JP2001505882A

JP2001505882A - ｓＰＬＡ▲下２▼阻害剤としてのフェニルグリオキサミド化合物

Info

Publication number: JP2001505882A
Application number: JP52563398A
Authority: JP
Inventors: グッドソン，セオドア・ジュニア; ハーパー，リチャード・ダブリュー; ヘロン，デイビッド・ケイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-12-03
Filing date: 1997-11-25
Publication date: 2001-05-08
Also published as: WO1998024794A1; EP0944636B1; EP0944636A4; EP0944636A1; US5916922A; DE69720034T2; AU5454498A; ATE234850T1; KR20000069249A; IL130201A0; CA2274019A1; DE69720034D1; ES2195182T3; HUP9904218A2; BR9713562A

Abstract

(57)【要約】一群の新規フェニルグリオキサミド類を、敗血症ショックなどの状態の処置のためにｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸の放出を阻害するためのそれら化合物の使用とともに開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ｓＰＬＡ₂阻害剤としてのフェニルグリオキサミド化合物本発明は、たとえば菌血症ショックのような病状で、ｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸放出を阻害するために有用な新規置換フェニルグリオキサミド化合物に関する。ヒトの非膵臓分泌性ホスホリパーゼＡ₂（以後「ｓＰＬＡ₂」と記載する）の構造および物理的性質は２論文に詳記されている。すなわちＳｅｉｌｈａｍｅｒ，Ｊｅｆｆｒｅｙ．Ｊ；Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ，Ｗａｌｄｅｍａｒ；Ｖａｄａｓ・Ｐｅｔｅｒ；Ｐｌａｎｔ，Ｓｈｅｌｌｅｙ；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊｕｄｙ・Ａ．；Ｋｌｏｓｓ，Ｊｅａｎ；とＪｏｈｎｓｏｎ，Ｌｏｒｉｎ・Ｋ．著、「Ｃｌｏｎｉｎｇ・ａｎｄ・Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ・Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ・ｏｆ・Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ・Ａ₂・Ｐｒｅｓｅｎｔ・ｉｎ・Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ・Ａｒｔｈｒｉｔｉｃ・Ｓｙｎｏｖｉａｌ・Ｆｌｕｉｄ（リューマチ性関節炎の関節液に存在するホスホリパーゼＡ₂のクローニングおよび組換え発現）」、Ｔｈｅ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・ｉｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６４巻１０号：５３３５〜５３３８頁、１９８９年４月５日刊および「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ・ａｎｄ・Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ・ｏｆ・ａ・Ｈｕｍａｎ・Ｎｏｎ−ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ・Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ・Ａ₂（ヒト非膵臓ホスホリパーゼＡ₂の構造と性質）」、Ｋｒａｍｅｒ，Ｒｕｔｈ・Ｍ．；Ｈｅｓｓｉｏｎ，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ；Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｂｅｒｉｔ；Ｈａｙｅｓ，Ｇｒｅｔｃｈｅｎ；ＭｃＧｒａｙ，Ｐａｕｌａ；Ｃｈｏｗ，Ｅ．Ｐｉｎｇｃｈａｎｇ；Ｔｉｚａｒｄ，Ｒｉｃｈａｒｄ；およびＰｅｐｉｎｓｋｙ，Ｒ．Ｂｌａｋｅ著、Ｔｈｅ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６４巻１０号：５７６８〜５７７５頁、１９８９年４月５日刊であって、これらの開示は参考のために引用する。ｓＰＬＡ₂は膜ホスホリピドを加水分解するアラキドン酸カスケードにおける律速酵素であると信じられている。そこで、ｓＰＬＡ₂によって媒介される脂肪酸（たとえば、アラキドン酸）の放出を阻害する化合物を開発することは重要である。そのような化合物は、たとえば敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎などのようにｓＰＬＡ₂の過剰産生によって誘導され、および／または維持される病状の一般的な処置に際して価値があろう。ｓＰＬＡ₂が媒介する疾病に対する新規化合物および処置法を開発することは望ましい。本発明は式Ｉ：［式中、Ｘは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−であり、ここにｍは０または１である。Ｙは−ＣＯ₂−、−ＰＯ₃−、−ＳＯ₃−である。Ｒは独立に−Ｈまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ¹およびＲ²はおのおの独立に−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ³およびＲ⁴はおのおの独立に−Ｈ、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたはハロ置換フェニルである。ｎは１〜８である。Ｙが−ＣＯ₂−または−ＳＯ₃−である時には、ｐは１である。Ｙが−ＰＯ₃−である時には、ｐは１または２である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。これらのフェニルグリオキサミド化合物はヒトのｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸の放出を有効に阻害する。本発明はまた式ＩＩ：［式中、Ｘは−Ｏ−またはＸは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−であり、ここにｍは０または１である。Ｒ¹およびＲ²はおのおの独立に−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ³およびＲ⁴はおのおの独立に−Ｈ、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたはハロ置換フェニルである］で示される新規中間体化合物も提供する。式ＩＩで示される化合物は式Ｉで示される化合物の製造用中間体として有用である。本発明はまた式Ｉで示される化合物を医薬的に許容される希釈剤、担体および添加剤１種またはそれ以上とともに含有する医薬的製剤でもある。本発明はまたこの処置を必要とする哺乳類に式Ｉで示される化合物の治療的有効量を投与することを包含するｓＰＬＡ₂の阻害方法でもある。本発明の別の態様に従えば、この処置を必要とする哺乳類に式Ｉで示される化合物の治療的有効量を投与することを包含するｓＰＬＡ₂を選択的に阻害する方法が提供される。本発明はまたこの処置を必要とする哺乳類に式Ｉで示される化合物の治療的有効量をｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸放出を阻止してアラキドン酸カスケードとその有害な産物とを阻害または防止するために十分な量で投与することを包含する、敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、および関連する疾患の病理学的影響を緩和する方法も提供する。本発明のこれ以外の目的、特性および利点は以下の記載および付記する請求項から明らかになろう。発明の詳細な記載定義：本明細書で使用する用語「アルキル」は、それ自体でまたは他の置換基の一部として、別段の記載がない限り、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルのような、直線状または分枝状の鎖状１価炭化水素残基を意味する。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語「（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ」は分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する、炭素原子１個から４個を有する直線状または分枝状アルキル鎖として定義される。典型的な（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、その他を包含する。用語「（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ」は分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合する、炭素原子１個から４個を有する直線状または分枝状アルキル鎖として定義される。典型的な（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、その他を包含する。前記フェニルグリオキサミド化合物の塩は本発明の追加的な態様である。本発明の化合物が酸性の官能基を有する場合は種々の塩を形成することもあり、これらは水溶性が高く、元の化合物よりも生理学的に適する。代表的な医薬的に許容される塩はこれらに限定されるものではないが、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、その他のようなアルカリおよびアルカリ土類塩を包含する。塩類は遊離酸からその酸を溶液中で塩基で処理するか、またはその酸をイオン交換樹脂と接触させることによって容易に製造される。医薬的に許容される塩を製造するために使用されることがある医薬的に許容される有機塩基の例にはアンモニア、たとえばトリエタノールアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、その他を包含する。本発明の好適な化合物式（Ｉ）で示される化合物の好適な置換基には次のものを包含する：（ａ）ＸがＯである。（ｂ）ＸがＣＨ₂である。（ｃ）Ｙは−ＣＯ₂−または−ＰＯ₃−である。（ｄ）Ｒ、Ｒ¹およびＲ²が−Ｈである。（ｅ）Ｒ³およびＲ⁴がおのおの独立に−Ｈ、−ｍ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、 −ｍ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、−ｍ−ハロ、−ｍ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、またはｍ−ハロ置換フェニルである。（ｆ）Ｒ³が独立に−Ｈ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、−ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、ｏ−ハロ、−ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ｏ−フェニルまたはｏ−ハロ置換フェニルである。（ｇ）Ｒ³およびＲ⁴がおのおの独立に−Ｈまたはｍ−フェニルまたはｍ−３− フルオロフェニルである。（ｈ）Ｒ³およびＲ⁴がおのおの独立に−Ｈ、ｏ−フェニルまたはｏ−３−フルオロフェニルである。（ｉ）ｎは４〜５である。式（ＩＩ）で示される化合物の好適な置換基には次のものを包含する：（ａａ）Ｒ¹およびＲ²が−Ｈである。