JP2001293094A - 再狭窄を防止するためのステントへのクラドリビンの使用 - Google Patents

再狭窄を防止するためのステントへのクラドリビンの使用

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＰＴＣＡが施されたもしくはステントが埋め
込まれた患者への抗腫瘍薬であるクラドリビンの投与を
含む再狭窄の臨床上の問題を解決するアプローチを提供
することを目的とする。 【解決手段】 患者の内腔に薬剤を投与するステント１
０と、ステント１０に塗られた治療上の１回分の投与量
のクラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）とを有する構
造体である。また、及び人体の内腔内で拡張可能な複数
の支柱１２を有し、複数の支柱のうちの少なくとも１つ
の支柱が、治療上の１回分の投薬量のクラドリビンが充
填された貯蔵器３０を備えるステント１０である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、新生組織の増殖
を抑制し再狭窄を防止するために、クラドリビン（ｃｌ
ａｄｒｉｂｉｎｅ）を全身的または局所的に、特に血管
内のステントから、より直接的には、ステントの本体内
の若しくはステントに塗布されたポリマーと混合された
若しくは結合された微少孔から投与することに関する。
また、この発明は、再狭窄の抑制に用いられるステント
の性能を全身的若しくは局所的に使用することを容易に
する。
【０００２】
【発明の背景】再狭窄は、アテローム性動脈硬化症の血
管の血管再生をするＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）の
成功を制限する。アテローム性動脈硬化症は、血液の流
れを制限若しくは遮断するものであり、虚血性心疾患に
関連する死亡の主な原因であり、一年間で５００，００
０人乃至６００，０００人の死をもたらしている。経皮
的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が遮断された動脈を開くた
めにアメリカ合衆国では５５０，０００人の患者に対し
て、世界中では更に９４５，０００人の患者に対して１
９９６年に行われた（Ｌｅｍａｉｔｒｅらによる。１９
９６年）。この手術の主な限界は、血管がＰＴＣＡの後
に閉じるという問題であり、ＰＴＣＡの直後（急性の閉
塞）およびその後の長期間の間（再狭窄）に３０％の患
者が部分的な病変で５０％の患者が慢性の全体的な病変
で、再狭窄を起こしている。加えて、再狭窄は伏在静脈
のバイパス移植を経験した患者には重大な問題である。
急性の閉塞のメカニズムは、いくつかの要因を含むもの
であり、動脈の閉塞および／または新たに開かれた血管
の損傷を受けた部分に沿った血小板の堆積（ｄｅｐｏｓ
ｉｔｉｏｎ）とそれに続くフィブリン／赤血球の血栓を
引き起こす血管の反跳（ｒｅｃｏｉｌ）によることもあ
る。脈管形成術後の再狭窄は、より漸進的なプロセスで
あり、細胞由来成長因子の接着性の血小板からの遊離を
伴う臨界未満の血栓症の初期形成を含み、その血栓症の
初期形成に続いて、血管の過形成をもたらす平滑筋細胞
の内膜増殖がおこる。血栓症及び筋内膜増殖の両方が再
狭窄プロセスに寄与していることが注目される。
【０００３】再狭窄は重大な治療上の問題を表す。アメ
リカ合衆国では、３０％乃至５０％の再狭窄の割合は、
１２０，０００人乃至２００，０００人の再狭窄の危険
がある患者数に相当する。そのような患者のうちの８０
％が反復脈管形成術を選択して（残りの２０％の患者は
大動脈冠動脈バイパス術による移植を選択したとす
る）、残りの２０％の大動脈冠動脈バイパス術の費用に
加えられた場合、再狭窄に係る全体の費用は数１０億ド
ルになると見積もられている。したがって、再狭窄を防
止することに成功すれば、かなりの治療上の利益がもた
らされるだけでなく、かなりの健康管理上の節約にもな
る。
【０００４】再狭窄は多因子性のプロセスである。再狭
窄の正確なメカニズムはいまだ明らかではないが、再狭
窄プロセスのだいたいの様相は以下のようなものであ
る。
【０００５】正常な動脈壁では、平滑筋細胞（ＳＭＣ）
