ES2281912T3 - Control de analitos en tejidos mediante radiacion de infrarrojos. - Google Patents
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Abstract
INTRUMENTO PARA LA DETECCION NO INVASORA DE UNA CONCENTRACION DE ANALITO (P.EJ., GLUCOSA) EN UN TEJIDO DEL CUERPO HUMANO, COMO LA SANGRE, QUE MIDE LA RADIACION INFRARROJA QUE EMITE EL CUERPO HUMANO (1) DE FORMA NATURAL MEDIANTE UN DETECTOR DE INFRARROJOS (7) COMBINADO CON LOS FILTROS ADECUADOS (6), COMO POR EJEMPLO FILTROS DE CORRELACION NEGATIVOS O DE BANDA ESTRECHA Y OTROS CONJUNTOS DE FILTROS DETECTORES. EL INSTRUMENTO SE BASA EN EL DESCUBRIMIENTO DE QUE LA EMISION NATURAL DE INFRARROJOS DEL CUERPO HUMANO, ESPECIALMENTE LA DE LA MEMBRANA TIMPANICA, SE MODULA POR EL ESTADO DEL TEJIDO EMISOR. LA EMISIVIDAD ESPECIAL DE LA RADIACION HUMANA DE INFRARROJOS DESDE LA MEMBRANA TIMPANICA CONSISTE EN INFORMACION ESPECTRAL DEL ANALITO (P.EJ., GLUCOSA) DEL TEJIDO (P.EJ., SANGRE). ESTO SE PUEDE CORRELACIONAR DIRECTAMENTE CON LA CONCENTRACION DE ANALITO EN SANGRE, POR EJEMPLO, LA CONCENTRACION DE GLUCOSA EN SANGRE.
Description
Control de analitos en tejidos mediante
radiación de infrarrojos.
La presente invención se refiere a un
instrumento espectroscópico para medir los cambios de concentración
de analitos (por ejemplo, glucosa) en tejidos del cuerpo humano
(por ejemplo, sangre) utilizando una técnica no invasiva, que no
requiere la toma de una muestra del cuerpo para realizar las
pruebas. Incluye un instrumento para detectar la radiación de
infrarrojos, emitida de forma natural por el cuerpo humano,
mediante la utilización de un detector de infrarrojos y junto con
una combinación apropiada de filtros.
El instrumento está basado en el descubrimiento
de que la emisión de infrarrojos natural del cuerpo humano,
especialmente desde la membrana timpánica, es modulada por el
estado del tejido emisor. La emisividad espectral de la radiación
de infrarrojos humana a partir de la membrana timpánica contiene
información espectral del analito en sangre. Ésta puede ser
correlacionada directamente con la concentración del analito en
sangre, por ejemplo, la concentración de glucosa.
El estado actual de la técnica para medir los
niveles de azúcar en líquidos corporales o alimentos, frutas y
otros productos de la agricultura requiere la toma de una muestra a
partir del objeto durante el proceso de evaluación Existen
instrumentos especiales disponibles para determinar los niveles de
glucosa en sangre en personas con diabetes. Dicha tecnología
utiliza una pequeña muestra de sangre obtenida a partir de una
punción en un dedo. La sangre es colocada en tiras dotadas con una
preparación química y son insertadas en un instrumento portátil que
analiza la sangre y proporciona una medida del nivel de glucosa en
sangre. Los diabéticos deben pinchar sus dedos para extraer sangre
a efectos de controlar sus niveles de glucosa, y algunos de ellos
deben hacerlo muchas veces al día.
Para eliminar el dolor relacionado con la
extracción de sangre, y también para eliminar una fuente de
potenciales infecciones, han sido inventados métodos ópticos no
invasivos para medir el azúcar en sangre haciendo uso de métodos de
absorción, transmisión, reflexión o luminiscencia para analizar
espectrocópicamente las concentraciones de glucosa en sangre.
En las Patentes U.S.A. N° 3.958.560 y U.S. N°
4.014.321 de W.F. March, se da a conocer un solo detector de
glucosa para determinar el nivel de glucosa de los pacientes. El
ojo del paciente es escaneado automáticamente utilizando una fuente
doble de radicación polarizada, transmitiendo cada una de ellas con
distintas longitudes de onda de un lado de la córnea del paciente.
Un detector localizado del otro lado de la córnea detecta la
rotación óptica de la radiación que ha pasado a través de dicha
córnea. Dado que el nivel de glucosa en el torrente sanguíneo del
paciente es una función (a pesar de que no es una función simple)
del nivel de glucosa en la córnea, la rotación de la polarización
puede determinar el nivel de concentración de glucosa.
En la Patente U.S.A. N° 3.963.019 de R.S.
Quandt, se da a conocer un método y un aparato para detectar
cambios en la química corporal, por ejemplo, en la glicinemia, en
el que un haz de luz es proyectado hacia el humor acuoso del ojo
del paciente y a través del mismo. Un analizador posicionado para
detectar el haz de luz a la salida del ojo del paciente compara el
efecto que el humor acuoso tiene en dicho haz de luz con respecto a
una norma. El cambio en la concentración de glucosa es indicado y
detectado.
En la Patente U.S.A. N° 4.882.492 de K.J.
Schlager, se da a conocer un aparato no invasivo y un método
relacionado para medir la concentración de glucosa u otros analitos
en sangre. Hace uso de mediciones absorción de infrarrojos por
transmisión y por reflexión difusa. Dicho aparato y método utilizan
espectrometría de correlación no dispersiva. Distinguiendo la
intensidad de luz entre dos trayectorias de luz, uno con un filtro
de correlación negativo y otro sin filtro, el aparato proporciona
una medida proporcional a la concentración del analito.
