JP2001510850A - シゲラ様トキシンのエピトープならびにワクチンとしてのおよび診断におけるその使用 - Google Patents
シゲラ様トキシンのエピトープならびにワクチンとしてのおよび診断におけるその使用Info
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Abstract
Description
)、特に大腸菌(E. coli)O157:H7のシゲラ様トキシンの免疫原性エピ トープ、免疫原としてのおよび治療または診断におけるその使用、それらを特異
的に中和する薬剤(作用物質)(例えば、抗体および抗原結合性フラグメント)
、治療および診断におけるそれらの使用、ならびにそのための方法に関する。
も知られている〕は、周知であり(Schmitt, C.K.他、1991, Infection and Imm
unity, 59(13) : 1065-1073)、大腸菌O157:H7を含む広範囲の病原体に よって産生され、感染すると血液性の下痢および急性の腎臓不全を引き起こし、
多くの患者(特に若年者や老人)を死に至らしめる。発生は、散発的ではあるが
、規模が大きく医療関係機関に多くの負担を与えることになる(Berkelman, R.L
.他、1994, Science, 264 : 368-370 ; Slutsker, L.他、1997, Ann. Intern. M
ed., 126 : 505-513)米国だけでも、1年間に推定で20,000例の大腸菌O157
:H7の感染が起こっている。感染は、汚染された食品(特にハンバーガーのよ
うな粉砕ビーフ製品)を消費し、そして、子供の保育施設における個人間接触に
よって起こることが多い。感染発生は、この他、スコットランドおよび日本(19
96, BMJ, 313 : 1424)北西太平洋地域(Antibiotic-Resistant Bacteria, Offi
ce of Technology Assessment, Congress of the United States, pp 150-151)
ならびにカナダ(Slutsker, L. 他、1997, Ann. Intern. Med, 126 : 506-513)
からも報告されているが、発生はこれらの地域に限定されるものではない。
よってバクテリアがシゲラ様トキシンの産生を増大させ得るようになることが見
出されている(Antibiotic-Resistant Bacteria, 上述)。シゲラ様トキシンを 発現する病原体に対する新しい治療法の必要性が長年にわたって論じられている
(例えば、上述のAntibiotic-Resistant Bacteria参照)。大腸菌O157:H 7のシゲラ様トキシンに対して特異的な抗体は治療効果があるだろうということ
は示唆されている(Antibiotic-Resistant Bacteria,上述)が、今日まで抗体が
治療に用いられたことはない。
on and Immunity, 59(3) : 1065-1073, Ramotar, K. 他、1995, J. Clin. Micro
biol., 33(3) : 519-524)。しかし、該トキシンの免疫原性領域、特に、特異的
エピトープは明らかにされていない。
に、大腸菌O157:H7のエピトープを明らかにすることに成功した。該エピ
トープは広範囲の用途を有する。例えば、ワクチンのような免疫原として治療に
使用することができ、あるいは、該エピトープに特異的に結合する作用物質(例
えば、抗体)を検出して診断を行うこともできる。さらに、該トキシンを中和す
る中和薬剤(例えば抗体)を産生するのに用いることもできる。該エピトープに
結合する作用物質は治療および診断の両方に使用することができる。
トープは、SEQ ID NO : 1および3のいずれかから選択される配列を有するもの
とすることもできる。さらに、本発明のエピトープは、シゲラ様トキシンを含む
ペプチドとして表すこともできる。
列が知られてはいるが、特定のエピトープは明らかにされていない。
るものとする。アナログは、例えばミモトープの形態で容易に作製することがで
き(Geysen, H.M. 他、1987, Journal of Immunological Methods, 102 : 259-2