は低い速度で増殖する（参考値として１日当り０．１％
未満）。血管壁のＳＭＣは、８０％乃至９０％の細胞質
の体積が収縮性の組織で占められることを特徴とする
「収縮性の（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ）」フェノタイプ
として存在する。小胞体、ゴルジ体、および遊離型リボ
ソームは、ごく僅かにしかも核周囲の領域内に存在す
る。細胞外気質はＳＭＣを取り囲みヘパリン類似のグリ
コシルアミノグリカン内に豊富に存在し、このグリコシ
ルアミノグリカンはＳＭＣを収縮性のフェノタイプ状態
に保つ働きをしていると考えられている（Ｃａｍｐｂｅ
ｌｌ ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌ，１９８５年）。
【０００６】脈管形成術の間に冠動脈内のバルーンカテ
ーテルが圧力膨張すると、動脈壁の平滑筋細胞が傷つけ
られ、血栓の及び炎症性の反応を起こす。損傷を受けた
動脈管腔の表面に接着した血小板、来襲するマクロファ
ージ、および／または白血球から放出された（即ちＰＤ
ＧＦ）、若しくはＳＭＣから直接放出された（即ちｂＦ
ＧＦ）血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、基本的な線維
芽細胞成長因子（ｂＦＧＨ）、上皮細胞成長因子（ＥＧ
Ｆ）、トロンビンなどの細胞由来成長因子は、中央のＳ
ＭＣの増殖性および転移性反応を引き起こす。これらの
細胞（ＳＭＣ）は、収縮性のフェノタイプから、収縮性
のフィラメントが極わずかしか束にならずに大量の粗面
小胞体、ゴルジ体、および遊離型リボソームが束になる
ことにより特徴付けられる「合成の（ｓｙｎｔｈｅｔｉ
ｃ）」フェノタイプへのフェノタイプの変化を経験す
る。増殖性／転移性は、通常、媒体内で損傷を受けた後
の１日乃至２日内に始まり、２日でピークを迎え、その
後急速に減少する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ａｎｄ Ｃａｍ
ｐｂｅｌｌ，１９８７年；Ｃｌｏｗｅｓ ａｎｄ Ｓｃ
ｈｗａｒｔｚ，１９８５年）。
【０００７】合成の娘細胞は、動脈の平滑筋の内膜層に
移動し、増殖を続け、大量の細胞外基質たんぱく質を分
泌し始める。増殖と移動は、その動脈内での増殖が終わ
り損傷された管腔の内皮層が再生するまで続き、通常は
損傷後７日乃至１４日間続く。その後の３カ月乃至６カ
月にわたって起こる動脈の厚みの増加は、細胞数の増加
を原因とするものではなく細胞外基質の増加を原因とす
るものである。すなわち、ＳＭＣの移動と増殖は血管の
損傷に対する急性の反応であり、一方、動脈の過形成は
慢性の反応である（Ｌｉｕ等による。１９８９年）。
【０００８】再狭窄−実験に基づく研究 さまざまな薬剤が再狭窄での推定される抗増殖作用につ
いて実験され、動物実験においていくつかの活性を示し
た。動物実験で動脈の過形成を減少することが示された
いくつかの薬剤には、ヘパリンおよびヘパリンの断片
（ｆｒａｇｍｅｎｔ）（Ｃｌｏｗｅｓ ａｎｄ Ｋａｒ
ｍｏｖｓｋｙ，２６５ Ｎａｔｕｒｅ，第２５頁乃至第
６２６頁，（１９７７年）；Ｇｕｙｔｏｎ，Ｊ．Ｒ．
ｅｔ ａｌ．，４６ Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．，第６２５頁乃
至第６３４頁，（１９８０年）；Ｃｌｏｗｅｓ，Ａ．
Ｗ． ａｎｄ Ｃｌｏｗｅｓ，Ｍ．Ｍ．，５２ Ｌａ
ｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第６１１頁乃至第６１６頁（１９
８５年）；Ｃｌｏｗｓ，Ａ．Ｗ．ａｎｄ Ｃｌｏｗｅ
ｓ，Ｍ．Ｍ．，５８ Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．，第８３９頁乃
至第８４５頁（１９８６年）；Ｍａｊｅｓｋｙ ｅｔ
ａｌ．，６１ ＣｉｒｃＲｅｓ．，第２９６頁乃至第３
００頁，（１９８７年）；Ｓｎｏｗ ｅｔ ａｌ．，１
３７ Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，第３１３頁乃至第３
