JP2001501960A - シサプリドの合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジノンをベンジルアミンの存在下で水素下で反応不活性な溶媒中で還元的にアミノ化し、約９３／７のシス／トランス比を有する１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジンアミンを得、それを適当な無機酸で適当な溶媒中での処理によってその酸付加塩に転化し、引き続いて結晶化し、そして適当な塩基による処理によってその遊離塩基型に転化することによってシス−立体異性体の量を富化し、９８／２と同等または超えるシス／トランス比を有する１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジンアミンを得る、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）およびそれらの薬学的に許容されうる酸付加塩の新規な製造方法に関する。引き続いて、シス−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジンアミンを、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸およびクロロギ酸エチルの混合無水物と、反応不活性な溶媒中で反応させ、シサプリドを得る。

Description

【発明の詳細な説明】 シサプリドの合成 本発明は、式 を有するシサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）およびその薬学的に許容されうる酸 付加塩の新規な製造方法に関する。 欧州特許第０，０７６，５３０号明細書は、胃運動促進剤（ｇａｓｔｒｏｐｒ ｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）シサプリド、その古典的な組成物およびその製 造方法を開示している。シサプリドの系統的な化学名はシス−４−アミノ−５− クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−３−メト キシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドである。シサプリドは二 種の鏡像異性体のラセミ混合物である。シサプリドは優れた胃腸運動刺激性を有 しそして抗ドパミン作用活性を欠くと報告されている。種々の胃腸疾患でのその 有用性は既に広範に報告されてきた。 シサプリドはピペリジニル部分の３位置および４位置上の置換基の間にシス− 立体化学を有する。所望のシス−立体化学は好適には、製造方法の後期段階にお いて、シサプリドまたはそれらの前駆物質のシス−およびトランス−立体異性体 の分離−困難なときがある−を回避するために、前記シス−立体化学を有する中 間体を合成することによって導入される。 シサプリドの製造方法は、スペイン特許第０，５３７，９４８号明細書および スペイン特許第２，０１９，０１１号明細書に記載された。スペイン特許第２， ０２０，１２８号明細書およびスペイン特許第２，０１９，２３４号明細書では 、シサプリドはそのヨウ化ピリジニウム類似体の水素化によって製造され、そし てスペイン特許第２，０１９，２３５号明細書はそのテトラヒドロピリジン類似 体の水素化によるシサプリドの製造を記載している。 スペイン特許第０，５５０，１２３号明細書およびスペイン特許第２，００２ ，６４０号明細書では、シサプリドは、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ 安息香酸をシス−４−アミノ−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピ ル］−３−メトキシ−４−ピペリジンまたはその誘導体と反応させることによっ て製造される。 シサプリドはまた、Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅ ｖ．Ｒｅｓ．，８（１−４），２２５−２３２（１９８６）、スペイン特許第２ ，０１９，０４７号明細書およびスペイン特許第０，０７６，５３０号明細書に 記載されているように、シス−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジン−カ ルボン酸エチルエステルから出発して製造することができる。 国際公開第９６／１１１８６号明細書では、シサプリドは、３−オキソ−４− アリールアミド−ピペリジン誘導体を、カリウムセレクトリド（ｐｏｔａｓｓｉ ｕｍ ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）の存在下で還元し、かくして４−位置上の置換基 に関してシス−配向を有するピペリジン部分の３位置上にヒドロキシ基を導入し 、次いでアミノ基を脱保護しそしてピペリジン部分上のヒドロキシ基をメチル化 することによって製造され る。 下記のスキーム１に示すような、シサプリドのトリチウム化類似体を製造する 他の従来方法は、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｃ．Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌ ｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，２４：１４９３−１５０１（１９８ ７）に記載されている。 スキーム１ スキーム１では、トリチウム化シサプリド（５）は、１−［３−（４−フルオ ロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジノン（１）をベンジル アミンでトリチウム下で還元的にアミノ化した後、触媒的に脱ベンジル化し、引 き続いて４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（３）およびクロロ ギ酸エチルの混合無水物でアミド化することによって得られた。工業的規模では 、シサプリドは完全に類似の経路を経て製造されている。 工業的方法で遭遇する問題点は、トランス立体化学を有する少量の中間体の生 成である。前記トランス−中間体はシサプリドのトランス−立体異性体を与え、 それは所望のシス−立体異性体から容易には分離され ないから、もっと好都合なシス／トランス比を有する中間体を得る方法が必要で ある。かかる方法は経済的に有利である。 我々は、シサプリドの一定の中間体は、それらを塩型に転化しそして引き続い て選択的に結晶化することによって、シス−立体異性体の量が富化されうること を見出した。 それ故、本発明は、前記化合物（Ｉ）を式（Ｉ−ａ）で示される酸付加塩に転 化しそして引き続いて結晶化することによって、式（Ｉ）で示される化合物中の シス−立体異性体の量を富化する方法に関する。