JP2001503999A - 赤外線による組織分析物の計測 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 例えば血液のような人体組織中の分析物（例えばグルコース）の濃度の非侵襲的検出のための装置は、例えば負相関フィルターもしくは狭帯域フィルターあるいは他の検出器−フィルターアセンブリのような適切なフィルター（６）と組合せた赤外線検出器（７）を使用して人体（１）から自然に発せられる赤外線を測定する。該装置は、人体、特に鼓膜からの自然の赤外線放射が放射組織の状態によって変調させられるという発見に基づいている。鼓膜からの人間の赤外線のスペクトル放射率は組織（例えば血液）分析物（例えばグルコース）のスペクトル情報からなる。これは血液分析物濃度、例えばグルコース濃度と直接的に相関付けられる。

Description

【発明の詳細な説明】 赤外線による組織分析物の計測 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、検査のために人体から試料を採取することを要しない非侵襲的方法 を用いて人体の組織（例えば血液）中の分析物（例えばグルコース）の濃度変化 を測定するための分光学的方法に関する。本発明は、例えば負相関フィルターも しくは狭帯域フィルターあるいは他の検出器−フィルターアセンブリのような適 切なフィルターと組合せて赤外線検出器を使用して人体から自然に放たれる赤外 線を検出する方法と装置を含む。 本方法と装置は、人体、特に鼓膜からの自然の赤外線放射が放射組織の状態に よって変調させられているという発見に基づいている。人間の鼓膜からの赤外線 のスペクトル放射率は血液分析物のスペクトル情報からなる。これは血液分析物 濃度、例えばグルコース濃度と直接的に相関付けられる。 ２．従来の技術 体液または食物、果物および他の農産物における糖レベルの測定の現在の技術 では、検査過程において対象から試料を採取することが必要である。糖尿病の人 々の血糖値の決定には特別な機器が利用できる。この技術ではフィンガープリッ クにより得られた少量の血液試料を用いる。血液は化学的に製造された帯状体上 に配され、それを分析し血糖値の測定値を与える携帯用機器中に挿入される。糖 尿病患者が血糖値を検査するためには自らの指に穿刺して血液を抜き出さなけれ ばならず、ある者はこれを一日に何度も行なわなければならない。 採血時の痛みを除き、潜在的な感染源を取り除くために、非侵襲的な血糖測定 法が案出されており、これは血糖濃度を分光学的に分析する吸収、透過、反射も しくは発光法を用いる。 ダブリュ・エフ・マーチに対して付与された米国特許第３９５８５６０号およ び同第４０１４３２１号には、患者のグルコースレベルを決定する独特のグルコ ースセンサーが説明されている。患者の目が、患者の角膜の一側に異なる波長で それぞれ発信される二重の偏光源を用いて自動的にスキャンされる。角膜の他の 側に位置するセンサーが角膜を通過した放射線の光学的回転を検出する。患者の 血流中のグルコースレベルは角膜内のグルコースレベルの関数（簡単なものでは ない）であるので、偏光の回転によりグルコース濃度のレベルを決定することが できる。 アール・エス・クァントに付与された米国特許第３９６３０１９号には、身体 化学における変化、例えばグリシン血症における変化を検出する方法と装置が記 述されており、そこでは光線が患者の眼の房水内にかつ房水を通過して投じられ る。患者の眼からの出口でその光線を検出するように配置され分析装置が、房水 が上記光線に対して有する影響をノルムと比較する。グルコース濃度の変化が示 され検出される。 ケイ・ジェイ・シュラガーに付与された米国特許第４８８２４９２号には、グ ルコースまたは他の血液分析物の濃度を測定する非侵襲的装置と関連方法が記述 されている。これは、拡散反射と透過双方の赤外吸収測定を利用する。該装置と 方法は非分散形相関分光法を利用する。該装置は、２つのライトパス間の光度を 、負の相関フィルターを持つものとそれがない他のものとに区別して、分析物濃 度に比例した測定値を提供する。 ケイ・コアシとエイチ・ヨコタに付与された米国特許第４８８３９５３号には 、近赤外光を使用して液体中の糖の濃度を測定する方法が開示されている。試料 中の糖の濃度は、試料の様々な深さにおける糖の吸収スペクトルを計算すること により決定される。これは、試料の表面に近接して透過する比較的弱い出力の赤 外光と、試料中に比較的深く透過する比較的強い出力の赤外光により測定される 。 