（ｂｂ）Ｒ³およびＲ⁴がおのおの独立に−Ｈ、−ｍ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、 −ｍ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、ｍ−ハロ、−ｍ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、またはｍ−ハロ置換フェニルである。（ｃｃ）Ｒ³が独立に−Ｈ、−ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、−ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルコキシ、ｏ−ハロ、−ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ｏ−フェニルまたはｏ−ハロ置換フェニルである。（ｄｄ）Ｒ³およびＲ⁴がおのおの独立に−Ｈまたはｍ−フェニルまたはｍ−３ −フルオロフェニルである。（ｅｅ）Ｒ³およびＲ⁴がおのおの独立に−Ｈ、ｏ−フェニル、またはｏ−３− フルオロフェニルである。式Ｉで示され、本発明で有用な典型的な別の実例には次のものを包含する：２−（６−カルボキシヘキサン−１−イルオキシ）−４−（３−フェニルフェノキシ）−５−エチルフェニルグリオキサミド。２−（８−カルボキシオクタン−１−イルオキシ）−４−ベンジル−５−ｔ −ブチル−６−プロピルフェニルグリオキサミド・ナトリウム塩。２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（２−メトキシベンジル）−６−クロロフェニルグリオキサミド。２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシベンジル）−６−クロロフェニルグリオキサミド。２−（３−カルボキシプロパン−１−イルオキシ）−４−（２−エチルチオー６−フルオロベンジル）フェニルグリオキサミド。２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３，５−ジフェニル）ベンジル）−６−フェニルグリオキサミド・カリウム塩。２−（３−カルボキシプロパン−１−イルオキシ）−４−（３−フルオロ−５ −フェニル）フェニル−５−プロピルフェニルグリオキサミド。２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロ−５−フェニル）フェニル−５−プロピルフェニルグリオキサミド。２−（２−カルボキシエトキシ）−４−チオフェニル−５−フルオロフェニルグリオキサミド。２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（２，６−ジメチル）フェニル）−フェニルグリオキサミド・カルシウム塩。２−（３−カルボキシプロパン−１−イルオキシ）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）フェニルグリオキサミド。２−（２−カルボエトキシ）−４−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル） −５−ブロモフェニルグリオキサミド。２−（３−カルボキシプロパン−１−イルオキシ）−４−（３−エチルフェニル）−６−メチルフェニルグリオキサミド・マグネシウム塩。２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（２−エチル−６−メトキシ）ベンジル−５，６−ジメチルフェニルグリオキサミド。２−ヒドロキシ−４−（２−エチル−６−メトキシ）ベンジル−５，６−ジメチルフェニルグリオキサミド。２−（２−カルボキエトキシ）−４−（３−メチルチオ−５−フェニル）ベンジルフェニルグリオキサミド。２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３−プロピル−５− クロロ）ベンジル−フェニルグリオキサミド。２−（３−カルボキシプロパン−１−イルオキシ）−４−（５−（３−クロロフェニル）ベンジル−フェニルグリオキサミド。２−（２−カルボキシエトキシ）−４−（３−フェニル−５−フルオロベンジル）フェニルグリオキサミド。２−（３−カルボキシプロパン−１−イルオキシ）−４−（４−メチル）ベンジル−フェニルグリオキサミド。２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（２，３−ジメチル）ベンジルフェニルグリオキサミド。２−ヒドロキシ−４−（２，４−ジメチル）ベンジル−フェニルグリオキサミド。２−（カルボキシメトキシ）−４−（４−プロピル）フェニル−５−メチルフェニルグリオキサミド。２−（２−カルボキシエトキシ）−４−（３−（３−フルオロフェニル）ベンジル−６−ブチルフェニルグリオキサミド・リチウム塩。２−（３−カルボキシプロパン−１−イルオキシ）−４−（３，５−ジエトキシ）ベンジル−５−エチルフェニルグリオキサミド。２−（（３−ジメトキシホスホノイル）プロパン−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミド。２−（２−ホスホノイル）エトキシ−４−ベンジル−５−メチル−６−フルオロフェニルグリオキサミド。２−（ジエトキシホスホノイル）メトキシ−４−ベンジルフェニルグリオキサミド・ナトリウム塩。２−（（３−ホスホノイル）プロパン−１−イルオキシ）−４−（２−メチル）ベンジルフェニルグリオキサミド。２−ヒドロキシ−４−（２−メチル）ベンジルフェニルグリオキサミド。２−（２−ジメトキシホスホノイル）エトキシ−４−（３，５−ジクロロフェニルフェニル）フェニルグリオキサミド。２−（（４−ジエトキシホスホノイル）ブタン−１−イルオキシ）−４−（６ −フェニル）フェニルグリオキサミド。２−（（３−ホスホノイル）プロパン−１−イルオキシ）−４−（２−フルオロ−４−フェニル）フェニルグリオキサミド。２−（ジメトキシホスホノイル）メトキシ−４−フェニル−５−フルオロ−６ −メチルフェニルグリオキサミド。２−（（４−ホスホノイル）ブタン−１−イルオキシ）−４−（２，６−ジメトキシ）フェニル−５−メチルフェニルグリオキサミド・カリウム塩。２−（ホスホノイル）エトキシ−４−（４−プロピル）ベンジル−５−フルオロフェニルグリオキサミド。２−（（４−ジエトキシホスホノイル）ブタン−１−イルオキシ）−４−（３ −（４−フルオロフェニル）ベンジル）−６−メチルフェニルグリオキサミド。２−（ジメトキシホスホノイル）メトキシ−４−（２，６−ジエチルベンジル） −５−メチルフェニルグリオキサミド。２−（メトキシスルホニル）メトキシ−４−（３，５−ジエチル）ベンジルフェニルグリオキサミド。２−スルホニルエトキシ−４−（３−メチルチオ−５−フェニル）ベンジルフェニルグリオキサミド。２−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオ−５−フェニル）ベンジルフェニルグリオキサミド。２−（（４−スルホニル）ブタン−１−イルオキシ）−４−（６−クロロ）フェノキシフェニルグリオキサミド・カルシウム塩。２−（（３−スルホニル）プロパン−１−イルオキシ）−４−ベンジルフェニルグリオキサミド。２−スルホニルエトキシ）−４−（４−（４−フルオロフェニル））ベンジルフェニルグリオキサミド。２−（（３−スルホニル）プロパン−１−イルオキシ）−４−（４−メチル）フエノキシフェニルグリオキサミド。２−（メトキシスルホニル）メトキシ−４−（２，４−ジメチル）ベンジルフェニルグリオキサミド。２−（４−メトキシスルホニル）ブタン−１−イルオキシ−４−（４−プロピル）ベンジル−５−メチルフェニルグリオキサミド。２−（２−エトキシスルホニル）エトキシ−４−（３−（３−フルオロフェニル）フェノキシ−６−ブチルフェニルグリオキサミド。２−ヒドロキシ−４−（３−（３−フルオロフェニル）フェノキシ−６−ブチルフェニルグリオキサミド。２−（（３−メトキシスルホニル）プロパン−１−イルオキシ）−４−（３，５−ジエトキシ）ベンジル−５−エチルフェニルグリオキサミド・マグネシウム塩。２−（（３−カルボキシメトキシ）プロパン−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミド。２−（２−エトキシカルボニル）エトキシ−４−ベンジル−５−メチル−６− フルオロフェニルグリオキサミド。２−（プロポキシカルボニル）メトキシ−４−ベンジルフェニルグリオキサミド。２−（（３−メトキシカルボニル）プロパン−１−イルオキシ）−４−（４− フェニル）フェノキシ−フェニルグリオキサミド。２−（エトキシカルボニル）エトキシ−４−（２，６−ジフルオロフェニルフエニル）フェニルグリオキサミド。２−（（４−メトキシカルボニル）ブタン−１−イルオキシ）−４−（３−フェニル）フェノキシ−５−メチルフェニルグリオキサミド。２−（３−プロポキシカルボニル）プロパン−１−イルオキシ）−４−フェニル−６−エチルフェニルグリオキサミド。２−（メトキシカルボニル）メトキシ−４−フェノキシ−５−フルオロ−６− メチルフェニルグリオキサミド。合成法Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がＨであり、Ｘ、Ｙおよびｎおよびｐが前記と同意義である化合物は次の反応式Ｉに従って製造できる：反応式ＩＲ’は−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。（１）を、たとえばクロロホルムのようなアルキルハライド溶媒中で４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンを触媒に使用して塩化オキサリルとともに還流すると、中間体（２）を得る。フリーデルクラフツ条件下、たとえば塩化アルミニウムのような適当なルイス酸触媒を使用して、化合物（２）を分子内環化すると化合物（３）を形成する。この反応は好ましくは約０℃から室温までの温度で約２４時間進行させる。（３）からアミド（４）へのアミノリシスは濃水酸化アンモニウムでの処理によって遂行できる。化合物（４）のヒドロキシルのアルキル化は、たとえばＢｒ（ＣＨ₂）_nＹのような適当なアルキル化剤での処理によって容易に達成でき、中間体（５）を形成する。ここに、Ｙは−ＣＯ₂Ｒ、−ＰＯ₃Ｒ₂またはＳＯ₃Ｒであり、Ｒは−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキルである。この反応は好ましくは、たとえば炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムのような適当な触媒の存在下、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で行う。（５）からカルボン酸またはスルホン酸または酸塩（６）への変換は、たとえばメタノールのような極性プロトン溶媒中、たとえば水酸化ナトリウム水のような適当な塩基での処理によって遂行してもよい。ｎが２である時にカルボン酸（６）を得るには、アルキル化剤としてブロモアセタールを採用せねばならない。アルキル化された部分（５）を次に水性条件下にジクロム酸ナトリウムで酸化して酸（６）に変換する。Ｙが−ＰＯ₃−である時は酸（６）への変換は、好ましくは塩化メチレンのようなアルキルハライド溶媒中、トリメチルシリルブロミドのような脱アルキル化剤および炭酸カリウムの過剰量を使用し、続いてメタノールでの処理によって行なう。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が水素以外である時は、この製造は次頁の反応式ＩＩに記載するようにして進行させる：反応式ＩＩＲ’は反応式Ｉのものと同意義である。適当なＲ¹、Ｒ²置換フェノール（７）を前記反応式Ｉ、工程ａ〜工程ｂについて記載の操作法に従ってラクトン（８）に変換する。中間体（９）への変換は（２ａ）をたとえば塩酸のような水性の酸と反応させて反応物から塩化アルミニウムを除去させて行う。酸（９）はジメチルホルムアミドを触媒として塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物に変換する。この酸塩化物は、好ましくは真空下に溶媒を除去すると再環化してラクトン（１０）を与える。ラクトン（１０）は前記反応式（Ｉ）、工程（ｃ）に記載のようにして過剰量のアンモニアで処理するとグリオキサミド（１１）に変換される。（１１）をアルキル化はエステル（１２）を与え、これに続いて酸への変換を反応式Ｉ、工程（ｄ）および（ｅ）に略述した操作法に従って遂行する。