JP2001510034A - 神経系を再生するのに有用な新規なペプチドおよびポリペプチド - Google Patents
神経系を再生するのに有用な新規なペプチドおよびポリペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、特に、-W-S-A１-C-S-A２-C-G-（ただし、A１およびA２は、１個〜５個 のアミノ酸を含むアミノ酸配列である）のアミノ酸配列を少なくとも含む新規なペプチドおよびポリペプチドであって、神経芽腫細胞腫を処置するために、神経系細胞の再生を含む治療処置における医薬品として有用で、そして神経細胞の培養における添加物としても有用なペプチドおよびポリペプチドに関する
Description
【０００１】
本発明は、特に、神経芽細胞腫を処置するために、神経系細胞の再生を含む治
療処置における医薬品として特に有用であり、そして神経細胞の培養における添
加物としても有用である新規ペプチドおよびポリペプチドに関する。
療処置における医薬品として特に有用であり、そして神経細胞の培養における添
加物としても有用である新規ペプチドおよびポリペプチドに関する。
【０００２】
Ｉ型トロンボスポンジンユニット（ＴＳＲ）と呼ばれる反復ユニットを含む多
くのタンパク質が、過去数年間にわたって同定されている。このようなタンパク
質は、それらが関与する生物学的系に依存して非常に異なった活性を有すると言
われている。最もよく研究され、従って最もよく知られている例として、マラリ
ア伝搬の媒介体である熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）スポロゾ
イトの肝細胞への結合を可能にする（スポロゾイト周囲（circumsporozoite）の
）ＣＳタンパク質（国際特許公開ＷＯ９４／０６６４６）、および血栓症および
血管形成の現象に関与している血中血小板によって分泌されるトロンボスポンジ
ン（欧州特許ＥＰ４４３ ４０４）を挙げることができる。
くのタンパク質が、過去数年間にわたって同定されている。このようなタンパク
質は、それらが関与する生物学的系に依存して非常に異なった活性を有すると言
われている。最もよく研究され、従って最もよく知られている例として、マラリ
ア伝搬の媒介体である熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）スポロゾ
イトの肝細胞への結合を可能にする（スポロゾイト周囲（circumsporozoite）の
）ＣＳタンパク質（国際特許公開ＷＯ９４／０６６４６）、および血栓症および
血管形成の現象に関与している血中血小板によって分泌されるトロンボスポンジ
ン（欧州特許ＥＰ４４３ ４０４）を挙げることができる。
【０００３】 実際、これまでに研究され、そして以前に言及されたすべてのタンパク質にお
いて、このＩ型トロンボスポンジユニット（ＴＳＲ）は約６０個のアミノ酸（Ａ
Ａ）を含み、そのいくつかのアミノ酸は、システイン（Ｃ）、トリプトファン（
Ｗ）、セリン（Ｓ）、グリシン（Ｇ）、アルギニン（Ｒ）およびプロリン（Ｐ）
と同様に、高度に保存されている（いくつかのタンパク質においてこれらの保存
されたアミノ酸の下記の配列比較を参照のこと）
いて、このＩ型トロンボスポンジユニット（ＴＳＲ）は約６０個のアミノ酸（Ａ
Ａ）を含み、そのいくつかのアミノ酸は、システイン（Ｃ）、トリプトファン（
Ｗ）、セリン（Ｓ）、グリシン（Ｇ）、アルギニン（Ｒ）およびプロリン（Ｐ）
と同様に、高度に保存されている（いくつかのタンパク質においてこれらの保存
されたアミノ酸の下記の配列比較を参照のこと）
【０００４】 このようなＴＳＲユニットから導かれる合成ペプチドのいくつかは、有益な生
物学的特性を有している。例えば、ＣＳＶＴＣＧユニットは、熱帯熱マラリア原
虫が肝細胞に接着することを可能にし、ＣＳＶＴＣＧユニットおよびＷＸＸＷユ
ニットは他の生物学的モデルにおける細胞付着を可能にし、ＢＢＸＢ（Ｂは塩基
性アミノ酸である）はヘパリンと結合し、そして最後に、ＷＳＸＷＳはいくつか
の成長因子と結合する。
物学的特性を有している。例えば、ＣＳＶＴＣＧユニットは、熱帯熱マラリア原
虫が肝細胞に接着することを可能にし、ＣＳＶＴＣＧユニットおよびＷＸＸＷユ
ニットは他の生物学的モデルにおける細胞付着を可能にし、ＢＢＸＢ（Ｂは塩基
性アミノ酸である）はヘパリンと結合し、そして最後に、ＷＳＸＷＳはいくつか
の成長因子と結合する。
【０００５】 Ｆ−スポンジンが明らかにされ、そしてその配列がトロンボスポンジンの配列
と比較された（Ｋｌａｒ他（１９９２）Ｃｅｌｌ、６９、９５〜１１０）。
と比較された（Ｋｌａｒ他（１９９２）Ｃｅｌｌ、６９、９５〜１１０）。
【０００６】 ＳＣＯ−スポンジンの一般的な特徴は、特に、Ｍｏｎｎｅｒｉｅ他による論文
（投稿中）およびＧｏｂｒｏｎ他（１９９６）による論文（Journal of Cell Sc
ience、109、1053〜1061、1996）に記載されている。特に、ＳＣＯ−スポンジン
の配列比較によって、トロンボスポンジン１およびトロンボスポンジン２などの
タンパク質との相同性が明らかにされた（Gobron他（1996）のJ.of Cell Scienc
e、109、1053〜1061（これは参考として援用される）の１０５７頁の配列、配列
比較を参照のこと）。
（投稿中）およびＧｏｂｒｏｎ他（１９９６）による論文（Journal of Cell Sc
ience、109、1053〜1061、1996）に記載されている。特に、ＳＣＯ−スポンジン
の配列比較によって、トロンボスポンジン１およびトロンボスポンジン２などの
タンパク質との相同性が明らかにされた（Gobron他（1996）のJ.of Cell Scienc
e、109、1053〜1061（これは参考として援用される）の１０５７頁の配列、配列
比較を参照のこと）。
【０００７】
本発明の新規性は、神経系の再生において活性であり、その配列がＳＣＯ−ス
ポンジンのＴＳＲの１つに由来する新規なペプチドの同定および選択にある。
ポンジンのＴＳＲの１つに由来する新規なペプチドの同定および選択にある。
【０００８】 より詳細には、本発明は、下記の式を有するペプチドまたはポリペプチドに関
する： -W-S-A１-C-S-A２-C-G-（配列番号１） ただし、A１およびA２は１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、下記
の配列のいずれかを有するペプチドまたはポリペプチドを除く： -W-S-P-C-S-V-T-C-G-（配列番号２） -W-S-S-C-S-V-T-C-G-（配列番号３） -W-S-Q-C-S-V-T-C-G-（配列番号４）。