74 ; Geysen, H.M. 他、1988, J. Mol. Recognit, 1(1) : 32-41 ; Jung, G.お よびBeck-Sickinger, A.G., 1992, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 31 : 367-486
)、これには商業的に利用できるミモトープ設計技術を用いればよい。
57:H7、O157:H−およびO26:H11から成る群より選ばれる大腸
菌O157由来のものである。別の態様として、シゲラ様トキシンは、例えば、
シゲラ・ソンネイ(Shigella sonnei)、シゲラ・ボイディ(Shigella boydii)
、シゲラ・フレキシネリー(Shigella flexneri)およびシゲラ・ディゼンテリ エ(Shigella dysenteriae)から成る群より選ばれるものである。
いることができる。
ることができる。
結合性薬剤)が提供される。そのような結合剤には、本発明に従うエピトープを
認識する能力を有するいずれの分子も包含される。例えば、結合剤は、抗体また
はその抗原結合性フラグメント(断片)である。
A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor
Press, New York, 1988参照)。本発明に従う抗体は、全抗体であってもよく、 あるいはその抗原結合性フラグメントであってもよく、そして、一般に、いずれ
の免疫グロブリンクラスに属するものでもよい。すなわち、例えば、IgMまた
はIgG抗体である。抗体またはそのフラグメントは、動物性、例えば哺乳動物
由来のものでもよく、例えば、マウス、ラット、ヒツジまたはヒト由来のもので
ある。また、抗体は、天然の抗体またはそのフラグメントでもよいが、所望に応
じて、組換えによる抗体フラグメント、すなわち、組換えDNA技術を用いて産
生された抗体または抗体フラグメントであってもよい。
のがある:(1)抗原結合性部位を有する抗体であって、少なくともその一部が
別異の抗体に由来するもの、例えば、或る抗体の超可変領域または相補性決定領
域が第2の別異の抗体の可変フレームワーク領域に結合された抗体(例えば、ヨ
ーロッパ特許明細書第239400号に記載されているもの);(2)非Fv配列が他の
別異の抗体由来の非Fv配列により置換された組換え抗体またはフラグメント(例
えば、ヨーロッパ特許明細書第171469、173494および194276号に記載されている
もの);または(3)実質的に天然のイムノグロブリンの構造を保有している組
換え抗体またはフラグメントであって、ヒンジ領域のシステイン残基の数が天然
のイムノグロブリンとは異なり、該組換え抗体またはフラグメントの表面ポケッ
トの1個またはそれ以上のシステイン残基が天然のイムノグロブリン中に存在す
る他のアミノ酸残基と置換しているもの(例えば、国際特許出願PCT/GB88/0
0730およびPCT/GB88/00729に記載されているもの)。
れでもよい。それらは、少なくとも1つのエピトープに特異的なものである。
解に由来するフラグメント、例えば、F(ab')2、Fab'もしくはFabフラグメント、
または組換えDNA技術によって得られたフラグメント(例えば、国際特許出願
PCT/GB88/0747に記載されているもの)が挙げられる。
わち、例えば、タンパク質を適当な宿主(ホスト)に注入し、その血清を集めて
、適当な精製および/または濃縮(例えば、アフィニティ媒体として固定化タン
パク質を用いるアフィニティクロマトグラフィ)を行うことにより所望のポリク
ローナル抗体を得ることができる。別の方法として、例えば、Kohler他の方法(
1976, Eur. J. Immunol., 6 : 511)の方法を用いて、タンパク質が感染した宿 主から脾細胞またはリンパ球を回収し不死化させ、得られた細胞を集めてモノク
ローナル抗体を産生する単一の遺伝学的細胞系を得るようにしてもよい。抗体フ
ラグメントは、従来の手法、例えば、ペプシンやパパインを用いる酵素分解によ
って得ることができる。本発明に従う組換え抗体を得ることが所望される場合に
は、該抗体は、例えば、ヨーロッパ特許出願第171469号、173494号、194276号お
よび239400号明細書に記載されている方法を用いて得ることができる。
標識したり、または、エフェクター分子、例えば、薬剤(例えば、抗菌剤)、ト
キシンまたは酵素と結合(複合化)してもよく、本発明は、そのような標識化抗
体または抗体複合体も含むものとする。すなわち、本発明に従う結合剤は、シゲ