これとは別に（１０）から（１２）への変換はたとえばジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒中、好ましくは約０℃から２０℃の温度におけるラクトン（１０）のナトリウムアミド処理およびこれに続く適当なアルキルハライドでのアルキル化による一反応容器操作によって遂行できる。中間体および最終生成物は、例えば溶媒の濃縮とそれに続く残渣の水洗、次に例えばクロマトグラフィーまたは再結晶のような通常技術による精製など、通常の技術によって単離および精製してもよい。熟練した専門家はこれら出発物質は購入できるか、または購入できる出発物質から知られている技術によって容易に製造できることを認識することになろう。例えば、Ｘが酸素である時には、出発物質（１）は適当に置換されたフェノールと適当に置換されたフェニルハライドとを、たとえばピリジンのような極性非プロトン溶媒中で過剰量の炭酸カリウムおよび酸化銅の存在下にフェニルハライドをフェノールと還流するウルマン型の反応条件下に結合させてアニソールを得て容易に製造できる。この反応は好ましくはアルゴン中で行い、１時間から４８時間で実質的に完了する。このアニソールの脱メチル化は、たとえば酢酸のような極性プロトン溶媒中、たとえば４０％臭化水素酢酸溶液のようなエーテル切断剤を使用して１時間から２４時間還流して（１）を製造することによって遂行できる。本発明の化合物を製造するために使用する他の反応剤は購入可能である。下記の実施例はさらに本発明の化合物の製法を例示する。本実施例は単なる例示用であって、本発明の範囲をいかなる態様でも限定することを意図するものではない。実施例１から実施例１３まででは次の略号を使用する。ＨＯＡｃは酢酸である。ＨＢｒは臭化水素である。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。ＮａＨＣＯ₃は重炭酸ナトリウムである。Ｎａ₂ＳＯ₄は硫酸ナトリウムである。ＣＨＣｌ₃はクロロホルムである。ＮＨ₄ＯＨは水酸化アンモニウムである。ＨＣＩは塩酸である。ＣｕＯは酸化第二銅（ＩＩ）である。ＭｇＳＯ₄は硫酸マグネシウムである。ＤＡＰは燐酸ジアンモニウムである。ＡｌＣｌ₃は塩化アルミニウムである。Ｋ₂ＣＯ₃は炭酸カリウムである。ＣＨ₂Ｃｌ₂は塩化メチレンである。ＮＨ₃はアンモニアである。ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。ＫＩはヨウ化カリウムである。ＭｅＯＨはメタノールである。ＮａＯＨは水酸化ナトリウムである。ＤＭＡＰはジメチルアミノ（ピリジン）である。実施例１２−（５−カルボキシペンタ−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミドＡ．３−フェノキシアニソールの製造３−メトキシフェノール（２８７.４g，２.３Mol)、ブロモベンゼン３１６.０ g（２.０Mol)、Ｋ₂ＣＯ₃５５２g（４.０Mol)、活性化銅１２.０g（０.１９Mol） (Org.Syn.Coll.Vol.II，p445-6にしたがって製造）、酢酸Cu（II）水和物２.０g (１１mmol)、ＣｕＯ粉末（２.０ｇ，２５mmol)、および硫酸銅２.０g（１３mmol ）を乾燥ピリジン１５００ｍＬに混合した。得られた混合物を還流温度下に３日間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで６ＮのＨＣｌで処理した。エーテルで抽出を行った。集めた有機物を、水、希ＮａＯＨ、および水で洗浄した後、減圧濃縮した。残留物を真空下で蒸留し、１３８〜４０℃／２ｍｍ圧で留出する３−フェノキシアニソール１１９ｇ（収率７５％）を得た。Ｂ．３−フェノキシフェノールの製造３−フェノキシアニソール（８.３ｇ）を、４０％ＨＢｒと１００ｍＬの氷酢酸の混合物５０ｍＬに加えた。得られた混合物を還流温度で４８時間加熱した後、冷却して減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃにとり、水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 、およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、減圧濃縮し、３−フェノキシフェノールを得、さらに精製することなく使用した。Ｃ.３−フェノキシフェニルグリオキシル酸ラクトンの製造ＣＨＣｌ₃３０ｍＬ中で、３−フェノキシフェノールを、塩化オキサリル（６．５ｍＬ，２当量）および０.１ｇのＤＭＡＰ（触媒量）と混合した。混合物を還流温度で１０時間加熱した後、冷却して減圧濃縮した。残留物をジクロロエタン２０ｍＬに溶解し、ジクロロエタン１００ｍＬ中のＡｌＣｌ₃のスラリーに室温で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水に注意深く注ぎ、１時間撹拌して加水分解を起こさせた。塩化メチレンで抽出を行った。集めた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮した後、生成物を黄色の固体（４.１ｇ）として得た。キャラクタリゼーションのため、試料をＣＨ₂Ｃｌ₂／エーテルから再結晶した。融点１３７〜１３９℃。Ｃ₁₄Ｈ₈Ｏ₄の元素分析計算値：Ｃ７０.００，Ｈ３.３６；実測値：Ｃ６９.６５，Ｈ３．４９。Ｍ／Ｚ２４０（Ｍ＋）Ｄ．２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミドの製造Ｃの化合物を、３０ｍＬの濃ＮＨ₄ＯＨおよび水と混合し、室温で撹拌した。３０分後に均一な黄色の溶液ガ得られた。この溶液を、タール状の残留物が形成するまで、濃ＨＣｌで処理した。溶液を残留物から傾斜し、濃ＨＣｌをさらに加えることによりｐＨ１に酸性化した。生成物を吸引濾過により集め、新鮮な水で洗浄した。キャラクタリゼーションのため、試料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶した。融点１４４〜１４６℃。Ｅ．２−（５−カルボキシペンタ−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミドメチルエステルの製造２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミド（０.３ｇ，１．２m mol)を、ＤＭＦ２０ｍＬ中のミネラルオイル中のＮａＨの６０％懸濁液６０ｍｇに加えた。ガスの発生が起こったら、６−メチルブロモヘキサネート０.３ｇを加えた。得られた溶液を加熱し、６０〜６５℃に維持した油浴に浸しながら一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。６／４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルの中圧クロマトグラフィーにより、生成物を白色の結晶性の固体（０.２ｇ；収率４３％）として単離した。Ｆ．２−（５−カルボキシペンタ−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミドの製造上記工程Ｅにおいて製造したエステル（０.２ｇ，０.５２mmol）を、アルゴン雰囲気下で、１ＮＮａＯＨ（０.５２ｍＬ）およびメタノール５ｍＬと混合した。得られた混合物を室温で７日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留した泡状の淡黄色の固体を水に取った。水溶液を酢酸エチルで抽出した後、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。吸引濾過と新鮮な水による洗浄により生成物（３５mg，収率１８％）を得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₆の元素分析計算値：Ｃ６４.６８，Ｈ５.７０，Ｎ３.７７；実測値：Ｃ６４.５０，Ｈ５.７２，Ｎ３.６５。Ｍ／Ｚ３７１（Ｍ＋）実施例２２−（３−カルボキシプロパ−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミド上記実施例１に記載のように標題の化合物を製造した。収率９％、融点１７０〜１７２℃。Ｍ／Ｚ３４３（Ｍ＋）実施例３２−（６−カルボキシヘキサ−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミド上記実施例１に記載のように標題の化合物を製造した。収率６９％。融点１３２〜１３４℃。Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₆の元素分析計算値：Ｃ６５.４４，Ｈ６.０２，Ｎ３.６３；実測値：Ｃ６５.６３，Ｈ６.１３，Ｎ３.３９。実施例４２−（７−カルボキシヘプタ−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミド上記実施例１に記載のように標題の化合物を製造した。収率２４％。融点１１９〜１２１℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₆の元素分析計算値：Ｃ６６.１５，Ｈ６.３１，Ｎ３.５１；実測値：Ｃ６５.８７，Ｈ６.０５，Ｎ３.２５。実施例５２−（４−カルボキシブタ−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミドこの酸のエステル前駆体を、上記の実施例１、工程Ａ〜Ｅに概説した一般的方法によって製造した。エステル（０.１９３ｇ，０.５２mmol)を、アルゴン雰囲気下で、メタノール５ｍＬ中の１.０ＮＮａＯＨ０.５２ｍＬと混合した。室温で混合物を７日間撹拌した後、減圧濃縮して淡黄色の固体（０.１７０ｇ，収率８６％）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＮＯ₆Ｎａ・Ｈ₂Ｏの元素分析計算値：Ｃ５７.４３，Ｈ５.０７，Ｎ３.５２；実測値：Ｃ５７.４３，Ｈ４.９１，Ｎ３.０８。実施例６２−カルボキシメトキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミドナトリウムＡ．２−カルボキシメトキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミドの製造乾燥ＤＭＦ２５ｍＬに、２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミド０.５４ｇ（２mmol）、上記実施例１の工程Ｄの化合物、次いでブロモ酢酸メチル０.２４４ｍＬ（２.２mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃０.３０４ｇ（２.２mmol)、およびＫＩ乾燥粉末２００ｍｇを加えた。混合物を１６時間室温で撹拌し、真空留去した。生成物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、ブラインで洗浄した。溶液を真空留去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−カルボキシメトキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミド０.４６１ｇ（６７％）を油状物として得た。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：３４３.３（Ｍ＋）Ｂ．２−カルボキシメトキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミドナトリウムの製造ＭｅＯＨ２５ｍＬに、上記で製造したグリオキサミド中間体４６０ｍｇ（１．３４mmol）を溶解した。この撹拌した溶液に１ＮＮａＯＨ１.３４ｍＬを加え、加水分解を室温で２４時間続けた。溶媒を真空留去し、後に残留物が残った。これにＥｔＯＡｃを数ｍＬ加えて結晶性の２−カルボキシメトキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミドナトリウム４０２ｍｇ（８９％）を得た。融点１０６ ℃（ｄ）。実施例７２−（２−カルボキシ）エトキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミドＡ．２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミドの製造上記実施例１の工程Ｄの化合物、２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミド０.４４８ｇ（１.７４mmol）を含む撹拌したＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液に、２−（２−ブロモエチル）−１,３−ジオキソラン０．２２５ｇ(１.９１m mol)、ＫＩ乾燥粉末５０ｍｇ、およびＮａＨ（油中５０％）９２ｍｇ（１.９１m mol)を加えた。混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却したブラインでクエンチし、得られた有機層を冷却したブラインで２回洗浄した。Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥した後、真空留去し、生成物を調製用シリカゲルプレート（７５％ＥｔＯＡｃ−２５％ヘキサン）で精製し、２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミド２２０ｍｇ（３５％）を油状物として得た。Ｂ．２−（２−カルボキシエトキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミドの製造アセトン２０ｍＬ中に、上記で製造したジオキソラニルグリオキサミド中間体２２０ｍｇ（０.６２mmol)を溶解した。赤みがかった色が消えるまでＪｏｈｎ’ ｓ酸化試薬を滴加した。溶媒の大部分を真空留去し、反応混合物をＥｔＯＡｃと冷却水の間に分配した。有機層を希炭酸塩とともに振盪し、得られた水層を酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空留去した。生成物をアセトン−ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒混合物（１：１）中に再溶解し、結晶性の２ −カルボキシエトキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミド１５ｍｇ（７. ４％）を得た。融点１４０℃。Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₆の元素分析計算値：Ｃ６２.０１，Ｈ４.５９，Ｎ４.２５；実測値：Ｃ６１.７４，Ｈ４.６４，Ｎ４.１１。実施例８２−（４−カルボキシブタ−１−イルオキシ）−４−（２−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドＡ．３−（２−フェニルフェノキシ）アニソールの製造ピリジン２００ｍＬに、３−メトキシフェノール２６.７ｇ（２１５mmol)、１ −ブロモ−２−フェニルベンゼン５０.０ｇ(２１５mmol)およびＫ₂ＣＯ₃５９．３ｇ(４３０mmol)を加えた。アルゴン下で、混合物を７０℃に加熱し、粉末のＣｕＯ４３.０g(５３８mmol)を加えた。次いで、混合物を激しく撹拌しながら還流温度に７２時間加熱した。冷却した後、濾過し、反応混合物を真空留去した。残留物をＥｔＯＡｃと冷却した希ＨＣＩの間に３回抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、真空留去した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、３−（２−フェニル）フェノキシアニソール５０.９ｇ（８６％）を結晶性の固体として得た。融点５２〜５４℃。Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｏ₂の元素分析計算値：Ｃ８２.５８，Ｈ５.８４，Ｏ１１.５８；実測値：Ｃ８２.７５，Ｈ５.８８，Ｎ１１.４０。Ｂ．３−（２−フェニルフェノキシ）フェノールの製造ＨＯＡｃ２００ｍＬおよび４０％ＨＢｒ８０ｍＬに、上記で製造したアニソール中間体２０ｇ(７２.５mmol)を加えた。混合物を還流温度に６時間加熱した。溶媒の大部分を真空留去し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で振盪した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空留去して３−（２−フェニル）フェノキシフェノール１６ｇ（８５％）を油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋）Ｃ．２−ヒドロキシ−４−（２−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドの製造ＣＨＣｌ₃５０ｍＬに、フェノール中間体２.６２ｇ（１０mmol）、ＤＡＰ１００ｍｇ、および塩化オキサリル２.１ｍＬ（２２mmol)を加えた。混合物を還流温度に１６時間加熱した。溶媒を真空留去し、塩化オキサリル縮合生成物を油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。塩化オキサリル縮合生成物（約１０mmol)を１,２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶解し、５分間かけて氷浴中で冷却した１，２−ジクロロエタン２５ｍＬ中に分散したＡｌＣｌ₃３.９９ｇ（３０mmol）に加えた。２時間後、氷浴をはずし、反応を１時間継続した。反応物を氷浴中に置き、５０ｍＬの濃ＮＨ₄ＯＨを、激しく撹拌しながらこれに加えた。１時間後、反応物を水で希釈して濾過した。濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂でさらに希釈し、分離漏斗中で振盪した。有機層を冷却したＨＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空留去した。生成物をシリカゲルで精製し（最初、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジェント、次いでＥＯＡｃ中２０〜８０％ＭｅＯＨ）、２−ヒドロキシ−４−（２−フェニル）フェノキシフェン −１−イルグリオキサミド２０６ｍｇ（７．８％）を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂から得た結晶分析試料は１００〜１０３℃で融解した。Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＮＯ₄の元素分析計算値：Ｃ７２.０６，Ｈ４.５４，Ｎ４.２０；実測値：Ｃ７２.２６，Ｈ４.６４，Ｎ３.９４。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋）上記のクロマトグラフィーの後の方のフラクションにおいても２−ヒドロキシ −４−（２−フェニル）フェノキシフェナ−１−イル−グリオキシル酸１.１４ｇ（３４％）が結晶性の固体として得られた。融点２０５℃（ｄ）。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋）以下のようにして、このグリオキシル酸を、より望ましいグリオキサミドに変換した：ＣＨ₂Ｃｌ₂２５ｍＬにグリオキシル酸中間体０.８ｇ（２.４mmol)を溶解した。混合物を氷浴中で冷却した後、触媒量のＤＭＦ、次いで塩化オキサリル０.２８ｍＬ(２.９mmol)を加えた。１時間後、氷浴を外し、反応物を室温まで１時間温めた。溶媒を真空留去し、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍＬに再溶解した。撹拌しながら、レクチャーボトルからＮＨ₃を５分間吹き込んだ。反応物を冷却した希ＨＣｌと共に振盪し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空留去した。粗製物をＣＨ₂ Ｃｌ₂−ヘキサンから結晶化し、さらなる２−ヒドロキシ−４−（２−フェニル）フェノキシフェニルグリオキサミド３０３ｍｇ（３８％）を得た。（１７％）、融点１００〜１０３℃。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋）。Ｄ．２−（４−カルボキシメトキシブタ−１−イルオキシ）−４−（２−フェニル）フェノキシフェニルグリオキサミドの製造ヘキサンで洗浄したミネラルオイル中の５０％ＮａＨ６２.４ｍｇ（１.３mmol ）に、乾燥ＤＭＦ５０ｍＬを加え、２−ヒドロキシ−４−（２−フェニル）フェノキシフェニルグリオキサミド０.４０ｇ（１.２mmol）、および１００ｍｇのＫＩ乾燥粉末および４−メチルブロモブタネートを加えた。反応混合物を撹拌し、６０℃で１６時間加熱し、冷却した希ＨＣｌでクエンチし、冷却したブラインでさらに希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を酸性化したブラインで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空留去した。シリカゲルで（ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフィーすると、２−（４−カルボメトキシ）ブトキシ−４−（２−フェニル）フェノキシフェニルグリオキサミド２５４ｍｇ（４７％）が油状物として製造された。Ｅ．２−（４−カルボキシブタ−１−イルオキシ）−４−（２−フェニル）フェノキシフェニルグリオキサミド上記で製造したカルボメトキシ中間体２５４ｍｇ（０.５７mmol）をＭｅＯＨ１０ｍＬ中に撹拌しながら溶解した後、０.５ＮＮａＯＨ１.１４ｍＬを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空留去し、残留物を水で希釈して、４：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで抽出した。水層を希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃと共に振盪した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空留去した。結晶性の２−（４−カルボキシ）ブトキシ−４−（２−フェニル）フェノキシフェニルグリオキサミド１８１ｍｇ（７３％）が得られた。融点１１８〜２０℃。Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₆の元素分析計算値：Ｃ６８.９５，Ｈ５.７９，Ｎ３.２３；実測値：Ｃ６８.９１，Ｈ５.５８，Ｎ３.２２。実施例９２−（４−カルボキシブタ−１−イルオキシ）−４−フェノキシ−５−メチルフェニルグリオキサミドナトリウムＡ．３−ヒドロキシ−４−メチルアニソールの製造ＨＯＡｃ５０ｍＬ中の２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１０. ０ｇ（６５.８mmol）および濃ＨＣｌ５０ｍＬの溶液に、亜鉛末１７.２ｇ（２６３.２ｍｇ atoms）を加えた。混合物を８５〜９０℃に１時間加熱したのち、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ溶液の間で３回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空留去した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、静置して３− ヒドロキシ−４−メチルアニソール２.０ｇ（２２.０％）を油状物として得た。融点３４〜３５℃。Ｂ．４−メチル−３−フェノキシアニソールの製造ピリジン５０ｍＬ中に、上記で製造したヒドロキシアニソール４.１４ｇ（３０mmol）、ブロモベンゼン３.４８ｍＬ（３３mmol）、およびＫ₂ＣＯ₃４.８ｇ（６０mmol）を加えた。アルゴン下、混合物を７０℃に加熱し、粉末のＣｕＯ４. ８ｇ（６０mmol）を加えた。次いで、混合物を、激しく撹拌しながら還流温度に１６時間加熱した。さらにＣｕＯ（４.８ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（３.５ｍＬ，６０mmol）を加え、反応混合物を還流温度で１６時間加熱した。冷却し、濾過した後、反応混合物を真空留去した。残留物をＥｔＯＡｃと冷却したＨＣｌの間で３回抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空留去した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−メチル−３−フェノキシアニソール３．