する： -W-S-A１-C-S-A２-C-G-（配列番号１） ただし、A１およびA２は１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、下記
の配列のいずれかを有するペプチドまたはポリペプチドを除く： -W-S-P-C-S-V-T-C-G-（配列番号２） -W-S-S-C-S-V-T-C-G-（配列番号３） -W-S-Q-C-S-V-T-C-G-（配列番号４）。
【０００９】 本明細書において、一般に、「アミノ酸」は、天然型アミノ酸および非天然型
アミノ酸の両方を意味することが理解されることに注意しなければならない。「
天然型アミノ酸」は、天然のタンパク質において見出され得るＬ型のアミノ酸を
意味することが理解される：すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、
アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ
ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン。しかし、
本発明はまた非天然型アミノ酸にも関する：すなわち、Ｄ型の前記のアミノ酸、
ならびにアルギニン、リシン、フェニルアラニンおよびセリンなどのいくつかの
アミノ酸のホモ型、あるいはロイシンまたはバリンのノル型。
アミノ酸の両方を意味することが理解されることに注意しなければならない。「
天然型アミノ酸」は、天然のタンパク質において見出され得るＬ型のアミノ酸を
意味することが理解される：すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、
アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ
ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン。しかし、
本発明はまた非天然型アミノ酸にも関する：すなわち、Ｄ型の前記のアミノ酸、
ならびにアルギニン、リシン、フェニルアラニンおよびセリンなどのいくつかの
アミノ酸のホモ型、あるいはロイシンまたはバリンのノル型。
【００１０】 他のアミノ酸、例えば、下記のようなアミノ酸の使用もまた包含され得る： Ａｂｕ：α−アミノ酪酸 Ａｇｍ：アグマチン Ａｉｂ：α−アミノイソ酪酸 Ｆ−ｔｒｐ：Ｎ−ホルミル−ｔｒｐ サルコシン スタチン オルニチン デスアミノチロシン。
【００１１】 デスアミノチロシンは上記ペプチドのＮ末端に取り込まれるが、アグマチンお
よびスタチンは上記ペプチドのＣ末端に取り込まれる。
よびスタチンは上記ペプチドのＣ末端に取り込まれる。
【００１２】 好ましくは、本発明によるペプチドのA１は、プロリンまたはX１-W-X２-X３（
配列番号５）である：ただし、X１、X２およびX３は互いに独立して、G、Sおよび
C（すなわち、小型のアミノ酸）から選択される。
配列番号５）である：ただし、X１、X２およびX３は互いに独立して、G、Sおよび
C（すなわち、小型のアミノ酸）から選択される。
【００１３】 さらに好ましくは、A１はX１-W-S-X３（配列番号６）であり、そしてA２は、R
S、VS、およびVTから選択される。
S、VS、およびVTから選択される。
【００１４】 このような選択が行われる理由は、いくつかの例を理解したときに得られる。
【００１５】 好ましくは、本発明によるポリペプチドは下記の構造を有する： -W-S-X１-W-S-X２-C-S-A２-C-G-（配列番号７）。
【００１６】 好ましいポリペプチドは下記の構造を有する： -W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-（配列番号８）。
【００１７】 好ましくは、本発明によるペプチドおよびポリペプチドは下記の構造を有する
： Y-W-S-A１-C-S-A２-C-G-Z（配列番号９） ただし、ＹおよびＺは、ペプチドのＮ末端およびＣ末端であるか、あるいは６個
未満のアミノ酸を有するアミノ酸鎖を含むか、あるいは非アミノ酸化合物の鎖を
含む。
： Y-W-S-A１-C-S-A２-C-G-Z（配列番号９） ただし、ＹおよびＺは、ペプチドのＮ末端およびＣ末端であるか、あるいは６個
未満のアミノ酸を有するアミノ酸鎖を含むか、あるいは非アミノ酸化合物の鎖を
含む。
【００１８】 これは、上記のペプチド自身に対応するか、あるいはＺ端およびＹ端によって
、薬理学的活性が高められているか、または活性成分のより良好な浸透性もしく
は生体利用性が確保されているペプチドに対応する。従って、Ｚ端およびＹ端に
おいて、適切な場合には、いくつかの生物学的障壁を越えることを可能にする親
水性成分を使用することができ、あるいは、これに対して、含まれる産物の溶解
性を改善する親水性のより大きな配列を使用することができる。
、薬理学的活性が高められているか、または活性成分のより良好な浸透性もしく
は生体利用性が確保されているペプチドに対応する。従って、Ｚ端およびＹ端に
おいて、適切な場合には、いくつかの生物学的障壁を越えることを可能にする親
水性成分を使用することができ、あるいは、これに対して、含まれる産物の溶解
性を改善する親水性のより大きな配列を使用することができる。
【００１９】 最後に、両末端の改変は、このような産物が、例えば、リポソームまたはマイ
クロ粒子などの特定のガレノス形態に取り込まれることを容易にし得る。
クロ粒子などの特定のガレノス形態に取り込まれることを容易にし得る。
【００２０】 本発明はまた、上記のペプチドまたはポリペプチドを発現し得ることを特徴と
するＤＮＡ発現ベクターに関する。
するＤＮＡ発現ベクターに関する。
【００２１】 上記のペプチドまたはポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、アミノ酸配列
から容易に決定することができ、あるいは例えば、本出願において記載されてい
る天然型の配列に基づくことができる。
から容易に決定することができ、あるいは例えば、本出願において記載されてい
る天然型の配列に基づくことができる。
【００２２】 投与されるベクターは、ネイクドＤＮＡベクター、プラスミドベクター、ウイ
ルスベクター、あるいは合成ベクターから構成され得る。
ルスベクター、あるいは合成ベクターから構成され得る。
【００２３】 これらは、詳しい記載を必要としない知られている技術である。
【００２４】 このような発現ベクターを使用することによって、含まれるペプチドまたはポ
リペプチドのインシチュウでの発現が可能になり、そして場合によっては、その
活性を高めることができる。
リペプチドのインシチュウでの発現が可能になり、そして場合によっては、その
活性を高めることができる。
