JPS6360966A

JPS6360966A - キノン誘導体

Info

Publication number: JPS6360966A
Application number: JP20429986A
Authority: JP
Inventors: Yuzuru Yamamoto; 譲山本; Saburo Koshimura; 越村　三郎; Sakae Shimizu; 栄清水; Kenichi Nishimura; 憲一西村; Akihisa Yoshimi; 彰久吉見
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1986-08-29
Publication date: 1988-03-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、後記一般式（１）で表わされる医薬として有
用な新規キノン誘導体およびその塩に関する。

〔従来技術〕

本発明者らは、先に優れた制癌作用を有するキノン誘導
体を倉１製した（特開昭５４−５７６９０号公報参照）
が、更に制癌作用が強く、しかも、制癌剤への製剤化の
容易なキノン誘導体が待望される。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、優れた制癌作用を有し、かつ製剤化の
容易な新規キノン誘導体およびその塩を提供することで
ある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、一般式〔式中、Ｒ＋　、ＲｔおよびＲ１はそれぞれ水素原子、
低級アルキル基または−ＮＨ−（ＣＨＩ）、１−Ｒ７基
（但し、Ｒ７は水酸基、ハロゲン原子、置換または無置
換の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
置換または無置換へテロ原子を有していてもよい環状ア
ミノ基、または、置換または無置換の低級アルキル基で
置換されていてもよいアミノ基または置換または無置換
へテロ原子を有していてもよい環状アミン基よりなるカ
ルバモイルオキシ基を、ｎは１〜４の整数を示す）を示
し、Ｒ，、ＲｔおよびＲ１の少なくとも一つは−ＮＨ（
ＣＨ２）、、　　Ｒ７基である。Ｒ４は低級アルキル法
を、Ｒ１は低級アルキル基または低級アルケニル基を、
Ｒ８は水素原子または−ＮＨＣＯＲ，基（但し、Ｒ８は
置換または無置換の低級アルキル基、低級アルコキシ２
１髪、またはアミノ基が低級アルキル基で置換されてい
てもよいアミノアルキル基を示す）を示す〕で表わされ
るキノン３Ｍ　８体およびその塩に関する。

本明細書において、低級アルキル基は直鎖状または分岐
状のいずれでもよく、具体的には、たとえば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどの
炭素数１〜４のものが好適に例示される。置換または無
置換の低級アルキル基の置換基としては、たとえば水酸
基、ハロゲン等が例示される。ハロゲンとしては、クロ
ル、ブロムが例示される。環状アミノ基としては、５〜
７員環の飽和複素環、たとえばピペリジノ、モルホリノ
、ピペラジノ、４−ヒドロキシエチル−ピペラジノが例
示される。アルケニル基として：ま、直鎖状または分岐
状のいずれでもよく、たとえばビニル、２−プロペニル
、３．３−ジメチル−２−プロペニル、２−ブテニルな
どの炭素数２〜４のものが例示される。置換または無置
換のへテロ置換基としてはアルコキシカルボニル、ヒド
ロキンアルキルなどがあげられ、ここにアルコキシ部分
およびアルキル部分はそれぞれ前記低級アルコキシ、低
級アルキルと同様のものが例示される。

低級アルコキン基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキン、ｎ−ブトキシ、【−ブトキシなどの炭素数
１〜４のものが例示される。また、アミノ基が低級アル
キルで置換されている場合、それはモノ置換、ジ置換の
いずれでもよい。

本発明のキノン誘導体は以下の方法により製造される。

製造法　ｉｌｌ〔式中、Ｒ’ｌ　は水素原子、または低級アルキル基を
、Ｒａ、ＲｓおよびＲ５は前記と同意義を示す）で表わ
される化合？ｌ　（ｒｌ）と一般式８式％（）〔式中、Ｒ′、は水酸基、ハロゲン原子、置換または無
置換の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基
、またはへテロ原子を有していてもよい環状アミノ基を
示す〕で表わされる化合物とを反応に不活性な溶媒中、
室温で３〜１２時間反応させる方法である。

ここで用いる不活性溶媒としては、水、メタノール、エ
タノール、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、ベンゼン、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等およびこ
れらの混合溶媒が例示される。