ディ・ピー・ハチンソンに付与された米国特許第５００９２３０号には、患者 の血糖の非侵襲的決定装置が開示されている。このグルコースモニターは、回転 する偏光赤外光におけるグルコースの効果に基づいている。より詳細には、最小 の吸収値を持つ直交し等しく偏光した状態の二つの赤外光が血液を含む組織を通 過させられ、これらの状態の回転角度により信号強度の変化の正確な決定がなさ れる。この回転はグルコースレベルに依存する。該方法は組織の最小の吸収レベ ルでの赤外光の組織の透過を用いる。 アール・ディ・ローゼンタールらに付与された米国特許第５０２８７８７号お よび同第５０６８５３６号には、静脈または動脈血液との相互作用に続いて、あ るいはある身体部分に含まれる血液の透過に続く近赤外エネルギーを分析するこ とにより血糖を非侵襲的に測定する近赤外線定量分析機器および較正方法が開示 されている。 アール・エイチ・クラークに付与された米国特許第５０５４４８７号には、材 料が複数の離散的波長で照明される非侵襲的材料分析方法が開示されている。そ のような波長の反射光の強度測定がなされ、様々な波長の反射比率の分析が分析 物の濃度のような特定の材料の性質と相関付けられる。 血糖を側定するための他に開示された方法（マーク・ビー・ニュードソンに付 与された米国特許第５１４６０９１号および同第５１７９９５１号）は鼓膜から 反射する光を測定することにより体液成分を試験することを含む。約５００から 約４０００波数（ｃｍ^-1）のグルコースに対して感度がある波長の試験光と参照 光が、未知の濃度のある成分を持つ流体を含む鼓膜に向けて放たれる。光検出器 が試験光の強度と参照光の強度を測定するために設けられ、双方の光とも流体に より反射されてスペクトルが変調される。ライトパス距離測定器が、試験光と参 照光が移動するライトパスの距離を測定するために設けられる。試験光と参照光 の双方における強度の低減に応答しまた測定した距離に応答して流体中の成分の レベルを算定する回路が設けられている。 米国特許第５３１３９４１号では、患者の血液の少なくとも一つの所定成分の 濃度を測定する非侵襲的パルス式赤外線分光光度計が開示されている。これは少 なくとも２．０ミクロンの異なった波長を持つ赤外光の広帯域パルスを放つ赤外 線源からなる。これは患者の動脈血管を通過して少なくとも一つの所定の成分に より選択的に吸収された上記波長の光を検出する赤外線検出器からなる。 他の開示方法（エム・ストラヴリディとダブリュ・エス・グルントフェストに 付与された米国特許第５３４１８０５号）では、グルコースモニターが、試料中 に存在するあらゆるグルコースにより直接生じせしめられる蛍光をモニターする ことにより試料中のグルコース濃度を決定する。これは、グルコースを誘発して 蛍光発光させる紫外線励起光を試料に照射する。検出器は２つの波長帯域のリタ ーン光を検出する。一つの波長帯域はグルコース蛍光の特徴的なスペクトルピー クを含み、他の波長帯域は既知のスペクトル特性を持つ参照帯域である。プロセ ッサーが試料中のグルコース濃度を決定するために用いられる。 ディ・パーディらに付与された米国特許第５３６０００４号および同第５３７ ９７６４号には、哺乳動物中の少なくとも一つの分析物の濃度を非侵襲的に決定 する方法と装置が開示されている。哺乳動物の身体の一部に入射近赤外線が照射 されるが、ここで入射線は二またはそれ以上の異なる帯域の連続波長入射線を含 む。身体の部分から結果的に放たれる照射線が検出され、分析物の濃度の値が導 かれる。 ジェイ・ワイ・ウォングらに付与された米国特許第５３７０１１４号には、選 択された血液成分の濃度を測定する非侵襲的血液化学測定装置が開示されている 。この装置は、赤外線スペクトル領域の露光源と上記光源からの露光に応答して 分子から放たれた光を検出する手段とからなる。少なくとも２つの付加的な検出 信号がモニターされ、計算された血液グルコースレベルへの温度と圧力の影響を 除去するのに適した波数で処理される。 ジェイ・ブハートに付与された米国特許第５３８３４５２号には、血液中の糖 濃度変化の非侵襲的検出方法、装置および手順が開示されている。該機器は、糖 の天然のフィンガープリント、人間の液体中に糖とともに溶解した生物学的粒子 発色団から放たれる光の偏光回転を用いて糖濃度変化を測定する。糖のような光 学的に活性な媒体との相互作用を受ける発光中心から放たれた光の偏光度が血液 中の糖の濃度に比例する。 