JP2001504820A

JP2001504820A - インドリルキノンを製造するための合成法およびそれから製造されるモノ―およびビス―インドリルキノン

Info

Publication number: JP2001504820A
Application number: JP52274698A
Authority: JP
Inventors: タン，ペン，シー．; ハリス，ジー．，デイヴィッド
Original assignee: スーゲン，インコーポレーテッド
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1997-11-12
Publication date: 2001-04-10
Also published as: US6750240B2; US6110957A; AU5177098A; EP0959881A1; EP0959881A4; EP0959881B1; ATE305000T1; US5786488A; ES2251035T3; DE69734246T2; US20030060635A1; WO1998020874A1; DE69734246D1; CA2271737A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、インドリルキノンを製造するための新規な合成法に関する。本発明の方法では、溶媒中のインドールとハロ-キノンを金属炭酸塩の存在下で反応させる。本発明はまた、高純度のビス-およびモノ-インドリルキノン並びにそれを含む医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】インドリルキノンを製造するための合成法およびそれから製造されるモノ-およびビス-インドリルキノン１．緒言本発明は、既知インドリルキノンおよび新規インドリルキノンの両方を製造するための新規な合成方法に関する。多くのインドリルキノン、特にアステリキノン（asterriquinones）として知られているインドリルキノンのクラスは、癌のような細胞増殖性疾患の治療に有用性がある。さらに、多くのインドリルキノンは染料として有用であることが知られている。最後に、インドリルキノンは抗真菌特性および抗細菌特性を示すことも知られている。しかしながら、一般に、インドリルキノンは天然の供給源から単離されるものであり、合成によって製造されない。本発明は、インドリルキノンを製造するための合成方法、および該方法を用いて製造される新規な化合物に関する。特に、本発明の方法は、溶媒中にインドールおよびハロ-キノンを含む、金属炭酸塩の存在下での合成反応に関する。これらの方法は、目的とする化合物であるインドリルキノンを製造する直接的かつ簡便な手段を提供する。２．発明の背景 2.1．インドリルキノンの天然供給源からの単離および治療上の有用性インドリルキノンに関する研究上の関心は、Chaetomiumの抽出物が抗生物質としての特性を示した、という初期の観察から高まった。これらの観察をきっかけにして、研究者達が、これらの微生物の培養物からの活性な種の単離を試みようとするようになった。例えば、Brewerらは、Chaetomium cochliodesおよびChaet omium globosumの単離物（isolates）からの紫色顔料［コクリオジノール（coch liodinol）と称された］の単離を開示している[1968,“The Production of Coch liodinol and a Related Metabolite by Chaetomium Species,”Can.J.Microbio l.14:861-866]。Brewerらはまた、コクリオジノールのジアセテート化合物への合成的変換も開示している。同書。さらに、コクリオジノールの抗真菌特性も文書に記載されている(Meilerら，1971,“The Effect of Cochliodinol ,a Metabolite of Chaetomium cochliodes on the Respiration of Microspores of Fusarium oxysporum,”Can.J.Microbiol.17:83-86)。コクリオジノールの構造はJerramらによって1975年に解明された。(1975,“Th e Chemistry of Cochliodinol,a Metabolite of Chaetomium spp.,”Can.J.Chem :53-727-737)。Jerramらは、コクリオジノールの構造を2,5-ジヒドロキシ-3,6- ジ(5'-(2"-メチルブト-Δ²"-エン)-インドリル-3')-シクロヘキサジエン-1,4-ジオンであると報告した。コクリオジノールから種々の他の誘導体（そのジメチルおよびジアセチル類似体を含む）への変換もまた開示した。同書。これらの誘導体の幾つかは、強く色がついており、染料として好適であったが、その他のものは無色であつた。同書。Sekitaは、Chaetomium muroumおよびC.amygdalisporum からのイソコクリオジノールおよびネオコクリオジノールを含む他のビス(3-インドリル)-ジヒドロキシベンゾキノンの単離を開示した(1983,“Isocochliodino l and Neocochliodinol,Bis(indolyl)-benzoquinones from Chaetomium spp.,” Chem.Pharm.Bull.31(9):2998-3001)。コクリオジノールおよびその誘導体の治療への可能性にもかかわらず、これらの化合物の大量生産に適する効率的な方法は依然として実現していない。米国特許第3,917,820号（Brewerら）は、紫色顔料のコクリオジノール、および様々な種類のChaetomiumを好気的条件下で培養することによる該コクリオジノールの製造のための方法を開示している。しかしながら、Brewerの方法は、コクリオジノール製造のための長いインキュベーション時間(２〜８日間)、クロマトグラフィーにより培養物からコクリオジノールの分離を行うためのベンゼン（これは公知の発癌性物質である）の使用を必要とし、わずかな天然の化合物に限られる。さらに、Brewerは、Chaetomiumからのほんの少量（0.75ｇ）のコクリオジノールの単離を開示しているにすぎない。インドール環の窒素が置換されているアステリキノンとして知られている別のクラスのインドリルキノンは、抗腫瘍活性を示すことが示されている。Araiらはアステリキノン系のインドリルキノンのクラスに対して一般名「アステリキノン」を提案した(1981,“Metabolic Products of Aspergillus terreus IV. Metabolites of the Straln IFO 8835.(2)The Isolation and Chemical Structu re of Indolyl Benzoquinone Pigments,”Chem.Pharm.Bull.29(4):961-969)。本明細書中で用いられるように、「アステリキノン」なる用語にはもっと一般的な意昧があり、「インドリルキノン」なる用語と互換的に用いられることに注目すべきである。Yamamotoらは、アステリキノン（すなわち2,5-ビス-[N-(1",1"-ジメチル-2"-プロペニル)インドール-3'-イル]-3,6-ジヒドロキシ-1,4-ベンゾキノン）の抗腫瘍性活性およびその真菌Aspergillus terreusからの単離を開示している(1976,“Antitumor Activity of Asterriquinone,a Metabolic Product fro m Aspergillus terreus,”Gann 67:623-624)。 Araiらは、Aspergillus terreusからの11種の異なる種類のビスインドリル-ジメトキシ-p-ベンゾキノンの単離および特性決定について開示している。同書。幾つかの他のアステリキノンの単離および構造決定も報告されている(Araiら，1 981,“Metabolic Products of Aspergillus terreus VI.Metabolites of the St rain IFO 8835.(3)the Isolation and Chemical Structures of Colorless Meta bolites,”Chem.Pharm.Bull.29(4):1005-1012;Kajiら，1994，“Four New Metab olites of Aspergillus Terreus”,Chem.Pharm.Bull.42(8):1682-1684)。しかしながら、アステリキノンの分離は面倒である。その理由は、Aspergillus抽出物中にはかなり多くの種類の同族の顔料があるためである。さらに、アステリキノンのクロマトグラフィーによる精製は典型的には溶媒として公知の発癌性物質であるベンゼンを用いて行われる。最後に、実際にはこれらの天然供給源からわずかミリグラム単位の量のアステリキノンしか単離されない。これらの抗癌剤としての可能性の観点から、アステリキノンの構造と抗腫瘍活性との関係を決定することについて研究が行われている。例えば、Araiらは、ビスインドリル-ジメトキシ-p-ベンゾキノンの脱メチル化によって得られるヒドロキシルベンゾキノン誘導体がメトキシル誘導体よりも優れた抗腫瘍活性を有することが見出された、という研究を報告した(1981,“Metabolic Products of Aspe rgillus terreus V.Demethylation of Asterriquinones,”Chem.Pharm.Bull.29( 4):991-999)。Shimizuらは、ベンゾキノン部分での遊離ヒドロキシル基の存在、ならびにtert-ペンチル基、イソペンチル基およびこれらの両方のペンチル基の数および位置が、上記化合物の抗腫瘍活性に影響を及ぼすと思われる、と指摘した(1982,“Antitumor Effect and Structure-Activity Relationship of As terriquinone Analogs,”Gann 73:642-648)。より強力なアステリキノン誘導体の開発についての情報を得ようとする試みにおいて、Shimizuらは、アステリキンンの構造−活性の関係についての調査を行い、そこでは、アステリキノンと腫瘍細胞のDNA分子および細胞膜との相互作用から、アステリキノンの抗腫瘍活性における作用機構を調べた(1990,“Interaction of Asterriquinone with Deoxy ribonucleic Acid in Vitro,”Chem.Pharm.Bull.38(9):2617-2619)。アステリキノン誘導体のpKa値とその抗腫瘍活性との間には相関関係が存在することが報告された。同書。最大の抗腫瘍活性が観察されるのは、pKaが６〜７の範囲の化合物においてであった。同書。構造−活性の関係の分析は、天然供給源から単離されたアステリキノンおよび関連化合物の化学的修飾によってより強力な抗腫瘍活性を有する化合物を得ようとする試みにつながった(Shimizuら,1982,“Antitumor Activity of Asterriqui nones from Aspergillus Fungil IV.An Attempt to Modify the Structure of A sterriquinones to Increase the Activity,”Chem.Pharm.Bull.30(5):1896-189 9)。分子中にアジリジニル（aziridinyl）基を有するベンゾキノン誘導体（例えば、マイトマイシンＣ、カルバジルキノンまたは「E39」）は、よく知られている強力な抗癌剤であるが、アステリキノンのベンゾキノン部分の３位および６位における官能基を置き換えることによりその抗腫瘍能は増大しなくなる。同書。同様に、分子へのエチレンイミノ基の導入は抗腫瘍活性を増大させなかった。アステリキノンのジメチルアリル誘導体はエールリッヒ癌（Ehrlichcarclnoma）の腹水および固形腫瘍に対しては中程度の活性を示したが、アリル誘導体はそうではなかった。抗腫瘍活性を増大させるためには、アルキル化によってpKa値を変えるだけでなく、分子に親水性基を導入することも必要であるかもしれないことが示唆された。ごく最近、実証済みの抗腫瘍活性に加えて、アステリキノンおよび幾つかのその誘導体はHIV逆転写酵素の強力な阻害剤であることも示唆されている（Onoら， 1991，“Inhibition of HIV-Reverse Transcriptase Activity by Asterriquino ne and its Analogues,”Biochem.Biophys.Res.Commun.174(1):56-62。 2.2癌およびシグナル伝達上述したように、インドリルキノン類は、癌および他の細胞増殖性疾患を治療するための抗腫瘍剤としての有用性がある。これらの化合物は、細胞の増殖および分化を調節するシグナル伝達経路を妨害することにより腫瘍の増殖を阻止すると考えられる。タンパク質リン酸化は、細胞の増殖および分化を調節するシグナルを担持しているタンパク質を選択的に修飾するために細胞によって用いられる一般的な調節機構である。これらの生化学的修飾を行うタンパク質は、プロテインキナーゼとして知られる一群の酵素である。これらの酵素は、それらがリン酸化の標的とするアミノ酸によってさらに定義される。プロテインキナーゼの１つの群はチロシンキナーゼ(PTK)であり、これは標的タンパク質を該タンパク質のチロシン残基において選択的にリン酸化する。プロテインチロシンキナーゼは、多くの増殖因子受容体および可能性のある癌遺伝子を含むタンパク質の大きなファミリーから構成される。チロシンキナーゼは細胞質非受容体型酵素であり、細胞の分裂、分化および生存のような細胞機能を調節するシグナル伝達経路の重要な成分(key component)として機能する。アダプタータンパク質は、シグナル伝達経路に重要な特有の保存されたペプチドドメイン（SH2および／またはSH3ドメイン、後記）を有する細胞内タンパク質である。そのようなアダプタータンパク質はプロテインチロシンキナーゼ(特に受容体型プロテインチロシンキナーゼ)をRASシグナリング経路のような細胞内シグナリング経路の下流に結合させるように機能する。そのようなアダブタータンパク質は、シグナル伝達タンパク質を細胞膜または細胞区画（subcellular comp artments)内の正確な部位にターゲティングするのに関与し、細胞内でのタンパク質の移動(movement)の調節にも関与し得ると考えられる。チロシンキナーゼおよびアダプター分子によって仲介されるこの細胞への非常に大きな影響のために、これらは新らしい治療用分子の開発にとって魅力的な対象となっている。例えば、HER2のようなチロシンキナーゼの過剰発現は、癌の発症に重要な役割を担い得ること(Slamon,D.J.,ら,1987,Science,235:177-182 )、およびこの酵素の活性をブロックできる抗体は腫瘍の増殖を阻止できること（Drebinら,1988,Oncogene,2:387-394）が知られている。