３２ｇ（５１.７％）を油状物として得た。Ｃ．４−メチル−３−フェノキシフェノールの製造ＨＯＡｃ５０ｍＬおよび４０％ＨＢｒ２０ｍＬ中に、上記で製造したメチルアニソール中間体３.２ｇ（１５.０mmol）を加え、混合物を還流温度で１６時間加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で振盪した。生成物を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空留去した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−メチル −３−フェノキシフェノール１.８１ｇ（６０％）を油状物として得た。Ｄ．２−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニルグリオキシル酸の製造ＣＨＣｌ₃１００ｍＬ中に、上記で製造したメチルフェノール中間体１.７０ｇ（８.５mmol）、ＤＡＰ３０ｍｇ、および塩化オキサリル１.７９ｍＬ（１８.７m mol）を加えた。混合物を還流温度に１６時間加熱した。溶媒を真空留去し、塩化オキサリル縮合生成物を油状物として得、これを精製することなく使用した。塩化オキサリル中間体生成物を１,２−ジクロロエタン２.５ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却した１,２−ジクロロエタン１００ｍＬに分散させたＡｌＣｌ₃３.３９ｇ（２５.５mmol）に５分間かけて加えた。１時間後、氷浴を外し、３０分間反応を継続した。反応混合物を、激しく撹拌した３：１のクラッシュアイスと濃ＨＣｌの混合物３００ｍＬに注いだ。有機層を分離し、冷却した希ＨＣｌおよび希Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄した。炭酸塩抽出物を希ＨＣｌで酸性化してＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空留去した後、２−ヒドロキシ−５−メチル−４− フェノキシフェニルグリオキシル酸１.０４ｇ（４５％）が結晶性の固体として得られた。融点８５〜８７℃。Ｅ．２−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニルグリオキサミドの製造ＤＭＦ２，３滴を含むＣＨ₂Ｃｌ₂２５ｍＬに、上記で製造したグリオキシル酸中間体０.８０ｇ（４mmol）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、塩化オキサリル０.４６ｍＬ（４.８mmol）を加えた。１時間後、氷浴を外し、反応を１時間継続させた。溶媒および過剰の塩化オキサリルを真空留去し、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂ ５０ｍＬに再溶解し、氷浴中で冷却した。約５ｍＬのＮＨ₃液を加え、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を冷却した濃ＨＣｌでクエンチし、ブラインおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した後、２−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェノキシフェニルグリオキサミド２２５ｍｇ（２１％）を得た。融点１５８〜６０℃。Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯ₄の元素分析計算値：Ｃ６６.４２，Ｈ４.８３，Ｎ５.１６；実測値：Ｃ６６.０４，Ｈ４.７５，Ｎ４.８２。Ｆ．２−（４−カルボキシメトキシブタ−１−イルオキシ）−４−フェノキシ− ５−メチルフェニルグリオキサミドの製造上記実施例８、工程Ｄに記載したようにして、化合物を製造した。収率＝４７％、油状Ｇ．２−（４−カルボキシブタ−１−イルオキシ）−４−フェノキシ−５−メチルフェニルグリオキサミドの製造上記実施例８、工程Ｄに記載したようにして、標題の化合物を製造した。収率＝７０％、融点２０６〜９℃ 実施例１０２−（３−（二ナトリウムホスホノイル）プロパ−１−イルオキシ）−４−フェノキシフェニルグリオキサミドＡ．２−（３−ジメトキシホスホノ）プロパ−１−イルオキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミドの製造乾燥ＤＭＦ２０ｍＬに、２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミド０．４５７ｇ（１.７８mmol）、（３−ブロモプロパ−１−イル）ジメチルホスホネート０．４１１ｇ(１.７８mmol)、ＫＩ乾燥粉末１００ｍｇ、およびミネラルオイル中の５０％ＮａＨ分散液５７ｍｇ（１.７８mmol）を撹拌しながら加えた。混合物を６℃で１６時間加熱し、冷却し、冷却した希ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃとブラインの間で振盪した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空留去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）に付し、２−（３−ジメトキシホスホノイル）プロパ−１−イルオキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミドを油状物として得た。Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＮＯ₇の元素分析計算値：Ｃ５６.０２，Ｈ５.７３，Ｎ２.６７；実測値：Ｃ５６.０２，Ｈ５.４４，Ｎ２.６７。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：４０７Ｂ．２−（３−（二ナトリウムホスホノイル）プロパ−１−イルオキシ）−４− フェノキシフェニルグリオキサミドの製造ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬ中に、上記で製造したジメチルホスホネート中間体０.３５ｇ、Ｋ₂ＣＯ₃０.９５ｇ（６.８８mmol）、およびトリメシルシリルブロミド０ .９１ｍＬ（６.８８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空留去し、室温でＭｅＯＨ１５ｍＬにより１時間処理した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈して固体を得、これをイオン化カラムのクロマトグラフィー（水中の５〜３０％アセトニトリル）に付した。フラクションを凍結乾燥し、２−（３−二ナトリウムホスホノイル）プロパ−１−イルオキシ−４−フェノキシフェニルグリオキサミド１４０ｍｇ（４３％）を固体として得た。実施例１１２−（４−カルボキシブタ−１−イルオキシ）−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドＡ．３−（３−フェニルフェノキシ）アニソールの製造上記の実施例８、工程ＡおよびＢにおいて使用したＵｌｍａｎｎ条件下で、３ −メトキシフェノール１３.３ｇ（１０７mmol）を、１−ブロモ−３−フェニルベンゼンと縮合させ、シリカゲル（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジェント）で精製した後、３−（３−フェニルフェノキシ）アニソール）１７.８ｇ（６０％）を結晶性の固体として得た。融点４１〜４２℃。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋）Ｂ．３−（３−フェニルフェノキシ）フェノールの製造上記で製造したアニソール誘導体（１７.７ｇ，６４mmol）をＨＯＡｃ／４０％ＨＢｒ中、上記の実施例８、工程Ｃの条件下で脱メチル化し、生成物をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジェント）で精製した後、３−（３−フェニルフェノキシ）フェノール１２.２ｇ（７２％）を得た。Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｏ₂の元素分析計算値：Ｃ８２.４２，Ｈ５.３８，Ｎ１２.２０；実測値：Ｃ８２.１７，Ｈ５.３８，Ｎ１２.４２。Ｃ．２−ヒドロキシ−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキシル酸の製造上記実施例８、工程Ｄと同様に、上記で製造したフェノール中間体（７.４ｇ，３１.４mmol）を塩化オキサリルで処理し、溶媒を除去した後、生成物をＡｌＣｌ₃ に付した。反応混合物を、激しく撹拌しながらクラッシュアイスと濃ＨＣｌの２：１混合物１Ｌに注いでクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈して透明な溶液にし、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。生成物を真空下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製し、２−ヒドロキシ− ４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキシル酸４.３ｇ（４２％）を油状物として得た。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋）Ｄ．２−ヒドロキシ−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキシル酸ラクトンの製造ＣＨ₂Ｃｌ₂１５０ｍＬに、上記で製造したグリオキシル酸４.３ｇ（１２.９mm ol）を加えた。ＤＭＦ１０滴を加えた後、混合物を氷浴で冷却し、塩化オキサリル１.４８ｍＬ（１５．５mmol）を、撹拌した混合物に一度に加えた。３０分後、氷浴を外し、反応を一時間継続させた。反応混合物を真空下で濃縮すると固体が形成し、これを１：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサンで洗浄し、２−ヒドロキシ−４ −（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキシル酸ラクトン３.５ｇを得た。融点５５〜５８℃。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋）Ｅ．２−（４−カルボキシメトキシブタ−１−イルオキシ）−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドの製造乾燥ＤＭＦ５０ｍＬに、撹拌しながら２−ヒドロキシ−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキシル酸ラクトン１.５８ｇ（５mmol）を加えた。氷浴で溶液を冷却し、ナトリウムアミド０.２３４ｇ（６.０mmol）を加えた。１５分後、５−吉草酸メチル０.７８６ｍＬ(５.５mmol)を加え、氷浴を外し、混合物を室温にした。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、冷却した希ＨＣｌでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃと冷却した希ＨＣｌの間で振盪した。有機層を冷却した希ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）に付し、２−（４−カルボメトキシブタ−１−イルオキシ）−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミド０.６８２ｇ（３１％）を油状物として得た。Ｆ．２−（４−カルボキシブタ−１−イルオキシ）−４−（３−フェニル）フェノキシフェニルグリオキサミドの製造上記で製造したグリオキサミド中間体０.６８２ｇ（１.５３mmol）を室温でＭｅＯＨ２０ｍＬ中に溶解した。この溶液に０.５ＮのＮａＯＨ３.０５ｍＬを加えた。１５分間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。