膀胱への内殖が可能であることを示唆した。組織調製した膀胱はインプラ
ントの直後に正常に機能できた。構造的および機能的に、それらは天然の膀胱と
区別がつかなかった。われわれの結果は、三層構造(in vitroで膀胱筋および尿
路上皮からなる)の生成は、新規に生成した膀胱組織の最終的な機能性に有益で
あることを初めて示すものである。われわれの、細胞を含有しないポリマー移植
片での膀胱置換の結果は、ここ数十年にわたって遊離移植に関して文献で既に報
告されているものと一致する。他の物質を細胞を含有しない遊離移植片として使
用する場合、異なる組織学的成分が存在しうるが、必ずしも完全に発達し、また
は機能的である必要はない。さらにまた、細胞を含有しないポリマーによる膀胱
のコントロール群の結果は、一定期間にわたる移植片の拘縮および縮小に関して
、文献と一致する。第二のコントロール群は膀胱切除後、一次的創閉鎖を行った
が、これが明らかに示すところによれば、組織調製した新生膀胱における容量の
増加は主にインプラントによるものであり、自然な再生および本来のイヌの膀胱
の弾性によるものではない。結果が示すところによれば、尿路上皮および筋細胞
を播種した膀胱粘膜下組織は新しい膀胱組織を生成することができ、これは組織
学的および機能的に天然の膀胱と差異がない。この結果は、播種した細胞によっ
て再生された細胞外マトリクスによって膀胱の構造形態を保持できることによる
ものでありうる。ポリマーマトリクス上に播種した尿路上皮細胞および筋細胞は
移植片の再吸収(resorption)を防止すると考えられる。この技術により、正常
な膀胱の組織と解剖学的および機能的に類似した新しい膀胱組織を生成すること
ができる。
本発明を実施することにより、当業者に明らかとなるであろう。いかなる理由で
もここで言及する全ての米国特許および他の参考文献は明白に本明細書の一部と
してここに引用する。本明細書および実施例は単なる例証であるとみなされるべ
きであり、本発明の厳密な範囲および意図は上記の請求の範囲に示されるもので
ある。
図を含む本特許のコピーは、要請および必要な料金の支払いに際し、特許および
登録商標庁により提供されるであろう。
ing cystectomy)前の天然イヌ膀胱;(B)該三角に吻合されて
いる設計改良器官;および(C)経尿道および骨盤上カテーテルにより減圧され
、網(omentum)に包まれている移植物を表す。
した異なる手術後の時点での従順さを表す。
的な膀胱切除(A群);(B)ポリマーのみ移植(B群);および(C)組織設
計改良器官移植(C群)を行った11か月後のX線膀胱造影図を表す。
切除コントロール;(CおよびD)ポリマーのみ移植;および(EおよびF)組
織設計改良器官の全体的な外観を表す。
の膀胱ドーム(B群);(C)組織設計改良器官(C群)の手術6か月後のH&
E組織学的結果を表す。
上皮分化関連膜タンパク質;(C)平滑筋アクチン;および(D)S−100抗
体に関する、移植6か月後の組織設計改良器官の陽性免疫細胞化学的染色を表す
。
Claims (40)
- 【請求項1】 層状に組織された管腔器官もしくは組織構造の再構築、修復
、増強、または置換をそれらの治療を必要とする患者において行う方法であって
、以下の段階: a)該治療が必要とされる管腔器官もしくは組織構造の少なくとも一部に適合す
るように成型された生体適合性のある合成または天然ポリマーマトリクスを提供
し; b)第一の細胞集団を該ポリマーマトリクスの第一の領域上または領域中に沈着
させ; c)該第一の細胞集団とは異なる細胞タイプである第二の細胞集団を該ポリマー
マトリクスの第二の領域に沈着させるが、該第二の領域は該第一の領域から実質
的に分離しており;そして、 d)成型されたポリマーマトリクス細胞構築物を該患者に該治療部位でインプラ
ントして層状に組織された管腔器官または組織構造を形成する、 を含んでなる上記方法。 - 【請求項2】 生体適合性物質が生分解性である、請求項1記載の方法。
- 【請求項3】 生体適合性ポリマーマトリクスがセルロースエーテル、セル
ロース、セルロースエステル、フッ素化ポリエチレン、フェノール類(phenolic
)、ポリ-4-メチルペンテン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリアミド
イミド、ポリアクリレート、ポリベンズオキサゾール、ポリカーボネート、ポリ
シアノアリールエーテル、ポリエステル、ポリエステルカーボネート、ポリエー
テル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン
、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリフルオロオレフィン、ポリイミド
、ポリオレフィン、ポリオキサジアゾール、ポリフェニレンオキシド、ポリフェ
ニレンスルフィド、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリスルフィド、ポリスル
ホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリチオエーテル、ポリトリアゾール、ポ
リウレタン、ポリビニル、ポリビニリデンフルオライド、再生セルロース、シリ
コーン、尿素-ホルムアルデヒド、またはそれらのコポリマーもしくは物理的混 合物からなる物質の群から選択される物質から形成される、請求項1記載の方法
。 - 【請求項4】 生体適合性物質がポリグリコール酸である、請求項1記載の
方法。 - 【請求項5】 ポリマーマトリクスが繊維間の距離が約0から1000μm
である繊維を含有する、請求項1記載の方法。 - 【請求項6】 ポリマーマトリクスが繊維間の距離が約0から500μmで
ある繊維を含有する、請求項1記載の方法。 - 【請求項7】 ポリマーマトリクスが繊維間の距離が約0から200μmで
ある繊維を含有する、請求項1記載の方法。 - 【請求項8】 ポリマーマトリクスが生体適合性かつ生分解性の成型された
硬化(setting)物質で被覆される、請求項1記載の方法。 - 【請求項9】 成型硬化物質が液体コポリマーを含有する、請求項8記載の
方法。 - 【請求項10】 コポリマーがポリ-DL-ラクチド-コ-グリコリドを含有す
る、請求項9記載の方法。 - 【請求項11】 第一の細胞集団が実質的に尿路上皮細胞集団である、請求
項1記載の方法。 - 【請求項12】 第二の細胞集団が実質的に平滑筋細胞集団である、請求項
1記載の方法。 - 【請求項13】 管腔器官または組織構造が尿生殖器のものである、請求項
1記載の方法。 - 【請求項14】 管腔器官または組織構造が膀胱(bladder)、尿管(urete
rs)、および尿道(urethra)からなる群から選択される、請求項13記載の方 法。 - 【請求項15】 管腔器官または組織構造が膀胱または膀胱部分であり、該
マトリクスの内表面上に沈着した尿路上皮細胞および該マトリクスの外表面上に
沈着した平滑筋細胞を有する、請求項14記載の方法。 - 【請求項16】 in vivoで形成された層状に組織された管腔器官または組 織構造が天然の膀胱組織のコンプライアンスを示す、請求項15記載の方法。
- 【請求項17】 該第一および第二の細胞集団を連続的に沈着させる、請求
項1記載の方法。 - 【請求項18】 該第一および第二の細胞集団を独立したマトリクス層に沈
着させ、該マトリクス層を沈着段階後に結合する、請求項1記載の方法。 - 【請求項19】 層状に組織された管腔器官もしくは組織構造の再構築、修
復、増強、または置換のための装置であり、以下: インプラント可能な、生体適合性のある、合成または天然のポリマーマトリク
スであって、少なくとも2つの独立した表面を有し、該治療が必要とされる管腔
器官または組織構造の少なくとも一部に適合するように成型されたもの、および
、該ポリマーマトリクス上または該ポリマーマトリクス中の実質的に独立した領
域に沈着して、層状に組織されたマトリクス/細胞構築物を形成する、少なくと
も2つの異なる細胞集団、 を含んでなる上記装置。 - 【請求項20】 生体適合性物質が生分解性である、請求項19記載の装置
。 - 【請求項21】 生体適合性ポリマーマトリクスがセルロースエーテル、セ
ルロース、セルロースエステル、フッ素化ポリエチレン、フェノール類(phenol
ic)、ポリ-4-メチルペンテン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリアミ
ドイミド、ポリアクリレート、ポリベンズオキサゾール、ポリカーボネート、ポ
リシアノアリールエーテル、ポリエステル、ポリエステルカーボネート、ポリエ