３０頁（１９９０年）；Ｏｋａｄａ，Ｔ． ｅｔ ａ
ｌ．，２５ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，第９２頁乃至
第８９８頁，（１９８９年））、コルヒチン（Ｃｕｒｒ
ｉｅｒ，Ｊ．Ｗ． ｅｔ ａｌ．，８０ Ｃｉｒｃｕｌ
ａｔｉｏｎ，第１１頁乃至第６６頁，（１９８９
年））、タクソール（ｔａｘｏｌ：商標）（ｒｅｆ）、
アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（Ｐ
ｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｓ． ｅｔ ａｌ．，２４５ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，第１８６頁乃至第１８８頁（１９８９
年））、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）
（Ｌｕｎｄｅｒｇａｎ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，１７
Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．（Ｓｕｐｐｌ．Ｂ）；第１
３２Ｂ頁乃至第１３６Ｂ頁（１９９１年））、シクロス
ポリンＡ（Ｊｏｎａｓｓｏｎ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，８５
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉ，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第２３０３
頁（１９８８年））、ヤギ抗ウサギ（ｇｏａｔ−ａｎｔ
ｉ−ｒａｂｂｉｔ）ＰＤＦＧ抗体（Ｆｅｍｓ，Ｇ．Ａ．
Ａ， ｅｔ ａｌ．，２５３ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１１
２９頁乃至第１１３２頁（１９９１年））、タービナフ
ァイン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）（Ｎｅｍｅｃｅｋ，
Ｇ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，２４８ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．，第１１６７頁乃至第１１
７４７頁（１９８９年））、トラピジル（Ｌｉｕ，Ｍ．
Ｗ． ｅｔ ａｌ．，８１ Ｃｉｒｃｉｌａｔｉｏｎ，
第１０８９頁乃至第１０９３頁（１９９０年））、イン
ターフェロン−ガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍ
ｍａ）（Ｈａｎｓｓｏｎ，Ｇ．Ｋ． ａｎｄ Ｈｏｌ
ｍ，８４ Ｊ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，第１２６６頁
乃至第１２７２頁（１９９１年））、ステロイド（Ｃｏ
ｌｂｕｍ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．１５ Ｊ． Ｖａｓ
ｃ．Ｓｕｒｇ．，第５１０頁乃至第５１８頁（１９９２
年），およびＢｅｒｋ，Ｂ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，１７
Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１１１Ｂ−１
１７Ｂ（１９９１年））、電離放射線（ｒｅｆ）、融
合トキシン（ｆｕｓｉｏｎ ｔｏｘｉｎ）（ｒｅｆ）、
アンチセンス・オリゴヌクレオチド（ｒｅｆ）、遺伝子
ベクター（ｒｅｆ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉ
ｎｅ）（以下を参照のこと）がある。インビトロ（ｉｎ
ｖｉｔｒｏ）のＳＭＣに対する抗増殖作用は、ヘパリ
ンおよびヘパリンコンジュゲート（ｈｅｐａｒｉｎ ｃ
ｏｎｊｕｇａｔｅ）、タクソール（商標）、コルヒチ