式（Ｉ−ａ）で示される酸付加 塩は、場合により適当な塩基による処理によって式（Ｉ）で示されるそれらの遊 離塩基型に転化され、かくしてシス−立体異性体の量が富化した式（Ｉ）で示さ れる前記化合物を得ることができる。 式（Ｉ）および式（Ｉ−ａ）で示される化合物では、置換基Ｒは水素、Ｃ１− ６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル 、フェニルメチルまたは４−フルオロフェノキシプロピルを表す。 前記方法は、適当な酸で、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホル ム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、 ４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＫ）、トルエンなどまたはそれらの混合物中 で、化合物（Ｉ）を処理することによって式 （Ｉ）を酸付加塩に転化することを包含する。続く結晶化は、シス−立体異性体 の量が富化されている化合物（Ｉ−ａ）を与える。適当な酸は、例えば、塩酸も しくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；または例えば、酢 酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コ ハク酸（即ちブタンニ酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン 酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン スルホン酸、シクラミン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサルチル酸、パモ酸などの ような有機酸である。 特に、本発明は式（Ｉ−１）で示される化合物のシス−立体異性体の量の富化 方法に関する。 これは、化合物（Ｉ−１）を、例えば、塩酸または硝酸などのような適当な無 機酸で、例えば、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、４−メチル−２−ペンタ ノン（ＭＩＫＥ）、トルエンなどのような適当な溶媒中で処理することによって 、化合物（Ｉ−１）を酸付加塩に転化することによって達成することができる。 続く結晶化は、シス−立体異性体の量が９８％と同等または超えるように富化さ れている化合物（Ｉ−１−ａ）を与える。逆に、前記酸付加塩型、化合物（Ｉ− １−ａ）は、適当 な塩基による処理によってその遊離塩基型に転化することができる。表１は各種 の酸付加塩形成実験の大要をリストじたものであり、各々は９８／２と同等また は超えるシス／トランス比を有する化合物（Ｉ−１）を与える。欄「モル／モル 」は実験で使用した酸／化合物（Ｉ−１）比をリストしている。表１に記載した 単離生成物の収率は表示してありそして化合物（Ｉ−１−ａ）の結晶化中の条件 、例えば、温度、結晶化時間、種添加頻度および濃度を変えることによって改善 されてもよい。 本発明はまた、スキーム２に示すようなシサプリドおよびその薬学的に許容さ れうる酸付加塩の製造方法に関する。 スキーム２ スキーム２では、１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メ トキシ−４−ピペリジノン（１）を、ベンジルアミンで、水素下で、アルコール 、例えば、メタノール、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、または芳香族 炭化水素、例えば、トルエンなどのような反応不活性な溶媒中で還元的にアミノ 化し、化合物（Ｉ−１）を得る。引き続いて化合物（Ｉ−１）を酸付加塩に転化 して、結晶化の後、シス−立体異性体の量が９８％と同等または超えるように富 化されている化合物（Ｉ−１−ａ）を得る。化合物（Ｉ−１−ａ）を、塩基で処 理して、シス−立体異性体富化化合物（Ｉ−１）に遊離し、引き続いて、４−ア ミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３）およびクロロギ酸エチルの混合 無水物で、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム；エー テル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン； ケトン、例えば、４−メチル−２−ペンタノン；または芳香族炭化水素、例えば 、トルエンなどのような反応不活性な溶媒中で処理し、シサプリド（４）を得る 。 また、シサプリド（４）は、式（Ｉ−１−ａ）で示される酸付加塩を、４−ア ミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３）およびクロロギ酸エチルの混合 無水物で処理することによって合成されてもよい。 本明細書中の上記のシサプリドの薬学的に許容されうる酸付加塩は、シサプリ ドが形成することができる治療的に活性で無毒性な酸付加塩型を含んでなると意 味される。シサプリドは、前記塩基型を適当な酸で処理することによってその薬 学的に許容されうる酸付加塩に転化することができる。適当な酸は、例えば、ハ ロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などの ような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピル ビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタンニ酸）、リンゴ酸、フマ ル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサル チル酸、パモ酸などのような有機酸を含んでなる。 上記の定義で使用したように、Ｃ１−６アルキルは、例えば、メチル、エチル 、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチ ル、ペンチル、ヘキシルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしく は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表す。 用語、付加塩はまた、シサプリドが形成することができる水和物および溶媒付 加形態を含んでなる。かかる形態の例は、例えば、水和物、ア ルコラートなどである。実験の部 本明細書中の下記では、“ＭＩＫ”は４−メチル−２−ペンタノンを意味しそ して“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意味する。実施例１ １−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−３−メトキシ−４−ピ ペリジノン（１４０ｍｇ、中間体１）、ベンジルアミン（６１ｍｇ）、炭上のＰ ｄ１０％（１００ｍｇ）およびＴＨＦ中のチオフェンの０．