動物モデルにおいて、 Flk-1およびPDGF受容体のようなチロシンキナーゼのシグナル伝達能をブロックすることは、腫瘍の増殖をブロックすることであると示されている(Millauer,B. ら,1994,Nature 367:577；Ueno,H.ら,1991,Science 252:844-848)。アステリキノンのようなインドリルキノンの様々な治療上およびその他の有用性に大きな関心が集まっているにもかかわらず、インドリルキノンの治療活性についての研究、および増大した治療活性を有するインドリルキノンを得るための努力は、これらの化合物のための信頼性の高い供給源がないために制限されている。実際、天然供給源からのインドリルキノンの単離には多段階の工程および操作が必要であり、わずかミリグラム単位の量の目的分子が生産されるにすぎない。さらに、新規なインドリルキノンの活性の評価は必然的に、天然供給源から単離できる既知の化合物の化学修飾より得ることができる化合物に限られている。明らかに、これらの化合物の合成経路は当業界では価値がないであろう。 2.3コクリオジノールの合成インドリルキノンの１つであるコクリオジノールの合成経路はHorcherらによって報告されている。この経路は、コクリオジノールの全合成の場合では複雑で多段階で収率の低いプロセスである(1986,“Totalsynthese des Cochliodinols ”,Liebigs．Ann．Chem．1765.1771)。Horcher法は、酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウムの存在下、乾燥ボックス内での105℃におけるブロマニル(bromanil )（2,3,5,6-テトラブロモ-1,4-キノン）と5-ブロモインドールとの独特のソリッドステート反応を含む。このソリッドステート反応は、約11％の2,5-ジブロモ-5 ,6-ビス(5-ブロモ-3-インドリル)-1,4-キノンを生じる。次に、この2,5-ジブロモ-5,6-ビス(5-ブロモ-3-インドリル)-1,4-キノンをベンズアルコールおよび水酸化ナトリウムで処理して、2,5-ビス（ベンジルオキシ）-3,6-ビス（5-ブロモ- 3-インドリル）-1,4-キノンを45％の収率で得る。次に、この生成物を10％Pd 担持活性炭触媒の存在下で水素ガスと反応させ、続いて無水酢酸（ビリジン中）で処理して、1,2,4,5-テトラアセトキシ-3,6-ビス（5-ブロモ-3-インドリル）ベンゼンを得る。この化合物を、臭化イソペンテニルとテトラカルボニルニッケルとの錯体と反応させることにより、1,2,4,5-テトラアセトキシ-3,6-ビス[5-(3- メチル-2-ブテニル)3-インドリル]ベンゼンを得る。次に、この化合物を水酸化ナトリウムおよび酸素と反応させて、コクリオジノールが得られる。 Horcherらによれば、ブロマニルとある特定の置換インドールとの反応には問題がある。Horcherらは、当初、p-ベンゾキノンと2-メチルインドールとの反応を試みたところ、モノインドールキノンが非常に低収率で得られただけであった、と報告している。ブロマニルと5-(2-メチルブト-2-エン-4-イル)-インドールとを反応させる試みもまた、Horcherによって、脱水素性ブロマニルに対する不飽和側鎖の不安定性のせいでうまくいかなかった、と報告されている。この困難性を克服するために、Horcherはブロマニルを5-(2-メチルブト-2-エン-4-イル) の代わりに5-ブロモインドールと反応させ、その後、合成の最後に2-メチルブト -2-エン-4-イル基を導入したが、これは5,5'-ジブロモ-ビス-インドリルキノンを臭化イソペンテニルとテトラカルボニルニッケルとの錯体と反応させる、という追加の工程を必要とし、この工程によって、臭素原子が2-メチルブト-2-エン- 4-イル基と置き換わる。 Horcherらは、この方法によって、わずかミリグラム単位の量のコクリオジノールが非常に低い総収率で単離されただけであった、と報告している。しかし、 Horcherらは、ブロマニルと5-ブロモインドールとの最初の反応を小さなバッチで行うほど、良好な収率が得られることを示している。このことは、Horcherらの方法がビス-インドリルキノンの大量生産には不適切であることを示唆している。さらに、通常ビス-インドリルキノンの製造に適用する場合には、Horcherらの方法はあまりにも多段階の工程であろうし、おそらくは目的とするインドリルキノンはわずかミリグラム単位の量しか得られないであろう。さらに、これらの方法は、高温および乾燥ボックス内での操作を必要とする。したがって、インドリルキノン類は非常に興味深いものであるにもかかわらず、これらの化合物を得るための実行可能な大量合成経路はない。そこで、当業界では、インドリルキノンを調製に適する量（preparative quantity）で製造するための迅速で効率的な合成方法が必要とされている。さらに、従来では天然供給源からわずかにミリグラムの単位の量でしか入手できなかった既知のインドリルキノンを製造する合成手段が必要とされている。さらに、当業界では、構造−活性の関係がさらに解明でき、かつ新規で、おそらくは治療上より有用なインドリルキノンが開発できるように、構造多種にわたる新規なインドリルキノンを製造するのに容易に操作できる合成方法が必要とされている。３．発明の概要本発明は、極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に、置換または無置換の2,5- ジハロ-1,4-ベンゾキノンを１以上の置換または無置換インドールと反応させることを含むインドリルキノンの合成方法を提供する。一つの実施形態において、本発明は、式Ｉの対称インドリルキノン化合物：〔式中、R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり；R"₁はH、C₁ -C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり；R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_n アルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数、好ましくは1〜7であり、mは0 〜12の整数、好ましくは1〜7である〕を製造する方法を提供する。R₁およびR₂は好ましくはBr、Cl、FまたはHであり、OHが最も好ましくない。この方法は、置換または無置換の2,5-ジハロ-1,4-ベンゾキノン、好ましくは式IIの2,5-ジブロモ- 1,4-ベンゾキノン化合物：〔式中、R₁およびR₂は先に定義した通りである〕を少なくとも１種の式IIIのインドール：〔式中、R"₁およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕と反応させることを含む。この反応は極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に、後述する温和な条件のもとで実施する。この方法はさらに、式Ｉのインドリルキノン化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させて、式IVの化合物：を製造することを含む。さらに、本発明は、R₁およびR₂がBrである式Ｉの化合物を、アルカリ金属水酸化物および式R'OH〔ここでR'は低級アルキルまたはアルキルアリール〕のアルコールと反応させて次式のインドリルキノン化合物：〔式中、R'₁，およびR'₂はそれぞれが独立に低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を製造することを包含する。別の実施形態において、本発明は、式VIの非対称インドリルキノン化合物：〔式中、R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり；R"₁およびR"₂はそれぞれが独立にH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり；R₃〜R₁₂はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、 C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数、好ましくは1〜7であり、mは0〜12の整数、好ましくは1〜7である〕を製造する方法を提供する。R₁およびR₂は好ましくはBr、Cl、FまたはHであり、OHが最も好ましくない。この方法の主要工程は、（a）式IIの置換または無置換の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノン化合物：〔式中、R₁およびR₂は先に定義した通りである〕を１当量の式IIIの第１インドール：〔式中、R"₁およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕と、極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に反応させ、（b）工程(a)の中間生成物を１当量の式VIIの第２インドール：〔式中、R"₂およびR₈〜R₁₂は先に定義した通りである〕と反応させる、ことを含む。両反応とも極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に、後述する温和な条件のもとで実施する。本発明はまた、式VIのインドリルキノン化合物をアルカリ金属水酸化物とさらに反応させて、式VIIIの化合物：〔式中、R"₁、R"₂およびR₃〜R₁₂は先に定義した通りである〕を製造することを包含する。さらに、本発明は、R₁およびR₂がBr、Cl、FまたはIである式VIのインドリルキノンを、アルカリ金属水酸化物および式R'OH〔ここでR'は低級アルキルまたはアルキルアリール〕のアルコールと反応させて、式IXのインドリルキノン化合物：〔式中、R'₁およびR'₂はそれぞれが独立に低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を製造することを包含する。さらに別の実施形態において、本発明は、式Ｘのインドリルキノン化合物：〔式中、R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり；R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプトまたは2-メチルブト-2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数、好ましくは1〜7であり、mは0〜12の整数、好ましくは1〜7である〕を製造する方法を提供する。本発明方法のこの実施形態は、2,3,5,6-テトラブロモ-1,4-ベンゾキノンを少なくとも１種の次式のインドール：〔式中、R"₁およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕と反応させることを含む。この反応は極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下におこなう。この方法はまた、式Ｘのインドリルキノン化合物をアルカリ金属水酸化物とさらに反応させて、次式の化合物：〔式中、R₃〜R₇先に定義した通りである〕を製造することを包含する。さらに、本発明は、式Ｘのインドリルキノン化合物を、アルカリ金属水酸化物および式R' OH〔ここでR'は低級アルキルまたはアルキルアリール〕のアルコールと反応させて、次式のインドリルキノン化合物：〔式中、R'₁およびR'₂はそれぞれが独立に低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を製造することをさらに含む方法を包含する。さらに別の実施形態において、本発明は、式XIVのインドリルキノン化合物：〔式中、R"₁およびR"₂はそれぞれが独立にH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり；R₃〜R₁₂はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂ -C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数、好ましくは1〜7であり、mは0〜12の整数、好ましくは1 〜7である〕を製造する方法を提供する。本発明方法のこの実施形態は、2,3,5,6 -テトラブロモ-1,4-ベンゾキノンを１当量の式IIIの第１インドール：〔式中、R"₁およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕と、極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に反応させ、工程(a)の中間生成物を１当量の式VII２インドール：〔式中、R"₂およびR₈〜R₁₂は先に定義した通りである〕と反応させる、ことを含む。両反応とも極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に、後述する温和な条件のもとで実施する。本発明はまた、式XIVのインドリルキノン化合物をアルカリ金属水酸化物とさらに反応させて、式VIIIの化合物：〔式中、R"₁、R"₂およびR₃〜R₁₂は先に定義した通りである〕を製造することを包含する。さらに、本発明は、R₁およびR₂がBr、Cl、FまたはIである式VIのインドリルキノン化合物を、アルカリ金属水酸化物および式R'OH〔ここでR'は低級アルキルまたはアルキルアリール〕のアルコールと反応させて、式IXのインドリルキノン化合物：〔式中、R'₁およびR'₂はそれぞれが独立に低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を製造することを包含する。さらに別の実施形態において、本発明は、式XIのモノ-インドリルキノン化合物：〔式中、R₁、R₂およびR₃₀はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCOR であり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり；R"₁ はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり；R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_n アルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕を製造する方法を提供する。この方法は、次式の置換または無置換の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノン化合物：〔式中、R₁およびR₂は先に定義した通りである〕を、次式のインドール：〔式中、R"₁およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕１種と反応させることを含む。この反応は極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に実施する。