En la Patente U.S.A. N° 4.883.953 de K. Koashi y
H. Yokota, se da a conocer un método para medir la concentración de
azúcar en líquidos mediante la utilización de luz del espectro
infrarrojo cercano. La concentración de azúcar en la muestra es
determinada computando el espectro de absorción del azúcar a varias
profundidades en la muestra. Ésta es medida mediante una luz
infrarroja de potencia relativamente baja, que penetra cerca de la
superficie de la muestra, y una luz de infrarrojos de potencia
relativamente alta, que penetra en la muestra hasta una profundidad
relativamente grande.
En la Patente U.S.A. N° 5.009.230 de D.P.
Hutchinson, se da a conocer un dispositivo para la determinación no
invasiva del nivel de glucosa en sangre de un paciente. Este
monitor de glucosa está basado en el efecto de la glucosa sobre la
luz de infrarrojos con polarización rotativa. De manera más
específica, dos estados ortogonales e igualmente polarizados de luz
de infrarrojos con absorción mínima son pasados a través de un
tejido que contiene sangre, y se logra una determinación precisa
del cambio en la intensidad de señal debido al ángulo de rotación
de dichos estados. Esta rotación depende del nivel de glucosa. Este
método utiliza transmisión de luz de infrarrojos a través del
tejido con un nivel mínimo de absorción del tejido.
En las Patentes U.S.A. N° 5.028.787 y 5.068.536
y 5.086.229 de R.D. Rosenthal y otros, se da a conocer un
instrumento de análisis cuantitativo cercano a los infrarrojos y un
método de calibración de mediciones no invasivas de glucosa en
sangre mediante el análisis de la energía cercada a los infrarrojos
a continuación de una interacción con sangre venosa o arterial, o
transmisión a través de sangre contenida en cualquier parte del
cuerpo.
En la Patente U.S.A. N° 5.054.487 de R.H.
Clarke, se da a conocer un método de análisis no invasivo de
materiales, en el que un material es iluminado con una serie de
longitudes de onda discretas. Se toman mediciones de la intensidad
de la luz reflejada en dichas longitudes de onda, y el análisis de
las tasas de reflexión para las distintas longitudes de onda es
correlacionado con propiedades específicas del material, tal como
la concentración de analitos.
Otro método conocido para medir azúcar en sangre
(Publicación Internacional N° WO 91 15990 A, correspondiente a las
Patentes U.S.A. N° 5.115.133 y U.S.A. N° 5.146.091 y 5.179.951 de
Mark B. Knudson) implica la prueba de constituyentes de los fluidos
corporales mediante la medición de la luz reflejada por la
membrana timpánica. La luz de prueba y una luz de referencia para
una longitud de onda sensible a la glucosa de 500 a 4000 números de
onda (cm^{-1}) son dirigidas hacia la membrana timpánica que
contiene fluidos con una concentración desconocida de un
determinado constituyente. Un detector de luz es dispuesto para
medir la intensidad de la luz de prueba y la intensidad de la luz
de referencia, que son reflejadas y modificadas espectralmente por
el fluido. Un dispositivo de medición de la distancia de la
trayectoria de luz se dispone para medir la distancia de una
trayectoria de luz recorrida por la luz de prueba y la luz de
referencia. Se dispone un circuito para calcular el nivel del
constituyente en el fluido como respuesta a una reducción en la
intensidad de la luz de prueba y la luz de referencia, y como
respuesta a la distancia medida. Knudson da a conocer que las
mediciones de un constituyente de fluidos corporales pueden ser
llevadas a cabo mediante mediciones a través de la membrana
timpánica y utilizando el método de absorción caracterizado por
medios de generación de luz para generar una luz de prueba de
intensidad conocida con dicha luz de prueba, incluyendo como mínimo
una longitud de onda que pueda ser absorbida por dichos
constituyentes y determinar además la cantidad de dicha luz de
prueba absorbida por dicho constituyente.
En la Patente U.S.A. N° 5.313.941 de Braig y
otros, se da a conocer un espectrofotómetro de impulsos de
infrarrojos y no invasivo para medir la concentración como mínimo
de un constituyente predeterminado de la sangre de un paciente. El
mismo consiste en una fuente de infrarrojos que emite impulsos de
banda ancha de luz de infrarrojos, incluyendo distintas longitudes
de onda como mínimo de 2,0 micrómetros. Consiste en un detector de
infrarrojos que detecta luz de dichas longitudes de onda y que ha
atravesado el vaso sanguíneo arterial de un paciente y que ha sido
absorbida selectivamente como mínimo por un constituyente
predeterminado. En la Publicación Internacional N° WO 95 31930 A y
correspondiente a la Patente U.S.A. N° 5.515.847 otorgada a Braig y
otros, se da a conocer un espectrofotómetro de infrarrojos, no
invasivo y autoemisor para controlar la glucosa y otros
constituyentes de la sangre. Las mediciones son realizadas
controlando la absorción de infrarrojos del constituyente sanguíneo
deseado en el rango de longitudes de onda largas del infrarrojo. La
energía de infrarrojos de longitud de onda larga emitida por una
persona en forma de calor es utilizada como fuente de radiación de
infrarrojos que pasa a través de la sangre arterial para medir la
absorción de infrarrojos de determinados constituyentes de la
sangre arterial en longitudes de onda de absorción de infrarrojos
características para dichos constituyentes.
En otro método que se da a conocer (Patente U.S.
N° 5.341.805 de M. Stravridi y W.S. Grundfest), un monitor de
glucosa determina la concentración de glucosa en una muestra
mediante el control de la luz fluorescente producida directamente
por la glucosa presente en la muestra. Dicho dispositivo ilumina la
muestra con luz de excitación ultravioleta que induce la
fluorescencia de la glucosa. Un detector controla la luz de retorno
en dos bandas de longitudes de onda. Una banda de longitudes de
onda incluye un pico espectral característico de la fluorescencia
de la glucosa; la otra banda de longitudes de onda es una banda de
referencia que tiene características espectrales conocidas. Un
procesador es utilizado para determinar la concentración de glucosa
en la muestra.