他の研究（オプティクス・レターズ、第１９巻、第２４号、１９９４年１２月 １５日、第２０６２頁に刊行されたジェイ・エス・マイヤーらの研究およびオプ ティクス・レターズ、第１９巻、第２４号、１９９４年１２月１５日、第２１７ ０頁に刊行されたエム・コールらの研究）では、細胞外流体と細胞成分の間の屈 折率の差異が、細胞外流体の屈折率に影響を及ぼす組織のグルコースレベルによ り変調され得ることが示されている。研究者は、充分な精度で組織の低下した散 乱係数を測定して生理学的かつ病理学的範囲でのグルコースレベル変化を検出す ることができる周波数領域近赤外線組織分光計を設計し製作した。 様々な分光学的、電気化学的および音響速度測定法に基づいて血液中のグルコ ースレベルを非侵襲的に分析する他の特許は次の通りである： ユウ・ラポポートらに付与された米国特許第４８７５４８６号および同第５０ ７２７３２号には、予め決められた水とグルコースのピークを、測定濃度を決定 するために、測定した水とグルコースピークと比較する核磁気共鳴装置が開示さ れている。 ジー・エイチ・トーマスらに付与された米国特許第５１１９８１９号には、血 清の密度と断熱圧縮性に対するグルコース濃度の影響をモニターする音響速度測 定器が開示されている。 ティー・エイチ・スタンレイらに付与された米国特許第５１３９０２３号には 、特定の期間にわたってグルコースを受ける媒体に、皮膚のような上皮膜を透過 するグルコースの量を相関させることによる非侵襲的血糖測定法が開示されてい る。グルコースを受ける媒体はついで除去され、通常の分析手段を用いてグルコ ースの存在が分析される。 ジェイ・エム・シュレーダーに付与された米国特許第５１４０９８５号には、 半多孔性膜によって覆われた複数の酸素センサーを用いて、汗あるいは他の体液 中のグルコース含有量を計測することにより血糖値を示す測定機器および指示装 置が開示されている。該装置は腕に直接装着することができる；該測定装置は局 部的な汗に反応し着用者の血糖値を示す。 上述した非侵襲的血糖測定装置の従来技術の状況は多くのアプローチ法を含ん でおり、問題の重要性を示している。説明した装置の何れも未だ市販されていな い。ある発明者は、開発中の機器が正確な血糖値の読取り値を与え、糖尿病患者 が家庭での検査に使用することができると主張している。これらの機器には、吸 収、透過または反射率の測定に近赤外線を使用することから生じる制限がある； このスペクトル領域では他の化学成分からの吸収における干渉が観察される。一 つのみあるいは二つの波長に基づく分析は、血液中にアルコールまたは同じ周波 数で吸収する任意の他の物質があれば不正確になり得る。加えて、これらの分析 は、機器の誤差、異常値試料（較正群とは異なるスペクトルのサンプル）、個人 間の生理学的差異（皮膚の色素沈着、指の厚み）により破棄され得る。近赤外線 分光法には、非グルコース源を区別し微かなグルコーススペクトル識別特性を抽 出する複雑な数学的かつ統計学的手法を組合せなければならない。この種の血糖 テスターの他の制約は、各使用者向けに特別に較正されなければならないことで ある。個人に対する較正の必要性は、近赤外光の吸収に変化を引き起こす様々な 人々における水分レベル、脂肪レベルおよびタンパク質レベルの異なる組合せか ら生じる。身体におけるグルコースの量は他の化学物質の量の１０００分の１よ り少なく（その全てが近赤外線に吸収を示すので）、人々の間に存在するこれら の成分の変動のために普遍的な較正はできない。 他の非侵襲的でまた非直接的な方法と機器は汗、唾液、尿または涙中のグルコ ースを測定することにより血糖量を決定することを企図している。これらの測定 は、化学分析の観点からはかなり信頼性があり得るが、血糖値と他の体液中のグ ルコース濃度との間の複雑で必ずしもはっきりと定まっていない関係のために血 糖値が決まらない。血液中の音響速度測定のような他の考案された方法は、血糖 値との間に明確に確立した簡単な関係がないためにあまり信頼性がない。 上述した血糖または人体の他の生物学的成分の非侵襲的測定方法および装置は 何れも人体がミクロン波長の非常に強い電磁信号を自然に放つという事実を探求 していない。糖測定に対して既に考案された非侵襲的な光学的方法は、血糖濃度 を分光学的に分析するために近赤外線または赤外線スペクトル領域における吸収 、透過、反射、発光または散乱法を使用する。常套的な分光学的方法におけるよ うに、ある波長の電磁照射源と、測定媒体、例えば血液または他の組織との相互 作用を受けた後に結果として生じる透過、吸収、発光照射線を検出して、複数の 技術アプローチを用いて人体の生物学的成分の濃度を決定する手段が必要である 。 