JP7189138B2 - 生存、増殖及び細胞分化を促進するためのペプチド化合物の使用 - Google Patents
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Description
-同じ増殖をくり返して、多数の細胞を得られることを意味する、自己複製能力、及び
-特定の機能を直ぐにでも保証する成熟した成体細胞、特にニューロンを供給できることを意味する、分化能力
を有するので特に魅力的である。
X1-S-X2-W-S-X3-X4-S-X5(配列番号1)
において、
X1がW又はL-Nal2であり、
X2がG、V、A、S又はAbuであり、
X3がS、D又はAであり、
X4がC*又はAbuであり、
X5がR-S、R-S-Nm、R-S-C*-G、R-Abu-Nm、R-Abu-C*-G、K-iPr-S-Nm又はK-iPr-S-C*-Gであり、
Abuが2-アミノ酪酸残基に相当し、
iPrがイソプロピル-リシン残基に相当し、
Nal2が2-ナフチルアラニンに相当し、
NmはCOOH末端がNH2末端に置換されていることを示し、
*は、X4とX5の両方がシステイン残基を表すか又は含むとき、前記システイン残基がジスルフィド結合によって結合し得ることを示す、
配列番号1を含むか又は配列番号1からなる少なくとも1つのペプチド化合物の前駆細胞又は幹細胞の生存及び/又は増殖及び/又は分化を促進するための、in vitro又はex vivoでの使用に関する。
X1-S-X2-W-S-X3-X4-S-X5(配列番号1)
において、
X1がW又はL-Nal2であり、
X2がG、V、A、S又はAbuであり、
X3がS、D又はAであり、
X4がC*又はAbuであり、
X5がR-S、R-S-Nm、R-S-C*-G、R-Abu-Nm、R-Abu-C*-G、K-iPr-S-Nm又はK-iPr-S-C*-Gであり、
Abuが2-アミノ酪酸残基に相当し、
iPrがイソプロピル-リシン残基に相当し、
Nal2が2-ナフチルアラニンに相当し、
NmはCOOH末端がNH2末端に置換されていることを示し、
*は、X4とX5の両方がシステイン残基を表すか又は含むとき、前記システイン残基がジスルフィド結合によって結合し得ることを示し、
幾つかの特異的アミノ酸はそれらの誘導体又はアナログによって置換することができ、
ペプチド化合物は、アミド化、アシル化、PEG化、N-ter及び/又はC-ter末端におけるアミノ酸の付加、主要ペプチドの改変、或いは特にアルブミン、又はPEG等のポリマーとの任意の結合法、或いはゲル又はハイドロゲルとの組合せによって修飾することができ、
前記ペプチドは環状化することができる、
配列番号1を含むか又は配列番号1からなる少なくとも1つのペプチド化合物の前駆細胞又は幹細胞の生存及び/又は増殖及び/又は分化を促進するための、in vitro又はex vivoでの使用に関する。
X1-S-X2-W-S-X3-X4-S-X5(配列番号1)
において、
X1がW又はL-Nal2であり、
X2がG、V、A又はSであり、
X3がS、D又はAであり、
X4がC*又はAbuであり、
X5がR-S、R-S-Nm、R-S-C*-G、R-Abu-Nm、R-Abu-C*-G、K-iPr-S-Nm又はK-iPr-S-C*-Gであり、
Abuが2-アミノ酪酸残基に相当し、
iPrがイソプロピル-リシン残基に相当し、
Nal2が2-ナフチルアラニンに相当し、
NmはCOOH末端がNH2末端に置換されていることを示し、
*は、X4とX5の両方がシステイン残基を表すか又は含むとき、前記システイン残基がジスルフィド結合によって結合し得ることを示す、
配列番号1を含むか又は配列番号1からなる少なくとも1つのペプチド化合物の、前駆細胞又は幹細胞の生存及び/又は増殖及び/又は分化を促進するための、in vitro又はex vivoでの使用に関する。
- 見かけ上、無限の自己複製能力、及び
- 多数の成熟した神経細胞型を生成する能力
に基づいて定義する。
前記ペプチド化合物が、
X1-S-X2-W-S-X3-X4-S-X5(配列番号2)
において、
X1がW又はL-Nal2であり、
X2がGであり、
X3がSであり、
X4がC*又はAbuであり、
X5がR-S、R-S-Nm、R-S-C*-G、R-Abu-Nm、R-Abu-C*-G、K-iPr-S-Nm又はK-iPr-S-C*-Gであり、
Abuが2-アミノ酪酸残基に相当し、
iPrがイソプロピル-リシン残基に相当し、
Nal2が2-ナフチルアラニンに相当し、
NmはCOOH末端がNH2末端に置換されていることを示し、
*は、X4とX5の両方がシステイン残基を表すか又は含むとき、前記システイン残基がジスルフィド結合によって結合し得ることを示す、
配列番号2を含むか又は配列番号2からなる、上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物の使用に関する。
前記ペプチド化合物が、