En las Patentes U.S.A. N° 5.360.004 y 5.379.764
de D. Purdy y otros, se da a conocer un método y un aparato para la
determinación no invasiva de la concentración como mínimo de un
analito en un mamífero. Una parte del cuerpo del mamífero es
irradiada con radiación cercana a los infrarrojos incidente, en la
que la radiación incidente incluye dos o más bandas distintas de
radiación incidente con longitudes de onda continuas. La radiación
resultante emitida desde una parte del cuerpo es detectada y se
determina un valor para la concentración del analito.
En la Patente U.S.A. N° 5.370.114 de J.Y. Wong y
otros, se da a conocer un aparato de medición química de sangre, no
invasivo, para medir la concentración de determinados componentes
sanguíneos. Este aparato comprende: una fuente de luz de exposición
dentro de la zona del espectro infrarrojo y medios para detectar
luz emitida desde moléculas como respuesta a la luz de exposición
de dicha fuente de luz. Como mínimo se monitorizan y procesan dos
señales detectadas adicionales con números de onda apropiados para
eliminar los efectos de la temperatura y la presión en los niveles
calculados de glucosa en sangre.
En la Patente U.S.A. N° 5.383.452 de J. Buchert,
se da a conocer un método, un aparato y un procedimiento para la
detección no invasiva de variaciones de la concentración de azúcar
en sangre. El instrumento mide las variaciones de la concentración
de azúcar utilizando las "huellas digitales" naturales del
azúcar, la rotación de la polarización de la luz emitida a partir
de los cromóforos de partículas biológicas disueltas con los
azúcares de los fluidos humanos. El grado de polarización de la luz
emitida desde centros luminiscentes que interactúan con un medio
óptimamente activo, tal como el azúcar, es proporcional a la
concentración de azúcar en la sangre.
En otra investigación (llevada a cabo por J.S.
Maier y otros, publicada en Optics Letters, V.19, No.24, 15 de
diciembre de 1994, p. 2062, y por M. Kohl y otros publicado, en
Optics Letters, V. 19, No. 24, 15 de diciembre de 1994, p. 2170),
se da a conocer que la diferencia de índice de refracción entre el
fluido extracelular y los componentes celulares puede ser modulado
por los niveles de glucosa de los tejidos que afectan el índice de
refracción del fluido extracelular. Los investigadores diseñaron y
construyeron un espectrómetro de tejidos con dominio de
frecuencias, cercano a los infrarrojos, capaz de medir el
coeficiente de dispersión reducido del tejido con precisión
suficiente para detectar variaciones en los niveles de glucosa
dentro del rango fisiológico y patológico.
Otras patentes para análisis de forma no
invasiva de los niveles de glucosa en sangre, basados en varios
métodos espectroscópicos, electromecánicos y de velocidad acústica
son los siguientes:
En las Patentes U.S.A. N° 4.875.486 y 5.072.732
de U. Rapoport y otros, se da a conocer un aparato de resonancia
magnética nuclear, en el que picos de glucosa y agua
predeterminados son comparados con los picos de agua y glucosa
medidos para determinar la concentración medida.
En la Patente U.S.A. N° 5.119.819 de G.H. Thomas
y otros, se da a conocer mediciones de velocidad acústica para
controlar el efecto de la concentración de glucosa sobre la
densidad y la compresibilidad adiabática del suero.
En la Patente U.S.A. N° 5.139.023 de T.H.
Stanley y otros, se da a conocer un método para controlar de manera
no invasiva la glucosa en sangre, correlacionando la cantidad de
glucosa que atraviesa una membrana epitelial, tal como la piel, con
un medio receptor de glucosa a lo largo de un período de tiempo
predeterminado. El medio receptor de glucosa es eliminado entonces
y analizado para detectar la presencia de glucosa utilizando una
técnica analítica convencional.
En la Patente U.S.A. N° 5.140.985 de J.M.
Schroeder y otros, se da a conocer un instrumento de medición y
dispositivo indicador que proporciona una indicación de la glucosa
en sangre midiendo el contenido de glucosa en el sudor, u otros
fluidos corporales, utilizando una serie de detectores de oxígeno
cubiertos por una membrana semiporosa. El dispositivo puede ser
acoplado directamente al brazo del usuario; el dispositivo de
medición reaccionará con el sudor localizado e indicará el nivel de
glucosa en la sangre del usuario.
El estado actual de la técnica, anteriormente
descrito, de los dispositivos de medición no invasiva de glucosa en
sangre contiene numerosos enfoques e indica la importancia del
problema. Ninguno de los dispositivos descritos anteriormente ha
sido aún lanzado al mercado. Algunos de los inventores reivindican
que los instrumentos en desarrollo proporcionan lecturas precisas
del nivel de glucosa en sangre y pueden ser utilizados por
diabéticos para realizar pruebas domésticas. Dichos instrumentos
tienen limitaciones que surgen de la utilización de luz cercana a
los infrarrojos para mediciones de absorción, transmisión o
reflexión; en esta región del espectro, pueden observarse
interferencias a partir de la absorción de otros componentes
químicos. Los análisis basados sólo en una o dos longitudes de onda
pueden ser imprecisos si existe alcohol en la sangre o cualquier
otra sustancia que absorba las mismas frecuencias. Además, dichos
análisis pueden quedar afectados por errores en los instrumentos,
muestras con valores dispersos (muestras con espectros que difieren
del conjunto de calibración), diferencias fisiológicas entre las
personas (pigmentación de la piel, espesor de los dedos). Los
métodos de espectroscopia cercana a los infrarrojos deben ir
acoplados a técnicas estadísticas y matemáticas sofisticadas para
distinguir entre fuentes sin glucosa y extraer una característica
espectral de glucosa tenue. Otra limitación de estos tipos de
dispositivos de prueba de glucosa en sangre es que tienen que ser
calibrados de forma particularizada para cada usuario. La necesidad
de la calibración individual resulta de las distintas combinaciones
de niveles de agua, niveles de grasa y niveles de proteína en las
distintas personas, que producen cambios en la absorción de luz
cercada a los infrarrojos. Dado que la cantidad de glucosa en el
cuerpo es menor que la milésima parte de la de otros compuestos
químicos (y todos producen absorción dentro del infrarrojo
cercano), las variaciones de dichos constituyentes, que existen
entre las personas, pueden hacer que una calibración universal
resulte complicada.