この製造法で原料として用いられる化合物（ｎ）は未知
化合物であり、この化合物（Ｕ）は、以下に示す方法に
よって合成される。すなわち、化合物（［１）は既知化
合物である一般式〔式中、Ｒ，、Ｒ１およびＲ１は前記と同意義〕で表わ
される化合物（ＩＶ）と、一般式〔式中、ＲＪ　、は前
記と同意義〕で表わされる化合物（Ｖ）とをＭｏｈｌａ
ｕらの方法（Ｂｅｒ、　Ｄｔｓｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｇ
ｅｓ、、　４４．３６０５．１９１１）に準じ反応させ
ることにより合成される。

製造法　（２）製造法　＋１１で得られる一般式〔式中、ＲＩ　、ＲＩおよびＲ１はそれぞれ水素原子、
低級アルキル基または−ＮＨ−（ＣＨＩ）、−ＯＨで示
される基であり、このうち少なくとも１個が−ＮＨ（Ｃ
Ｈり１１０Ｈである基を、Ｒ４、Ｒｓ　、Ｒｈ　、ｎは
前記と同意義を示す〕で表わされる化合物（Ｖｌ）と、
一般式〔式中、Ｒ９およびＲ５゜は置換または無置換の低級ア
ルキル基、またはＲ９とＲ１゜が環構造をなす基を示す
〕で表わされる化合物（■）または一般式％式％（）〔式中、Ｒ９は前記と同意義〕とを、塩基性触媒、たと
えばピリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等の存
在下または無触媒下、反応に不活性の溶媒中、冷却下ま
たは室温で１〜１２時間反応させる方法である。ここで
用いる不活性溶媒としては、ピリジン、クロロホルム、
塩化メチレン、ヘンゼン、ジオキサン、アセトニトリル
等またはその混合溶媒などが例示される。

Ｒ１、Ｒ１，Ｒ１及び／又はＲ６が塩基性の基である場
合、キノン誘導体（１）は塩、特に非毒性の酸付加塩を
形成していてもよい。塩としては、たとえば塩酸塩、硫
酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が例示される。当
該塩は自体既知の方法にて製造される。

〔作用・効果〕

キノン誘導体（１）およびその塩は、人を含む補乳動物
（マウス、ラット、ウマ、イヌ、モルモット等）に対し
て制癌作用を有し、正常細胞に対してはほとんど影響し
ないので、制癌剤として有用である。

キノン誘導体（１）およびその塩は、単独で、または製
薬上通常使用される添加剤と共に非経口的に投与され、
その剤型としては、たとえば注射剤などがあげられる。

かかる製剤は自体既知の手段にて調装される。投与量は
治療を意図する癌を有効に阻止しうる量であればよく、
たとえば対象動物、癌の種類、投与経路、剤型などによ
り変動しうるが、たとえば慢性リンパ性白血病、慢性骨
髄性白血病、胃癌、肺癌等の治療のためには、通常成人
１日１００〜５００■をａ１〜２回静脈内に注射または
１日５〜１００■を連日静脈内に注射する。

本発明のキノン誘導体（１）およびその塩は、より強力
な制癌作用を有すると共に正常細胞に対しては、はとん
ど影響せず、しかも製剤化が容易である。

参考例ＩＭｏｈｌａｕ　らの方法（Ｂｅｒ、　Ｄｔｓｃｈ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｇｅｓ、。

４４、３６０５．１９１１）に準じ、２−メチルインド
ール１．３１ｇをエタノール３０−に溶解し、ｐ−ヘン
ゾキノン２．１６　ｇを加え、加熱還流した。冷後生成
した結晶を濾取し、１．６９ｇの２−（２−メチル−３
−インドリル）−１，４−ヘンゾキノンを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ！、δ値）２．３７　　（ｓ、　　３）１．　　ＣＨｓ）。