本発明の方法はさらに、式XIのインドリルキノン化合物をアルカリ金属水酸化物とさらに反応させて、次式の化合物：〔式中、R₃₀およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕を製造することを包含する。この方法はさらに、R₁、R₂およびR₃₀がBr、Cl、FまたはIである式XIのインドリルキノン化合物を、アルカリ金属水酸化物と式R'OH〔ここでR'は低級アルキルまたはアルキルアリール〕のアルコールの混合物と反応させて、次式のインドリルキノン化合物：〔式中、R'₁およびR'₂はそれぞれが独立に低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を製造することを包含する。他の実施形態において、本発明はさらに、大量の天然に存在する既知のアステリキノン(asterriquinone)を高純度でかつ高収率で調製する方法を包含する。さらに他の実施形態では、本発明は、大量にかつ高収率で得られ、合成により製造された、高純度の天然アステリキノンに関する。本発明はまた、後述するような、新規なモノインドリルキノン（すなわち、インドール１個のみにより置換された化合物）の製造およびモノインドリルキノン化合物を包含する。本発明の他の特徴および利点は、その好適な実施形態の下記説明および請求の範囲から明らかになろう。４．発明の詳細な説明上記の通り、本発明は興味深い抗腫瘍活性を有するアステリキノン（asterriq uinone）化合物を含む多種多様な種類のインドリルキノンの製造のための合成経路に関する。その結果、本発明は、重要な治療特性を有する天然の化合物を大量（約1グラム以上の量）に、約95％を越える純度で、そして高収率で製造することを可能として、当業に大きく寄与する。大量に利用できることにより、当業者はこれら天然の化合物をより迅速にかつ容易に試験することができる。本発明以前は、かかる化合物は自然供給源から限られた量（例えば、約750mg以下）かつ低純度（例えば、約95％以下）で単離されていた。本発明により、大量を容易に得ることができ、複雑な天然の混合物の精製がなくてすむ。最後に、本発明は天然のインドリルキノンの新規類似体を製造する手段を提供するが、該類似体は天然の化合物より治療活性または他の特性においてずっと興味深いことが判明するかも知れない。更に特定的には、本発明は、インドールとハロキノンの金属炭酸塩の存在下の溶媒ベースの反応を提供する。極性有機溶媒と金属炭酸塩を使うインドールとハロキノンの反応は、限定されるものでないが穏和な温度、短い反応時間および標準／雰囲気圧力を含む穏和な条件下で迅速かつ有効な反応を提供することが発見された。かくして、本発明の方法はインドリルキノンの大規模かつ商業生産によく適している。更に具体的には、本発明は、式IIの2，5-ジハロ-1，4-ベンゾキノンと式IIIのインドールの少なくとも１つとの反応を含むインドリルキノンの製造方法を提供する。１つのインドールを使う場合、式Iの対称のビス-インドリルキノンが生成物として得られる。代わりに、２つの異なるインドールを段階的にまたは同時に添加して、式IVの非対称のビス-インドリルキノンを得ることができる。例えば、非対称ビス-インドリルキノンは、2，5-ジハロ-1，4-ベンゾキノンと約1当量の第一インドール、続いて約1.5当量の第二インドールとの反応により作ることができる。好ましくは、非対称ビス-インドリルキノンの製造は、約3当量の金属炭酸塩の存在下で行われる。他の代替法として、２つ以上のインドールの混合物を出発キノンと反応させて対称および非対称ビス-インドリルキノンの混合物を得ることができる。最後に、約1当量の金属炭酸塩の存在下で、少なくとも１つのインドールからなる1当量を出発キノンへ調節して添加することにより、１つ以上のモノ-インドリルキノンを得ることができる。本発明に有用な好ましい2，5-ジハロ-1，4-キノンは、置換または非置換の式I I［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＢｒ，Ｃｌ，Ｆ，Ｉ，ＯＨ，Ｈまたは−ＯＣＯＲ（式中、Ｒは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである）である］の2，5-ジブロモ-1，4-ベンゾキノンである。代わりに、本発明の方法に、2，5-ジクロロ-、ジフルオロ-またはジヨード-1，4-ベンゾキノンを使うことができる。特に好ましい2，5-ジブロモ-1，4-キノンは2，3，5，6-テトラブロモ-1，4-ベンゾキノンである。本発明で有用なインドールは、1，2，3，4，5，または7位で水素、分岐または非分岐Ｃ₁〜Ｃ_nアルキル、アルキルカルボキシル、Ｃ₂〜Ｃ_mアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2-エン-4-イル（ここで、ｎは０〜12、好ましくは1〜7の整数であり、ｍは０〜12、好ましくは1〜7の整数である）により置換されてよい。好ましくは、本発明で使われるインドールは、２位で置換されている。最も好ましくないインドールは非置換インドールである。本発明で有用な特定のインドールは、アルドリッチ社（Aldrich Chemical Company，Milwaulk ee，WI）のような商業的供給元から入手可能である。代わりに、インドールはヴァーリーら（VerleyおよびBedure，1925，Bull ．Soc．Chim．Fr．(37):190）の方法により環化法を経て製造することができる。どの非求核、非プロトン性溶媒でも、本発明の方法に使うことができる。溶媒の混合物もまた、使うことができる。好ましい溶媒は、不活性または非反応性の極性有機溶媒であり、限定されるものでないが例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）およびテトラヒドロフラン（THF）を含む極性有機溶媒が挙げられる。特に好ましい溶媒はアセトニトリルである。溶媒の容量は反応器の規模に依存し、数ミリリットルから大規模生産で有用な数リットル容積の範囲でよい。反応系濃度は次のとおり決定される。本発明の方法で使われる金属炭酸塩は、反応で形成される臭化水素副生物を洗浄して、2，5-ジハロ-1，4-キノンとインドールとの反応を助けると考えられる。どの金属炭酸塩または金属炭酸塩の混合物を使っても良い；しかし、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよびこれらの混合物が好ましい。特に好ましい金属炭酸塩は、炭酸セシウムである。この方法で使用される金属炭酸塩の量は、ハロキノンに対して約2〜約10当量；好ましくは2〜5当量；最も好ましくは3〜4当量の範囲である。該反応は、約0.1〜約5Ｍ（ハロキノン基準のモル濃度）で進行させるとよい。好ましくは、該反応は約1Ｍの濃度で進行させる。上に述べたように、モノインドリルキノンを生成する反応は、好ましくは約2 当量の金属炭酸塩の存在下で行われる。対称または非対称ビス-インドリルキノンを生成する反応は、好ましくは約3当量の金属炭酸塩の存在下で行われる。本発明の方法によると、2，5-ジハロ-1，4-キノンとインドールとの反応は、約10℃〜約100℃の範囲の温度で進行させることができる。しかし、本発明の特に有利な面は、この反応を有効にするために厳しい条件と高温を必要としないことである。好ましくは、2，5-ジハロ-1，4-キノンの反応は約0℃〜約30℃の範囲の温度で進行させる。更に好ましくは、反応は約室温で進行させる。 2，5-ジハロ-1，4-キノンとインドールとの反応は、窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下で実施することができる；しかし、反応は大気中で進行させることもできる。反応は500psi以下のどの圧力で進行させてもよい；しかし、大気圧で実施することが好ましい。反応時間は、特定の反応物と使用する反応条件によって変化するが、一般的に約2時間〜約72時間であろう。 2，5-ジハロ-1，4-キノンとインドールとの反応後、生成物インドリルキノンは典型的には標準の仕上げ法によって単離される。例えば、粗反応混合物は1Ｎ塩酸で希釈し、続いて酢酸エチルのような有機溶媒で抽出するとよい。典型的には、有機層を食塩水で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。抽出の代わりに、粗反応混合物を簡単に濾過して固体を除去してもよい。溶媒を減圧で除去し、粗残留物を再結晶、フラッシュクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）またはそれらの組合わせにより精製する。好ましくは、残留物をフラッシュクロマトグラフィーおよび／または高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）を使い精製する。好ましい実施様態では、式Iの対称ビス-インドリルキノンは更にアルカリ金属水酸化物と反応させて式IVのビス-インドール-2，5-ジヒドロキシ-1，4-キノンを得る。好ましいアルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、またはそれらの混合物である。好ましくは、この反応をエタノールおよびテトラヒドロフランの混合物中で、濃縮ＫＯＨ水溶液を使い、約85℃の還流温度で、20時間まで実施する。式IVのビス-インドール-2，5-ジヒドロキシ-1，4-キノンは、標準の仕上げおよび精製方法により単離することができる。他の実施様態では、本発明の方法は、式I（式中、Ｒ1およびＲ2はＢｒである）の対称化合物または式VI（式中、Ｒ1およびＲ2はＢｒである）の非対称化合物を、アルカリ金属水酸化物および式Ｒ’ＯＨ（Ｒ’は低級アルキルまたはアルキルアリールである）のアルコールと反応させて、式Ｖの対称インドリルキノリンまたは式XIの非対称インドリルキノンを生成することを含んでなる。本明細書で使われる用語「置換または非置換」とは、問題の基が１以上の所望の置換基で置換可能であることを意味し；例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ，Ｉ、ＮＨ₂ 、ＮＲ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＲ，ＯＨ、ＯＲ、ＳＯ₂、アルキル、アリール、アルキルアリールなどのような水素以外の置換基を使うことができる。逆に、非置換の基はどの置換基も含有しない。本明細書で使われる用語「アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピル、n- ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-アミル、イソアミル、n-ヘキシル、n-オクチルおよびn-デシルのような1〜12個の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し；用語「アルケニル」および「アルキニル」は、ビニル、アリル、プロパルギル、1-メチルビニル、ブト-1-エニル、ブト-2-エニル、ブト-2-イニル、1メチルブト-2-エニル、ペント-1-エニル、ペント-3-エニル、3-メチルブト -1-イニル、1，1-ジメチルアリル、ヘキス-2-エニルおよび1-メチル-1-エチルアリルのような２〜１２個の炭素を有しかつそれぞれ二重または三重結合により不飽和である直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味するために使われ；「アルキルアリール」は、ベンジル、フェネチル、フェノプロピル、1-ベンジルエチル、フェノブチルおよび2-ベンジルプロピルのようなフェニル基により置換された上記アルキル基を意味し；本明細書で使われる用語「アリール」は、芳香族または複素芳香族炭化水素を含む単環または二環の環状基（但し、少なくとも１つの環は芳香族である）を含み；用語「ヒドロキシ-アルキル」は、2-ヒドロキシエチル、2- ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキブチル、1-ヒドロキシブチルおよび6-ヒドロキシヘキシルのような単一ヒドロキシル基により置換された上記アルキル基を意味する。本発明の方法により作ることができる特定の化合物は下の式（XII）により説明される。式のＲ1〜Ｒ12は、式の次に掲げた表Iに記載したもので良い。これら化合物の例示的な製造法が実施例に見られる。本発明の方法により作ることができるモノ-インドリルキノン化合物は、次の式（XI）により記述される。Ｒ1〜Ｒ7およびＲ30は下の表IIに記載したとおりであることができる。以下は、適切なインドールを使う式XIのトリハロ-モノインドリルキノン合成のための一般的な実験方法を示す。上に論じたように、該インドールは市販されており、また、VerleyおよびBedure，1925，Bull.Soc.Chim.Fr.(37):190の方法により製造することができる。 6-(2-フェニルインドール-3-イル)-2，3，5-トリブロモ-1，4-キノン［化合物 (48a)］の製造：磁気攪拌バーおよび乾燥管を備えた25ml丸底フラスコに、2-フェニルインドール（2.28g）、炭酸セシウム（7.69g）、ブロマニル（5g）、およびアセトニトリル（11.8ml）を入れた。混合物を室温で３時間攪拌した後、1N塩酸（150ml）を加え、そして水層を酢酸エチル（300ml）で抽出した。該有機層をブライン（150ml）で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して6-(2.フェニルインドール-3-イル)-2，3，5.トリブロモ-1，4-キノン（1.88g,30％）を青色結晶固体として得た。上記のごとく、表Iおよび表IIの化合物は、例えば抗真菌剤、抗細菌剤、および抗腫瘍剤として治療活性を有する。更に、これらの化合物は染料工業において有用である。実施例本節では、上述の方法の例が単に説明のために提供されるだけであり、これに制限されるものではない。反応物質及び出発物質は、容易に合成されるか又は商業ソースから購入される。実施例１ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン 1）マグネチックスターラーを備え付けた250mlの丸底フラスコに、2-(3-メチル-n-ブチル)インドール(2.95g)、炭酸セシウム(10.3g)、ブロモアニル(3.34g) 及びアセトニトリル(79ml)を入れた。混合物を室温で45時間撹拌した。次に1Ｎ塩酸（250ml）で希釈し、粗混合物を酢酸エチル(500ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、粗残渣をフラッシュシリカのショートプラグに通して濾過し、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、2,5-ジブロモ-3,6-ジ-[2-(3 -メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン(553g,11％)を青色の結晶固体として得た。