Otros métodos e instrumentos no invasivos pero
no directos intentan determinar el contenido de glucosa en sangre
midiendo la glucosa en el sudor, la saliva, la orina o las
lágrimas. Dichas mediciones, que pueden ser bastante confiables
desde el punto de vista del análisis químico, no determinan los
niveles de glucosa en sangre debido a la complicada, y no siempre
bien definida, relación entre los niveles de glucosa en sangre y la
concentración de glucosa en otros fluidos corporales. Otros métodos
existentes tales como la medición de la velocidad acústica en la
sangre, no son muy confiables debido a la falta de relaciones bien
establecidas y simples con los niveles de glucosa en sangre.
Ninguno de los métodos y dispositivos
anteriormente descritos de medición no invasiva de la glucosa en
sangre u otros constituyentes del cuerpo humano, a excepción de la
Publicación Internacional N° WO 95 31930 A de Braig y otros,
explora el hecho de que el cuerpo humano emite de forma natural
señales electromagnéticas muy intensas dentro del espectro de las
longitudes de onda micrométricas. Los métodos ópticos no invasivos
ya existentes para la determinación del azúcar usan métodos de
absorción, transmisión, reflexión, luminiscencia o dispersión
dentro de las zonas del espectro infrarrojo o cercano a infrarrojos
para analizar mediante espectroscopia la concentración de glucosa
en sangre. Tal como en los métodos espectroscópicos estándar, es
necesaria una fuente de radiación electromagnética en determinadas
longitudes de onda y medios de detección de la radiación
transmitida, absorbida o radiación de luminiscencia resultante
después de que sufra una interacción con un medio medido, por
ejemplo, sangre u otro tejido, para determinar la concentración de
constituyentes biológicos del cuerpo humano utilizando una serie de
enfoques técnicos. Braig y otros, en el documento WO 95 31930 A,
utilizan energía de infrarrojos de longitud de onda larga emitida
por una persona en forma de calor como fuente de radiación de
infrarrojos que pasa a través de la sangre arterial para medir la
absorción de infrarrojos de determinados constituyentes dentro de
la sangre arterial en determinadas longitudes de onda de absorción
de infrarrojos características de dichos constituyentes. La emisión
térmica está basada en el hecho de que todos los cuerpos en el
universo que tienen una temperatura superior al cero absoluto
emiten calor, es decir, radiación térmica. La emisión térmica ha
sido utilizada médicamente desde la invención de la termografía
(Lawson: "Implication of Surface Temperatures in the Diagnosis of
Breast Cancer", ("Implicancia de las temperaturas
superficiales en el diagnóstico del cáncer de mama"), Can Med
Assoc J: 75:309-310, (1956) y los termómetros de
membrana timpánica (Fraden: "Infrared electronic thermometer and
method for measuring temperature", ("Termómetro electrónico de
infrarrojos y método para medir la temperatura"), Patente U.S.A.
N° 4.797.840). Los métodos de espectroscopia de emisión térmica son
utilizados en sectores no médicos, por ejemplo, durante la
expedición al planeta Marte (por la NASA) para analizar la
composición química de las rocas marcianas y es utilizado en
astronomía para analizar la composición química de las
estrellas.
Los dispositivos de detección de infrarrojos
están disponibles comercialmente para medir la temperatura de los
objetos. La termometría de infrarrojos es utilizada en la industria
para medir de forma remota las temperaturas de procesos y
maquinarias. En aplicaciones médicas dichos métodos son utilizados
para medir la temperatura del paciente sin necesidad de contacto
físico. Es posible medir la temperatura de la piel del paciente o,
de manera más confiable, la temperatura del paciente cuantificando
la emisión de infrarrojos de la membrana timpánica. Es sabido que
la membrana timpánica está en una posición excelente para medir la
temperatura del cuerpo porque comparte el suministro sanguíneo con
el hipotálamo, el centro de la regulación de la temperatura del
interior del cuerpo. El termómetro timpánico utiliza el oído. Es
insertado en el canal auditivo a efectos de rodear suficientemente
el aparato detector de manera que las múltiples reflexiones de la
radiación de la membrana timpánica transforman el canal auditivo en
una cavidad de "cuerpo negro", una cavidad con emisividad
teóricamente igual a 1. De esta manera, el detector tiene una
visión clara de la membrana timpánica y sus vaso sanguíneos para
determinar la cantidad de radiación de infrarrojos emitida por la
membrana timpánica del paciente.
La ley de Planck establece una relación entre la
intensidad de radiación, la distribución espectral y la temperatura
del cuerpo negro. A medida que aumenta la temperatura, aumenta la
energía de radiación. La energía de radiación varía dependiendo de
las longitudes de onda. El aumento de la temperatura hace que el
valor pico de la distribución de emitancia de radiación se desplace
hacia las longitudes de onda más cortas, y la radiación está
extendida en una banda de longitudes de onda de gran anchura. La
energía total radiada por el cuerpo negro y medida mediante un
termómetro infrarrojo sin contacto es un resultado de la energía
total emitida a lo ancho de todas las longitudes de onda. Es
proporcional a una integral de la ecuación de Planck con respecto a
todas las longitudes de onda. Se describe en la física a través de
la ley de Stefan-Boltzman.