物体の温度を測定する赤外線検出装置が商業的に入手できる。赤外温度計測が プロセスおよび機器温度を遠隔的に測定するために工業的に用いられている。医 療用途ではこれらの方法は物理的接触をしないで患者の体温を測定するために用 いられている。患者の皮膚の温度を測定することができ、またはより信頼性を高 めるには、鼓膜からの赤外放射を定量化することにより患者の体温を測定できる 。 鼓膜は、コア体温調節の中心である視床下部と血液供給を分かち持つので、体温 を測定するのに優れた位置にあることが知られている。鼓膜温度計は耳を使う。 これは検出器装置を充分に包囲するように外耳道中に挿入されて、鼓膜からの放 射線の多重反射が外耳道を、放射率が理論的に一に等しい空洞である「黒体」空 洞に転換する。このようにして、センサーは鼓膜とその血管の明確な視点を得る ことができ、患者の鼓膜により放たれた赤外線の量を決定できる。 プランクの法則は黒体の放射強度、スペクトル分布および温度の間の関係を表 している。温度が上昇すると、放射エネルギーが増加する。放射エネルギーは波 長に依存して変動する。放射力分布のピーク値は温度の上昇と共に短い波長側に 移動し、広い波長帯域にわたって放射が起こる。黒体から放射され非接触赤外温 度訃により測定される全エネルギーは全波長にわたって放たれた全エネルギーの 結果である。これは、全ての波長に関してプランクの式の積分に比例する。これ はステファン−ボルツマンの法則として物理学において説明されている。 多くの米国特許が鼓膜の非接触温度計を記述している。例として、ジー・ジェ イ・オハラに付与された米国特許第４７９０３２４号、シュンジ・エガワらに付 与された米国特許第４９３２７８９号および同５０２４５３３号、ジェイ・フレ ーデンに付与された米国特許第４７９７８４０号および同第５１７８４６４号、 エム・イェルダーマンらに付与された米国特許第５１５９９３６号、エイ・アー ル・シーコードらに付与された米国特許第５１６７２３５号、およびエイチ・ト ミナガらに付与された米国特許第５１６９２３５号がある。これらの特許では、 かかる非接触温度計の安定化と較正に関して様々な技術的アプローチが記述され ている。商業的にはこのような温度計はあまり入手できない。入手できるものと しては、カリフォルニア州、９２１２１−３２４８、サンジエゴ、スーツ・ジー 、フェリス・スクエア６２９５のサーモスキャン・インク製の家庭用のサーモス キャン・インスタント・サーモミター・モデル第ＨＭ−２と、臨床用途のサーモ スキャンＰＲＯ−１およびＰＲＯ−ＬＴのような他の機器がある。 発明の概要 赤外スペクトル領域における分析物の自然の放射フィンガープリント領域のス ペクトルを分析することができる、例えば血糖の非侵襲的分析物濃度測定装置お よび方法を提供することが本発明の主たる目的である。 例えば血糖用の非侵襲的分析物濃度決定装置を提供することが本発明の更なる 目的である。上記装置は、赤外線スペクトル領域における分析物、例えばグルコ ースのスペクトル帯域の放射強度を外部から測定する。 赤外線スペクトル領域で感度がある電子検出法を用いた、人体から自然に放た れる電磁放射線の検出方法により、非侵襲的に分析物濃度を決定する方法を提供 することが本発明のまた更なる目的である。 非分散相関分光法を用いて赤外スペクトル領域における分析物に特徴的な帯域 の強度を測定することにより、人体中の分析物分子の存在を検出する技法を提供 することがこの発明のまた更なる目的である。 赤外スペクトル領域における放射線の検出に対して負の相関フィルターを用い て、血液分析物（例えばグルコース）またはこれに限定しない他の組織分析物の 存在によりスペクトル的に変調された人体から放たれる電磁放射線を測定する装 置と方法を提供することがこの発明のもう一つの目的である。 赤外スペクトル領域における上記放射線の検出に対して狭帯域および／または 中性フィルターを用いて、血液分析物（例えばグルコース）またはこれに限定し ない他の組織分析物の存在によりスペクトル的に変調された人体から放たれる電 磁放射線を測定する装置と方法を提供することがこの発明の更にもう一つの目的 である。 血液分析物（例えばグルコース）または他の組織分析物濃度に測定放射スペク トル特性の状態を相関させることがこの発明の更にまた他の目的である。 