W-S-G-W-S-S-[C/Abu]-S-R-S(配列番号3)
を含むか又は配列番号3からなる、上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物の使用に関する。
前記ペプチド化合物が、
W-S-G-W-S-S-C-S-R-S(配列番号4)、
W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-Nm(配列番号5)、
W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G(配列番号6)、
W-S-G-W-S-S-CS-S-R-S-CS-G(配列番号7)、
W-S-G-W-S-S-C-S-R-Abu-Nm(配列番号8)、
W-S-G-W-S-S-C-S-R-Abu-C-G(配列番号9)、
W-S-G-W-S-S-CS-S-R-Abu-CS-G(配列番号10)、
W-S-G-W-S-S-C-S-K-iPr-S-Nm(配列番号11)、
W-S-G-W-S-S-C-S-K-iPr-S-C-G(配列番号12)、
W-S-G-W-S-S-CS-S-K-iPr-S-CS-G(配列番号13)、
W-S-G-W-S-S-Abu-S-R-S(配列番号14)、
W-S-G-W-S-S-Abu-S-R-S-Nm(配列番号15)、
W-S-G-W-S-S-Abu-S-R-S-C-G(配列番号16)、
W-S-G-W-S-S-Abu-S-R-Abu-Nm(配列番号17)、
W-S-G-W-S-S-Abu-S-R-Abu-C-G(配列番号18)、
W-S-G-W-S-S-Abu-S-K-iPr-S-Nm(配列番号19)、
W-S-G-W-S-S-Abu-S-K-iPr-S-C-G(配列番号20)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-C-S-R-S(配列番号21)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-C-S-R-S-Nm(配列番号22)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G(配列番号23)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-CS-S-R-S-CS-G(配列番号24)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-C-S-R-Abu-Nm(配列番号25)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-C-S-R-Abu-C-G(配列番号26)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-CS-S-R-Abu-CS-G(配列番号27)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-C-S-K-iPr-S-Nm(配列番号28)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-C-S-K-iPr-S-C-G(配列番号29)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-CS-S-K-iPr-S-CS-G(配列番号30)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-Abu-S-R-S(配列番号31)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-Abu-S-R-S-Nm(配列番号32)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-Abu-S-R-S-C-G(配列番号33)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-Abu-S-R-Abu-Nm(配列番号34)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-Abu-S-R-Abu-C-G(配列番号35)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-Abu-S-K-iPr-S-Nm(配列番号36)、
L-Nal2-S-G-W-S-S-Abu-S-K-iPr-S-C-G(配列番号37)
を含み、式中、Sはシステイン残基がジスルフィド結合によって結合していることを示す群から選択され、好ましくは
W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G(配列番号6)、
W-S-G-W-S-S-CS-S-R-S-CS-G(配列番号7)、
W-S-G-W-S-S-Abu-S-R-S-Nm(配列番号15)