結晶を有機層から濾過し、２−（４−カルボキシ）ブトキシ−４− （３−フェニル）フェノキシフェニルグリオキサミド０.４５８ｇ（６９％）を得た。融点９７〜９８℃。実施例１２２−（４−カルボキシペンタ−１−イルオキシ）−４−（２−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドＡ．２−（４−カルボメトキシペンタ−１−イルオキシ）−４−（２−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドの製造上記実施例８、工程Ａ〜Ｄに記載のようにして、化合物を製造した。収率＝６３％、融点７０〜７４℃ Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₆の元素分析計算値：Ｃ７０.２７，Ｈ５.９０，Ｎ３.０４；実測値：Ｃ７２.２６，Ｈ６.３１，Ｎ２.９５。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋）Ｂ．２−（４−カルボキシ）ペントキシ−４−（２−フェニル）フェノキシフェニルグリオキサミドの製造標題の化合物を上記の実施例８、工程Ｅに記載のようにして製造した。収率＝４２％、融点＝９７〜９９℃。Ｃ₂₆Ｈ₂₅ＮＯ₆の元素分析計算値：Ｃ６９.７９，Ｈ５.５３，Ｎ３.１３；実測値：Ｃ６９.５７，Ｈ５.６２，Ｎ３.０６。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋）実施例１３２−（４−カルボキシブタ−１−イルオキシ）−４−フェニルフェニルグリオキサミドＡ．２−ヒドロキシ−４−フェニルフェニルグリオキシル酸ラクトンの製造商業的に入手可能な３−フェニルフェノールを塩化オキサリルで処理し、得られた生成物を、上記実施例１、工程Ｃに記載のようにＡｌＣｌ₃で処理した。ＡｌＣｌ₃処理により得た反応混合物を水でクエンチした後、ＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮し、結晶性の２−ヒドロキシ−４−フェニルフェニルグリオキシル酸ラクトン（８５％）を得た。融点１３１〜３３℃。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋）Ｂ．２−ヒドロキシ−４−フェニルフェニルグリオキサミドの製造上記で製造したラクトン（４.０ｇ，１７.９mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂２００ｍＬに溶解し、過剰のアンモニアガスを５分間に渡り吹き込んだ。反応混合物をブラインと共に振盪し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。冷却すると生成物が結晶化し、２−ヒドロキシ−４−フェニルフェニルグリオキサミド（９３％）が得られた。融点１５０℃（ｄ）。Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｏ₃の元素分析計算値：Ｃ６９.７０，Ｈ４.６０，Ｎ５.８１；実測値：Ｃ６９.７２，Ｈ４.５９，Ｎ５.５７。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋）Ｃ．２−（４−カルボキシメトキシブタ−１−イルオキシ）−４−フェニルフェニルグリオキサミドの製造上記の実施例８、工程Ｄに記載のようにして化合物を製造した。収率＝２８％、融点＝１１９〜２０℃。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋）Ｄ．２−（４−カルボキシブタ−１−イルオキシ）−４−フェニルフェニルグリオキサミドの製造上記の実施例８、工程Ｅに記載のようにして標題の化合物を製造した。収率＝５８％、融点＝１５７〜１５８℃。Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₅の元素分析計算値：Ｃ６６.８５，Ｈ５.６１，Ｎ４.１０；実測値：Ｃ６６.８１，Ｈ５.５９，Ｎ４.１４。質量分析（ＦＤ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋）フェニルグリオキサミド化合物の治療的使用本明細書に記載するフェニルグリオキサミド化合物はアラキドン酸またはアラキドン酸カスケード内のアラキドン酸の下流にある他の活性物質、たとえば５− リポキシゲネース、サイクロオキシゲネース、その他のようなものに対する拮抗剤として作用するのではなく、ヒトのｓＰＬＡ₂を直接的に阻害することによって、原理的にその有益な治療的作用を発揮するものと信じられる。ｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸放出を阻害する本発明方法はｓＰＬＡ₂と式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の治療的有効量とを接触させることを含む。本発明の化合物は敗血症、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリューマチ性関節炎の病理学的影響を緩和するために哺乳類（たとえばヒト）を治療する方法に使用してもよく、この方法には哺乳類に式（Ｉ）で示される化合物を治療的有効量投与することを包含する。「治療的有効量」はｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸放出を阻害してアラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害または防止するために十分な量である。ｓＰＬＡ₂を阻害するために必要な本発明化合物の治療的量は体液の試料を採取して通常の方法でｓＰＬＡ₂含有量を検定することによって容易に決定してもよい。本発明の医薬的製剤前記の通り、本発明の化合物はｓＰＬＡ₂が媒介するたとえばアラキドン酸のような脂肪酸の放出を阻害するために有用である。用語「阻害」は本発明の化合物によるｓＰＬＡ₂が開始する脂肪酸放出の防止または治療的に有意義な低下を意味する。「医薬的に許容される」は担体、希釈剤または添加剤がその製剤にある他の成分と適合し、受容者に対して有害でないことを意味する。一般に、本発明の化合物は最も好ましくは重大な副作用なしに一般的に有益な結果を示す濃度で投与され、また、単回の単位用量としてまたは所望ならばその用量は好都合な副単位に分割して１日に適当な回数で投与してもよい。治療的または予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の特定用量は勿論、例えば投与経路、その患者の年齢、体重および応答、処置すべき病状およびその患者の症状の重症度などを包含するその症例をめぐる特定的状況によって決定するものである。典型的な日用量は本発明の活性化合物の非毒性用量範囲約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重を含有することとなろう。本医薬的製剤は単位用量剤型であるのが好ましい。本単位用量剤型はカプセル剤または錠剤自体であるか、またはこれらの適当な数であることができる。組成物単位用量剤中の活性成分の量は関連する特定の処置に従って、約０．１から約１０００ミリグラムまたはそれ以上に変化または調整してもよい。患者の年齢および病状に依存して用量を常用的に変化させることが必要なこともあることは認識されよう。用量はまた投与経路にも依存する。「慢性」の病状は進行が遅く、長期に継続する悪化を意味する。それ自体として、この病状は診断されたときに処置し、その疾患の経過を通して継続される。「急性」の病状は短期間の増悪とそれに続く回復期である。急性の場合には、症状の初期に化合物を投与し、症状が消失した時に投与を中止する。膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリューマチ性関節炎には急性または慢性の症例がある。そこでこれらの病状の処置では急性および慢性の両型が予期される。一方、敗血症ショックと成人呼吸困難症候群とは急性病状であって、診断された時に処置する。本化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻内投与を含む種々の経路で投与される。本発明の医薬的製剤は本発明のフェニルグリオキサミド化合物の治療的有効量とその医薬的に許容される担体または希釈剤との混和（たとえば混合）によって製造される。本医薬的製剤はよく知られており、容易に入手できる成分を使用して知られている操作法によって製造される。本発明の組成物を製造するには、活性成分を通常担体と混合するか、担体で希釈するか、または担体内に封入するが、この担体はカプセル、分袋、紙またはその他の容器の型であってもよい。担体が希釈剤の役目をする時は、それは固体、半固体または液体物質でもよく、それは基剤の役目をするか、または錠剤、ピル剤、粉末剤、ロゼンジ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳化剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中で）、または軟膏剤の形であってもよく、例えば重量比１０％までの活性化合物を含有できる。好ましくは本発明の化合物は投与の前に製剤化される。医薬的製剤のためにはこの分野で知られている適当な担体はいずれも使用できる。そのような製剤においては、担体は固体、液体または固体および液体の混合物であってもよい。固体剤型製剤には粉剤、錠剤およびカプセル剤を包含する。固体担体は矯味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化材としても作用する物質１種またはそれ以上であることができる。経口投与用の錠剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムのような適当な添加剤を、たとえばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸などの崩壊剤および／または、例えばゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクのような滑沢剤とともに含有してもよい。粉剤では担体は粉砕した固体であって、粉砕した活性成分と混合される。錠剤では活性成分は、必要な結合性能を持つ担体と適当な比率で混合し、所望の形とサイズに打錠する。粉剤および錠剤は本発明の新規化合物である活性成分を、好ましくは約１〜約９９重量％含有する。適当な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオ脂である。無菌液体製剤には懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性成分は、たとえば無菌水、無菌有機溶媒または両者の混合物のような医薬的に許容される担体中に分散または懸濁できる。活性成分は、例えばプロピレングリコール水などの適当な有機溶媒に溶解できることが多い。その他に組成物は粉砕した活性成分を水性の澱粉またはカルボキシメチルセルロース溶液または適当な油状物中に分散させて製造できる。以下の医薬製剤例１から８は例示目的のものであって、いかなる意味でも本発明範囲の限定を意味するものではない。「活性成分」は式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを示す。製剤例１硬質ゼラチンカプセルを次の成分を使用して製造する。量（ｍｇ／カプセル）２−（６−カルボキシヘキサン−１− ２５０イルオキシ）−４−フェノキシフェニル− ５−エチルフェニルグリオキサミド乾燥澱粉２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０ｍｇ製剤例２錠剤を次の成分を使用して製造する。量（ｍｇ／錠剤）２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）− ２５０４−（３，５−ジフェニル）フェニル− ６−メチルフェニルグリオキサミド微結晶セルロース４００二酸化ケイ素１０ステアリン酸５合計６６５ｍｇ各成分を混和して打錠して各６６５ｍｇ重の錠剤を形成する。製剤例３次の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。重量２−（２−カルボキシエトキシ）−４− ０．