Una cantidad de Patentes U.S.A. dan a conocer
distintas ideas y diseños de termómetros timpánicos, sin contacto.
Como ejemplo puede hacerse referencia a: Patente U.S.A. N°
4.790.324 de GJ. O'Hara; Patente U.S.A. N° 4.932.789 y 5.024.533 de
Shunji Egawa y otros; Patente U.S.A. N° 4.797.840 y 5.178.464 de J.
Fraden; Patente U.S.A. N° 5.159.936 de M. Yelderman y otros;
Patente U.S.A. N° 5.167.235 de A.R. Seacord y otros; y Patente
U.S.A. N° 5.169.235 de H. Tominaga y otros. En dichas patentes se
dan a conocer numerosos enfoques técnicos acerca de la
estabilización y calibración de dichos termómetros sin contacto.
Unos pocos de dichos termómetros están disponibles comercialmente.
Éstos incluyen: Thermoscan Instant Thermometer Model N°
HM-2 para uso doméstico producido por Thermoscan
Inc., 6295 Ferris Square, Suite G, San Diego, CA
92121-3248 y otros instrumentos tales como
Thermoscan PRO-1 y PRO-LT para uso
clínico.
Un objetivo principal de la presente invención
es dar a conocer un instrumento mejorado para mediciones no
invasivas de la concentración de analitos, por ejemplo, glucosa
sanguínea.
La presente invención está basada en el hecho de
que la sangre humana emite de manera natural una intensa
radiación electromagnética en el espectro de longitudes de onda
micrométricas y en el descubrimiento de que dicha radiación
consiste en la información espectral del analito sanguíneo (por
ejemplo, glucosa) u otro analito de los tejidos que puede ser
correlacionado de manera directa con el analito sanguíneo (por
ejemplo, glucosa) u otras concentraciones de analitos de los
tejidos.
El instrumento mide externamente la intensidad
de emisión de una banda espectral del analito, por ejemplo,
glucosa, en la zona de infrarrojos del espectro. El instrumento usa
un método de espectroscopia de correlación no dispersiva.
El instrumento utiliza un filtro de correlación
negativo y filtros de densidad neutral para la detección de dicha
radiación dentro de la zona de infrarrojos del espectro.
El cuerpo humano emite una intensa radiación
electromagnética basándose en la ley de la física que establece que
todos los objetos emiten radiación de infrarrojos, y la cantidad de
radiación de infrarrojos y características espectrales del objeto
quedan determinadas por sus temperaturas absolutas y por las
propiedades y estados de dicho objeto.
La ley de Planck establece una relación entre la
intensidad de radiación, distribución espectral, y la temperatura
de cuerpo negro, de acuerdo con la siguiente expresión:
W_{0}(\lambda,T)
=2\pic^{2}h/\lambda^{5} (e^{hc/k\lambda
T}-1)^{-1}
en la
que:
- W_{0}(\lambda,T)
- - \hskip0.3cm emitancia de radiación espectral [W/cm^{2} \mum],
- T
- - \hskip0.3cm temperatura absoluta de cuerpo negro [K],
- \lambda
- - \hskip0.3cm longitud de onda de la radiación [\mum],
- c
- - \hskip0.3cm velocidad de la luz = 2,998x10^{10} [cm/seg],
- h
- - \hskip0.3cm constante de Planck = 6, 625x10^{-34} [W seg^{2}],
- k
- - \hskip0.3cm constante de Boltzman = 1,380x10^{-23} [W seg/K].
A medida que aumenta la temperatura, la energía
de radiación aumenta tal como se muestra en la figura 1. La energía
de radiación varía dependiendo de las longitudes de onda. El valor
pico de la distribución de emitancia de radiación se desplaza hacia
las longitudes de onda más pequeñas con un aumento en la
temperatura, y la radiación se extiende en una banda de longitudes
de onda de gran anchura.
La razón entre la emitancia de radiación
espectral W(\lambda,T) a una determinada longitud de onda
de la radiación de un cuerpo no negro y la emitancia de radiación
espectral W_{0}(\lambda,T) del cuerpo negro a la misma
longitud de onda y temperatura se denomina emisividad monocromática
\varepsilon_{\lambda}:
\varepsilon_{\lambda} =
\frac{W(\lambda,T)}{W_{0}(\lambda,T)}
Si \varepsilon_{\lambda} es constante para
todas longitudes de onda, entonces este tipo de cuerpo puede ser
denominado cuerpo gris. A menudo, en la naturaleza se encuentran
materiales cuyas propiedades son cercanas a las propiedades de un
cuerpo gris. Por ejemplo, el tejido de la piel humana tiene una
emisividad integral igual a unos 0,986. Para la membrana timpánica,
que está bien irrigada de sangre y tiene tejido de piel muy delgado
que puede ser penetrado por radiación de infrarrojos, la emisividad
monocromática estará modulada por la característica espectral del
tejido sanguíneo y estará influenciado por la composición de la
sangre. La ley de Kirchhoff confirma que para todo el cuerpo a la
misma temperatura y para la misma longitud de onda, la absorvencia
A_{\lambda}, es igual a la emisividad monocromática
\varepsilon_{\lambda}. De este modo, es posible concluir que las
características espectrales de la sangre con distintos contenidos
de glucosa (u otros analitos) mostradas en la figura 2 cambiarán la
emisividad de la membrana timpánica y harán posible la medición de
la concentración de un analito (por ejemplo, glucosa) en la
sangre.
La radiación del cuerpo humano posee información
acerca de las características espectrales del objeto y está
determinada por las temperaturas corporales absolutas y por las
propiedades y estados del tejido corporal emisor.