０２％溶液の混合物 を水素ガス下で５０℃で３時間反応させた。触媒を濾別し、新しい炭上のパラジ ウム１０％（１００ｍｇ）を添加した。生成した中間体の脱ベンジル化を水素雰 囲気下で５０℃で１８時間行った。反応混合物を濾過し、静かな窒素流下で蒸発 させ、約９３／７のシス／トランス比を有する１−［３−（４−フルオロフェノ キシ）−プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン（化合物Ｉ−１）を 得た。実施例２ ａ）化合物（Ｉ−１）（５０ｇ）をメチルイソブチルケトン（２５０ｍｌ）中 に溶解し、硝酸溶液（６５％、１２．８ｍｌ）を、溶液の温度が４５℃を超えな いように、注意深く添加した。反応混合物を３０℃の温度で撹拌し、種添加した 。結晶化が始まったとき、反応混合物を０℃まで冷却し、さらに２時間撹拌した 。生成物を濾過し、少量のトルエンで洗浄し、乾燥し、１−［３−（４−フルオ ロフェノキシ）−プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン・ＨＮＯ３ （融点６０℃）を得た。 ｂ）１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−３−メトキシ−４− ピペリジンアミン・ＨＮＯ３を水（９５ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を撹拌 し、トルエン（９５ｍｌ）を添加した。ＮａＯＨ溶液（５０％、１０．３ｍｌ） を徐々に添加し、反応混合物の温度を７５℃まで上昇させた。３０分後、水層を 捨て、有機層を蒸発させ、約９８／２と同等または超えるシス／トランス比を有 する１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−プロピル］−３−メトキシ−４− ピペリジンアミン（中間体２）を得た。実施例３ ＭＩＫ（２５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１５．３ｍｌ）中の４−アミ ノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２０．２ｇ）の溶液に、クロロギ酸エ チル（９．６ｍｌ）を徐々に滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。 次いで、生成した混合無水物に中間体２（２８．２ｇ）を添加し、反応混合物を 室温で２時間撹拌した。引き続いて、反応混合物を水（８０ｍｌ）およびＮａＯ Ｈ溶液（６．５％ｗ／ｖ、５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を６５℃まで加温し、 メタノール（５０ｍｌ）および水（８．５ｍｌ）を添加した。溶液を徐々に冷却 し、結晶化が起こっている２日間撹拌し、９９／１を超えるシス／トランス比を 有するシサプリドを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モエンス，リユク・ジヨゼフ・ラフアエル ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 レイ，マツクス スイス・シーエイチ―8003チユーリヒ・マ ネセストラツセ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．適当な溶媒中、酸で下記式（Ｉ）の化合物を処理することによって該化合 物（Ｉ）を酸付加塩に転化し、結晶化の後、シス−立体異性体の量が富化した化 合物（Ｉ−ａ）を得、それを場合により塩基で処理することによってシス−立体 異性体の量が富化した式（Ｉ）で示される化合物に転化し戻すことができること を特徴とする 、 Ｒが水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカ ルボニル、フェニルメチルまたは４−フルオロフェノキシプロピルを表す式（Ｉ ）で示される化合物のシス−立体異性体の量の富化方法。 ２．適当な溶媒中、無機酸で９８／２未満のシス／トランス比を有する下記化 合物（Ｉ−１）処理することによって該化合物（Ｉ−１）を酸付加塩に転化し、 結晶化の後、９８／２と同等またはそれを超えるシス／トランス比を有する化合 物（Ｉ−１−ａ）を得ることを特徴とする、 ９８／２と同等またはそれを超えるシス／トランス比を有する１−［３−（４− フルオロフェノキシ）−プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジンアミン（Ｉ −１）を製造する請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．無機酸が硝酸である請求の範囲第２項に記載の方法。 ４．無機酸が塩酸である請求の範囲第２項に記載の方法。 ５．請求の範囲第１項に記載の方法によって得られそして９８／２と同等また は超えるシス／トランス比を有する式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で示される化合物 。 ６．請求の範囲第２項〜第４項に記載の方法によって得ることができ、そして ９８／２と同等またはそれを超えるシス／トランス比を有する式（Ｉ−１−ａ） で示される化合物。 ７．化合物が１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキ シ−４−ピペリジンアミン硝酸塩である請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８．化合物が１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキ シ−４−ピペリジンアミン塩酸塩である請求の範囲第６項に記載の化合物。 ９．ａ）化合物（１）を還元的にアミノ化し； ｂ）化合物（Ｉ−１）を適当な無機酸で適当な溶媒中で処理することによって式 （Ｉ−１−ａ）で示される酸付加塩に転化し、次いで結晶化し、そして場合によ り適当な塩基による処理によって遊離塩基型に転化することによって、化合物（ Ｉ−１）のシス−立体異性体の量を富化し、シス−立体異性体の量が富化した化 合物（Ｉ−１）を得て；ｃ）シス−立体異性体富化化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−１−ａ）を４−アミノ −５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３）またはそれらの機能性誘導体と反応 させ、シサプリド（４）を得ること； の工程を含んでなるシサプリドおよびそれらの薬学的に許容されうる酸付加塩の 製造方法。 １０．請求の範囲第９項に記載の方法によって得ることができ、そし て９９／１を超えるシス／トランス比を有するシサプリド。