２５（３−（３−フルオロフェニル）ベンジル− ６−ブチルフェニルグリオキサミドエタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７４．００合計１００．００活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加して −３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量を不銹鋼容器に加えて残りのプロペラントで希釈する。バルブ装置を容器に装着する。製剤例４活性成分各６０ｍｇを含有する錠剤を次の通りに製造する。２−（ジエトキシホスホノイル）メトキシ− ６０ｍｇ４−ベンジルフェニルグリオキサミド澱粉４５ｍｇ微結晶セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（１０％水溶液）４ｍｇカルボキシメチル澱粉ナトリウム４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇタルク１ｍｇ合計１５０ｍｇ活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５メッシュの篩を通して完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、この混合物を次に米局方１４メッシュの篩を通す。こうして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、米局方１８メッシュの篩を通す。カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを予め米局方６０メッシュの篩を通しておき、これを顆粒に添加し、混合後に打錠機で打錠して各１５０ｍｇ重の錠剤を得る。製剤例５活性成分各８０ｍｇを含有するカプセル剤を次の通りに製造する。２−（４−ホスホノイルブタン−１− ８０ｍｇイルオキシ）−４−（２，６−ジメトキシ）フェニルフェニルグリオキサミド澱粉５９ｍｇ微結晶セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ合計２００ｍｇ活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、米局方４５メッシュの篩を通し、硬ゼラチンカプセルに２００ｍｇ量を充填する。製剤例６活性成分各２２５ｍｇを含有する坐剤を次の通りに製造する。２−（４−メトキシスルホニルブタン−１− ２２５ｍｇイルオキシ）−４−（４−プロピル）ベンジル− ５−メチルフェニルグリオキサミド飽和脂肪酸グリセリド２０００ｍｇ合計２２２５ｍｇ活性成分を米局方６０メッシュの篩を通し、予め必要最小限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。混合物を次に公称２ｇ容の坐剤金型に注入して放冷する。製剤例７５ｍＬ用量当り活性成分各５０ｍｇを含有する懸濁剤を次の通りに製造する。２−（３−メトキシカルボニルプロパン−１− ５０ｍｇイルオキシ）−４−（４−フェニル）ベンジルフェニルグリオキサミドカルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇシロップ１．２５ｍＬ安息香酸溶液０．１０ｍＬ矯味剤適量着色剤適量精製水を加えて全量５ｍＬ活性成分を米局方４５メッシュの篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して流動性のペーストとする。安息香酸溶液、矯味剤および着色剤を一部の水に溶解し、撹拌しながら添加する。次に十分量の水を添加して必要な容積とする。製剤例８静脈注射用製剤を次の通りに製造する。２−カルボメトキシメトキシ−４−フェニル−５− １００ｍｇフルオロ−６−メチルフェニルグリオキサミド等張食塩水１０００ｍＬ前記成分を含む溶液は一般に分当り１ｍＬの速度で対象の静脈内に投与する。検定実験検定実験例１以下の呈色検定操作を用いて組換えヒト分泌ホスホリパーゼＡ₂の阻害剤を確認、評価した。ここに記載の検定法は９６ウェルマイクロタイタープレートを用いて試料多数を検索するよう調整したものである。この検定の一般的記載は文献Ｌａｕｒｅ・Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｌｏｒｉ・Ｌ．ＨｕｇｈｅｓとＥｄｗａｒｄ・Ａ．Ｄｅｎｎｉｓ著、「Ａｎａｌｙｓｉｓ・ｏｆ・Ｈｕｍａｎ・Ｓｙｎｏｖｉａｌ・Ｆｌｕｉｄ・Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ・Ａ₂・ｏｎ・Ｓｈｏｒｔ・Ｃｈａｉｎ・Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ・Ｍｉｃｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ・ｏｆ・ａ・Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ・Ａｓｓａｙ・Ｓｕｉｔａｂｌｅ・ｆｏｒ・ａ・Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ・Ｒｅａｄｅｒ（短鎖ホスファチジルコリン混合ミセル上ヒト関節液ホスホリパーゼＡ₂の分析：マイクロタイタープレートリーダーに適する分光学的検定法の開発）」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０４巻：１９０〜１９７頁、１９９２年、にあり、開示を参考のために引用する。試薬：反応緩衝液− ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（１．４７ｇ／Ｌ）ＫＣｌ（７．４５５ｇ／Ｌ）ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）（１ｇ／Ｌ）（シグマ・Ａ−７０３０、Ｓｉｇｍａ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、セントルイス、ＭＯ、ＵＳＡの製品）トリスＨＣｌ（３．９４ｇ／Ｌ）ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整）酵素緩衝液− ０．０５ＮａＯＡｃ・３Ｈ₂Ｏ、ｐＨ４．５０．２ＮａＣｌＤＴＮＢ− ５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸ラセミ体ジヘプタノイルチオ−ＰＣラセミ体の１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリントリトンＸ−１００（商品名）反応緩衝液で、６．２４９ｍｇ／ｍＬに調製したもので、１０μＭに等しい。トリトンＸ−１００（商品名）はポリオキシエチレン非イオン性界面活性剤（３７４７、メリディアンロード、ロックフォード、イリノイ州６１１０１のＰｉｅｒｃｅ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製品）反応混合物− クロロホルム溶液として１００ｍｇ／ｍＬ濃度で供給されるラヤミ体ジヘプタノイルチオＰＣの定容を取って乾固し、１０ミリモルのトリトンＸ−１００（商品名）非イオン性界面活性剤の水溶液に再溶解する。この溶液に反応緩衝液を添加し、次にＤＴＮＢを添加して反応混合物を得る。得られた反応混合物はジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質１ｍｍ、トリトンＸ−１００（商品名）０．２９ｍｍおよび０．１２ｍｍ−ＤＴＮＢをｐＨ７．５の緩衝水溶液中に含有する。検定操作法：１．全ウェルに反応混合物０．２ｍＬを添加する。２．被験化合物１０μＬ（空試験は溶媒）を適当なウェルに添加して２０秒間混合する。３．ｓＰＬＡ₂（１０マイクロリットル）５０ナノグラムを適当なウェルに添加する。４．プレートを４０℃で３０分間インキュベーションする。５．自動プレートリーダーを用いてウェルの吸光度を４０５ナノメートルで測定する。全ての化合物を３回測定した。典型的には最終濃度５μｇ／ｍＬで測定した。４０５ナノメートルでの測定値が非阻害対照の反応と比較して４０％またはそれ以上の阻害を示した時に各化合物は活性であると考えた。４０５ナノメートルでの発色がないことが阻害を証明した。最初に活性を見出された化合物は再検定してその活性を確認し、十分な活性があればＩＣ₅₀値を測定した。典型的にはこのＩＣ₅₀値（下記表Ｉ参照）は被験化合物を順次に２倍希釈して反応物中の最終濃度が４５μｇ／ｍＬから０．３５μｇ／ｍＬの範囲になるようにして決定した。さらに強力な阻害剤ではさらに強度の希釈を要した。全ての場合に非阻害対照の反応に対する阻害剤を含有する酵素反応によって発生した阻害％は４０５ナノメートルで測定した。各試料は３回測定し、得られた値を平均してプロットし、ＩＣ₅₀値を算出した。ＩＣ₅₀値は対数濃度対阻害値を１０％から９０％阻害の範囲でプロットして決定した。本発明の化合物を検定実験例１で試験して、有効なことが見出された。検定実験例２方法：雄性ハートレー株モルモット（５００〜７００ｇ）を頚部脱臼で屠殺、心臓と肺臓とを無傷のまま摘出し、通気（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）クレブス緩衝液に入れた。背側実質組織細片（４×１×２５ｍｍ）を無傷の実質組織セグメント（８×４×２５ｍｍ）から採取し、下肺葉の外側と平行に切断した。肺葉１個から得られた隣接する２個の胸膜細片は単一組織試料を代表するが、これを両端で独立に金属支持棒に結んだ。棒の１本はＧｒａｓｓ社ＦＴ０３Ｃ型力−変位変換装置（キンシー、ＭＡ、米国のＧｒａｓｓ・Ｍｅｄｉｃａｌ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）に結合した。等長張力変化はモニターに表示させ、熱記録紙（マルバーン、ＰＡのＭｏｄｕｌａｒ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）に記録した。組織は全てジャケット付組織浴１０ｍＬに入れて３７℃に維持した。組織浴は連続的に通気し、次の組成の修正クレブス溶液を入れた（ミリモル）：ＮａＣｌ、１１８．２；ＫＣｌ、４．６；ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ、２．５：ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ、１．２；ＮａＨＣＯ₃、２４．８；ＫＨ₂ＰＯ₄、１．Ｏ；およびデキストロース、１０．０。反対側の肺葉から得た胸膜細片を用いて対実験を行った。張力／応答曲線から作製した初期データは休止期張力は８００ｍｇが最適であることを示した。浴液を定期的に交換しながら、この組織を４５分間平衡させた。濃度−応答蓄積曲線：最初に組織にＫＣｌ（４０ｍＭ）を３回作用させて組織の性能を試験して十分な応答を得た。ＫＣｌに対する最大反応を得た後、組織を洗浄し、次の試験の前にベースラインに戻させた。濃度−応答蓄積曲線は胸膜細片から組織浴の作動剤濃度（ｓＰＬＡ₂）は半対数ｌｏｇ₁₀増分で増加させ、一方では組織と接触させたものは前の濃度のままに維持することによって得られた（前記文献１参照）。前の濃度が示す収縮がプラトーに達した後、作動剤濃度を増加させた。各組織から濃度−作用曲線１本を得た。異なる動物から得られる組織間の変動を減少させるために、収縮反応を最終ＫＣｌ作用で得た最大反応に対する百分率で表した。ｓＰＬＡ₂の収縮作用に及ぼす種々の薬剤の効果を研究する時には、化合物とその各基剤を組織に加えて３０分後にｓＰＬＡ₂濃度−応答曲線を測定した。統計的分析：種々の実験から得られたデータを集積し、最大ＫＣｌ応答に対する百分率（平均±標準誤差）として表示した。濃度−応答曲線における薬剤に起因する右向きのシフトを評価するために、Ｗａｕｄ（１９７６年）、等式２６、１６３頁（参考文献２）に記載のものと同様な統計学的非線型モデル法を利用して各曲線を同時に分析した。このモデルには次のパラメータ４種を含む：すなわち各曲線について同じものと仮定される最大組織応答値、曲線の傾斜、対照曲線でのＥＤ₅₀ 、および等価な応答に達するために作動剤を２倍必要とする拮抗剤の濃度ｐＡ₂ である。Ｗａｕｄ（１９７６年）、等式２７、１６４頁（参考文献２）に記載されたものと同様な統計学的非線形モデル法を利用して測定したスキルド（Ｓｃｈｉｌｄ）傾斜は１であった。このスキルド傾斜が１であったことは、このモデルが競合的拮抗の仮定を満足することを示すので、ｐＡ₂は阻害剤の解離定数である見掛けのＫ_Bと解釈してもよい。