Es posible medir la radicación de la piel del
cuerpo humano o, de forma más confiable, cuantificar la emisión de
infrarrojos de la membrana timpánica. Es sabido que la membrana
timpánica está en una posición excelente para medir, por ejemplo,
la temperatura del cuerpo porque comparte el suministro sanguíneo
con el hipotálamo, el centro de la regulación de la temperatura del
interior del cuerpo. El termómetro timpánico mide la intensidad
integral de la radiación de infrarrojos y utiliza el oído. Es
insertado en el canal auditivo, de manera que rodee suficientemente
el aparato detector de manera que las múltiples reflexiones de la
radiación de la membrana timpánica transforman el canal auditivo en
una cavidad de "cuerpo negro", una cavidad con emisividad
teórica igual a uno. De esta manera, un detector puede tener una
visión clara de la membrana timpánica y sus vasos sanguíneos para
medir la cantidad de radiación de infrarrojos emitida por la
membrana timpánica del paciente. Esta radiación de infrarrojos es
modificada espectralmente por el tejido cuando se compara con la
radiación de cuerpo negro teórico, tal como muestran las leyes de
Planck y Kirchhoff. Por lo tanto, la radiación de infrarrojos tiene
las características espectrales, por ejemplo, de la sangre en la
membrana timpánica. Esto permite mediciones de la concentración de
constituyentes de la sangre mediante análisis espectral de la
radiación de infrarrojos emitida por el cuerpo humano.
Las características espectrales incluidas en la
radiación electromagnética del cuerpo humano incluyen información
acerca de todos los componentes del tejido. En el instrumento de la
presente invención, las características espectrales de varios
constituyentes del tejido serán separadas utilizando métodos de
espectroscopia de correlación no dispersiva. Están basadas en la
utilización de un filtro de correlación negativo colocado frente a
un detector de infrarrojos. El filtro de correlación negativo
bloquea la radiación en las bandas de absorción para el analito que
será medido en una ventana del detector de infrarrojos cuando la
otra ventana del detector de infrarrojos es cubierta por otro
filtro, un filtro de densidad neutra, capaz de bloquear la
radiación de manera que no incluya las bandas de absorción que son
características del analito para todas las longitudes de onda
dentro del rango de interés. Distinguiendo la intensidad de
radiación entre las dos ventanas del detector, que es realizado en
el nivel del detector debido a la construcción física de dicho
detector, suministra una medida proporcional a la concentración del
analito y puede mostrar, por ejemplo, la concentración de glucosa
en el tejido sanguíneo.
La figura 1 es un gráfico que muestra las
variaciones espectrales de la intensidad y del espectro de
longitudes de onda de infrarrojos dependiendo de la temperatura del
objeto con comportamiento de cuerpo negro.
La figura 2 es un espectro de absorción de
infrarrojos:
- a)
- de D-glucosa;
- b)
- de sangre humana en seco con un alto nivel de contenido de glucosa;
- c)
- de sangre humana en seco con un bajo nivel de contenido de glucosa;
- d)
- del espectro diferencial entre un contenido de glucosa de nivel alto y bajo de sangre humana en seco, que muestra una de las características espectrales del sistema de detección de la presente invención.
La figura 3 es un diagrama simplificado de una
realización de un instrumento de acuerdo con la presente
invención.
La figura 4 es un diagrama del sistema de
detección para radicación de infrarrojos de la presente invención,
en la que:
a) es un detector piroeléctrico de dos elementos
con dos filtros diferentes cubriendo dos superficies de cristal
sensibles;
b) es una vista superior del detector
piroeléctrico de dos elementos;
c) es un gráfico esquemático simplificado del
circuito de detección.
La figura 5 es un gráfico de las mediciones de
concentración glucosa en la sangre de un sujeto humano durante una
prueba de tolerancia a la glucosa, en la que:
a) es un gráfico del valor medido por el
instrumento de la presente invención con un filtro de azúcar y la
concentración de glucosa medida utilizando un monitor de glucosa en
sangre doméstico con respecto al tiempo transcurrido desde la
ingestión de azúcar de mesa;
b) es un gráfico de la concentración de glucosa
medida utilizando un monitor de glucosa en sangre doméstico con
respecto a los valores medidos por el instrumento de la presente
invención.
La figura 6 es un gráfico de las mediciones de
la concentración de glucosa en la sangre de un sujeto humano
durante una prueba de tolerancia a la glucosa, en la que:
a) es un gráfico del valor medido por el
instrumento de a presente invención con un filtro de banda estrecha
y la concentración de glucosa medida utilizando un monitor de
glucosa en sangre doméstico con respecto al tiempo transcurrido
desde la ingestión de azúcar de mesa;
b) es un gráfico de la concentración de glucosa
medida utilizando un monitor de glucosa en sangre doméstico con
respecto al valor medido por el instrumento de la presente
invención.
La presente invención está dirigida a un
instrumento para la detección no invasiva de la concentración de
analitos en los tejidos corporales humanos, por ejemplo, la glucosa
en sangre, utilizando la radiación de infrarrojos, producida
naturalmente por el cuerpo humano dentro de la zona espectral de
longitud de onda micrométrica.
El instrumento de la presente invención medirá
la radiación de infrarrojos emitida naturalmente por el cuerpo
humano. Esta radiación de infrarrojos contiene información
espectral del tejido corporal emisor. El termómetro de radiación
mide la energía integral de radicación de infrarrojos del cuerpo en
todas las longitudes de onda de infrarrojos sin discriminación
espectral. En el caso del instrumento de la presente invención, la
señal del detector es proporcional a la diferencia entre la
intensidad del espectro emitido por el cuerpo que pasa a través del
filtro con la característica espectral del analito medido, por
ejemplo, glucosa en sangre, y la intensidad del espectro infrarrojo
emitido por el cuerpo que pasa a través del filtro con densidad
neutra con características espectrales que no incluyen las bandas
espectrales del analito. De este modo, la señal medida es
independiente de la temperatura global del cuerpo emisor debido a
que dicha información es cancelada mediante una substracción.
La figura 1 es un gráfico que muestra las
características espectrales de radiación de cuerpo negro para
distintas temperaturas dentro de la zona espectral de infrarrojos
de interés.