注釈：反応が、出発化合物のインドール27.2mg、炭酸セシウム95mg、ブロムアニル31mg及びアセトニトリル0.72mlで行われた場合、反応は1.5時間後に終わり、生成物の収率は28％であった。 2）還流冷却器を取り付けた100mlの丸底フラスコ中の、2,5-ジブロモ-3,6-ジ- [2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン(553mg)、エタノール(9 ml)及びテトラヒドロフラン(9ml)の撹拌溶液に、2Ｎ水酸化カリウム水溶液(9ml) を加えた。混合物を85℃で13時間加熱し、次いで1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(15 0ml)で希釈した。混合物を、3:1ヘキサン／酢酸エチル(400ml)で洗浄した。その水層を別に取っておき、その後、有機層をもう１部の1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(150ml)で洗浄し、その後有機層を廃棄した。元の水層と合わせ、6Ｎ塩酸(60m l)を加えて酸性にし、酢酸エチル(300ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100m l)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン 345mg(78％)が赤紫色結晶固体として得られた。 3）2-(3-メチル-n-ブチル)-インドールの製造カルボニルジイミダゾール(65g)を2Ｌの丸底フラスコ中の乾燥ジクロロメタン 500mlに混合し、電磁撹拌した。200mlのジクロロメタンに4-メチル-バレリアン酸を溶解した溶液を45分間かけて滴下して加え、そして混合物をさらに1.25時間撹拌した。100mlのジクロロメタンにo-トルイジン(45g)を溶解した溶液を、約20 分かけて加えた。２時間撹拌した後、混合物を水で洗浄し、その後溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残渣をメタノール150ml及び水75mlと混合し、そして冷凍室に入れた。沈殿物の濾過、水での濾液の希釈、そして沈殿物の再濾過により、減圧乾燥後で75g(94％)のＮ-(2-メチルフェニル)-4-メチルバレルアミドを得て、それ以上の処理をすることなく次の工程で使用した。次の手順はBull. Soc. Chim. Fr.(37):190(1925)に挙げられている。Ｎ-(2-メチルフェニル)-4-メチルバレルアミド(20.5g)、ナトリウムアミド(90％)(11.0g) 及びテトラリン(100ml)を、マグネチックスターラーと還流冷却器を備え付けた5 00mlの丸底フラスコ中に混合し、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、エタノール(10ml)、次いで水(150ml)を加えた。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムの床(pad)を通して濾過し、この溶液をジャケット付10インチ減圧ビグルー管を取り付けた200mlの丸底フラスコに入れた。テトラリンは35〜45℃ ／0.5mmHgで蒸留された。残渣を、４インチビグルー管を取り付けた50mlの丸底フラスコに移し、そして118〜129℃／0.5mmHgでの蒸留により、2-(3-メチル-n- ブチル)-インドール13.１g(70％)を淡黄色固体として得た。実施例２ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジー[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン（大規模）１）マグネチックスターラーを取り付けた250mlの丸底フラスコに、2-(3-メチル-n-ブチル)インドール(30g)、炭酸セシウム(62.6g)、ブロモアニル(27.2g)及びアセトニトリル(64ml)を入れた。この混合物を、室温で20時間撹拌した。次いで、1Ｎ塩酸(500ml)で希釈し、粗混合物を酢酸エチル(1Ｌ)で抽出した。有機層を飽和食塩水(400ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、目的生成物である2,5-ジブロモ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノンと、望ましくない副生物である2,6-ジブロモ-3,5-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノンの1:1の混合物(42.3g、HPLCによる目的生成物の収率は46％)を青色結晶固体として得た。２）還流冷却器を取り付けた1Ｌの３つ口丸底フラスコ中の、2,5-ジブロモ-3, 6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノンと2,6-ジブロモ-3 ,5-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノンの1:1の混合物(4 2.3g)、エタノール(166ml)及びテトラヒドロフラン(166ml)の撹拌溶液に、4Ｎ水酸化カリウム水溶液(166ml)を加えた。その混合物を85℃で10時間加熱し、次いで1Ｎ塩酸(500ml)で希釈した。その混合物を酢酸エチル（1Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水(250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると粗(純度約50％)2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノンが得られ、これはHPLCで精製できる。別の実験において、この粗生成物(純度約50％)約20gをHPLCで精製したところ、97％の純度の2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3 -イル]-1,4-キノン5gが得られた。実施例３ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-(2-n-ブチル-インドール-3-イル)-1,4-キノン本化合物は、出発インドールが2-n-ブチル-インドールという事を除いて、実施例２と同様の方法で合成された。 2-n-ブチル-インドールの製造窒素雰囲気下、トルボレ(Trubore)撹拌機、温度計及び滴下漏斗を取り付けた1 Ｌの３つ口丸底フラスコ中の100mlの乾燥ピリジン及び200mlの乾燥テトラヒドロフランに、o-トルイジン(55g)を混合した。そして、冷却浴中で冷却しながら、バレリルクロライド(60.3g)を１時間かけて滴下した。この混合物を室温でもう１時間撹拌し、その後500gの氷水上に注いだ。沈殿物を、ブフナー漏斗上で水で繰り返し洗浄した。Verley及びBedure,1925,Bull. Soc. Chim. Fr.(37):190に従って、その沈殿物(88.9g,93％)を環化させ、2-n-ブチルインドール(67.4g,84 ％)を淡黄色油状物として得た。実施例４ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-メチル-インドール-3-イル]-1,4-キノン本化合物は、反応時間が24時間という事を除いて、実施例２と同様の方法で合成された。実施例５ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(2-メチルブト-2-エン-4-イル)インドール-3-イル ]1,4-キノン本化合物は、次のようにして合成できる。 2,5-ジアセトキシ-3,6-ジブロモ-1,4-キノン100mg、フィッシャーインドール合成で製造された3-[2-(2-メチルブト-2-エン-4-イル)インドール180mg、無水ジメチルホルムアミド10ml及び粉末炭酸カリウムの混合物を100℃で24時間加熱する。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とで分画する。その後酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。その後、粗生成物をジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒で中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、2,5-ジアセトキシ-3,6-ジ-[2-(2-メチルブト-2-エン-4-イル）インドール-3-イル]1,4-キノン25mgを得る。その後、2,5-ジアセトキシ-3,6-ジ- [2(2-メチルブト-2-エン-4-イル)インドール-3-イル]1,4-キノンを、メタノール中、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解する。上記混合物を酸性にして濾過すると、粗生成物が得られる。さらにエタノール及び水から結晶化すると、標題化合物が得られる。商業的に入手可能な2,4-ジブロモ-3,6-ジヒドロキシ-1,4-キノンから製造できる、3,6-ジブロモ-2,5-ジトリメチルシロキシ-1,4-キノン、3,6-ジブロモ-2,5- ジ-(t-ブチルジメチルシロキシ-1,4-キノン、2,5-ジベンゾキシ-3,6-ジブロモ-1 ,4-キノン、3,6-ジブロモ-2,5-ジイソブチルオキシ-1,4-キノン、2,5-ジベンジルオキシ-3,6-ジブロモ-1,4-キノン、又は、2,5-ジアリオキシカルボニルオキシ-3,6-ジブロモ-1 ,4-キノンのような適切に保護された他のキノン類も出発物質として使用できる。これらの保護基は、希酸、フッ化カリウム又はPd(O)錯体若しくはPd−Ｃ触媒による水素添加等の従来の脱保護法、又はGreen and Wuts(1991,"Protective Gr oups in Organic Synthesis,"John Wily and Son)に記載の方法により除去できる。ピリジン又はジメチルスルホキシド(DMSO)等の他の溶媒も、ジメチルホルムアミドの代わりに使用できる。実施例６ 2,5-ジアセトキシ-3,6-ジ-[2-(2-メチルブト-2-エン-4-イル)インドール-3-イル ]1,4-キノン 2,5-ジアセトキシ-3,6-ジ-[2-(2-メチルブト-2-エン-4-イル)インドール-3-イル]1,4-キノンは、実施例５と同様にして製造する。実施例７ 2,5-ジアセトキシ-3,6-ジ-[2(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]1,4-キノン 2,5-ジアセトキシ-3,6-ジ-[2-(2-メチルブト-2-エン-4-イル)インドール-3-イル]1,4-キノンを、5％のPd−Ｃ触媒を用いてメタノール中、１気圧の水素のもとで水素化を行うことにより標題の化合物を得た。実施例８ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例５に記載されているのと同様にして、2,5-ジアセトキシ-3,6-ジ-[2-(3- メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]1,4-キノンの塩基加水分解を行うことにより標題化合物を得た。以下の化合物は、実施例5〜8に記載されているのと同様の条件下で、2,5-ジブロモ-3,6-ジヒドロキシ-1,4-キノン又は2,3,5,6-テトラブロモキノンのどちらかを出発化合物として使用して製造する。実施例９ 3,6-ジ-[5-(ブロモ)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノン実施例10 3,6-ジ-[2-(アリル)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノン実施例11 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(n-プロピル)インドール-3-イル]1,4-キノン本化合物は、実施例５から８に記載されているのと同様の条件下で製造した。実施例12 3,6-ジ-[2-(アミノカルボニル)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノン実施例13 2,5-ジアセトキシ-3,6-ジ-[2-(アミノカルボニル)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例14 3,6-ジ-[2-アリルインドール-3-イル]-2,5-ジベンゾイルオキシ-1,4-キノン実施例15 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(シアノ)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例16 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[4-(メトキシカルボニル)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例17 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[5,7-(ジメトキシ)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例18 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[4,7-(ジメトキシ)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例19 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[5-(ニトロ)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例20 3,6-ジ-[4(4-クロロベンゾイルアミノ)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1 ,4-キノン実施例21 3,6-ジ-[2-(4-クロロフェニル)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノン実施例22 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(4-フルオロフェニル)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例23 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[4,6-(ジメトキシ)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例24 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(5ヒドロキシ-6-メトキシ)インドール-3-イル]1,4 -キノン実施例25 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[4-(シアノ)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例26 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[5-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル )インドール-3-イル]1,4-キノン実施例27 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(4-トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル )インドール-3-イル]1,4-キノン実施例28 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(エチル)インドール-3-イル]1,4-キノン本化合物は、実施例5〜8に記載されているのと同様の条件下で製造した。