本発明は、人体がミクロン波長の強い電磁放射線を放つという事実によって構 築され、上記放射線が血液分析物（例えばグルコース）または他の組織分析物の スペクトル情報からなり、血液分析物（例えばグルコース）または他の組織分析 物の濃度と直接的に相関していることを発見したことに基づく。 全ての物体は赤外線を放つという物理の法則に基づき、人体は強い電磁放射線 を放ち、物体の赤外線放射量とスペクトル特性はその絶対温並びに物体の性質と 状態によって決定される。 プランクの法則は放射強度、スペクトル分布、および黒体の温度の間の次のよ うな関係を述べている。 Ｗ₀（λ，Ｔ）＝２πｃ²ｈ／λ⁵（ｅ^{hc/k λT}−１）^-1 ここで、 Ｗ₀（λ，Ｔ） −スペクトル放射力[W/cm²μm] Ｔ −黒体の絶対温度[K] λ −放射線の波長[μm] ｃ −光の速度 ＝２．９９８ｘ１０¹⁰[cm/sec] ｈ −プランク定数 ＝６．６２５ｘ１０^-34[W sec²] ｋ −ボルツマン定数＝１．３８０ｘ１０^-23[W sec/K] 温度が上昇すると、放射エネルギーは図１に示されるように増加する。波長に 応じて放射エネルギーが変動する。放射力分布のピーク値は温度の増加と共に短 い波長側に移動し、広い波長帯域にわたって放射が起こる。 非黒体放射の特定の波長におけるスペクトル放射力Ｗ（λ，Ｔ）の同じ波長と 温度での黒体のスペクトル放射力Ｗ₀（λ，Ｔ）に対する比は単色放射率ε_λ： ε_λ＝Ｗ（λ，Ｔ）／Ｗ₀（λ，Ｔ） と称される。 全ての波長でε_λが一定ならば、この種の黒体は灰色体と呼ばれる。通常自然 にはその性質が灰色体の性質に近い多くの材料がある。例えば、人間の皮膚組織 は約０．９８６に等しい積分放射率を有する。非常によく血液が供給され赤外線 が透過し得る非常に薄い皮膚組織を持っている鼓膜では、単色放射率は血液組織 に特徴的なスペクトルによって変調され、血液組成がそれに影響を及ぼす。キル ヒホッフの法則によれば、同じ温度の物体全体と同じ波長に対して吸光率Ａ_λは 単色放射率ε_λに等しい。従って、図２に示す異なった量のグルコース（または 他の分析物）の血液スペクトル特性は鼓膜の放射率を変化させ、血液中の分析物 （例えばグルコース）の濃度を測定することを可能にすると結論付けることがで きる。 人体からの放射線は物体のスペクトル特性についての情報を有しており、これ は人体の絶対温度並びに放射人体組織の性質と状態によって決定される。 人体の皮膚からの放射を測定することができ、あるいはより確実には鼓膜から の赤外線放射を定量化することができる。鼓膜は、コア体温調節の中心である視 床下部と血液供給を分かち持つので、例えば体温を測定するのに優れていること が知られている。鼓膜温度計は赤外線の積分強度を測定し耳を使う。これは検出 器装置を充分に包囲するように外耳道中に挿入され、鼓膜からの照射線の多重反 射が外耳道を、放射率が理論的に一に等しい空洞である「黒体」空洞に転換する 。このようにして、センサーは、患者の鼓膜により放たれた赤外線の量を測定す るために、鼓膜とその血管の明確な視点を得ることができる。この赤外線は、プ ランクとキルヒホッフの法則において上に示したように理論的な黒体放射と比較 すると、組織によってスペクトル的に変調される。従って、赤外線は、例えば鼓 膜の血液のスペクトル特性を持つ。これにより人体から自然に放たれる赤外線の スペクトル分析により血液成分の濃度の測定が可能になる。 人体からの電磁放射線に含まれるスペクトル特性は組織の全ての成分の情報を 含む。発明の装置において、組織の様々な成分のスペクトル特性は非分散相関分 光法を用いて分離される。これは、赤外線検出器の前に配置した負の相関フィル ターの使用による。負の相関フィルターは、赤外線検出器の一つの窓において測 定分析物の吸収帯域の放射線を、興味ある範囲の全波長での分析物に特徴的な吸 収帯域を含まないように放射を妨害し得る他のフィルターにより他の赤外線検出 器の窓が覆われているときに、妨害する。検出器の物理的構造のために検出器レ ベルでなされる２つの検出器窓間の放射線強度を区別すると、分析物濃度に比例 した測定を行なうことができ、例えば血液組織中のグルコース濃度を示すことが できる。 図面の簡単な説明 図１は、黒体物体の温度に依存するスペクトルの強度と赤外波長スペクトルに おける変化を示すグラフである。 図２は： ａ）Ｄ−グルコース； ｂ）高レベルのグルコース含量の人間の乾燥血液； ｃ）低レベルのグルコース含量の人間の乾燥血液； ｄ）本発明の検出器システムのスペクトル特性の一つを示す、人間の乾燥血液 中の高レベルおよび低レベルグルコース含量間の差スペクトル； の赤外吸収スペクトルである。 