ラ様トキシンに結合するのみでなく、該トキシンの中和も行う(すなわち、その
細胞毒性を抑制する)ものである。
法に用いることができる。
薬剤の製造に、本発明に従うエピトープまたは結合剤を使用する。さらに、シゲ
ラ様トキシンに起因する疾病の治療用薬剤の製造方法であって、本発明に従うエ
ピトープまたは結合剤を使用することを含む方法が提供される。
トープ、ならびに該エピトープに由来する結合剤であって、それ自身も診断また
は治療のいずれにも使用することができる結合剤を提供する。
診断試験方法であって、 i)本発明に従う結合剤をサンプルと反応させる工程; ii)結合剤−エピトープ結合反応を検出する工程;および iii)該結合反応の検出をシゲラ様トキシンの存在と相関させる工程、 を含む方法が提供される。
抗原とみなすことができる。
液であるが、シゲラ様トキシンを含有しまたは含有すると予測される他のいずれ
のサンプルも勿論使用され得る。
めの診断試験キットも提供される。診断試験キットはよく知られており、例えば
、WO88/08534に従うようなディップスティックを含んでいてもよい。該試験 キットには、本発明に従う診断試験方法に用いられる説明書が含まれるようにし
てもよい。
あって、本発明に従うエピトープまたは結合剤を使用することを含む方法が提供
される。
。例えば、薬剤上許容される担体(キャリア)、稀釈剤または賦形剤を用いて薬
剤を調製することができる(Remington's Pharmaceutical Sciences and US Pha
rmacopeia (1984) Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照)。薬剤お よび治療の実施に当たっては、製薬学的に有効量のエピトープまたは結合剤を使
用する。適正な用量は当業者には明らかであり、例えば用量−反応実験により容
易に決定することができる。
らを含むペプチドについて説明するが、これは単なる例示のためのものである。
行い(下記)、比較を行うことにより、大腸菌により発現されたSLTのサブユ
ニットAについて誘導されたアミノ酸配列(Verotoxin, Meyer, T. 他、1992, Z
bl. Bakt., 276 : 176-188)に含まれるエピトープを明らかにした。エピトープマッピング 上記の誘導アミノ酸配列に含まれ互いにオーバーラップする一連のノナペプチ
ドを合成した。合成は、以前にGeysenらにより報告された手法(1987, Journal
of Immunological Methods, 102 : 259-274)に従い、エピトープスキャンニン グキット(米国CambridgeのCambridge Research biochemicals社製)の試薬を用
いてポリウレタンピン上で行った。ペプチド1(ウエル1)は残基1から9で構
成され(SEQ ID NO : 8)、ペプチド2(ウエル2)は残基2から10で構成さ
れ(SEQ ID NO : 9)、その他も同様にした。これを、大腸菌O157由来のベ
ロトキシンについて実施した。患者血清(1000倍稀釈)に対する各クローンの反
応性をELISAによりIgGについて測定した。データは、インキュベーショ
ンから30分後のA405として表した。
期血清の結果から後期血清の結果を差し引いた。少なくとも3つの連続するウエ
ルが陽性(少なくとも0.19)である領域をエピトープが形成しているものと
みなした。次に、感染により後に死亡した患者由来の単一の血清(感染から3日
目に採取)についても調べた。得られた値を、上述の生存患者の初期血清の平均
値から差し引いた。少なくとも3つの連続するウエルが陽性(少なくとも0.1
9)である領域をエピトープが形成しているものとみなした。
された。この7種類のエピトープは、上述の基準の少なくとも一方を満たした。
エピトープ1および3は、該基準の両方を満たした(表1参照)。
のように更にエピトープマッピングを行った。患者の血清の採集 HUS(溶血性尿毒症候群)に罹っていることが確認された患者から6つの血
清を入手した。また、大便サンプルから大腸菌O157が分離されたがHUSま
でには進行していない患者から3つの血清を入手し、さらに、陰性コントロール
として白血病患者から1つの血清を入手した。すべての血清についてIgGを測
定した。結果 HUS患者由来の6つの血清および便サンプル陽性の患者由来の3つの血清に