ン、ＡＣＥインヒビター、融合トキシン、アンチセンス
・オリゴヌクレオチドおよび電離放射線を含むこれらの
薬剤の多くに対して立証された。すなわち、抗増殖作用
を備えた薬剤は、内膜過形成を低減するための治療に利
用できる。
【０００９】動物実験での試みとは異なり、全身性の薬
理学的手段を用いて、血管形成術を受けた患者が再狭窄
となることを防止するヒトについての試みは、ずっと不
成功に終わっていた。血管形成術の後に、血小板インヒ
ビターが急性の再閉鎖（ｒｅｏｃｃｌｕｓｉｏｏｎ）を
防止するのに有効であるが、アスピリン−ジピリダモー
ル、チクロピジン、抗凝血療法（急性のヘパリン（ａｃ
ｕｔｅ ｈｅｐａｒｉｎ）、慢性のワルファリン、ヒル
ジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）、またはヒルログ（ｈｉｒｕｌ
ｏｇ））、トロンボキサンレセプター拮抗作用、及びス
テロイドのいずれもが、再狭窄を防止するのには有効で
はない（Ｍａｋ ａｎｄ Ｔｏｐｏｌ，１９９７年；Ｌ
ａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９１年；Ｐｏｐｍａ ｅｔ
ａｌ．，１９９１年）。更に、血小板ＧＰＩＩｂ／Ｉ
ＩＩａレセプターに対する７Ｅ３ヒューマナイズド（ｈ
ｕｍａｎｉｚｅｄ）モノクロナル抗体のフラグメント
（ｆｒａｇｍｅｎｔ）は、いまだ研究中であるが、血管
形成術およびステンティング（ｓｔｅｎｔｉｎｇ）の後
の再狭窄を低減するという見込みのある結果が示されて
いない。再狭窄の防止に成功していないその他の薬剤に
は、カルシウムチャネル拮抗薬、プロスタシクリン類似
作用物質（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃ
ｓ）、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、セロト
ニンレセプター拮抗薬、および抗増殖剤がある。しか
し、これらの薬剤は全身的に投与されなければならず、
治療上の有効な投薬量に達するのは不可能である、すな
わち、抗増殖（もしくは抗再狭窄）の作用を有する濃度
は、これらの薬剤の公知の毒性濃度を超えることがあ
り、平滑筋を抑制する効果を生み出す十分なレベルに達
しないことがある（Ｍａｋ ａｎｄ Ｔｏｐｏｌ，１９
９７年；Ｌａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｐｏｐｍ
ａ ｅｔ ａｌ．，１９９１年）。
【００１０】食事療法用の魚油の栄養補助食品もしくは
コレステロール低減剤の再狭窄防止に対する有効性を試
験する更なる臨床的な試みが、血管形成術後の再狭窄を
防止するために臨床的にも用いることができる薬物がな
いという相容れないもしくは否定的な結果を示している
（Ｍａｋ ａｎｄ Ｔｏｐｏｌ，１９９７年；Ｆｒａｎ
ｋｌｉｎ ａｎｄ Ｆａｑｘｏｎ，１９９３年；Ｓｅｒ
ｒｕｙｓ，Ｐ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，１９９３年）。最近
の観察では、抗脂質（ａｎｔｉｌｉｐｉｄ）剤または抗
酸化剤であるプロブコールが、再狭窄を防止するのに有
効のようであることが示されているが、この働きには確
認が必要である（Ｔａｒｄｉｆ ｅｔａｌ．，１９９７
年）。プロブコールは現在アメリカ合衆国では使用が認
可されておらず、３０日の前処置期間が緊急の血管形成
術に用いることを妨げている。更に、電離放射線を用い
ることにより、ステントを使用した患者の血管形成術後
の再狭窄が低減もしくは防止されることが示された（Ｔ
ｅｉｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７年）。しか
し、現在のところ、再狭窄に対する最も有効な処置は、
再度血管形成術を行うこと、アテレクトミー（ａｔｈｅ
ｒｅｃｔｏｍｙ）、もしくは大動脈冠動脈バイパス術に
よる移植を行うことであり、その理由は、現在のところ
アメリカ合衆国の連邦規制機関（ＵＳ Ｆｅｄｅｒａｌ
Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｃｙ：ＵＳＦＤＡ）