図３は本発明の装置の実施態様の簡略図である。 図４は、本発明の実施態様の赤外線検出器システムの図であり、ここで： ａ）は感度を有する２つの結晶面を覆う２つの異なるフィルターを具備したデ ュアル素子集電検出器； ｂ）は該デュアル型集電検出器の上面図； ｃ）はセンサー回路の概略図である。 図５はグルコース許容誤差試験における被験者の血液中のグルコース濃度の測 定プロットであり、ここで： ａ）は糖フィルターを持つ本発明の装置により測定された値と、家庭用血糖検 査器を用いて測定したグルコース濃度対食卓用砂糖の経口摂取後の時間のプロッ ト； ｂ）は家庭用血糖検査器を用いて測定したグルコース濃度対本発明の装置によ り測定した値のプロットである。 図６はグルコース許容誤差試験における被験者の血液中のグルコース濃度の測 定プロットであり、ここで： ａ）は狭帯域フィルターを持つ本発明の装置により測定された値で、家庭用血 糖検査器を用いて測定したグルコース濃度対食卓用砂糖の経口摂取後の時間のプ ロット； ｂ）は家庭用血糖検査器を用いて測定したグルコース濃度対本発明の装置によ り測定した値のプロットである。 好適な実施態様の説明 本発明は、人体のミクロンスペクトル領域における自然に生じる赤外線を用い て、人体組織中の分析物、例えば血液中のグルコースの濃度を非侵襲的に検出す る装置と方法に関する。 本発明の装置は人体により自然に放たれる赤外線を測定する。この赤外線は放 射している人体の組織のスペクトル情報を含む。放射温度計はスペクトルの区別 なく全赤外線波長にわたる身体からの赤外線の積分エネルギーを測定する。本発 明の装置の場合、検出器からの信号は、測定された分析物、例えば血液中のグル コースのスペクトル特性を持つフィルターを通過する身体から放たれるスペクト ルの強度と、分析物のスペクトル帯域を含まないスペクトル特性を持つフィルタ ーを通過する身体から放たれる赤外スペクトルの強度との差に比例する。このよ うにして、測定された信号は、その情報が減算により消去されるので、放射体の 全体の温度とは独立している。 図１は対象赤外線スペクトル領域における異なった温度に対する黒体放射線の スペクトル特性を示すグラフである。 図２ａにはＤ−グルコースの赤外吸収スペクトルが示されている。スペクトル はこの赤外領域におけるグルコースの全ての特徴的な興味ある帯域を示している 。この種のフィルターを赤外線検出器システムの窓の一つに設置し、最初のフィ ルターにより吸収される積分強度の差異を補償するために適当な減衰フィルター を用いて、該装置は赤外スペクトル領域の自然の電磁放射線を放つている人体中 のグルコース濃度を測定する。 図２ｂには高レベルのグルコース含量の乾燥血液の赤外スペクトルが示され、 図２ｃには低レベルのグルコース含量のものが示されている。ｂ曲線とｃ曲線の 差スペクトルは図２ｄに示されている。図２ｄの曲線は乾燥血液中の高含量のグ ルコースと低含量のグルコースの間の差スペクトルである。これらのスペクトル 吸収特性は人間の放射の放射率に影響を及ぼす。この曲線はまた負の相関フィル ターの好適なスペクトル特性を示す。この種のフィルターを持つ装置は血糖測定 に対して優れた感度とダイナミックレンジを持つ。信号は血液中のグルコースの 濃度に直接比例する。 図３には本発明の装置の実施態様の概略図が示されている。例えば人体のよう な対象物体１からの赤外線は我々の装置により光学的に受光される。該装置は、 プラスチックカバー２（衛生のためで、遠赤外線スペクトル領域の放射線を透過 する薄いポリマー材料製）を持つ反射鏡３（例えば耳管内へ挿入される）；内部 が研磨および／または金メッキされた中空管あるいは例えばアモルファス・マテ リアルズ・インクにより製造されているＡＴＲＩＲ特殊ガラス製の赤外線伝送光 ファイバーのような赤外線導波管４を含む赤外線光学システム；光学バルブ５； および電子回路（エレクトロニクス）８、マイクロコンピュータ９および表示装 置１０を持つ検出装置からなる。上記赤外線導波管４は鏡、反射板、レンズ等々 のような任意の方向付けをする装置の形とすることができる。受光導波管４の端 部には、検出装置による赤外線の測定を開始させるシャッターまたはチョッパー の形の光学バルブ５が位置させられている。検出装置は光学赤外線フィルターセ ット６と人体の放射線の赤外領域に感度がある検出器７からなる。このセンサー は受光した放射線を示す電気信号を発生する。