【００２５】 神経細胞は本発明によるポリペプチドの好ましい標的であるために、当然、可
能な場合には、神経細胞に対する特異性を示す構築物が選択される。
能な場合には、神経細胞に対する特異性を示す構築物が選択される。
【００２６】 本発明によるペプチドおよびポリペプチドは、任意の適切な方法で調製するこ
とができる。具体的には、本発明のペプチドおよびポリペプチドは、化学合成に
よって得ることができる。しかし、特に、適切な細胞培養で上記のベクターを使
用する生物学的経路によって得ることも可能である。
とができる。具体的には、本発明のペプチドおよびポリペプチドは、化学合成に
よって得ることができる。しかし、特に、適切な細胞培養で上記のベクターを使
用する生物学的経路によって得ることも可能である。
【００２７】 実際、この点に関して、本発明によるポリペプチドおよびペプチドは、必要な
場合には、脱グリコシル化形態またはグリコシル化形態で得ることができること
に留意しなければならない。さらに、場合により、そして調製方法に依存して、
ペプチドのいくつかの三次構造を再生することが必要であることにもまた留意し
なければならない。
場合には、脱グリコシル化形態またはグリコシル化形態で得ることができること
に留意しなければならない。さらに、場合により、そして調製方法に依存して、
ペプチドのいくつかの三次構造を再生することが必要であることにもまた留意し
なければならない。
【００２８】 最後に、本発明によるポリペプチドは、神経系細胞の再生、より詳細には、そ
の成長およびシナプスの再生を必要とするすべての病理学的状態および外傷にお
いてインビボで投与されることを目的とする医薬品の製造に特に使用することが
できる。
の成長およびシナプスの再生を必要とするすべての病理学的状態および外傷にお
いてインビボで投与されることを目的とする医薬品の製造に特に使用することが
できる。
【００２９】 これらは、神経変性が認められる病理学的状態または外傷性障害（traumas）
であり得るが、中枢神経系（特に、軸索）あるいは末梢神経の再生が必要な病理
学的状態または外傷性障害（traumas）でもあり得る。
であり得るが、中枢神経系（特に、軸索）あるいは末梢神経の再生が必要な病理
学的状態または外傷性障害（traumas）でもあり得る。
【００３０】 本発明による化合物によって支援され得る神経変性的病理学的状態の中では、
特に、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、および様々なタイプ
の筋障害を挙げることができる。
特に、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、および様々なタイプ
の筋障害を挙げることができる。
【００３１】 ニューロン成長（特に、軸索）の再生に関して、これには、事故型または外傷
型の問題（脊髄または末梢神経の切断）が特に含まれ得る。
型の問題（脊髄または末梢神経の切断）が特に含まれ得る。
【００３２】 同様に、本発明による化合物は、細胞の増殖に関する上記の作用と同じ作用に
よって、いくつかの細胞培養における添加物として使用することができる。
よって、いくつかの細胞培養における添加物として使用することができる。
【００３３】 より詳細には、本発明による化合物は、大脳皮質ニューロンにおける（軸索を
含む）軸索突起の増殖を増大させる。軸索突起の凝集および脱束形成の阻害が脊
髄ニューロンで認められ、そしてシナプス接触の増大もまた認められている。
含む）軸索突起の増殖を増大させる。軸索突起の凝集および脱束形成の阻害が脊
髄ニューロンで認められ、そしてシナプス接触の増大もまた認められている。
【００３４】 「軸索突起の増殖」は、伸長として、すなわち、樹状突起または軸索の成長に
よらず、ニューロン成長の増殖として定義される。
よらず、ニューロン成長の増殖として定義される。
【００３５】 「凝集」は、クラスターを形成する細胞の集団化として定義される。
【００３６】 「脱束形成（ｄｅｆａｓｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ）」は、ニューロン成長の網目
構造の喪失に至る軸索突起間の接着性が低下した結果として定義される。
構造の喪失に至る軸索突起間の接着性が低下した結果として定義される。
【００３７】 「シナプス接触」は、ニューロン細胞が別の細胞と情報伝達する能力として定
義される。別の細胞もまたニューロンであり得る。
義される。別の細胞もまたニューロンであり得る。
【００３８】 本発明の別の局面において、前記のペプチドまたはポリペプチドは、神経芽細
胞腫における腫瘍形成性を軽減させるのに有用であり得る。
胞腫における腫瘍形成性を軽減させるのに有用であり得る。
【００３９】 本発明のペプチドの配列を記載するために使用されている表記法は、３文字表
記または１文字表記が使用され、そしてアミノ末端が左側に示され、カルボキシ
末端が右側に示される国際的な表記法である。
記または１文字表記が使用され、そしてアミノ末端が左側に示され、カルボキシ
末端が右側に示される国際的な表記法である。
【００４０】 本発明による組成物は、薬学的な投与に関する任意の従来の形態、すなわち、
例えば、ゲルでの液状投与に適する形態で、あるいは例えば、制御された放出を
可能にする任意の他の支持体で提供され得る。
例えば、ゲルでの液状投与に適する形態で、あるいは例えば、制御された放出を
可能にする任意の他の支持体で提供され得る。
【００４１】 使用され得る組成物の中では、より詳細には、髄膜腔およびくも膜下腔への注
射を目的とする注射可能な組成物を特に挙げることができる。
射を目的とする注射可能な組成物を特に挙げることができる。
【００４２】 最も活性的な本発明によるペプチドは下記の式を有する： Trp-Ser-Gly-Trp-Ser-Ser-Cys-Ser-Arg-Ser-Cys-Gly（配列番号８）。
【００４３】 上記のペプチドは塩基性水性媒体に可溶であり、１３０１Ｄａの分子量および
下記の組成を有する： N N(%) MW MW(%) C Cys システイン 2 16.7 206 15.8 G Gly ク゛リシン 2 16.7 114 8.8 R Arg アルキ゛ニン 1 8.3 156 12.0 S Ser セリン 5 41.7 435 33.4 W Trp トリフ゜トファン 2 16.7 372 28.6
下記の組成を有する： N N(%) MW MW(%) C Cys システイン 2 16.7 206 15.8 G Gly ク゛リシン 2 16.7 114 8.8 R Arg アルキ゛ニン 1 8.3 156 12.0 S Ser セリン 5 41.7 435 33.4 W Trp トリフ゜トファン 2 16.7 372 28.6