ついて平均吸光度値を加え、そして陰性コントロールを差し引き、連続した3つ
以上のウエルにおいてカットオフが0.5よりも大きい吸光度を有した場合にエ
ピトープが形成されているものとした。この基準により合計で7種類のエピトー
プが明らかにされた。それらが生じたエピトープおよびペプチドの番号は表4に
記している。Bサブユニットにおいては、エピトープは示されなかった。
社製)により短鎖ペプチドとして5種類の領域を合成した。これを間接ELIS
Aに用いた。ペプチドの番号とアミノ酸配列の関係は、ペプチド1〜5が、それ
ぞれSEQ ID NO : 10〜14である。ペプチド1は、SEQ ID NO : 2のエピトープを
有する。ペプチド2は、SEQ ID NO : 3のエピトープを有する。ペプチド3は、
SEQ ID NO : 4のエピトープを有する。ペプチド4および5は、SEQ ID NO : 5
のエピトープを有する。
3つの血清、溶血性尿毒症候群と診断されて入院し培養便が大腸菌O157に関
して陽性であった患者由来の20の血清、および、大腸菌O157関連疾病から
回復した患者から4週間後に採集した2つの血清について試験した。対をなす血
清については、それぞれ、1と2および3と4と番号をつけた。コントロール血
清は23〜25と番号をつけた(表2参照)。間接ELISA マイクロタイタープレートにペプチドを吸着させ、各ペプチドについて次のよ
うな操作を行った。ペプチドを0.01Mのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(
pH7.2)の2mlに溶かし、同じ緩衝液中で100倍稀釈して10μg/m
lの濃度にした。 (1)ペプチド(0.01MのPBS中10μg/ml)のアリコート150μ
lをFalcon3912マイクロアッセイプレートのウエルにピペットで注入し4℃で1
晩インキュベートした。 (2)0.01MのPBS(pH7.2)に溶かした0.05%Tweenを用いて4
回(4×10分)洗浄することにより非結合ペプチドを除去した。 (3)0.01MのPBSに溶かした2%スキムミルク‐10%FCSを用いて 37℃で1時間、プレートのブロッキングを行った。 (4)0.01MのPBSに溶かした0.05%のTween20を用いて4回(4 ×10分)プレートを洗浄し、マイクロアッセイプレートのウエル内に被検血清
(ブロッキング溶液中で100倍稀釈)を添加し(各血清について3個のウエル
を使用)、37℃で2時間インキュベートした。 (5)0.01MのPBSに溶かした0.05%のTween20を用いてプレートを
4回(4×10分)洗浄し、二次抗体として抗ヒトIgM(またはIgG)ペル
オキシダーゼ複合体(ブロッキング溶液中で1000倍稀釈)を添加し、37℃
で1時間インキュベートした。 (6)0.01MのPBSに溶かした0.05%のTween20を用いてプレート を4回(4×10分)洗浄した後、0.001MのPBSを用いて更に洗浄を行 った。次に、0.01%(w/v)の過酸化水素を含むpH4.0のクエン酸緩
衝液に溶かした調製直後の2,2−アジノ−ビス[3−エチルベンズ−チアゾリ ン−6−スルホン酸]ジアンモニウム(ABTSタブレット)の0.5mg/m l中で室温下に攪拌しながらプレートを45分間インキュベートした。 (7)各プレートにコントロール用ウエルを使用した。ABTS溶液のみを有す
る3つのウエル、および、ABTS溶液+抗ヒトIgGまたはIgMセイヨウワ
サビペルオキシダーゼ複合体を有する3つのウエルを使用した。 (8)ELISAプレートリーダー(Titertek-Multiscan)を用い405nmの
波長における光学密度(OD)測定を行った。 (9)患者血清毎に3つのウエルのそれぞれについて平均示度を求めた。 結果 結果を表2にまとめている。カットオフODをIgMについては0.2および
IgGについては0.3とすると、ペプチド4が最も免疫反応性が大きかった。
但し、コントロール血清の1つがIgMについて陽性であった。カットオフOD
が0.25(IgM)および0.35(IgG)に上昇するとペプチド5が最も
免疫反応性であった(表3参照)。
れば血清は陽性であると定義すると、ペプチド1は症例において、ペプチド2は
6症例において、ペプチド3は12症例において、ペプチド4は16症例におい
て、そしてペプチド5は9症例において陽性であった。症例6,7および15由
来の血清は、5種類のペプチドのいずれについても陰性であった。症例1由来の