によって、血管形成術後の再狭窄を防止するために使用
することが規制により認可された治療薬はないためであ
る。
【００１１】ステントおよび再狭窄 全身的な薬理学的治療法とは異なり、ステントは再狭窄
を局部的に防止するのに利用できることが証明された。
図４のレイアウト図に示されているように、ステントは
風船状に拡張可能な溝のついた金属製チューブからなり
（限定を意図するものではないが普通はステンレス
鋼）、血管形成術が行われた冠動脈の内腔内で拡張した
とき、動脈の壁に対する構造的な支持を提供する。この
支持は、血液の流れのための開いた通路を保持するため
の助けとなる。２つの無作為化した臨床上の試みでは、
ＰＴＣＡの後の血管造影法的な成功を増加させ、狭窄し
た血管の内腔を増加させ、６ケ月間での再狭窄の発生を
低減させた（しかし除去したのではない）（Ｓｅｒｒｕ
ｙｓ ｅｔ ａｌ．，１９９４年；Ｆｉｓｃｈｍａｎｅ
ｔ ａｌ．，１９９４年）。
【００１２】更に、予備的な試みでは、ヘパリンで被覆
されたステントは、ヘパリンで被覆されていないステン
トと共に観測された追跡調査において、狭窄の直径を減
少させるという利点を有することが明らかとなった。ヘ
パリンによる被覆は、ステントが埋め込まれた後に亜急
性の血栓症を低減するという別の利点をも有することが
明らかとなった（Ｓｅｒｒｕｙｓ ｅｔ ａｌ．，１９
９６年）。すなわち、１）ステントを用いた狭窄した冠
動脈の持続した機械的な拡張はある程度再狭窄を予防す
ることが示された、および２）ヘパリンでステントを被
覆することが損傷された組織の部位に局所的に薬剤を投
与することの実行可能性および臨床的な有用性を立証し
た。
【００１３】再狭窄を予防するためのクラドリビン（ｃ
ｌａｄｒｉｂｉｎｅ） クラドリビン（２−ＣｄＡ）は、プリンヌクレオシド、
アデノシンの２−クロロ−２’−デオキシ誘導体であ
る。２−ＣｄＡは、多くの細胞内で見出される２つの細
胞内アデニンヌクレオチド調節酵素うちの１つであるア
デノシン−デアミナーゼによる分解に対する抵抗力を有
する。もう１つの酵素である５’−ヌクレオチダーゼ
は、さまざまなタイプの細胞内で可変量で存在する（Ｃ
ａｒｓｏｎｅｔ ａｌ．，１９８３年）。細胞内酵素で
あるデオキシシチジンキナーゼによるリン酸塩誘導体へ
の最初のリン酸化の後には、２−ＣｄＡは５’−三燐酸
塩（２−ＣｄＡＴＰ）に転換され、２−ＣｄＡＴＰは正
常なｄＡＴＰレベルよりも５０ひだ（ｆｏｌｄ）だけ大
きいレベルで集積（ａｃｃｕｌｕａｔｅ）する。５’−
ヌクレオチダーゼに対する高い割合（０．０４超過）の
デオキシシチジンキナーゼを含む白血球のような細胞で
は、２−ＣｄＡおよびその後続する代謝産物が薬理学的
な濃度（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｉｏｎ）で集積する傾向がある（Ｃａｒｓｏ
ｎ ｅｔ ａｌ．，）。そのような高いレベルのヌクレ
オシド3リン酸は、リボヌクレオチド還元酵素が細胞を
迅速に分割するのを抑制し、すなわちＤＮＡ合成に必要
なデオキシヌクレオチドの合成を妨げる。
【００１４】休止細胞では、２−ＣｄＡＴＰはＤＮＡに
組み込まれ、その結果一つのストランド破損が生ずる。
ＤＮＡの破損の結果、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラ
ーゼが活性化し、それによりＮＡＤ、ＡＴＰの枯渇およ
び細胞代謝の破壊へ導かれる（Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．，１９８６；Ｓｅｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９８
５）。更にＣａ2+／Ｍｇ2+依存性のエンドヌクレアーゼ
の活性化により損傷されたＤＮＡがフラグメント（ｆｒ
ａｇｍｅｎｔ）に切断されて、プログラムされた細胞死
（アポトーシス）へ導かれる。すなわち、２ＣｄＡは、
休止細胞および分割細胞（ｄｉｖｉｄｉｎｇ ｃｅｌ
ｌ）の両方に対して細胞毒性であり得る（Ｂｅｕｔｌｅ
ｒ，１９９２年）。クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎ
ｅ）の細胞毒性の作用は、白血球および単核白血球の両
方に対して示されていて（Ｃａｒｒｅｒａ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８６：第１４８０
頁乃至第１４８８頁，１９９０年；Ｃａｒｓｏｎ，Ｄ．
Ａ．， ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ６２：第７３７頁乃
至第７４３頁，１９８３年）、白血球および単核白血球
は、再狭窄を伴う炎症性のプロセスにおいて役割を果た
すことが知られている細胞のタイプである。加えて、本
明細書に開示されているデータは、クラドリビンが今ま
で知られていなかったクラドリビンの作用である平滑筋
細胞の増殖を抑制する能力をも有することを示している
（実施例１を参照のこと）。したがって、クラドリビン
は、１）動脈損傷および炎症・肉芽腫生成の部位で起こ
る白血球の集積（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）を防止す
る、および２）血管形成術およびステントの埋め込みの
結果生ずる平滑筋細胞の過形成を防止する、という独自
の範囲の治療に役立つ作用を有する。
【００１５】
【発明の概要】この発明は、ＰＴＣＡが施されたもしく
はステントが埋め込まれた患者への抗腫瘍薬であるクラ
ドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）の投与を含む再狭窄
の臨床上の問題を解決するアプローチ（ａｐｐｒｏａｃ
ｈ）に関するものである。この発明のある実施の形態で
は、クラドリビンは、皮下投与、筋内投与、および静脈
内投与のいずれかにより、患者に全身的に投与される。
治療上の効果は、限定を意図するものではないが、連続
した静脈内注入による７日間の９０ｕｇ／ｋｇ／日の投
与量によって得られる。同様に、治療上の効果は、限定
を意図するものではないが、皮下投与による５日間の１
４０ｕｇ／ｋｇ／日の投与量によって得られる。
【００１６】この発明の他の実施の形態では、クラドリ
ビンは生分解性もしくは生安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌ
ｅ）の重合体からなる被膜内の組み込み手段によってス
テントの表面に結合されている。また、クラドリビンは
溝付きの貯蔵器を備えるように構成されたステントに組
み込まれていても良い。ステントは金属製の溝穴のあい
た管状の器具であり、１）血管形成術を施す間に拡張さ
れたり傷つけられたりする動脈に対する構造的な支持を
提供し、２）血管形成術後の再狭窄の範囲を少なくとも
部分的に限定するものである。このため、血管形成術を
施す間に傷つけられた冠動脈へクラドリビンを含むステ
ントを運ぶことにより、局部的な平滑筋細胞の増殖の程
度を制限してステントの再狭窄を制限する作用を強化す
ることに対する追加的な治療上の利益が提供される。
【００１７】この発明は、添付の図面を参照することに
より、より良く理解される。
【００１８】 〔発明の詳細な説明〕上述されたように、バルーン式血
管形成術に関連して冠動脈用のステントを埋め込むこと
は、急性の血管閉鎖を治療するのに非常に有効であり、
再狭窄のリスクを低減することにもなる。血管内の超音
波による研究（Ｍｉｎｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９９６
年）により、冠動脈用のステントが血管の狭窄を効果的
に防止すること、およびステントを埋め込んだ後の遅発
性の管腔の減量のほとんどが、新しくて異常な内膜の過
形成におそらく関連した血小板の成長を原因とすること
を示唆した。冠動脈用のステントを埋め込んだ後の遅発
性の管腔の減量は、通常のバルーン式血管形成術後に観
察されるものに比べてほぼ２倍高い値である。このた
め、ステントは再狭窄プロセスの少なくとも一部を防止
するので、ＳＭＣの炎症および増殖を防止する薬剤をス
テントと組み合わせることにより、血管形成術後の再狭
窄に対する効果的な治療が提供される（Ｂａｕｔｅｒｓ
ｅｔ ａｌ．，１９９６年）。この点に関して、全身
的なクラドリビンによる治療または局部的なクラドリビ