【００４４】 上記のペプチドは固相化学化学合成により得られた。
【００４５】 しかし、上記に記載されているように、上記のペプチドは、ペプチドが大量に
製造されるように、例えば、縮重を考慮して、ペプチドをコードするＤＮＡを含
む宿主−ベクターシステムを使用する遺伝子工学によって得ることができる。
製造されるように、例えば、縮重を考慮して、ペプチドをコードするＤＮＡを含
む宿主−ベクターシステムを使用する遺伝子工学によって得ることができる。
【００４６】 上記のペプチドをコードするｃＤＮＡは下記のように表すことができる（配列
番号１０）： 5' TGG WSN GGN TGG WSN WSN TGY WSN MGN WSN TGY GGN 3' Ａ＝アデノシン Ｗ＝ＡまたはＴ Ｃ＝シトシン Ｓ＝ＧまたはＣ Ｇ＝グアノシン Ｙ＝ＣまたはＴ Ｔ＝チミジン Ｍ＝ＡまたはＣ Ｎ＝Ａ、Ｃ、ＧまたはＴ
番号１０）： 5' TGG WSN GGN TGG WSN WSN TGY WSN MGN WSN TGY GGN 3' Ａ＝アデノシン Ｗ＝ＡまたはＴ Ｃ＝シトシン Ｓ＝ＧまたはＣ Ｇ＝グアノシン Ｙ＝ＣまたはＴ Ｔ＝チミジン Ｍ＝ＡまたはＣ Ｎ＝Ａ、Ｃ、ＧまたはＴ
【００４７】 このようにして得られたペプチドは、微量配列決定、ＨＰＬＣ分析、質量分析
法、および相補的ＤＮＡの配列決定によって同定された。
法、および相補的ＤＮＡの配列決定によって同定された。
【００４８】
下記の実験は、上記のペプチド（配列番号８）に対して行われた。
【００４９】 〔実施例１〕ニューロンの増殖に対するペプチド（配列番号８）の作用 材料および方法 ８日齢のニワトリ胚の大脳半球から解離された細胞の培養 ニューロン培養物は８日齢のニワトリ胚の大脳半球から得られる。髄膜を除い
た後、大脳半球を小片に切断し、そして３７℃で１５分間、カルシウムおよびマ
グネシウムを含まないＰＢＳ生理食塩水緩衝液において０．２５％トリプシンで
酵素的に解離させる。
た後、大脳半球を小片に切断し、そして３７℃で１５分間、カルシウムおよびマ
グネシウムを含まないＰＢＳ生理食塩水緩衝液において０．２５％トリプシンで
酵素的に解離させる。
【００５０】 トリプシンを不活性化するために２０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地で、細胞を
２００ｇで５分間遠心分離する。次いで、細胞をナイロンメンブラン（ポアサイ
ズ：４８ミクロン）でろ過し、そして血清を含まず、ＤＭＥＭ培地およびハムＦ
１２培地の１／１混合物を含有して、グルタミン（４ｍＭ）、グルコース（３３
ｍＭ）、ペニシリンＧ（５０Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン硫酸塩（５０μｇ
／ｍｌ）およびＮ２補充物（ＢｏｔｔｅｎｓｔｅｉｎおよびＳａｔｏ、１９７９
）を補充した化学的に定義された培地に回収する。Ｎ２補充物は、プトレシン（
１００μＭ）、亜セレン酸ナトリウム（３０ｎＭ）、ヒトトランスフェリン（５
０μｇ／ｍｌ）、プロゲステロン（２０ｎＭ）、インスリン（５μｇ／ｍｌ）お
よびβ−エストラジオール（１ｐＭ）である。Ｎ２補充物のすべてをシグマ（Ｓ
ｉｇｍａ）から購入した。
２００ｇで５分間遠心分離する。次いで、細胞をナイロンメンブラン（ポアサイ
ズ：４８ミクロン）でろ過し、そして血清を含まず、ＤＭＥＭ培地およびハムＦ
１２培地の１／１混合物を含有して、グルタミン（４ｍＭ）、グルコース（３３
ｍＭ）、ペニシリンＧ（５０Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン硫酸塩（５０μｇ
／ｍｌ）およびＮ２補充物（ＢｏｔｔｅｎｓｔｅｉｎおよびＳａｔｏ、１９７９
）を補充した化学的に定義された培地に回収する。Ｎ２補充物は、プトレシン（
１００μＭ）、亜セレン酸ナトリウム（３０ｎＭ）、ヒトトランスフェリン（５
０μｇ／ｍｌ）、プロゲステロン（２０ｎＭ）、インスリン（５μｇ／ｍｌ）お
よびβ−エストラジオール（１ｐＭ）である。Ｎ２補充物のすべてをシグマ（Ｓ
ｉｇｍａ）から購入した。
【００５１】 細胞を２４ウエルのプラスチックプレートに７．５ｘ１０４細胞／ｃｍ2の密
度で置床する。いくつかの実験に関して、プラスチックプレートをフィブロネク
チン（２４μｇ／ｍｌ）またはトロンボスポンジン（２０μｇ／ｍｌ）のいずれ
かでコーティングする。培養物を、３７℃および１０％ＣＯ２を含有する空気の
もとでインキュベーションする。実験期間中、培地を交換しない。このような培
養物はほぼ９５％のコンフルエンスからなる。
度で置床する。いくつかの実験に関して、プラスチックプレートをフィブロネク
チン（２４μｇ／ｍｌ）またはトロンボスポンジン（２０μｇ／ｍｌ）のいずれ
かでコーティングする。培養物を、３７℃および１０％ＣＯ２を含有する空気の
もとでインキュベーションする。実験期間中、培地を交換しない。このような培
養物はほぼ９５％のコンフルエンスからなる。
【００５２】 脊髄ニューロンの細胞培養 ６日齢のニワトリ胚の脊髄を切開し、髄膜を除き、そしてカルシウムおよびマ
グネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中で小片に切断する。０．２５％
トリプシンを用いて３７℃で１０分間インキュベーションした後、組織を、トリ
プシン処理を停止させるために２０％ウシ胎児血清を含有する増殖培地中で４分
間、２００ｇで遠心分離する。次いで、細胞を、パスツールピペットを使用して
繰り返し粉砕することによって解離させ、上記のように血清を含まない化学的に
定義された培地に再懸濁する。
グネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中で小片に切断する。０．２５％
トリプシンを用いて３７℃で１０分間インキュベーションした後、組織を、トリ
プシン処理を停止させるために２０％ウシ胎児血清を含有する増殖培地中で４分
間、２００ｇで遠心分離する。次いで、細胞を、パスツールピペットを使用して
繰り返し粉砕することによって解離させ、上記のように血清を含まない化学的に
定義された培地に再懸濁する。
【００５３】 細胞を２４ウエルのプラスチックプレートに７．５ｘ１０４細胞／ｃｍ２の密
度で置床する。培養物を、３７℃および１０％ＣＯ２を含有する空気のもとでイ
ンキュベーションする。実験期間中、培地を交換しない。このタイプの細胞集団
は９３％を超えるニューロンを含有したことが既に明らかにされている。
度で置床する。培養物を、３７℃および１０％ＣＯ２を含有する空気のもとでイ
ンキュベーションする。実験期間中、培地を交換しない。このタイプの細胞集団