６．７５　（ｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ、　ＩＨ，キノン−
Ｈ）。

６．８８　（ｄ、　ｄ、　Ｊ＝２．５．１０＋４２．　
ＬＨ，キノン−Ｈ）。

６．９６　（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ，キノン−Ｈ
）。

７．０〜７．５８　（鋼、４Ｈ，インドール−Ｈ）１１
．５８　（ｂｓ、　Ｉｌｌ、インドール−Ｎ１１）参考
例２〜１０　第１表参照実施例１２−（２−メチル−３−インドリル）−１，４−ベンゾ
キノン５ｇをエタノール５００＋７に溶解し、Ｎ、Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン１．８６　ｇを加え、室温で
３時間攪拌した０反応液は減圧留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解後、ＩＮ＝塩酸２０−で２回抽出した。水層は
ＩＮ−水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチル
で抽出後水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣はシリカゲルカラム（クロロホルム／エタノール　
９５：５）にかげ、緑色フラクションを単離し、ベンゼ
ンより２−（（２−ジメチルアミノエチ／Ｌ３）アミノ
）−５−（２−メチル−３−インドリル＞　−ｉ。

４−ベンゾキノンの暗緑色結晶１．２ｇを得た。

融点　１０８〜１１０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．δ値）２．２７　（ｓ、　６ｔｌ、　２ＣＨ３）　。

２．３２　（ｓ、　３ｔｌ、　Ｃｌ１ｉ）　。

２．４０　（ｔ、　Ｊ−５１１ｚ、　２Ｈ，Ｃｔｌｚ）
　。

３．１７　（ｔ、　ｄ＋　Ｊ＝５．５Ｈｚ、　２ｔＬ　
Ｃｌ１ｚ）。

５．５３　（ｓ、　　ＩＩＩ、　　キノン−１１）。

６．２３　（ｂｓ、　　ＩＨ，キノン−ＮＨ）　。

６．６３　（ｓ、　　ｉｌｌ、　　キノン−Ｈ）。

６．９０〜７．６７　（ｍ、　４１１．　　インドール
−Ｈ）。

８．６０　（ｂｓ、　ＬＬ　インドール−Ｎ１１）実施
例２２−メチル−５−（３−インドリル）−１，４−ヘンソ
゛キノン４３０■をエタノール５Ｑｍｌに）容解し、Ｎ
、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１８０■を加え、室温
で６時間攪拌した。反応液は減圧留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶解後、ＩＮ−塩酸１０ｔａｒで２回抽出した。

水層は、ＩＮ−水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢
酸エチルで抽出後、水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去した
。得られた残渣はシリカゲルカラム（クロロホルム／エ
タノール９：１）にかけ、茶色フラクションを単離し、
酢酸エチルより２−メチル−３−（（２−ジメチルアミ
ノエチル）アミノ）−５−（３−インドリル）−１，４
−ベンゾキノンの赤褐色結晶１００ｇを得た。

融点　　１８９〜１９０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δ値）２．３０　（ｓ、　３Ｈ，キノン−Ｃ１ｌａ）１２．３
３　（ｓ、　６Ｈ，２ＣＨ３）。

２．６０　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨｚ）１３
．７０　（Ｌ、　ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２Ｈ，Ｃ１
ｈ）。

６．２４　（ｂｓ、　ＩＨ，キノン−ＮＨ）　。

７．００　（ｓ、　　ＩＨ，キノン−Ｈ）１７．１５〜
８．２０　（ｍ、　５１１．　　インドール−■）。

８．７０　（ｂｓ、　ＩＨ，インドール−Ｎｌ＋）。

実施例３２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２−
メチル−３−インドリル）−Ｃ４−ベンゾキノン５６０
■をピリジン５−にン容解し、メチルイソシア＊−ト１
２０■を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水を
加えた後、酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥後、溶媒
を減圧留去した。

得られた残渣はシリカゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチ
ル　ｌ：１）にかけ、緑色フラクションを単離し、溶媒
を減圧留去することにより２−（〔２−（Ｎ−メチルカ
ルバモイロキシ）エチルコアミノ）　　−５−（２−メ
チル−３−インドリル）＝１．４−ベンゾキノン４２０
■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（：ｌ、、δ値）２．３５　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ１１ｉ）　。