ンの投与に関連したステントは、魅力的な治療である。
ステントからの全身的なもしくは局部的なクラドリビン
の投与は、以下の利点を有する。 ●ステントを用いて血管の狭窄を防止すること。 ●クラドリビンを用いて血管損傷の部位での白血球およ
び単核白血球の集積（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）、お
よび平滑筋細胞の増殖を防止すること。
【００１９】ステントが埋め込まれた冠動脈への局部的
なクラドリビンの投与は、更に治療上の利点を有する。 ●全身的な投与に比べてより高い組織中濃度が達成され
る。 ●全身的な毒性が低減される。 ●一回の治療での容易な投与。
【００２０】図示されているように、クラドリビンなど
の薬剤の投薬量を適切に提供するために現在製造されて
いるステントを変更することが可能である。図１に示さ
れているように、支柱１２を備えたステント１０が貯蔵
器３０を有するように変更される。これらの貯蔵器の各
々は、所望に応じて「開いた（ｏｐｅｎ）」状態及び
「閉じた（ｃｌｏｓｅｄ）」状態の何れかになる。これ
らの貯蔵器は、投与されるべき薬剤を保持する。図２は
支柱１２の頂点１４に形成された貯蔵器４５を備えたス
テント１０を示している図である。もちろん、この貯蔵
器４５はクラドリビンまたはその他の薬剤をステントの
ある特定の柔軟な点において投与するのに用いられるの
を意図したものである。したがって、このコンセプト
（ｃｏｎｃｅｐｔ）は第二世代または第三世代のタイプ
のステントに用いることができる。
【００２１】しかしながら、上述されたすべての器具
は、十分な特異性及び十分な濃度を薬剤の１回の投薬量
に与えて、病変領域に有効な投薬量を供給するのに用い
ることができる。これに関して、ステントの支柱の貯蔵
器の寸法は、約０．１ｍｍ乃至約１ｍｍの深さと、７ｍ
ｍ乃至１５ｍｍの長さとであるか、もしくは少なくとも
１回の治療上の投薬量の薬剤を保持するのに十分な寸法
である。すなわち、貯蔵器の寸法は、薬剤の投薬量を所
望の位置に所望の量で適切に供給できるものでなければ
ならない。
【００２２】これらのおよびその他のコンセプトが本明
細書で述べられている。ステントまたは供給される薬剤
の投薬量を変更できることは明らかであろう。しかし、
いずれにしても、任意の変更が、添付の特許請求の範囲
およびその等価物から実現されるこの発明の範囲内にあ
ることに気づかれなければならない。
【００２３】実施例１ クラドリビンの細胞増殖を防止する能力を評価するため
に、ヒトの平滑筋細胞または内皮細胞（メリーランド州
ウォーカースビレのＣｌｏｎｅｔｉｃｓ）が、密度２０
００細胞／ｃｍ2 （およそ、３６００細胞／ウエル（ｗ
ｅｌｌ））で１２ウエルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔ
ｅ）の各ウエル（ｗｅｌｌ）に接種され、５％のウシ胎
仔血清（ＦＣＳ）を含む増殖培養液１．５ｍｌで培養さ
れた。２４時間後に、増殖培養液が取り替えられて、ｌ
ｏｎｇ／ｍｌの血小板由来成長因子ＡＢ（ＰＤＧＦ Ａ
Ｂ；ＬＩＦＥ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む新鮮
な培養液と、さまざまな濃度のクラドリビン（０．００
１ｎＭ乃至１０，０００ｎＭ）とが、３つ一組のウエル
に加えられた。培養液は３日後に新鮮なクラドリビンを
含む培養液に取り替えられた。６日が経過すると、細胞
はトリプシン処理によって引き離されて細胞の懸濁液が
作られ、軽く遠心分離機にかけて小球状にし、ノイバウ
エル血球計算器（Ｎｅｕｂａｕｅｒ ｈｅｍａｃｙｔｏ
ｍｅｒｔｅｒ）システムを用いて手作業で計数された。
クリー生存率（Ｃｌｅｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）がトリ
パンブルー排除（ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ ｅｘｃｌｕ
ｓｉｏｎ）によって評価された。
【００２４】表１は、培養基内のヒトの平滑筋細胞およ
び内皮細胞に対するさまざまな試験された濃度のクラド
リビンの百分率抑制を表している。クラドリビンは、こ