は９３％を超えるニューロンを含有したことが既に明らかにされている。
【００５４】 試験したペプチドは、本発明による上記のペプチド（配列番号８）に加えて、
下記の構造を有する本発明による第２のペプチド： W-G-P-C-S-V-S-C-G-（配列番号１１） 次いで、比較用の３つのペプチド； D-C-K-D-G-S-D-E-（配列番号１２） R-K-A-R-（配列番号１３） および上記ペプチド（配列番号８）の混合した配列： S-S-C-R-S-G-C-W-G-S-S-W-（配列番号１４） である。
下記の構造を有する本発明による第２のペプチド： W-G-P-C-S-V-S-C-G-（配列番号１１） 次いで、比較用の３つのペプチド； D-C-K-D-G-S-D-E-（配列番号１２） R-K-A-R-（配列番号１３） および上記ペプチド（配列番号８）の混合した配列： S-S-C-R-S-G-C-W-G-S-S-W-（配列番号１４） である。
【００５５】 これらのすべてのペプチドを合成によって得た。
【００５６】 結果 ペプチド（配列番号８）の存在下で５日間培養した後、ニューロンは凝集して
、長くて厚い軸索突起の束により本質的には接触している。さらに、これらの細
胞は、凝集物の剥離を伴うことなく、このペプチドがコーティングされた基質に
十分に付着している。対照的に、このペプチドが存在しないコントロールの細胞
培養は、培養の５日目でプラスチック基質から迅速に剥離する。しかし、プラス
チック表面においては、皮質ニューロンが、軸索突起をほとんど認めることがで
きない凝集物から形成されているだけである。このことは、この基質は付着には
不十分であることを示している。ニューロン凝集物の数は、コントロール培養物
と本発明によるペプチドで処理された培養物との間で９．３％増大している。
、長くて厚い軸索突起の束により本質的には接触している。さらに、これらの細
胞は、凝集物の剥離を伴うことなく、このペプチドがコーティングされた基質に
十分に付着している。対照的に、このペプチドが存在しないコントロールの細胞
培養は、培養の５日目でプラスチック基質から迅速に剥離する。しかし、プラス
チック表面においては、皮質ニューロンが、軸索突起をほとんど認めることがで
きない凝集物から形成されているだけである。このことは、この基質は付着には
不十分であることを示している。ニューロン凝集物の数は、コントロール培養物
と本発明によるペプチドで処理された培養物との間で９．３％増大している。
【００５７】 形態計測分析により、凝集物あたりの軸索突起の数と、凝集物あたりの軸索突
起の長さとの両方において著しい増大が明らかにされる。さらに、ＢＳＡでコー
ティングされたプラスチックウエルは、ニューロン細胞に対して非常にわずかな
付着性を示すだけである。
起の長さとの両方において著しい増大が明らかにされる。さらに、ＢＳＡでコー
ティングされたプラスチックウエルは、ニューロン細胞に対して非常にわずかな
付着性を示すだけである。
【００５８】 ペプチド（配列番号８）との比較において、無作為に他のペプチドを用いて行
った試験からは、何ら有意な結果は得られない。
った試験からは、何ら有意な結果は得られない。
【００５９】 配列番号１１のペプチドは、より低いが、それにもかかわらず、有意な結果を
もたらす。
もたらす。
【００６０】 同様に、ヘパリンに結合する非常に多くのタンパク質に存在するグリコサミノ
グリカンの接着に必要なコンセンサス配列であるペプチド（配列番号１３）を用
いて行った試験からは、Ａ型ＬＤＬレセプターに対応するペプチドと同様に、明
らかな結果は得られない。
グリカンの接着に必要なコンセンサス配列であるペプチド（配列番号１３）を用
いて行った試験からは、Ａ型ＬＤＬレセプターに対応するペプチドと同様に、明
らかな結果は得られない。
【００６１】 さらに、低密度の培養物に対する本発明によるペプチド（配列番号８および配
列番号１１）の作用を調べた。実際、大きな凝集は、基質に対する細胞の付着強
度と同じように、軸索突起の増殖に影響し得ることが既に明らかにされている。
列番号１１）の作用を調べた。実際、大きな凝集は、基質に対する細胞の付着強
度と同じように、軸索突起の増殖に影響し得ることが既に明らかにされている。
【００６２】 低密度で行った試験により、凝集物の非存在下、この２つのペプチドは、軸索
突起を有するニューロン細胞の割合を著しく増大させることが明らかにされた。
コントロールでは、付着性細胞のわずかに２４．４％が、培養の４日目において
軸索突起を有しただけであったが、配列番号８および配列番号１１のペプチドが
存在するもとでは、それぞれ、２倍および２．５倍もの多くが現れた。
突起を有するニューロン細胞の割合を著しく増大させることが明らかにされた。
コントロールでは、付着性細胞のわずかに２４．４％が、培養の４日目において
軸索突起を有しただけであったが、配列番号８および配列番号１１のペプチドが
存在するもとでは、それぞれ、２倍および２．５倍もの多くが現れた。
【００６３】 形態測定分析によって、配列番号８のペプチドの存在下で、それらのそれぞれ
において、細胞あたりの軸索突起の数および軸索突起の長さの両方における著し
い増大が明らかにされたが、配列番号１１のペプチドでは認められなかった。こ
のような条件のもとにおいて、このことは、ニューロンが凝集しないときでさえ
、配列番号８のペプチド、およびそれよりも小さい程度であるが、配列番号１１
のペプチドは、皮質ニューロン細胞の接着および軸索突起の増殖を促進させ得る
ことを明らかにしている。
において、細胞あたりの軸索突起の数および軸索突起の長さの両方における著し
い増大が明らかにされたが、配列番号１１のペプチドでは認められなかった。こ
のような条件のもとにおいて、このことは、ニューロンが凝集しないときでさえ
、配列番号８のペプチド、およびそれよりも小さい程度であるが、配列番号１１
のペプチドは、皮質ニューロン細胞の接着および軸索突起の増殖を促進させ得る
ことを明らかにしている。
【００６４】 本発明のペプチド（配列番号８）の作用もまた、様々な実験条件下で調べた。
【００６５】 様々な基質の存在下、例えば、本発明によるペプチドにより、コントロールと
比較して、トロンボスポンジンおよびフィブロネクチンでコーティングされた十
分に含有されるプレートにおける凝集物あたりの軸索突起の数が、凝集物あたり
の軸索突起の長さと同様に著しく増大することを明らかにすることができた。
比較して、トロンボスポンジンおよびフィブロネクチンでコーティングされた十
分に含有されるプレートにおける凝集物あたりの軸索突起の数が、凝集物あたり
の軸索突起の長さと同様に著しく増大することを明らかにすることができた。
【００６６】 脊髄細胞培養物に対するペプチド（配列番号８）の活性により、コントロール