En la figura 2a se muestra el espectro de
absorción de infrarrojos de la D-glucosa. Dicho
espectro muestra todas las bandas características de interés para
la glucosa en dicha zona de infrarrojos del espectro. Disponiendo
este tipo de filtro en una de las ventanas del sistema de detección
de infrarrojos y utilizando un filtro de atenuación apropiado para
compensar la diferencia de intensidad integral absorbida por el
primer filtro, el instrumento medirá la concentración de glucosa en
el cuerpo humano, que emite radiación electromagnética natural
dentro de la zona de infrarrojos del espectro.
En la figura 2b se muestra un espectro
infrarrojo de sangre en seco con un algo nivel de contenido de
glucosa y, en la figura 2c, un espectro de una muestra con bajo
nivel de glucosa en sangre. En la figura 2d se muestra un espectro
diferencial de las curvas b y c. La curva en la figura 2d es el
espectro diferencial entre un contenido alto y bajo de glucosa en
sangre en seco. Dichas características de absorción espectral
tendrán influencia en la emisividad de la radiación humana. Esta
curva también muestra la característica espectral preferente del
filtro de correlación negativo. Un instrumento con este tipo de
filtro tendrá una sensibilidad y un rango dinámico superiores para
mediciones de glucosa en sangre. La señal será directamente
proporcional a la concentración de glucosa en sangre.
En la figura 3 se muestra un diagrama
simplificado de una realización del instrumento de la presente
invención. La radiación de infrarrojos del objetivo (1), tal como
un cuerpo humano, es recibida por el instrumento de la invención.
El instrumento consiste en: el espéculo (3) (para inserción, por
ejemplo, en el canal auditivo) con una cubierta de plástico (2)
(por razones higiénicas, fabricado de un material polimérico
delgado que es transparente a la radiación de la zona espectral del
infrarrojo lejano); el sistema óptico de infrarrojos que puede
incluir: la guía de onda de infrarrojos (4) tal como un tubo hueco
pulido y/o recubierto con oro en el interior o una fibra óptica que
transmita radiación de infrarrojos hecho, por ejemplo, de vidrio
especial ATRIR, producido por Amorphous Materials, Inc.; la válvula
óptica (5); y el sistema de detección con componentes electrónicos
(8), microprocesador (9) y un sistema de visualización (10). Dicha
guía de onda de infrarrojos (4) puede tener forma de cualquier
dispositivo de direccionamiento tal como un espejo, reflector,
lente, etc. En el extremo de la guía de onda de recepción (4) se
dispone la válvula óptica (5) de manera que funcione como un
obturador o guillotina que activa las mediciones de radiación de
infrarrojos mediante el sistema de detección. Dicho sistema de
detección consiste en un conjunto óptico de filtros infrarrojos (6)
y un detector (7) sensible a la zona de infrarrojos de la radiación
del cuerpo humano. Este detector de infrarrojos (detector -7-)
puede ser de cualquier tipo conocido dentro de la técnica. Dicho
detector genera una señal eléctrica que es representativa de la
radiación recibida. Los componentes electrónicos (8), el
microprocesador (9) y el sistema de visualización (10) tienen que
estabilizar las partes dependientes de la temperatura del
instrumento, compensar los cambios de la temperatura del ambiente,
correlacionar, calcular y luego visualizar la concentración del
analito a partir de las mediciones de intensidad espectral de la
radiación de infrarrojos emitida por el cuerpo.
El sistema de detección consiste, por ejemplo,
en el detector piroeléctrico de elemento doble de la serie P4488 de
Hamamatsu Corporation, Bridgewater, NJ, con dos zonas
piroeléctricas de detección (11) y (12) cubiertas por una ventana
de silicona (13) con un filtro de paso alto de 5 \mum (para dejar
pasar sólo radiación de infrarrojos que corresponda a la emisión
dentro del rango de la temperatura interna del cuerpo humano), tal
como se muestra de manera esquemática en la figura 4a. El elemento
de detección (11) es cubierto por un filtro de correlación negativo
cuando la otra zona de detección (12) es cubierta por un filtro de
densidad neutra apropiado, que no tiene las bandas espectrales
características del analito medido. La radiación de infrarrojos
espectralmente modificada, por ejemplo, de la membrana timpánica
ilumina las dos ventanas, una con un filtro de correlación negativo
que bloquea la radiación en las bandas de absorción del analito que
será medido, y la otra que pasa a través de un filtro de densidad
neutra, capaz de bloquear la radiación igualmente para todas las
longitudes de onda dentro del rango de interés. Esto es para
compensar la atenuación total por el filtro de correlación negativo
en la primera zona de detección. Las dos zonas de detección (11) y
(12) del detector (7), cuya vista superior se muestra en la figura
4b, están conectadas de manera que sus salidas son sustraídas tal
como se muestra en el esquema del detector eléctrico interno de la
figura 4c. La diferencia de intensidad de radiación entre las dos
trayectorias de radiación proporciona una medida que es
proporcional a la concentración del analito. Entonces, la señal
eléctrica del detector es enviada al sistema electrónico de
formación (8) y luego al microprocesador (9) y al sistema de
visualización (10), tal como muestra la figura 4. La intensidad de
dicha señal es proporcional a la diferencia espectral medida por el
detector y, por lo tanto, es proporcional a la concentración del
analito en el cuerpo.
En las figuras 5 y 6, se muestran mediciones de
concentración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la
glucosa en un sujeto humano. Durante dicha prueba de tolerancia a
la glucosa, la persona (no diabética) ingirió oralmente 75 gramos
de azúcar de mesa en solución acuosa. La concentración de glucosa
en sangre fue medida antes del experimento y después de la
ingestión del azúcar cada 10 ó 15 minutos utilizando un monitor de
glucosa doméstico Tracer II, fabricado por Boehringer Mannheim
Corporation, Indianápolis, IN.