実施例29 3,6-ジ-[2-(5-ブロモ6-ニトロ)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノン実施例30 2,5-ジメトキシ-3,6-ジ-[2-(2-メチルブト-2-エン-4-イル)インドール-3-イル]1 ,4-キノン実施例５の化合物を、ジメチルホルムアミド中、ヨウ化メチル及び炭酸カリウムでメチル化して、次いで精製することにより標題化合物を得る。本化合物は、 2,5-ジブロモ-3,6-ジ[2-(2-メチルブト-2-エン-4-イル)インドール-3-イル]1,4- キノンを、粉末炭酸カリウムの存在下、メタノール中で加熱することによっても製造できる。実施例31 2,5-ジメトキシ-3,6-ジ-[2(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]1,4-キノン実施例３と同様の条件下で、実施例30の化合物の水素化を行うことにより標題化合物を得た。実施例３２ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル)-1,4-キノンの製造 2-(3-メチル-n-ブチル)インドール（400mg）、ブロモアニル（431mg）および炭酸カリウム（703mg）を含む、マグネティック攪拌棒を備えたガラス管に、ジメチルホルムアミド（10ml）を加えた。混合物を室温で40時間攪拌した。１Ｎの塩酸（100ml）で希釈した後、粗混合物を酢酸エチル（200ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、粗残渣をフラッシュシリカのショートプラグで濾過し、、30％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、2,5- ジブロモ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン（40m g、７％）を青色結晶固体として得た。メタノール（1.5ml）に2,5-ジブロモ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン（40mg）を溶かした溶液に、攪拌しながら、２Ｎの水酸化ナトリウムメタノール溶液（0.251ml）を加えた。溶液を室温で24時間攪拌した後、水（50ml）で希釈した。生成物を酢酸エチル（100ml）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し（50ml）、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することによって、2,5-メトキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン（30mg、90％）を黄色結晶固体として得た。エタノール（2ml）に2,5-ジメトキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン（9mg）を加えた溶液に、攪拌しながら、１Ｎの水酸化カリウム水溶液（1ml）を加えた。混合物を85℃で3.5時間加熱し、次いで１Ｎ塩酸（25ml）で希釈した。生成物を酢酸エチル（50ml）で抽出し、飽和食塩水（25 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することによって、2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4 -キノン（8mg）を赤褐色結晶固体として得た。３２ａ）2-(2-メチル-1-ブテン-4-イル)インドールの製造ジエチルエーテル（76ml）に2-メチルインドール（１ｇ）を溶かした溶液に、攪拌しながら、窒素下で、ヘキサン（14.3ml）にn-ブチルリチウムを溶かした1. 6M溶液を注射器を用いてゆっくり滴下することにより加えた。次いで、カリウム tert-ブトキシド（1.711g）を加えると、明黄色の混合物が生じた。室温にて窒素下で50分間攪拌した後、混合物を−78℃に冷却し、その上に3-ブロモ-2-メチルプロペン（1.54ml）を注射器を用いて滴下して、赤橙色溶液を得た。反応混合物を−78℃で２時間攪拌し、次いで水（10ml）で反応を停止させた。室温まで温めた後、水（150ml）および１Ｎ塩酸（1ml）を加えて反応混合物を中和した。混合物を酢酸エチル（250ml）で抽出して、有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、2-（2- メチル-1-ブテン-4-イル）インドール（664mg、47％）を蝋状の黄色固体として得た。３２ｂ）このインドールは、実施例１の方法によって合成するのが好ましい。しかしながら、このインドールは下記のようにして製造できる： 2-(3-メチル-n-ブチル)インドールの製造窒素気流下、３つ口丸底フラスコに５％パラジウム触媒担持活性炭（771mg）を入れた。エタノール（36ml）に2-(2-メチル-1-ブテン-4-イル）インドール（67 1mg）を溶かした溶液をフラスコに加え、排気および水素充填を２回行った。混合物を水素下（１気圧）で２時間激しく攪拌した後、セライトの床を通して濾過した。溶媒を減圧下で留去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって2-(3-メチル-n-ブチル)インドール（400mg、59％）を黄色結晶固体として得た。実施例３３ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(メチル)インドール-3-イル]-1,4-キノンの製造本化合物は、好ましくは、出発インドールとして2-メチルインドールを用いて実施例２の方法によって合成される。しかしながら、本化合物は、出発インドールとして2-メチルインドールを用いて実施例３２の方法によっても製造できる。実施例３４ 3,6-ジ-(2-エチルインドール-3-イル)-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノンの製造本化合物は、好ましくは、出発インドールとして2-エチルインドールを用いて実施例２の方法によって合成される。しかしながら、本化合物は、出発インドールとして2-エチルインドールを用いて実施例３２の方法によっても製造できる。 2-エチルインドールの製造：アルキル化剤としてヨウ化メチルを用いて３２ａ）を参照されたい。実施例３５ 3,6-ジ-(2-ブチルインドール-3-イル)2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノンの製造：本化合物は、好ましくは、出発インドールとして2-ブチルインドールを用いて実施例２の方法によって合成される。2-ブチルインドールの調製：実施例３を参照されたい。しかしながら、本化合物は、出発インドールとして2-ブチルインドールを用いて実施例３２の方法によっても製造できる。2-(ブト-1-エン-4-イル)インドールの製造：アルキル化剤として臭化アリルを用いて３２ａ）を参照されたい。2-ブチルインドールの調製：出発物質として2-(ブト-1-エン-4-イル)インドールを用いて３２ｂ）を参照されたい。実施例３６ 3,6-ジ-[2-(ブト-1-エン-4-イル)インドール-3-イル)2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノンの製造本化合物は、好ましくは、実施例２の方法によって合成されるが、出発インドールとして2-(ブト-1-エン-4-イル)インドールを用いて実施例３２の方法によっても製造できる。実施例３７ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(4-メチル-n-ペンチル)インドール-3-イル]-1,4- キノンの製造：本化合物は、好ましくは、実施例２の方法によって合成されるが、出発インドールとして2-(4-メチル-n-ペンチル)インドールを用いて実施例３２によっても製造できる。2-(2-メチル-2-ペンテン-5-イル)インドールの製造：出発酸として5-メチルヘキサン酸を用いて実施例１を参照されたい。このインドールは、アルキル化試薬として4-ブロモ-2-メチル-2-ブテンを用いて実施例３２ａ）によっても製造できる。2-(4-メチル-n-ペンチル)インドールの製造：出発物質として2-(2-メチル-2-ペンテン-5-イル)インドールを用いて３２ｂ）を参照されたい。実施例３８ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(2-フェニルエチル)インドール-3-イル]-1,4-キノンの製造：本化合物は、好ましくは、実施例２の方法によって合成されるが、出発インドールとして2-(2-フェニルエチル)インドールを用いて実施例３２によっても製造できる。2-(2-フェニルエチル)インドールの製造：出発酸塩化物として 3-フェニルプロピオニルクロリドを用いて実施例３を参照されたい。このインドールは、アルキル化剤として臭化ベンジルを用いて実施例３２ａ）によっても製造できる。実施例３９ 2,5-ジヒドロキシ-6-（インドール-3-イル）-3-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノンの製造この合成は、2-(3-メチル-n-ブチル)インドールを、ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウムの存在下で２当量のブロモアニルで処理した後、実施例３２と同様にワークアップ(workup)および精製することによって行われる。その結果生じたモノインドール付加物を、任意に、上記と同じ条件下で２当量のインドールで処理することによりビス−インドール生成物が得られる。実施例４０ 3,6-ジ-(5-カルボキシ-2-エチルインドール-3-イル)-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノンの製造：出発インドールとして5-カルボキシ-2-エチルインドールを用いて実施例３２を参照されたい。5-カルボキシ-2-エチルインドールの製造：出発化合物として4-アミノ-3-メチルベンゾエートおよびプロピオニルクロリドを用いて実施例３を参照されたい。メチルエステルを、環化のワークアップで加水分解することより5-カルボキシ-2-エチルインドールが得られる。また、この合成は、5-クロロ-2-メチルインドールから出発して行ってもよく、これはメチルインドールでアルキル化される。生成物クロロインドールをそのグリニャール種に転化して、二酸化炭素に曝して合成を終了させる。実施例４１ 3,6-ジ-[5-カルボキシ-2-(n-プロピル)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1 ,4-キノンの製造：出発インドールとして5-カルボキシ-2-プロピルインドールを用いて実施例３２を参照されたい。5-カルボキシ-2-プロピルインドールの製造：o-トルイジンの代わりにメチル4-アミノ-3-メチル-ベンゾエートを用いて実施例１を参照するか、またはアルキル化剤としてヨウ化エチルを用いて４０を参照されたい。実施例４２ 3,6-ジ-[5-カルボキシ-2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノンの製造：出発インドールとして5-カルボキシ-2-(3-メチル-n-ブチル)インドールを用いて実施例３２を参照されたい。5-カルボキシ-2-(2-メチル-1-ブテン-4-イル)インドールの製造：アルキル化剤として3-ブロモ-2-メチルプロペンを用いて４０を参照されたい。5-カルボキシ-2-(3-メチル-n-ブチル)インドールの製造：o-トルイジンの代わりにメチル4-アミノ-3-メチル-ベンゾエートを用いて実施例１を参照するか、または出発物質として5-カルボキシ-2-(2-メチル-1-ブテン-4-イル)インドールを用いて実施例３２ｂ）を参照されたい。実施例４３ 3,6-ジ-[2-(4-カルボキシ-n-ブチル)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1, 4-キノンの製造：出発インドールとして2-(4-カルボキシ-n-ブチル)インドールを用いて実施例３２を参照されたい。2-(4-カルボキシ-3-ブテン-1-イル)インドールの製造：アルキル化剤として、4-ブロモ-2-ブテン酸を用いて３２ａ）を参照されたい。2-(4-カルボキシ-n-ブチル)インドールの製造：酸塩化物としてメチルアジピルクロリドを用いて実施例３を参照されたい。メチルエステルは環化ワークアップで加水分解されて生成物カルボキシインドールが得られた。また、出発物質として2-(4-カルボキシ-3-ブテン-1-イル)インドールを用いて実施例３２ｂ）を参照されたい。実施例４４ 3-[5-カルボキシ-2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ -6-（インドール-3-イル）-1,4-キノンの製造第１工程で5-カルボキシ-2-(3-メチル-n-ブチル)インドールを用いて実施例３９を参照されたい。実施例４５ 3,6-ジ-(5-アミノ-2-エチルインドール-3-イル)-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノンの製造出発インドールとして5-アミノ-2-エチルインドールを用いて実施例３２を参照されたい。5-アミノ-2-エチルインドールの製造：2-メチル-4-ニトロアニリンおよびプロピオニルクロリドを用いて5-ニトロ-2-エチルインドールを得る実施例３を参照されたい。5-ニトロ-2-エチルインドールは、３２ｂ）のように接触水素化を用いて目的のアミノ化合物に還元される。また、この合成は、Chem ．Lett．(7):1125-1128(1991)に引用されたものと同様の硝酸ナトリウムおよび硫酸を用いて2-エチルインドールの標準ニトロ化により行うことができる。その結果生じる5-ニトロ-2-エチルインドールは、３２ｂ）のような接触水素化を用いて目的のアミノ化合物に還元される。