血清対は、ペプチド1,3,4および5に対してはIgMの上昇が示されたが、
IgGのレベルは一定のままであった。症例2由来の血清対は、ペプチド1,2
,3および4に対してIgMの上昇、およびペプチド2および3に対してIgG
の上昇を示した。
てエピトープマッピングの結果を確認し、また、分子内のこれらの領域が抗体治
療の標的となり得ることを確認した。ペプチド4および5は同じエピトープ(SE
Q ID NO : 5)を含有したが、ペプチド4においては、これは大腸菌由来の相応
する配列に結合され、一方、ペプチド5においては、これはシゲラ・ディゼンテ
リエ(Shigella dysenteriae)のホロトキシン(Fraser他、Nature Structural
Biology, 1(1) : 59-64)由来のもとの等価であった。シゲラ・ディゼンテリエ 由来の配列に対する免疫原性が低くなっていることは、大腸菌O157由来のエ
ピトープに対する反応の特異性を明らかにするものである。
Claims (18)
- 【請求項1】 SEQ ID NO:1〜7から成る群のいずれか1つより選ばれる 配列を有するシゲラ様トキシンのエピトープ。
- 【請求項2】 シゲラ様トキシンが大腸菌由来のものである、請求項1に従
うエピトープ。 - 【請求項3】 シゲラ様トキシンがO157:H7、O157:H−および
O26:H11から成る群より選ばれる大腸菌O157由来のものである、請求
項2に従うエピトープ。 - 【請求項4】 シゲラトキシンがシゲラ・ソンネイ(Shigella sonnei)、 シゲラ・ボイディ(Shigella boydii)、シゲラ・フレキシネリー(Shigella fl
exneri)、およびシゲラ・ディゼンテリエ(Shigella dysenteriae)から成る群
より選ばれる、請求項1に従うエピトープ。 - 【請求項5】 ヒトまたは動物の身体を治療または診断する方法に使用され
る、請求項1〜4のいずれかに従うエピトープ。 - 【請求項6】 免疫原として使用される、請求項1〜5のいずれかに従うエ
ピトープ。 - 【請求項7】 ワクチンとして使用される、請求項6に従うエピトープ。
- 【請求項8】 請求項1〜7のいずれかに従うエピトープに対して特異的な
結合剤。 - 【請求項9】 抗体またはその抗原結合性フラグメントから成る請求項8に
従う結合剤。 - 【請求項10】 ヒトまたは動物の身体を治療または診断する方法に使用さ
れる、請求項8または9のいずれかに従う結合剤。 - 【請求項11】 シゲラ様トキシンに起因する疾病を治療する薬剤の製造に
おける、請求項1〜10のいずれかに従うエピトープまたは結合剤の使用。 - 【請求項12】 請求項1〜10のいずれかに従うエピトープまたは結合剤
を使用することを含む、シゲラ様トキシンに起因する疾病を治療する薬剤の製造
方法。 - 【請求項13】 請求項1〜4のいずれかに従うエピトープを示すシゲラ様
トキシンの診断試験方法であって、 i)請求項8〜10のいずれかに従う結合剤をサンプルと反応させる工程; ii)結合剤−エピトープ結合反応を検出する工程;および iii)該結合反応の検出をシゲラ様トキシンの存在と相関させる工程、 を含む方法。 - 【請求項14】 請求項13に従う診断試験方法であって、結合剤が抗体で
あり、さらに、 i)請求項9または10のいずれかに従う抗体をサンプルと反応させる工程; ii)抗体−抗原結合反応を検出する工程;および iii)該結合反応の検出をシゲラ様トキシンの存在と相関させる工程、 を含む方法。 - 【請求項15】 シゲラ様トキシンに対して特異的な抗体の診断試験方法で
あって、 i)請求項1〜5のいずれかに従うエピトープをサンプルと反応させる工程; ii)抗体−抗原結合反応を検出する工程;および iii)該抗体−抗原結合反応の検出をシゲラ様トキシンに対して特異的な抗体の
存在と相関させる工程、 を含む方法。 - 【請求項16】 サンプルが患者由来のサンプルである、請求項13〜15
のいずれかに従う診断試験方法。 - 【請求項17】 請求項13〜16のいずれかに従う診断試験方法を実施す
るための診断試験キット。 - 【請求項18】 請求項1〜10のいずれかに従うエピトープまたは結合剤
を使用することを含む、ヒトまたは動物の身体を治療または診断する方法。
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