と比較して、ニューロンが、インビトロで少なくとも１週間拡がり続けることが
明らかにされる。ニューロンは、軸索突起の束形成を伴うことなく、網目構造を
形成する顕著な軸索突起の増殖を示す。軸索突起間のシナプス接触数の増大が認
められる。これとは対照的に、コントロールのニューロン細胞は、一般に、長い
フィラメントによって相互に連結した小さな凝集物を形成する。凝集物から増殖
する軸索突起は、本質的には単純で二極または三極のニューロンが観測され得る
比較的堅い束を形成する。
と比較して、ニューロンが、インビトロで少なくとも１週間拡がり続けることが
明らかにされる。ニューロンは、軸索突起の束形成を伴うことなく、網目構造を
形成する顕著な軸索突起の増殖を示す。軸索突起間のシナプス接触数の増大が認
められる。これとは対照的に、コントロールのニューロン細胞は、一般に、長い
フィラメントによって相互に連結した小さな凝集物を形成する。凝集物から増殖
する軸索突起は、本質的には単純で二極または三極のニューロンが観測され得る
比較的堅い束を形成する。
【００６７】 同じ条件下で試験した他のペプチドは、コントロールと比較して、何ら特筆す
べき違いを示していない。
べき違いを示していない。
【００６８】 実施例２：ＮＩＢ１０４に由来する神経芽細胞腫に対するペプチド（配列番号
８）の作用 材料および方法 ＮＩＢ１０４神経芽細胞腫に由来する細胞を、ポリ−Ｌ−リシンのフィルムで
前もってコーティングした２４ウエルのプラスチックプレートで、初代培養物の
条件と類似する条件のもとで培養した。
８）の作用 材料および方法 ＮＩＢ１０４神経芽細胞腫に由来する細胞を、ポリ−Ｌ−リシンのフィルムで
前もってコーティングした２４ウエルのプラスチックプレートで、初代培養物の
条件と類似する条件のもとで培養した。
【００６９】 結果 本発明によるペプチド（配列番号８）の存在下、ＮＩＢ１０４神経芽細胞腫細
胞の数は、コントロール培養物よりもかなり少ない。細胞の出現は、特徴的なニ
ューロン表現型が必要とされるためにかなり変化している。形態測定分析によっ
て、培養培地中のペプチド濃度を増加させたときに、軸索突起の増殖は徐々に増
大することが明らかにされる。従って、この応答は用量依存的であり、そして特
異的な生理学的作用であることを示し得る。
胞の数は、コントロール培養物よりもかなり少ない。細胞の出現は、特徴的なニ
ューロン表現型が必要とされるためにかなり変化している。形態測定分析によっ
て、培養培地中のペプチド濃度を増加させたときに、軸索突起の増殖は徐々に増
大することが明らかにされる。従って、この応答は用量依存的であり、そして特
異的な生理学的作用であることを示し得る。
配列番号：１ 配列の長さ：８アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：３ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：６ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列 Trp Ser Xaa Cys Ser Xaa Cys Gly 1 5 配列番号：２ 配列の長さ：９アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Trp Ser Pro Cys Ser Val Thr Cys Gly 1 5 配列番号：３ 配列の長さ：９アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Trp Ser Ser Cys Ser Val Thr Cys Gly 1 5 配列番号：４ 配列の長さ：９アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Trp Ser Gln Cys Ser Val Thr Cys Gly 1 5 配列番号：５ 配列の長さ：８アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：３ 他の情報：Xaaは、ProまたはX１-W-X２-X３（ただし、X１、X２およびX３は
、G、SおよびCから選択される）を意味する。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：６ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列 Trp Ser Xaa Cys Ser Xaa Cys Gly 1 5 配列番号：６ 配列の長さ：８アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：３ 他の情報：Xaaは、X１−Ｗ−Ｓ−X３（ただし、X１およびX３は、G、Sおよ びCから選択される）を意味する。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：６ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列 Trp Ser Xaa Cys Ser Xaa Cys Gly 1 5 配列番号：７ 配列の長さ：１１アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：３ 他の情報：Xaaは、G、SおよびCから選択される。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：６ 他の情報：Xaaは、G、SおよびCから選択される。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：９ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列 Trp Ser Xaa Trp Ser Xaa Cys Ser Xaa Cys Gly 1 5 10 配列番号：８ 配列の長さ：１２ミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Trp Ser Gly Trp Ser Ser Cys Ser Arg Ser Cys Gly 1 5 10 配列番号：９ 配列の長さ：１０アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：１ 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：４ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：７ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：１０ 