実施例４６ 3,6-ジ-[5-アミノ-2-(n-プロピル)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1,4- キノンの製造出発インドールとして5-アミノ-2-(n-プロピル）インドールを用いて実施例３２を参照されたい。5-アミノ-2-(n-プロピル)インドールの製造：ブチリルクロリドを用いて実施例４５を参照されたい。また、2-n-プロピルインドールを用いて実施例４５に引用されたChem ．Lett．(7):1125-1128(1991)に引用されている合成を参照されたい。実施例４７ 3,6-ジ-[5-アミノ-2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノンの製造出発インドールとして5-アミノ-2-(3-メチル-n-ブチル)インドールを用いて実施例３２を参照されたい。5-アミノ-2-(3-メチル-n-ブチル)インドールの調製： o-トルイジンの代わりに2-メチル-4-ニトロアニリンを用いて実施例１を参照されたい。その結果生じた5-ニトロ-2-(3-メチル-n-ブチル)インドールは３２ｂのように目的のアミノ酸化合物に還元される。また、合成は、2-(3-メチル-n-ブチル)インドールを用いて実施例４５にしたがって行うことができる。実施例４８ 2,5-ジアセトキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノンの製造この合成は、ピリジンの存在下で2,5-ヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル）インドール-3-イル］-1,4-キノンを無水酢酸で処理することによって行われた。実施例４９ 3,6-ジ-[2-エチル-5-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)インドール-3-イル]- 2,5-ジヒドロキシ-1,4-キノンの製造出発インドールとして2-エチル-5-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)インドールを用いて実施例３２を参照されたい。2-エチル-5-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)インドールの製造：上記化合物は、5-アミノ-2-エチルインドールをトリエチルアミンの存在下でp-トルエンスルホニルクロリドで処理することによって合成される。実施例５０ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[5-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)-2-(n-プロピル)インドール-3-イル]-1,4-キノンの製造出発インドールとして5-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)-2-(n-プロピル )インドールを用いて実施例３２を参照されたい。5-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)-2-(n-プロピル)インドールの製造：5-アミノ-2-プロピルインドールを用いて４９を参照されたい。実施例５１ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)-5-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)インドール-3-イル]-1,4-キノンの製造出発インドールとして2-(3-メチル-n-ブチル)-5-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)インドールを用いて実施例３２を参照されたい。2-(3-メチル-n-ブチル)-5-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)インドールの製造：5-アミノ-2-(3- メチル-n-ブチル)インドールを用いて４９を参照されたい。実施例５２ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(2-メチルブト-1-エン-4-イル)インドール-3-イル ]-1,4-キノンの製造出発インドールとして2-(2-メチルブト-1-エン-4-イル)インドールを用いて実施例３２を参照されたい。実施例５３ 2,5-ジヒドロキシ-2,6-ジ-[2-(2-メチルペント-2-エン-5-イル)インドール-3-イル]-1,4-キノン実施例５４ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-(2-フェニルインドール-3-イル)-1,4-キノン：出発インドールとして2-フェニルインドールを用いて実施例２を参照されたい。実施例５５ 2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-(2-カルボキシインドール-3-イル)-1,4-キノン実施例５６ 3-(2-カルボキシインドール-3-イル)-2,5-ジヒドロキシ-6-(2-メチルインドール -3-イル)-1,4-キノンの製造：１）10mlのねじ込みキャップガラス管に、ブロモアニル（１ｇ）、炭酸セシウム（2.3ｇ）、エチルインドール-2-カルボキシレート（446mg）、およびアセトニトリル（2.36ml）を入れた。混合物を室温で３時間攪拌した後、モノ−インドリルキノン6-(2-エチルカルボキシインドール-3-イル)-2,3,5-トリブロモ-1,4-キノンの生成中、2-メチルインドール（464mg）を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、その後１Ｎ塩酸（100ml）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（200 ml）。有機層を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、2,5-ジブロモ-3-(2-エチルカルボキシインドール-3-イル)-6-(2-メチルインドール-3-イル)-1,4-キノン（0.37ｇ）を青色結晶固体として得た。一方、モノ−インドリルキノン6-(2-エチルカルボキシインドール-3-イル)-2,3,5-トリブロモ-1,4-キノンを別個に単離して、その他のインドールとのさらなる反応に用いることができる。２）2,5-ジブロモ-3-(2-エチルカルボキシインドール-3-イル)-6-(2-メチルインドール-3-イル)-1,4-キノン（0.37ｇ）、エタノール（1.6ml）、及びテトラヒドロフラン（1.6ml）の溶液に、攪拌しながら、４Ｎの水酸化カリウム水溶液（1.6 ml）を加えた。混合物を85℃で10時間加熱した後、１Ｎ塩酸（75ml）で希釈した。混合物を酢酸エチル（150ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（75ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、3-(2-カルボキシインドール-3-イル)-2,5-ジヒドロキシ-6-(2-メチルインドール-3-イル)-1,4- キノン（0.258ｇ）を赤褐色結晶固体として得た。実施例５７ 2,5-ジヒドロキシ-6-(2-メチルインドール-3-イル)-3-(2-フェニルインドール-3 -イル)-1,4-キノンの製造。本化合物は、実施例５６の製造にしたがって製造された。２つのインドール化合物を加える順序は問題ではなく、同じ生成物が得られる。実施例５８ 2,5-ジヒドロキシ-6-[2-(3-メチル-n-ブチル)]インドール-3-イル］-3-(2-フェニルインドール-3-イル)-1,4-キノンの製造。この化合物は、実施例５６の手順にしたがって製造した。実施例５７のように、二つのインドールの添加順序は問題ではない。実施例５９ 6-[2-(n-ブチル)-インドール-3-イル]-3-(2-カルボキシインドール-3-イル)-2,5 -ジヒドロイキシ-1,4-キノンの製造。本化合物は、実施例５６の手順にしたがって製造した。実施例６０ 3-(2-カルボキシインドール-3-イル)-2,5-ジヒドロキシ-6-[2-(n-プロピル)-インドール-3-イル]-1,4-キノンの製造。この化合物は、実施例５６の手順にしたがって製造した。実施例６１ 3,6-ジ(6-カルボキシ-2-n-プロピルインドール-3-イル)-2,5-ジヒドロキシ-1,4- キノンの製造：出発インドールとして6-カルボキシ-2-n-プロピルインドールを用いて実施例２を参照されたい。6-カルボキシ-2-n-プロピルインドールの製造：出発化合物としてメチル3-アミノ-4-メチルベンゾエート及びブチリルクロリドを用いて実施例３を参照されたい。メチルエステルを環化のワークアップで加水分解して、6-カルボキシ-2-n-プロピルインドールを得た。６．インドリルキノンの製剤化と使用本明細書で開示する化合物は、とりわけ、PTK／アダプタータンパク質相互作用を含む細胞増殖性疾患を治療または改善するのに治療上有効な投与量において、有用性を有する。本発明に従い製造される化合物は、キナーゼ活性を阻害する化合物の能力またはPTK／アダプタータンパク質複合体を分解する化合物の能力を測定するための種々の方法によって試験することができる。 PTKを含む細胞に作用する化合物をスクリーニングするのに現今使用される任意のアッセイを使用することができる。一般に、そのようなアッセイは、PTKを発現する細胞を試験物質にさらすことおよび、（ａ）試験物質にさらされていない対照細胞と比べたときの、細胞培養物中の表現型の変化を得点につけるか、（ｂ）細胞溶解物を生化学的に分析して、チロシンホスホリル化タンパク質のレベルおよび／または同一性を評価することを含む。普通の手法は、リガンドおよび放射性標識されたホスフェートとともに細胞をインキュベートすること、細胞を溶解すること、１次元または２次元でのＳＤＳ −ポリアクリルアミドゲル（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）技術を用いて細胞溶解物の細胞性タンパク質成分を分離すること、およびＸ線フィルムを露光することによってホスホリル化されたタンパク質の存在を検出することを含む。同様の手法において、ホスホリル化されたタンパク質は、イムノブロッティング法によって検出され、この場合には、検出されるホスフェートは放射性標識されていない。その代わり、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離された細胞性成分は、ニトロセルロース膜に転写され、ここで、抗ホスホチロシン抗体（抗−ＰＹ）を用いて、ホスホリル化されたチロシンの存在が検出される。抗−ＰＹは、放射性物質または酵素、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼで標識することによって検出することができる。さらなる代替法は、抗−ＰＹを認識する第二の抗体と反応させることによって抗−ＰＹを検出することを含み、この第二の抗体は、先に記載したように放射性部分か酵素で標識される。これらの手法および同様の手法の例は、Hansenら、19 93年、Electrophoresis 14:112-126；Campbellら、1993年、J ．Biol．Chem．268 :7427-7434；Donatoら、1992年、Cell Growth and Diff ．3:258-268；およびKat agiriら、1993年、J ．Immunol．150:585-593に記載されている。マイクロタイタープレートでのELISAタイプのアッセイもまた、精製された物質を試験するのに使用できる。例えば、Peraldiら、1992年、J．Biochem．285:7 1-78；Schraagら、1993年、Analytical Biochemistry 211:233-239；Cleavland 、1990年、Analytical Biochemistry 190:249-253；Farley、1992年、Analytica l Biochemistry 203:151-157；およびLezaro、1991年、Analytical Biochemistr y 192:257-261を参照されたい。アッセイ法の例は、米国特許出願第08/279,321 号明細書（1994年、7月22日出願）および米国特許出願第08/488,156号明細書（1 995年、６月７日出願）に記載されており、これらは参照によりそのすべてを組み入れる。本発明に従い製造された化合物の、PTK／アダプタータンパク質複合体を分解する能力をアッセイするために、種々の方法が使用できる。例えば、in vitro複合体形成を、まず第１に、対象の複合体の１つの成分またはその機能性部分を固体支持体に固定することによってアッセイすることができる。第２に、固定した複合体成分は本発明に従い製造された化合物に、そして対象の複合体の第二の成分またはその機能性部分にさらされ得る。第３に、第二の成分が、前記化合物の存在下で、固定された成分と共に複合体をなお形成することができるかどうかが決定され得る。さらに、in vivo複合体形成を、当業者によく知られている同時免疫沈降法を用いてアッセイすることができる。簡単に説明すると、対象のPTK／アダプター複合体を形成することができる細胞系を、本発明に従い製造された化合物１種以上にさらし、そしてこのさらした細胞系から細胞溶解物を調製することができる。対象の複合体の成分の１つに対する抗体をこの細胞溶解物に加え、標準の免疫沈降法に供することができる。複合体がなお形成される場合には、免疫沈降はこの複合体を沈降させ、それに対して、複合体が分解された場合には、抗体を生起させた複合体成分のみが沈降する。対象のPTK／アダプタータンパク質の形質転換能に及ぼす本発明の化合物の効果を直接にアッセイすることができる。例えば、本発明に従い製造された化合物１種以上を、本発明の化合物の不在下で細胞の形質転換に至らせるPTK／アダプター複合体を形成することができる細胞、例えば繊維芽細胞または造血細胞に投与することができる（Muller，A.J.ら、1991年、Mol ．Cell．Biol．11:1785 -1792；McLaughlin，J.ら、1987年、Proc ．Natl．Acad．Sci．USA 84:6558-6562 ）。次に、細胞の形質転換状態は、in vitroで、例えば軟寒天中でのコロニー形成能をモニタリングすることによって測定され得る（LugoおよびWitte、1989年、Mol ．Cell．Biol．9:1263-1270；Gishinzky，M.L.およびWitte，O.N.、1992年、Science 256:836-839）。あるいは、細胞の形質転換状態は、免疫不全ヌードマウスまたは重症複合免疫不全(SCID)マウスに腫瘍を形成させる能力を測定することによって、in vivoでモニタリングされ得る（Sawyers，C.L.ら、1992年、Bl ood 79:2089-2098）。さらに、本発明に従い製造された化合物の、種々の腫瘍細胞系、例えばＳＣ異種移植片として樹立されたメラノーマ、前立腺、肺および乳房の腫瘍細胞系を阻害する能力を試験することができる。