を含み、式中、Sはシステイン残基がジスルフィド結合によって結合していることを示す群から選択される、上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物の使用に関する。
- GFAP(グリア細胞線維性星状膠細胞タンパク質):グリア細胞及び星状膠細胞によって発現されるタンパク質、
- ムサシ1:RNAと結合し前駆細胞において見られるタンパク質、
- ネスチン:神経前駆細胞中の中間径フィラメントにおいて見ることができるタンパク質、
- βIII-チューブリン:分化の中間段階で神経細胞の微小管において見られるタンパク質、
- MAP-2(微小管結合タンパク質):成熟神経細胞の神経突起又は樹状突起中の微小管において見られるタンパク質
を含むが、これらだけには限られない。
前記ペプチド化合物が
W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G(配列番号6)、
W-S-G-W-S-S-CS-S-R-S-CS-G(配列番号7)、
W-S-G-W-S-S-Abu-S-R-S-Nm(配列番号15)
を含み、式中、Sはシステイン残基がジスルフィド結合によって結合していることを示す群から選択される、間葉系幹細胞の神経細胞への分化を促進するための、上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物の使用に関する。
間葉系幹細胞を、ペプチド化合物を含有し、bFGF及びウシ胎児血清を更に含有する培地中、好ましくは
1~100ng/mlのbFGF、及び
1~10%のウシ胎児血清(v/v)
を含有する培地中で増殖させる、上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物の使用に関する。
前記ペプチド化合物が配列番号6、配列番号7又は配列番号15に相当し、間葉系幹細胞を、ペプチド化合物を含有し、bFGF及びウシ胎児血清を更に含有する培地中、好ましくは
1~100ng/mlのbFGF、及び
1~10%のウシ胎児血清(v/v)
を含有する培地中で増殖させる、上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物の使用に関する。
前記ペプチド化合物が配列番号6に相当し、間葉系幹細胞を、ペプチド化合物を含有し、bFGF及びウシ胎児血清を更に含有する培地中、好ましくは
1~100ng/mlのbFGF、及び
1~10%のウシ胎児血清(v/v)
を含有する培地中で増殖させる、上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物の使用に関する。
前記ペプチド化合物が配列番号7に相当し、間葉系幹細胞を、ペプチド化合物を含有し、bFGF及びウシ胎児血清を更に含有する培地中、好ましくは
1~100ng/mlのbFGF、及び
1~10%のウシ胎児血清(v/v)
を含有する培地中で増殖させる、上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物の使用に関する。
前記ペプチド化合物が配列番号15に相当し、間葉系幹細胞を、ペプチド化合物を含有し、bFGF及びウシ胎児血清を更に含有する培地中、好ましくは
1~100ng/mlのbFGF、及び
1~10%のウシ胎児血清(v/v)
を含有する培地中で増殖させる、上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物の使用に関する。
- 上記定義の少なくとも1つのペプチド化合物、
- 前駆細胞及び/又は幹細胞の増殖に適した培養系、
- 及びおそらくは前駆細胞及び/又は幹細胞
を含むキットに関する。
初期分化
材料及び方法
129Sv/J胚性幹細胞(ESC)を、ゼラチン基質で覆われた35mm径ペトリ皿中に細胞0.7×106個の濃度で接種した。
- 神経上皮前駆細胞に特異的な一次抗ネスチン抗体(ネスチン=中間径フィラメントタンパク質)を使用し、且つ
- 樹状突起に特異的でありしたがって分化ニューロンに特異的である、一次抗MAP2抗体(MAP2=微小管結合タンパク質2)を使用して、目に見える状態にした。
培養の7日後、ネスチンタンパク質を発現するESC集団が、NX210(配列番号6)の非存在下での培養においてネスチンタンパク質を発現するESC細胞集団と比較して、NX210(配列番号6)の存在下での培養において減少することを観察した(図1)。
神経上皮前駆細胞の選択
材料及び方法
これらの実験用に、Okabeら(Mechanisms of Development、59:89~102頁、1996年)から適合させたプロトコールに従い、ESCの分化を優先的に神経分化経路に向けた。
ネスチンタンパク質を発現するより多くの細胞を、未処理培養物と比較してNX210(配列番号6)で処理した培養物において観察した(図3)。