配列 Xaa Trp Ser Xaa Cys Ser Xaa Cys Gly Xaa 1 5 10 配列番号：１０ 配列の長さ：３６塩基対 配列の型：ヌクレオチド 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ｃＤＮＡ 配列 TGGWSNGGNT GGWSNWSNTG YWSNMGNWSN TGYGGN 36 配列番号：１１ 配列の長さ：９アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Trp Gly Pro Cys Ser Val Ser Cys Gly 1 5 配列番号：１２ 配列の長さ：８アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asp Cys Lys Asp Gly Ser Asp Glu 1 5 配列番号：１３ 配列の長さ：４アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Arg Lys Ala Arg 1 配列番号：１４ 配列の長さ：１２アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Ser Ser Cys Arg Ser Gly Cys Trp Gly Ser Ser Trp 1 5 10
、G、SおよびCから選択される）を意味する。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：６ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列 Trp Ser Xaa Cys Ser Xaa Cys Gly 1 5 配列番号：６ 配列の長さ：８アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：３ 他の情報：Xaaは、X１−Ｗ−Ｓ−X３（ただし、X１およびX３は、G、Sおよ びCから選択される）を意味する。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：６ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列 Trp Ser Xaa Cys Ser Xaa Cys Gly 1 5 配列番号：７ 配列の長さ：１１アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：３ 他の情報：Xaaは、G、SおよびCから選択される。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：６ 他の情報：Xaaは、G、SおよびCから選択される。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：９ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列 Trp Ser Xaa Trp Ser Xaa Cys Ser Xaa Cys Gly 1 5 10 配列番号：８ 配列の長さ：１２ミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Trp Ser Gly Trp Ser Ser Cys Ser Arg Ser Cys Gly 1 5 10 配列番号：９ 配列の長さ：１０アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：１ 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：４ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：７ 他の情報：Xaaは、１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列を意味する。 配列の特徴 特徴を表す記号：specific feature 存在位置：１０ 配列 Xaa Trp Ser Xaa Cys Ser Xaa Cys Gly Xaa 1 5 10 配列番号：１０ 配列の長さ：３６塩基対 配列の型：ヌクレオチド 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ｃＤＮＡ 配列 TGGWSNGGNT GGWSNWSNTG YWSNMGNWSN TGYGGN 36 配列番号：１１ 配列の長さ：９アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Trp Gly Pro Cys Ser Val Ser Cys Gly 1 5 配列番号：１２ 配列の長さ：８アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asp Cys Lys Asp Gly Ser Asp Glu 1 5 配列番号：１３ 配列の長さ：４アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Arg Lys Ala Arg 1 配列番号：１４ 配列の長さ：１２アミノ酸 配列の型：アミノ酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Ser Ser Cys Arg Ser Gly Cys Trp Gly Ser Ser Trp 1 5 10
【配列表】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１月１７日（２０００．１．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/28 25/16 43/00 25/28 Ｃ０７Ｋ 14/78 43/00 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｃ０７Ｋ 14/78 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 アンスティテュ、ナショナル、ド、ラ、サ ント、エ、ド、ラ、ルシェルシュ、メディ カル（アンセルム) ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＮＡＴＩＯＮＡＬ Ｄ Ｅ ＬＡ ＳＡＮＴＥ ＥＴ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＭＥＤＩＣＡＬ （ＩＮＳＥＲＭ) フランス国パリ、リュ ド トルビアク、 101 (72)発明者 アニー、メニエル フランス国クルノン、アンパス、ド、ロゾ ン、12 (72)発明者 ユベール、モンヌリ フランス国ロアンヌ、リュ、ド、ラ、ベル ジュ、２ (72)発明者 ステファーヌ、ゴブロン フランス国クレルモン‐フェラン、リュ、 フィリップ、ルボン、33 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA80 CA05 EA04 GA11 4C084 AA01 AA02 AA07 AA13 BA02 ZA012 ZA022 ZA162 ZB262 4C087 AA01 AA02 BC83 CA12 ZA01 ZA02 ZA16 ZB26 4H045 AA10 AA30 BA13 BA15 BA16 CA42 CA45 DA51 EA28