２．９０　（ｄ、　ＪＰ６）１ｚ、　３Ｈ，ＣＨｉ）。

３．４０　（ｔ、　ｄ、　Ｊ・６．６Ｈｚ、　２Ｈ，Ｃ
ｌｌ□）。

４．３３　Ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨＩ）。

５．５８　Ｃｓ、　ＩＩＩ、　　キノン−）（）。

５．７０　（ｂｓ、　ＬＨ，カルバモイル−ＮＨ）　。

６．０５　（ｂｓ、　　ＩＩＩ、　　キノン−Ｎｌ＋）
。

６．６０　（ｓ、　ｌｔｌ、　　キノン−■）。

６．９０〜７．５７　（ｍ、　４Ｈ，インドール−１１
）。

８．４７　（ｂｓ、　ＩＨ，インドール−Ｎｌｌ）実施
例４２−（（２−ヒドロキシエチル）アミン〕−５−（２−
メチル−３−インドリル）−１，４−ベンゾキノン５６
０■をピリジン５−に溶解し、Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルバニルクロリド２２０■を滴下し、室
温で１２時間撹拌した０反応液に水を加え、酢酸゛呈チ
ルで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣は、シリカゲルカラム（ベンゼン／酢酸エチル
　１：１）にかけ、茶緑色フラクションを単離し、溶媒
を減圧留去することにより、２−　（（２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチル力ルバモイロキシ）エチルコアミノ）−５−（
２−メチル−３−インドリル）−１，４−ベンゾキノン
４７０■を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．６値）２．３５　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｔ３）。

２．９０　（ｓ、　６Ｈ，２ＣＨｚ）。

３．４０　（ｔ、　ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２Ｈ，Ｃ
Ｈｔ）＋４．３０　（ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　２＋１．　
Ｃｌ２）。

５．５８　（ｓ、　ＩＨ，キノン−Ｈ）。

６．０５　（ｂｓ、　ｉｌｌ、　　キノン−ＮＨ）　。

６．６５　（ｓ、　ＩＨ，キノン−Ｒ）。

７．００〜７．６０　（ｍ、　４Ｈ，インドール−１（
）。

８．５０　（ｂｓ、　ＬＨ，インドール−Ｎｌｌ）。

実施例５〜３１　第２表参照実施例３２２−（（２−ジメチルアミノエチル）アミノ〕−５−（
２−メチル−３−インドリル）−１，４−ベンゾキノン
０．６４ｇを０．　Ｉ　Ｎ−塩酸１９．８　ｍｌに溶解
し、減圧下、水を留去した。得られた残渣はエタノール
より、２−　（（２−（ジメチルアミノエチル）アミノ
）−５−（２−メチル−３−インドリル）−１，４−ベ
ンゾキノン１塩酸塩の４緑色の結晶５００■を得た。

融点　（２２３〜２２５℃）Ｎ　Ｍ　Ｒ（０２０，δ値）２．３５　（ｓ、　３Ｈ，Ｃｌ１ｓ）。

２．９０　（ｓ、　６８．２ＣＨ３）。

３．１２〜３．５７　（ｓ、　４Ｈ，２ＣＨｔ）。

５．４５　（ｓ、　ＩＨ，キノン−Ｈ）。

６．４０　（ｓ、　ＬＨ，キノン−Ｈ）。

７．００〜？、５３　（ｍ、　４）１．　インドール−
■）。

双下奈白

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素原
子、低級アルキル基または−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
Ｒ＿７基（但し、Ｒ＿７は水酸基、ハロゲン原子、置換
または無置換の低級アルキル基で置換されていてもよい
アミノ基、置換または無置換ヘテロ原子を有していても
よい環状アミノ基、または、置換または無置換の低級ア
ルキル基で置換されていてもよいアミノ基または置換ま
たは無置換ヘテロ原子を有していてもよい環状アミノ基
よりなるカルバモイルオキシ基を、ｎは１〜４の整数を
示す）を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の少なくと
も一つは−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿７基である。Ｒ＿４は低級アルキル基を、Ｒ＿５は低級アルキル基ま
たは低級アルケニル基を、Ｒ＿６は水素原子または−Ｎ
ＨＣＯＲ＿８基（但し、Ｒ＿８は置換または無置換の低
級アルキル基、低級アルコキシ基、またはアミノ基が低
級アルキル基で置換されていてもよいアミノアルキル基
を示す）を示す〕で表わされるキノン誘導体およびその
塩。