かくして、本発明はまた、細胞増殖性疾患の症状を改善する方法を提供し、ここで、細胞増殖性疾患には、プロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体が関与し、式IまたはXIのどちらかの化合物の量は、その細胞のプロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体を分解し、よって細胞増殖性疾患の症状が改善されるのに十分な量である。本発明はまた、本明細書に記載した化合物、特に式I、IV、V、VI、VIII、IX、 X、XI、XIIまたはXIIIの化合物を用いて細胞増殖性疾患を改善する方法を提供し、ここで細胞増殖性疾患は、哺乳動物に発生し、かつ化合物を哺乳動物内の細胞に接触させると哺乳動物の細胞増殖性疾患の症状が改善される。本発明の化合物、すなわちインドリルキノンは、単独で、または癌を治療するための他の薬物または療法と組合せて使用され得る。本発明の方法に従って治療可能な細胞増殖性疾患は、BCR-ABL-関連癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、メラノーマ、卵巣癌、乳癌および前立腺癌を含む。さらに、本発明は、細胞増殖性疾患の症状を改善する方法を提供し、ここで、細胞増殖性疾患にはプロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体が関与し、この方法は、プロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体を形成することができる細胞を、式I、IV、V 、VI、VIII、IX、X、XI、XIIまたはXIIIの任意の１種の化合物を含む医薬組成物の、その細胞のプロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体を分解し、よって細胞増殖性疾患の症状が改善されるのに十分な量と接触させることを含む。さらに、本発明に従い製造される化合物は、他の薬物または薬剤を含む組成物へと製剤化され得る。１つの実施形態においては、本発明に従い製造される化合物の医薬組成物はまた、さらなる癌治療剤を含む。例えば、本発明に従い製造される化合物は、従来の方法で、１以上の生理学的に許容できる担体または賦形剤を用いて、医薬組成物へと製剤化され得る。化合物およびその生理学的に許容できる塩および溶媒和物がまた、吸入（口または鼻を通して）または経口投与、口内投与、非経口（腸管外）投与または直腸投与による投与のために製剤化され得る。経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、薬剤的に許容できる賦形剤、例えば結合剤（例えば予めゼラチン化されたメイズ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；錠剤分解剤（例えば馬鈴薯澱粉またはナトリウムスターチグリコレート）；または湿潤剤（例えばナトリウムラウリルサルフェート）と共に、慣用の手段により製造された錠剤またはカプセルの形状をとることができる。錠剤は当技術分野で良く知られている方法によってコーティングすることができる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形状をとることができ、またはそれらは使用前に、水その他の適当なビヒクルとともに配合するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体製剤は、医薬的に許容できる添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化された食用可能な脂肪）；乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア（アラビアゴム））；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油状エステル類、エチルアルコールまたは分画した植物油）；および防腐剤（例えばメチルまたはプロピル-p-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）と共に、慣用の手段により調製できる。これらの製剤はまた、緩衝剤塩、調味料、着色剤および甘味剤および他の薬剤を適当に含むことができる。吸入による投与のためには、本発明の使用のための化合物は、適当な推進剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用して、圧入された容器または噴霧器からのエアゾールスプレー状態の形状で便利に送達され得る。そのような製剤はまた、他の薬剤を適当に含み得る。圧入されたエアゾールの場合には、投与量単位は、計量した量を放出するための弁を備えることによって決定され得る。吸入器(inhaler)または吹き入れ器(insufflator)での使用のための例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジは、前記化合物と適当な粉末基剤例えばラクトースまたは澱粉との粉末混合物を含んで製剤化され得る。本発明の方法に従い製造される化合物はまた、注射、例えば巨丸剤注入または連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、単位投与量の形で、例えばアンプルまたは多投与(multi-dose)容器で、防腐剤を添加して提供され得る。該組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁物、溶液またはエマルジョンのような形状をとることができ、製剤化のための添加剤、例えば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水とともに配合するための粉末形状であり得る。本発明の方法に従い製造することができる化合物およびそれらの使用法はまた、米国特許出願第08/476,136号明細書（1995年６月７日出願）および米国特許出願第08/658,337号明細書（1996年６月５日出願）において見出すことができ、これらの各明細書は、参照により本明細書に組み入れる。実施例−化合物＃１のin vivo活性以下の実施例は、腫瘍の増殖のin vivoモデルにおける本発明の化合物の使用を説明する。材料および方法雌の無胸腺マウス（BALB/c、nu/nu）を、Simonsen Laboratories（Gilroy、カリフォルニア州）から得た。全ての動物が、クリーンルーム条件下で、アルファ −ドリ敷きわら(Alpha-dri bedding)を有するマイクロ−アイソレーターケージ(Micro-isolator cage)中に保持された。これらの動物には、滅菌したげっ歯類用の食事と水を無制限に与えた。ヒトの類表皮癌から樹立された細胞系（A431 、ATCC CRL 1555）を10％FBSおよび2mMのGLNを有するDMEM中で増殖させた。すべての細胞培養の培地、グルタミンおよびウシ胎児血清は、特に示さない限り、Gi bco Life Technologies（Grand Island、ニューヨーク州）から購入した。すべての細胞は、90〜95％空気および5〜10％CO₂の湿潤雰囲気中で37℃にて増殖させた。すべての細胞系は日常的に週に２回継代培養され、teh Mycotect法（Gibco ）により測定したときにマイコプラズマについて陰性であった。細胞は、コンフルエント状態またはその付近で0.05％トリプシンEDTAで収集され、450ｘｇにて1 0分間ペレットにした。ペレットを滅菌PBSまたは培地（FBSなし）に、特定濃度まで再懸濁させ、細胞をマウスの後ろ脇腹(hindflank)に移植した（8−１マウス／群）。腫瘍の増殖を、３〜６週間に亘ってベニアカリパス(venier calipers) を用いて測定した。腫瘍体積は、特に示さない限り、長さｘ幅ｘ高さの結果として計算した。Ｐ値を、スチューデントｔ検定を用いて計算した。100μｌの賦形剤(VPD:D5W、１：１（VPD−12％ w/vのポリソルベート80、0.55％のクエン酸（無水物）、35％ w/vのポリエントレングリコール（ＭＷ=300ダルトン）および26 .3％ v/vの190プルーフのエタノール（水中５％のデキストロース(D5W)中に１： 22で希釈した））中の化合物１（実施例Iおよび表Iから）を、異なる濃度でIP注入によって送達した。対照動物にはVPD:D5Wを単独で与えた。動物は毎日、第１〜５日（高投与）、第１〜９日（中間投与）または試験の間中ずっと（低投与）投与された。結果結果を、対照と比べたパーセント腫瘍低下として以下に示す。化合物１の投与は、投与量に依存して腫瘍の増殖を阻害した。化合物での処理を中止した後ですら、腫瘍の増殖は阻害されたままであった。本発明は、本明細書に記載された特定の実施例または実施形態によって範囲を限定されるものではない。従って、これらの実施例は、いかなる場合でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。実際、先の記載から、本明細書に記載したものの他に本発明の種々の変形が当業者には明らかとなるであろう。そのような変形は添付の請求の範囲内に入ることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 (31)優先権主張番号０８／９６４，７９１ (32)優先日平成９年11月５日(1997．11．5) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式のインドリルキノン化合物：〔式中、 R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト -2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕を製造する方法であって、次式の置換または無置換の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノン化合物：〔式中、R₁およびR₂は先に定義した通りである〕を少なくとも１種の次式のインドール：〔式中、R"₁およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕と、極性有機溶媒中で炭酸金属塩の存在下に反応させて、式Ｉの前記インドリルキノン化合物を製造する、ことを含んでなる方法。２．式Ｉのインドリルキノン化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させて、次式の化合物：〔式中、R₃〜R₇は先に定義した通りである〕を製造することをさらに含む、請求項１に記載の方法。３．R₁およびR₂がBrである式Ｉのインドリルキノン化合物を、アルカリ金属水酸化物と式R'OH〔ここでR'は低級アルキルまたはアルキルアリール〕のアルコールの混合物と反応させて、次式のインドリルキノン化合物：〔式中、R'₁およびR'₂はそれぞれが独立に低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を製造することをさらに含む、請求項１に記載の方法。４．溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン (THF)およびそれらの混合物よりなる群から選択される非プロトン性溶媒である、請求項１に記載の方法。５．溶媒中の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノンの初期濃度が少なくとも約１モルである、請求項１に記載の方法。６．金属炭酸塩が炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。７．金属炭酸塩が炭酸セシウムである、請求項１に記載の方法。８．約１当量の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノンを少なくとも２当量の式IIIのインドール少なくとも１種と反応させる、請求項１に記載の方法。９．2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノンとインドールを約-10℃から約100℃の温度で反応させる、請求項１に記載の方法。 10．次式のインドリルキノン化合物：〔式中、 R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁およびR"₂はそれぞれが独立にH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂- C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₁₂はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、アルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2- エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕を製造する方法であって、（a）次式の置換または無置換の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノン化合物：〔式中、R₁およびR₂は先に定義した通りである〕を１当量の次式の第１インドール：〔式中、R"₁およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕と、極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に反応させ、（b）工程(a)の中間生成物を１当量の次式の第２インドール：〔式中、R"₂およびR₈〜R₁₂は先に定義した通りである〕と、極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に反応させて、式VIの前記インドリルキノン化合物を製造する、ことを含んでなる方法。 11．式VIのインドリルキノン化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させて、次式の化合物：〔式中、R"₁、R"₂およびR₃〜R₁₂は先に定義した通りである〕を製造することをさらに含む、請求項10に記載の方法。 12．R₁およびR₂がBrである式VIのインドリルキノン化合物を、アルカリ金属水酸化物と式R'OH〔ここでR'は低級アルキルまたはアルキルアリール〕のアルコールの混合物と反応させて、次式のインドリルキノン化合物：〔式中、R'₁およびR'₂はそれぞれが独立に低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を製造することをさらに含む、請求項10に記載の方法。 13．溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン (THF)およびそれらの混合物よりなる群から選択される非プロトン性溶媒である、請求項10に記載の方法。 14．