Claims (15)
- 【請求項１】 少なくとも下記のアミノ酸配列を有するペプチドまたはポリペプチド： -W-S-A１-C-S-A２-C-G-（配列番号１） ただし、A１およびA２は１個〜５個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、 下記の配列の一つを有するペプチドまたはポリペプチドを除く： -W-S-P-C-S-V-T-C-G-（配列番号２） -W-S-S-C-S-V-T-C-G-（配列番号３） -W-S-Q-C-S-V-T-C-G-（配列番号４）。
- 【請求項２】 A１はProまたは-X１-W-X２-X３-（配列番号５）であり、X１、X２およびX３は 互いに独立して、G、SおよびCから選択されることを特徴とする、請求項１に記 載のペプ チド。
- 【請求項３】 A１はX１-W-S-X２（配列番号６）であることを特徴とする、請求項２に記載の
ペ プチドまたはポリペプチド。 - 【請求項４】 A２は、R-S、V-S、およびV-Tから選択されることを特徴とする、請求項１〜３
のいずれか１項に記載のペプチドまたはポリペプチド。 - 【請求項５】 少なくとも、-W-S-X１-W-S-X２-C-S-A２-C-G-（配列番号７）の配列を含むこ とを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドまたはポリペプ
チド。 - 【請求項６】 -W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G-（配列番号８）であることを特徴とする、請求項
１〜５のいずれか１項に記載のペプチドまたはポリペプチド。 - 【請求項７】 式Y-W-S-A１-C-S-A２-C-G-Z（配列番号９）の請求項１〜５のいずれか１項に 記 載のペプチドまたはポリペプチド： ただし、ＹおよびＺは、ペプチドのＮ末端およびＣ末端であるか、あるいは６
個未満のアミノ酸を有するアミノ酸鎖を含むか、あるいは非アミノ酸化合物の鎖
を含む。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドまたはポリペプチドの少なくと
も１つと、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物。 - 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドまたはポリペプチドの、または
配列番号２、配列番号３または配列番号４の配列を有するペプチドまたはポリペ
プチドの少なくとも一つの使用であって、神経系細胞の再生を目的とする医薬品
を製造するための使用。 - 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドまたはポリペプチドの、または
配列番号２、配列番号３または配列番号４の配列を有するペプチドまたはポリペ
プチドの少なくとも一つの使用であって、神経変性疾患の治療を目的とする医薬
品を製造するための使用。 - 【請求項１１】 請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドまたはポリペプチドの、または
配列番号２、配列番号３または配列番号４の配列を有するペプチドまたはポリペ
プチドの少なくとも一つの使用であって、神経系細胞の再生、より詳細にはその
シナプス成長の再生を必要とする病理学的状態および外傷の治療を目的とする医
薬品を製造するための使用。 - 【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドまたはポリペプチドの、または
配列番号２配列番号３または配列番号４の配列を有するペプチドまたはポリペプ
チドの少なくとも一つの使用であって、神経芽細胞腫の治療を目的とする医薬品
を製造するための使用。 - 【請求項１３】 神経細胞の細胞培養のための添加物であって、請求項１〜７のいずれか１項に
記載のペプチドまたはポリペプチド、または配列番号２、配列番号３または配列
番号４の配列を有するペプチドまたはポリペプチドを含むことを特徴とする添加
物。 - 【請求項１４】 請求項１〜７のいずれか１項に記載のペプチドまたはポリペプチドを発現する
核酸配列を含むことを特徴とする細胞発現ベクター。 - 【請求項１５】 特に配列番号１０の配列を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の細胞発
現ベクター。
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|---|---|---|---|
| FR9709016A FR2766190B1 (fr) | 1997-07-16 | 1997-07-16 | Nouveaux peptides et polypeptides utiles dans la regeneration du systeme nerveux |
| FR97/09016 | 1997-07-16 | ||
| PCT/FR1998/001556 WO1999003890A1 (fr) | 1997-07-16 | 1998-07-16 | Nouveaux peptides et polypeptides utiles dans la regeneration du systeme nerveux |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000503112A Pending JP2001510034A (ja) | 1997-07-16 | 1998-07-16 | 神経系を再生するのに有用な新規なペプチドおよびポリペプチド |
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1998
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