エレクトロニクス８、マイクロプ ロセッサ９および表示装置１０は、装置の温度に依存する部位を安定化させ、雰 囲気温度の変化を補償し、人体から放たれた赤外線のスペクトル強度測定から分 析物の濃度を相関付け、算定し、表示しなければならない。 本発明の主たる実施態様である検出装置は、図４ａに概略的に示されているよ うに、例えば（人体の内部温度の範囲の放射に相当する赤外線だけを通過させる ）５μｍ長のパスフィルターを持つシリコン窓１３により覆われた２つの焦電検 出領域１１と１２を持つ、ニュージャージー州ブリッジウォーターのハママツ・ コーポレーション製のデュアル素子型Ｐ４４８８シリーズ焦電検出器からなる。 検出素子１１の一つは、他の検出領域１２が測定分析物に特徴的なスペクトル帯 域を持たない適当な減衰フィルターで覆われるとき、負の相関フィルターにより 覆われる。例えば鼓膜からのスペクトル的に変調された赤外線は、測定される分 析物の吸収帯域の放射線を妨害する負の相関フィルターを持つものと、興味ある 範囲の全波長で等しく放射線を妨害することができる中性フィルターを通過する 他のものの、双方の窓に照射される。最初の検出領域における負の相関フィルタ ーにより全体の減衰を補償することになる。その上面図が図４ｂに示されている 検出器７の２つの検出領域１１と１２は、その出力が図４ｃの電気的内部検出器 構造に示されているように減算されるように、接続されている。２つの放射線経 路の間の放射線強度の差異が分析物濃度に比例する測定値を与える。検出器から の電気信号は、ついで、図４に示されるように形成エレクトロニクス８のシステ ムに、そして更にマイクロコンピュータ９および表示装置１０に送られる。この 信号の強度は検出器により測定されるスペクトル差に比例し、よって人体の分析 物濃度に比例する。 例えば血液中のグルコースの測定については、図２ｄに示されたスペクトル特 性を持つ狭帯域フィルターを一つの窓の前に使用し、適当な減衰フィルターまた は分析物濃度に感度がない波長でのスペクトル特性を持つ他の狭帯域フィルター により他の窓を覆うことができる。双方の狭帯域フィルターのピーク波長と透過 の注意深い調節が身体温度の変化を補償する。フラットなスペクトル特性を持つ 減衰フィルターでは、人体の放射線の放射スペクトル（狭帯域フィルターを通過 する部分を除く）が消去されないので、信号は体温に依存する。該方法はこの影 響を補償するために身体の温度測定用に更なるセンサーを設けなければならない 。この方法は、非分散分光学的方法に基づく負の相関フィルターを持つ上述のも の程測定分析物について選択的ではない。 検出器システムとしては、従来から知られている任意の波長選択装置、例えば アール・エフ・グリーンにより米国特許第４２２４５２０号に、エム・イシダに より米国特許第５０４１７２３号に、またはブイ・ノーカスにより米国特許第５ ３００７７８号に記載されたものを使用することができる。 図５と図６には、被験者に対するグルコース許容誤差試験におけるグルコース 濃度の測定値が示されている。グルコース許容誤差試験においては、被験者（非 糖尿病）は約７５ｇの食卓用砂糖の水溶液を径口摂取した。ボーリンガー・マン ハイム・コーポレーション（インディアナ州インディアナポリス）により製作さ れた家庭用グルコース濃度計測器であるトレーサーＩＩを用いて実験の前と砂糖 の経口摂取後１０または１５分毎に血液中のグルコース濃度を測定した。 図５に結果を示した実験の間、検出器の一つの窓に負の相関フィルターとして 糖フィルターを、他の窓に先に記載したように減衰フィルターを持つ発明の装置 を用いて測定を行なった。糖フィルターは検出器の窓の一つを覆う食卓砂糖の水 溶液を用いて製作した。 図５ａは、白抜きの三角が本発明の装置の測定値を示し、黒く塗りつぶしたド ットが家庭用グルコース計測器の測定値を示す測定値対実験を行なった間の時間 のプロットを示しており、ここで時間ゼロは糖の経口摂取を示している。 図５ｂは、本発明の装置による測定値対家庭用グルコース計測器の測定値のプ ロットである。本発明の装置の測定点は３０秒以上の時間差で採られた３回の連 続した測定値の平均である。線形回帰の修正係数はｒ＝０．９４である。 検出器窓の一つに配置された糖からなるフィルターは最適な吸収率の観点から 最良の性能になるようには決して最適化されなかった。結果的に生じる電気信号 を最適化するために他の検出窓に入る積分強度を補償することについてのみ注意 が払われた。 