溶媒中の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノンの初期濃度が少なくとも約１モルである、請求項10に記載の方法。 15．金属炭酸塩が炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項10に記載の方法。 16．金属炭酸塩が炭酸セシウムである、請求項10に記載の方法。 17．２種類の異なる式IIIのインドールを使用する、請求項10に記載の方法。 18．約１当量の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノンを少なくとも２当量の式IIIのインドール少なくとも１種と反応させる、請求項10に記載の方法。 19．工程(a)および(b)をそれぞれ独立して約-10℃から約100℃の温度で実施する、請求項10に記載の方法。 20．次式のインドリルキノン化合物：〔式中、 R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、アルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2- エン-4-イルであり、ここでｎは0〜12の整数で、ｍは0〜12の整数である〕を製造する方法であって、 2,3,5,6-テトラブロモ-1,4-ベンゾキノンを少なくとも１種の次式のインドール：〔式中、R"₁およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕と、極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に反応させて、式Ｘの前記インドリルキノン化合物を製造する、ことを含んでなる方法。 21．式Ｘのインドリルキノン化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させて、次式の化合物：〔式中、R₃〜R₇は先に定義した通りである〕を製造することをさらに含む、請求項20に記載の方法。 22．式Ｘのインドリルキノン化合物を、アルカリ金属水酸化物と式R'OH〔ここで R'は低級アルキルまたはアルキルアリール〕のアルコールの混合物と反応させて、次式のインドリルキノン化合物：〔式中、R'₁およびR'₂はそれぞれが独立に低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を製造することをさらに含む、請求項20に記載の方法。 23．溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン (THF)およびそれらの混合物よりなる群から選択される非プロトン性溶媒である、請求項20に記載の方法。 24．溶媒中のテトラブロモ-1,4-ベンゾキノンの初期濃度が少なくとも約１モルである、請求項20に記載の方法。 25．金属炭酸塩が炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項20に記載の方法。 26．金属炭酸塩が炭酸セシウムである、請求項20に記載の方法。 27．２種類の異なる式IIIのインドールを使用する、請求項20に記載の方法。 28．約１当量の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノンを少なくとも２当量の式IIIのインドール少なくとも１種と反応させる、請求項20に記載の方法。 29．テトラブロモ-1,4-ベンゾキノンとインドールを約-10℃から約100℃の温度で反応させる、請求項13に記載の方法。 30．アルカリ金属水酸化物か水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２、３、11、12、21または22に記載の方法。 31．インドリルキノン化合物の製造方法であって、次式の置換または無置換の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノン化合物：〔式中、R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を少なくとも１種の次式のインドール：〔式中、 R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト -2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕と、極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に反応させることを含んでなる方法。 32．インドリルキノン化合物の製造方法であって、 2,3,5,6-テトラブロモ-1,4-ベンゾキノン化合物を少なくとも１種の次式のインドール：〔式中、 R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト -2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕と、極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に反応させることを含んでなる方法。 33．次式のインドリルキノン化合物：〔式中、 R₁、R₂およびR₃₀はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト -2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕を製造する方法であって、次式の置換または無置換の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノン化合物：〔式中、R₁およびR₂は先に定義した通りである〕を、次式のインドール：〔式中、R"₁およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕１種と、極性有機溶媒中で金属炭酸塩の存在下に反応させることを含んでなる方法。 34．式XIのインドリルキノン化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させて、次式の化合物：〔式中、R₃₀およびR₃〜R₇は先に定義した通りである〕を製造することをさらに含む、請求項33に記載の方法。 35．R₁、R₂およびR₃₀がBr、F、ClまたはIである式XIのインドリルキノン化合物を、アルカリ金属水酸化物と式R'OH〔ここでR'は低級アルキルまたはアルキルアリール〕のアルコールの混合物と反応させて、次式のインドリルキノン化合物：〔式中、R'₁およびR'₂はそれぞれが独立に低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールである〕を製造することをさらに含む、請求項33に記載の方法。 36．溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン (THF)およびそれらの混合物よりなる群から選択される非プロトン性溶媒である、請求項33に記載の方法。 37．溶媒中の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノンの初期濃度が少なくとも約１モルである、請求項33に記載の方法。 38．金属炭酸塩が炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項33に記載の方法。 39．金属炭酸塩が炭酸セシウムである、請求項33に記載の方法。 40．約１当量の2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノンを少なくとも約１当量の式IIIのインドール１種と反応させる、請求項33に記載の方法。 41．2,5-ジブロモ-1,4-ベンゾキノンとインドールを約-10℃から約100℃の温度で反応させる、請求項33に記載の方法。 42．合成的に製造され、約95%以上の純度を有する次式の高純度合成化合物：〔式中、 R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト -2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕。 43．合成的に製造され、約95%以上の純度を有する次式の高純度合成化合物：〔式中、 R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁およびR"₂はそれぞれが独立にH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂- C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり： R₃〜R₁₂はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、アルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2- エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数、好ましくは1〜7で、mは0〜12の整数である〕。 44．約１グラム以上の量で合成的に製造された次式の高純度合成化合物：〔式中、 R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり： R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト -2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕。 45．約１グラム以上の量で合成的に製造された次式の高純度合成化合物：〔式中、 R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁およびR"₂はそれぞれが独立にH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂- C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₁₂はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、アルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2- エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数、好ましくは1〜7で、mは0〜12の整数である〕。 46．次式の化合物：〔式中、 R₁、R₂およびR₃₀はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト -2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕。 47．高純度および高収率である、請求項46に記載の化合物。 48．次式の化合物：〔式中、 R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト -2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕またはその薬学的に許容される塩、および製薬上の担体を含有する、ヒト投与用の医薬組成物。 49．次式の化合物：〔式中、 R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁およびR"₂はそれぞれが独立にH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂- C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₁₂はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、アルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト-2- エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数、好ましくは1〜7で、mは0〜12の整数である〕またはその薬学的に許容される塩、および製薬上の担体を含有する、ヒト投与用の医薬組成物。 50．請求項46に記載の化合物および製薬上の賦形剤を含有する医薬組成物。 51．プロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体が関与する細胞増殖性疾患の症状を、細胞のプロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体を分解して細胞増殖性疾患の症状を改善するのに十分な量の次式のいずれかの化合物：〔式中、 R₁およびR₂はそれぞれが独立にBr、Cl、F、I、H、OHまたは-OCORであり、ここでRは低級アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり； R"₁はH、C₁-C₇アルキル、C₂-C₇アルケニル、C₂-C₇アルキニル、アリールアルキルまたはアリールであり； R₃〜R₇はそれぞれが独立に水素、分枝または非分枝C₁-C_nアルキル、アルキルカルボキシ、C₂-C_mアルケニル、C₂-C_mアルキニル、アルケニルカルボキシ、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、C₁-C_nアルコキシ、ニトロ、ハロ、トリハロメチル、アミド、カルボキサミド、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、メルカプト、または2-メチルブト -2-エン-4-イルであり、ここでnは0〜12の整数で、mは0〜12の整数である〕を用いて改善する方法。 52．細胞増殖性疾患が哺乳動物に発生し、前記化合物を哺乳動物内の細胞に接触させると哺乳動物の細胞増殖性疾患の症状が改善される、請求項51に記載の方法。 53．細胞増殖性疾患がBCR-ABL関連癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、メラノーマ、卵巣癌、乳癌または前立腺癌である、請求項51に記載の方法。 54．プロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体を形成することができる細胞を、細胞のプロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体を分解して細胞増殖性疾患の症状を改善するのに十分な量の請求項48、49または50に記載の医薬組成物と接触させることを含んでなる、プロテインチロシンキナーゼポリペプチド／アダプターポリペプチド複合体が関与する細胞増殖性疾患の症状の改善方法。 55．化合物2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン。 56．実質的に純粋な2,5-ジヒドロキシ-3,6-ジ-[2-(3-メチル-n-ブチル)インドール-3-イル]-1,4-キノン。