ーテル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケト
ン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリフルオロオレフィン、ポリイミ
ド、ポリオレフィン、ポリオキサジアゾール、ポリフェニレンオキシド、ポリフ
ェニレンスルフィド、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリスルフィド、ポリス
ルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリチオエーテル、ポリトリアゾール、
ポリウレタン、ポリビニル、ポリビニリデンフルオライド、再生セルロース、シ
リコーン、尿素-ホルムアルデヒド、またはそれらのコポリマーもしくは物理的 混合物からなる物質の群から選択される物質から形成される、請求項19記載の
装置。 - 【請求項22】 生体適合性物質がポリグリコール酸である、請求項19記
載の装置。 - 【請求項23】 ポリマーマトリクスが繊維間の距離が約0から1000μ
mである繊維を含有する、請求項19記載の装置。 - 【請求項24】 ポリマーマトリクスが繊維間の距離が約0から500μm
である繊維を含有する、請求項19記載の装置。 - 【請求項25】 ポリマーマトリクスが繊維間の距離が約0から200μm
である繊維を含有する、請求項19記載の装置。 - 【請求項26】 ポリマーマトリクスが生体適合性かつ生分解性の成型され
た硬化物質で被覆された、請求項19記載の装置。 - 【請求項27】 成型硬化物質が液体コポリマーを含有する、請求項26記
載の装置。 - 【請求項28】 コポリマーがポリ-DL-ラクチド-コ-グリコリドを含有す
る、請求項27記載の装置。 - 【請求項29】 第一の細胞集団が実質的に尿路上皮細胞集団である、請求
項19記載の装置。 - 【請求項30】 第二の細胞集団が実質的に平滑筋細胞集団である、請求項
19記載の装置。 - 【請求項31】 管腔器官または組織構造が尿生殖器のものである、請求項
19記載の装置。 - 【請求項32】 管腔器官または組織構造が膀胱(bladder)、尿管(urete
rs)、および尿道(urethra)からなる群から選択される、請求項31記載の装 置。 - 【請求項33】 管腔器官または組織構造が膀胱または膀胱部分であり、該
マトリクスの内表面上に沈着した尿路上皮細胞および該マトリクスの外表面上に
沈着した平滑筋細胞を有する、請求項32記載の装置。 - 【請求項34】 in vivoで形成された層状に組織された管腔器官または組 織構造が天然の膀胱組織のコンプライアンスを示す、請求項33記載の装置。
- 【請求項35】 該第一および第二の細胞集団を連続的に沈着させる、請求
項19記載の装置。 - 【請求項36】 該第一および第二の細胞集団を独立したマトリクス層に沈
着させ、該マトリクス層を沈着段階後に結合する、請求項19記載の装置。 - 【請求項37】 損傷もしくは喪失した膀胱組織の修復、再構築、増強、ま
たは置換を、そのような治療が必要な患者において行うための装置であり、以下
: インプラント可能な、生体適合性のある、合成または天然のポリマーマトリク
スであって、該治療が必要とされる該膀胱組織の部分に適合するように成型され
、該マトリクスの内部表面上および内部表面付近に沈着した尿路上皮細胞を有し
、そして該マトリクスの外部表面上および外部表面付近に沈着した平滑筋細胞を
有するものであり、該患者への移植に際して該装置が正常な膀胱組織のコンプラ
イアンスを有する層状に組織された管腔組織構造を形成するもの、 を含んでなる上記装置。 - 【請求項38】 該成型されたマトリクスがポリグリコール酸、ポリ乳酸、
およびそれらのコポリマーまたは混合物からなる群から選択されるポリマーの繊
維状メッシュであり、形状保持物質で被覆される、請求項37記載の装置。 - 【請求項39】 該形状保持物質が硬化可能なポリマーである、請求項37
記載の装置。 - 【請求項40】 該硬化可能なポリマーがポリ-DL-ラクチド-コ-グリコリ
ドである、請求項39記載の装置。
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