図６ａには、スペクトル帯域フィルターを持つ本発明の装置による測定値（白 抜きの三角は毎分毎になされた測定値）のプロットが示されている；黒く塗りつ ぶしたドットは、家庭用グルコース計測器の測定値（１０分毎の測定値）対実験 を行なった間の時間を示しており、ここで時間ゼロは糖の経口摂取を示している 。 図６ｂには、本発明の装置による測定値対家庭用グルコース計測器の測定値の プロットが示されている。線形回帰の修正係数はｒ＝０．９５である。 装置の表示ユニットは毎日の活動において重要な役割を持ち、糖尿病患者の測 定毎の血糖濃度を示す。コンピューターが患者の血糖値の測定の記録を保つ情報 を保存する。 本発明の実施態様は単に例示的なものであり、当業者であれば、本発明の精神 から逸脱することなくこれに対する数多くの変形および変更をなすことができる であろう。そのような変形および変更の全てが添付された請求の範囲に記載され た本発明の範囲内に入るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 熱として人体から自然に発せられる赤外スペクトル領域における人体組織 に特徴的な放射スペクトル線の非侵襲的測定により人体組織の分析物濃度を決定 する方法において、 （ａ）上記放射線のスペクトル強度を測定することを含み、 （ｂ）上記放射スペクトル線は組織成分の波長依存性を有し、 （ｃ）所定の放射波長の放射スペクトル線を検出し、 （ｄ）上記赤外スペクトル領域の放射スペクトル線を分析し、 （ｅ）上記放射スペクトル線のスペクトル強度を人体の分析物濃度に相関させる 、ことを含んでなる方法。 ２． 熱として人体から自然に発せられる赤外スペクトル領域における人体組織 に特徴的な放射スペクトル線の非侵襲的測定により人体組織の分析物濃度を決定 する装置において、 （ａ）所定の赤外線波長の上記放射スペクトル線を検出する手段と、 （ｂ）放射スペクトル線のスペクトル強度を検出する手段と、 （ｃ）放射スペクトル線の強度を人体の分析物濃度に相関させる手段と、を具備 してなる装置。 ３． 検出手段が検出器手段と放射スペクトル線の波長選択手段の分析手段を具 備し、検出器手段が、電子出力信号を出力する上記分析手段からの受光放射スペ クトル線の強度を検出する手段であり、波長選択手段が人体により放たれた自然 の赤外線において組織分析物放出スペクトル線の重要な波長のみを検出器手段に 達せしめる手段である、請求項２記載の装置。 ４． 検出器手段が赤外エネルギーセンサーである、請求項３記載の装置。 ５． 分析手段が、放射スペクトル線を濾波して組織分析物放射スペクトル線に 重要な波長のみを通過させもしくは検出器手段に達する前に吸収させるフィルタ ー手段を具備する、請求項３記載の装置。 ６． 相関手段が、電子増幅器、信号調整器および検出手段からの電子出力信号 の状態を組織分析物濃度と相関させるマイクロコンピュータを具備する電子的手 段である、請求項２記載の装置。 ７． 熱として人体から自然に放たれる赤外スペクトル領域における人体組織に 特徴的な放射スペクトル線の非侵襲的測定により人体組織の分析物濃度を決定す る装置において、 （ａ）耳管内に挿入される反射鏡と； （ｂ）赤外線スペクトル領域の放射線が透過する材料からなるプラスチックカバ ーと； （ｃ）鼓膜からの赤外線を受光し検出装置の全ての窓を照射する赤外線導波部材 とを具備し； （ｄ）該赤外線導波部材が、鏡、反射板、レンズ、中空管および光ファイバーか らなる群から選ばれ； （ｅ）シャッターまたはチョッパーからなる光学バルブと； （ｆ）光学赤外線フィルターセットと人体の熱放射の赤外領域に感度のある検出 器からなる検出装置と； （ｇ）負の相関フィルターまたは狭帯域フィルターからなる光学的赤外線フィル ターセットと； （ｈ）人体の熱放射の赤外領域に感度を有し、出力が減算されるように電子的に 接続された少なくとも二つの検出領域からなる検出器とを具備し； （ｉ）上記検出器が、分析物濃度の数値を示す検出器からの電気信号を形成し、 算定し、表示する電子回路、マイクロプロセッサーおよび表示装置に接続されて なる装置。 ８． 熱として赤外線波長スペクトルにおいて人体の鼓膜によって自然に放たれ る赤外スペクトル領域の人体組織分析物に特徴的な放射スペクトル線の非侵襲的 測定により血糖濃度を決定する、請求項１記載の方法。 ９． 熱として赤外線波長スペクトルにおいて人体の鼓膜によつて自然に放たれ る赤外スペクトル領域の人体組織分析物に特徴的な放射スペクトル線の測定に基 づく、非侵襲的血糖濃度測定のための請求項２記載の装置。