ヒト間葉系幹細胞の神経分化
材料及び方法
2ドナーからFicollで抽出したヒト成人骨髄単核細胞はLonza社から入手した。細胞は1週間に1回継代した。ヒト間葉系幹細胞(hMSC)はプラスチック接着性によって選択し、10%ウシ胎児血清(FBS、PAA Laboratoires社)及び0.1%ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S、Lonza社)を補充した改変イーグル培地α(MEMα、MacoPharma社)中での50000細胞/cm2の平板培養によって増殖させた。培地は3日後に交換し次いで毎日交換した。5%CO2下高湿度環境中37℃での培養の2~5週間後、トリプシン処理によってhMSCを採取した。CD73、CD90及びCD105(陽性)、並びにCD34及びCD45(陰性)でFACS解析(BD Bioscience社、BD LSRII)により表現型を確認した(Table1(表1))。
患者間の変動があるにもかかわらず、2%FBSと比較して10%FBSの存在下でMSCの数は増大する。FBS濃度が何であれ、bFGFには細胞増殖に対してプラスの影響がある。更に、(J5からの)ATRAの添加は、2%FBSの存在下でわずかな差、及び10%FBSの存在下でMSC数の減少をもたらす(図4)。NX210又はNS640は、試験条件が何であれ増殖に対して影響がない。
Claims (15)
- W-S-G-W-S-S-C-S-R-S-C-G(配列番号6)、及び
W-S-G-W-S-S-C S -S-R-S-C S -G(配列番号7)
からなる群から選択され、式中、 S はシステイン残基がジスルフィド結合によって結合していることを示す、
少なくとも1つのペプチド化合物の、幹細胞の神経細胞への分化を促進するための、in vitro又はex vivoでの使用。 - 前記幹細胞が哺乳動物細胞である、請求項1に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 前記幹細胞が間葉系幹細胞又は胚性幹細胞である、請求項1又は2に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 前記間葉系幹細胞を骨髄、臍帯血、脂肪組織、歯髄又は筋肉から入手した、請求項3に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 前記ペプチド化合物を使用して、間葉系幹細胞の神経細胞への分化を促進する、請求項1に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 前記幹細胞を、前記ペプチド化合物を含有する培養系において増殖させる、請求項1から5のいずれか一項に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 前記幹細胞を、ペプチド化合物を含有する培地中で増殖させ、前記培地が、少なくとも1つの増殖因子を更に含有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 前記増殖因子が、bFGF、LIF、アクチビン-A、TGF、Wnt、Oct-4、Sox-2、BMP-4、Nanog、Shh、PDGF、レチノイン酸、EGF、IGF1、IGF2、HGF、VEGF、インスリン及びトランスフェリンからなる群から選択される、請求項7に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 前記幹細胞を、ペプチド化合物を含有する培地中で増殖させ、前記培地が0~20%(v/v)のウシ胎児血清を更に含有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 間葉系幹細胞を、ペプチド化合物を含有し、bFGF及びウシ胎児血清を更に含有する培地中で増殖させる、請求項1から9のいずれか一項に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 前記培地が、
1~100ng/mlのbFGF、及び
1~10%のウシ胎児血清(v/v)
を含有する、請求項10に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。 - 前記幹細胞を、支持体上にコーティングしたペプチド化合物を含有する支持体上で増殖させる、請求項1から11のいずれか一項に記載の少なくとも1つのペプチド化合物の使用。
- 幹細胞の分化を促進するための方法であって、請求項1に規定される少なくとも1つのペプチド化合物の存在下で前記幹細胞を培養する工程を含む方法。
- - 請求項1に規定される少なくとも1つのペプチド化合物、及び
- 幹細胞の増殖に適した培養系
を含むキット。 - 幹細胞をさらに含む、請求項14に記載のキット。
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