最大応答値の薬剤に誘導される抑制を評価するために、ｓＰＬＡ₂の応答（１０μｇ／ｍＬ）を薬剤の存在または不在下に測定し、抑制百分率を組織のペアについて算出した。阻害作用の代表例を次の表２に示す。参考文献１−ｖａｎ，Ｊ．Ｍ．著、「Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ・ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ・ｃｕｒｖｅｓ．ＩＩ．Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ・ｆｏｒ・ｔｈｅ・ｍａｋｉｎｇ・ｏｆ・ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ・ｃｕｒｖｅｓ・ｉｎ・ｉｓｏｌａｔｅｄ・ｏｒｇａｎｓ・ａｎｄ・ｔｈｅ・ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ・ｏｆ・ｄｒｕｇ・ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ（蓄積用量−応答曲線・第ＩＩ報：分離器官での用量−応答曲線の作製技術および薬剤パラメータの評価）」、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、１４３巻：２９９〜３３０頁（１９６３年）。参考文献２−Ｗａｕｄ，Ｄ．著、「Ａｎａｌｙｓｉｓ・ｏｆ・ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ・ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ（用量−作用関係の分析）」、Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｇｅｎｅｒａｌ・ａｎｄ・Ｃｅｌｌｕｌａｒ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｎａｒａｈａｓｉ、Ｂｉａｎｃｈｉ編、１巻：１４５〜１７８頁、１９７６年。本発明の化合物を検定実験例２で試験して、有効であることが見出された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１１月１９日（１９９８．１１．１９）【補正内容】請求の範囲１．式（Ｉ）：［式中、Ｘは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−であり、ここにｍは０または１である。Ｙは−ＣＯ₂−、−ＰＯ₃−、−ＳＯ₃−である。Ｒは独立に−Ｈまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ¹およびＲ²はおのおの独立に−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ³およびＲ⁴はおのおの独立に−Ｈ、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたはハロ置換フェニルである。ｎは１〜８である。Ｙが−ＣＯ₂−または−ＳＯ₃−である時には、ｐは１である。Ｙが−ＰＯ₃−である時には、ｐは１または２である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。２．Ｘが酸素であり、Ｙが−ＣＯ₂−であり、ｎが４〜５であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³は−Ｈであり、Ｒ⁴がフェニルまたはハロ置換フェニルである請求項Ｉの化合物。３．２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドである請求項１の式Ｉで示される化合物。４．医薬的に許容される担体または希釈剤とともに請求項１の式Ｉで示される化合物を含有する医薬的製剤。５．式（Ｉ）：［式中、Ｘは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−であり、ここにｍは０または１である。Ｙは−ＣＯ₂−、−ＰＯ₃−、−ＳＯ₃−である。Ｒは独立に−Ｈまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ¹およびＲ²はおのおの独立に−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ³およびＲ⁴はおのおの独立に−Ｈ、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたはハロ置換フェニルである。ｎは１〜８である。Ｙが−ＣＯ₂−または−ＳＯ₃−である時には、ｐは１である。Ｙが−ＰＯ₃−である時には、ｐは１または２である］で示される化合物の医薬的有効量を投与することを包含する、ｓＰＬＡ₂を必要とする哺乳類においてｓＰＬＡ₂を阻害する方法。６．その化合物が２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３ −フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドである請求項５の方法。７．式（Ｉ）：［式中、Ｘは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−であり、ここにｍは０または１である。Ｙは−ＣＯ₂−、−ＰＯ₃−、−ＳＯ₃−である。Ｒは独立に−Ｈまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ¹およびＲ²はおのおの独立に−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ³およびＲ⁴はおのおの独立に−Ｈ、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたはハロ置換フェニルである。ｎは１〜８である。Ｙが−ＣＯ₂−または−ＳＯ₃−である時には、ｐは１である。Ｙが−ＰＯ₃−である時には、ｐは１または２である］で示される化合物の医薬的有効量を投与することを包含する、ｓＰＬＡ₂の選択的阻害を必要とする哺乳類においてｓＰＬＡ₂を選択的に阻害する方法。８．その哺乳類がヒトである請求項７の方法。９．その化合物が２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３ −フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドである請求項７または請求項８の方法。１０．敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリューマチ性関節炎の病理学的影響を緩和する請求項５の方法であって、式Ｉで示される化合物を、ｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸の放出を阻止してアラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害または防止するために十分な量で、その病理学的影響の緩和を必要とする哺乳類に投与することを包含する方法。１１．その哺乳類がヒトである請求項１０の方法。１２．その化合物が２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドである請求項１０または請求項１１の方法。１３．式ＩＩ：［式中、Ｘは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−であり、ここにｍは０または１である。Ｒ¹およびＲ²はおのおの独立に−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。およびＲ³およびＲ⁴はおのおの独立に−Ｈ)、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたはハロ置換フェニルである］で示される化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/08 37/08 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｂ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヘロン，デイビッド・ケイアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、アンドーバー・ロード 5945番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｘは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−であり、ここにｍは０または１である。Ｙは−ＣＯ₂−、−ＰＯ₃−、−ＳＯ₃−である。Ｒは独立に−Ｈまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ¹およびＲ²はおのおの独立に−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。Ｒ³およびＲ⁴はおのおの独立に−Ｈ、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたはハロ置換フェニルである。ｎは１〜８である。Ｙが−ＣＯ₂−または−ＳＯ₃−である時には、ｐは１である。Ｙが−ＰＯ₃−である時には、ｐは１または２である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。２．Ｘが酸素であり、Ｙが−ＣＯ₂−であり、ｎが４〜５であり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³は−Ｈであり、Ｒ⁴がフェニルまたはハロ置換フェニルである請求項Ｉの化合物。３．２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドである請求項１の式Ｉで示される化合物。４．医薬的に許容される担体または希釈剤とともに請求項１の式Ｉで示される化合物を含有する医薬的製剤。５．式Ｉで示される化合物の医薬的有効量を投与することを包含するこの処置を必要とする哺乳類でｓＰＬＡ₂を阻害する方法。６．その化合物が２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３ −フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドである請求項５の方法。７．式Ｉで示される化合物の医薬的有効量を投与することを包含するこの処置を必要とする哺乳類でｓＰＬＡ₂を選択的に阻害する方法。８．その哺乳類がヒトである請求項７の方法。９．その化合物が２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３ −フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドである請求項７または請求項８の方法。１０．この処置を必要とする哺乳類に式Ｉで示される化合物をｓＰＬＡ₂が媒介する脂肪酸の放出を阻止してアラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害または防止するために十分な量で投与することを包含する敗血症ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびリューマチ性関節炎の病理学的影響を緩和する請求項５の方法。１１．その哺乳類がヒトである請求項１０の方法。１２．その化合物が２−（４−カルボキシブタン−１−イルオキシ）−４−（３−フェニルフェノキシ）フェニルグリオキサミドである請求項１０または請求項１１の方法。１３．式ＩＩ：［式中、Ｘは−Ｏ−または−（ＣＨ₂）_m−であり、ここにｍは０または１である。Ｒ¹およびＲ²はおのおの独立に−Ｈ、ハロまたは−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。およびＲ³およびＲ⁴はおのおの独立に−Ｈ、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルチオ、ハロ、フェニルまたはハロ置換フェニルである］で示される化合物。