Durante el experimento, con los resultados
mostrados en la figura 5, las mediciones fueron realizadas
utilizando el instrumento de la presente invención con un filtro de
azúcar como filtro de correlación negativo en una ventana del
detector y un filtro de densidad neutra (filtro de atenuación) en
la otra ventana, tal como ha sido descrito anteriormente. El filtro
de azúcar fue hecho utilizando una solución de agua de azúcar de
mesa recubriendo una de las ventanas del detector.
La figura 5a es un gráfico de las mediciones en
la que los triángulos en blanco muestran mediciones hechas por el
instrumento de la presente invención y los puntos negros muestran
mediciones del monitor de glucosa doméstico en función del tiempo
durante el cual se llevó a cabo el experimento, en el que el tiempo
igual a cero indica el momento de la ingestión de azúcar.
En la figura 5b se muestra un gráfico de
mediciones hechas por el instrumento de la presente invención con
respecto a mediciones hechas con un monitor de glucosa doméstico.
Los puntos de las mediciones del instrumento de la presente
invención son promedios de las tres mediciones consecutivas tomadas
en intervalos menores a 30 segundos. El coeficiente de correlación
para la regresión lineal es r=0,94.
El filtro hecho de azúcar, colocado en una de
las ventanas de detección, no fue optimizado de ninguna manera para
lograr un mejor rendimiento desde el punto de vista de la
absorbencia óptima. Se tuvo cuidado de compensar sólo la intensidad
integral entrante en la otra ventana de detección para optimizar la
señal eléctrica resultante.
En la figura 6a se muestra un gráfico de
mediciones hechas por el instrumento de la presente invención con
un filtro de banda espectral (triángulos en blanco, mediciones
tomadas cada minuto); los puntos negros muestran mediciones hechas
con el monitor de glucosa doméstico (mediciones tomadas cada 10
minutos) con respecto al tiempo durante el cual fue realizado el
experimento, en el que el tiempo igual a cero indica el momento de
ingestión del azúcar.
En la figura 6b se muestra un gráfico de
mediciones hechas por el instrumento de la presente invención con
respecto a las de un monitor de glucosa doméstico. El coeficiente
de correlación para la regresión lineal es r=0,95.
La unidad de visualización del instrumento
tendrá un papel crucial durante el funcionamiento diario y
permitirá la visualización de la concentración de glucosa en sangre
para cada medición en los pacientes diabéticos. Un ordenador puede
almacenar además información para mantener registros de las
mediciones de los niveles de glucosa en sangre del paciente.
Claims (10)
1. Instrumento para determinar la concentración
de un analito en un tejido corporal humano mediante mediciones no
invasivas, que comprende:
a. medios para detectar líneas espectrales de
emisión características del analito del tejido corporal, en una
zona espectral de infrarrojos de la radiación naturalmente emitida
como emisión térmica, y para medir la intensidad espectral de las
líneas espectrales de emisión para una longitud de onda de
infrarrojos predeterminada, en el que dichos medios de detección
comprenden medios de análisis para seleccionar longitudes de onda
significativas del analito del tejido que comprende:
- -
- un conjunto óptico de filtros infrarrojos (6) para filtrar las líneas espectrales de emisión, con un primer filtro que bloquea las longitudes de onda espectrales de emisión características del analito del tejido corporal y un segundo filtro con densidad neutral, y
- -
- medios para sustraer dichas intensidades de radiación que han atravesado el primer y el segundo filtros, y
b. medios para correlacionar la diferencia entre
las intensidades de radicación, que han atravesado el primer y el
segundo filtros, de las líneas espectrales de emisión con la
concentración del analito en el tejido.
2. Instrumento, según la reivindicación 1,
caracterizado porque los medios de detección (7) son un
detector de energía de infrarrojos que produce una señal
electrónica de salida.
3. Instrumento, según la reivindicación 1,
caracterizado porque el primer filtro es un filtro de
correlación negativo que comprende el analito del tejido
corporal.
4. Instrumento, según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los medios de
correlación de intensidades son medios electrónicos (8) que
comprenden amplificadores electrónicos, acondicionadores de señal y
un microprocesador (9) para correlacionar un estado de la señal
electrónica de salida de los medios de detección (7) con la
concentración del analito en el tejido.
5. Instrumento, según alguna de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende:
a. un espéculo (3) para inserción en el conducto
auditivo,
b. una guía de onda de infrarrojos (4) para
recibir radiación de infrarrojos de una membrana timpánica (1) y
para iluminar como mínimo dos ventanas de dichos medios de
detección,
c. como mínimo dos zonas de detección (11, 12)
cubiertas por el primer y el segundo filtros, respectivamente,
estando conectadas por componentes electrónicos (8), un
microprocesador (9) y un sistema de visualización (10) para formar,
calcular, y permitir la visualización de una señal eléctrica del
detector (7) a efectos de mostrar un valor numérico de la
concentración de dicho analito.
6. Instrumento, según al reivindicación 5,
caracterizado por una válvula óptica (5) seleccionada a
partir del grupo compuesto por un obturador o una guillotina.
7. Instrumento, según la reivindicación 5 ó 6,
caracterizado porque el espéculo (3) comprende una cubierta
plástica (2) hecha de material transparente a la radiación dentro
de una zona del espectro de infrarrojos.
8. Instrumento, según alguna de las
reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque la guía de onda
de infrarrojos (4) es seleccionada a partir del grupo que consiste
en espejos, reflectores, lentes, tubos huecos, y fibra óptica.
9. Instrumento, según alguna de las
reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque las zonas de
detección (11, 12) están conectadas electrónicamente de manera tal
que sus salidas son sustraídas.
10. Instrumento, según alguna de las
reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque el conjunto de
filtros infrarrojos (6) es específico para la característica
térmica de infrarrojos de la glucosa.
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