のモデル系（ｍｏｄｅｌ ｓｙｓｔｅｍ）では、平滑筋
細胞および内皮細胞の両方の増殖に対して濃度に相関す
る減少（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ
ｄｅｃｒｅａｓｅ）を生み出した。平滑筋細胞および
内皮細胞の成長を抑制するためのＩＣ50値（増殖を、媒
介物処理された（ｖｅｈｉｃｌｅ−ｔｒｅａｔｅｄ）細
胞の個数の５０％に抑制するのに必要な濃度）は、各
々、２３ｎＭおよび４０ｎＭであった。したがって、ク
ラドリビンは、平滑筋細胞の抑制剤として用いられた場
合、内皮細胞の抑制剤として用いられた場合に比べて約
２倍良く効いた。両方のＩＣ50値は、ヒトの単核白血球
（Ｃａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．８６：第１４８０頁乃至第１４８８頁，１９
９０年）および正常な骨髄、リンパ球及びリンパ芽球の
細胞系（Ｃａｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｂｌ
ｏｏｄ ６２：第７３７頁乃至第７４３頁，１９８３
年）へのクラドリビンに関して報告された抑止濃度の範
囲内にある。このため、抹消の白血病細胞の増殖および
骨髄細胞を抑制するのに有効なことが知られているクラ
ドリビンの濃度は、増殖する血管の平滑筋細胞および内
皮細胞を抑制するのにも有効である。したがって、クラ
ドリビンは、ステントの埋め込みに伴う内膜の平滑筋細
胞の増殖を抑制するのに治療上用いることができる。
【００２５】
【表１】
【発明の効果】以上のように、この発明によれば、ステ
ントから全身的なもしくは局部的にクラドリビンを投与
するようにしたので、ステントを用いて血管の狭窄を防
止することができ、更にクラドリビンを用いて血管損傷
の部位での白血球および単核白血球の集積（ａｃｃｕｍ
ｕｌａｔｉｏｎ）、および平滑筋細胞の増殖を防止する
ことができる効果がある。この発明によれば、ステント
が埋め込まれた冠動脈へ局部的にクラドリビンを投与で
きるようにしたので、全身的な投与に比べてより高い組
織中濃度が達成され、全身的な毒性が低減され、一回の
治療での容易な投与が達成される効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明について説明されたように貯蔵器を備
えたステントの平面図である。
【図２】この発明について説明されたように貯蔵器を備
えたステントの断面図である。
【符号の説明】
１０ ステント １２ 支柱 １４ 頂点 ３０ 貯蔵器 ４５ 貯蔵器
フロントページの続き (72)発明者 ロバート・ファロティコ アメリカ合衆国、08502 ニュージャージ ー州、ベル・メアド、ブラック・ホース・ ラン 40

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者の内腔に薬剤を投与するステント
    と、 上記ステントに塗られた治療上の１回分の投薬量のクラ
    ドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）とを有することを特
    徴とする組み合わせ構造体。
  2. 【請求項２】 人体の内腔内で拡張可能な複数の支柱を
    有し、 上記複数の支柱のうちの少なくとも１つの支柱が、治療
    上の１回分の投薬量のクラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉ
    ｎｅ）が充填された貯蔵器を備えることを特徴とするス
    テント。
  3. 【請求項３】 治療上の１回分の投薬量のクラドリビン
    （ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）を皮下注入、筋肉内注入、及
    び静脈内注入のうちの何れかによって患者に投与する過
    程を有する再狭窄の治療方法であって、 上記治療上の１回分の投薬量が、ステントの支柱あたり
    少なくとも４０ｎＭであることを特徴とする治療方法。
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