JP2001206856A - グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を用いる糖尿病性心筋症の処置方法 - Google Patents

グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を用いる糖尿病性心筋症の処置方法

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JP2001206856A JP2001014036A JP2001014036A JP2001206856A JP 2001206856 A JP2001206856 A JP 2001206856A JP 2001014036 A JP2001014036 A JP 2001014036A JP 2001014036 A JP2001014036 A JP 2001014036A JP 2001206856 A JP2001206856 A JP 2001206856A
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ethyl
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Judith Lee Treadway
ジュディス・リー・トレッドウェイ
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Pfizer Products Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、糖尿病性心筋症に罹患しているか
その危険性のある患者に、グリコーゲンホスホリラーゼ
阻害剤の治療的有効量を投与することを含む、糖尿病性
心筋症の処置方法を提供する。 【解決手段】 本発明は糖尿病性心筋症の治療法であっ
て、1)糖尿病、並びに2)心臓血管性疾患、虚血性心疾
患、鬱血性心不全、冠状動脈硬化症のない鬱血性心不
全、高血圧、最小血圧異常症、微小血管糖尿病性合併
症、異常左心室機能、心筋線維症、異常心機能、肺鬱血
症、小血管性疾患、粥状性動脈硬化心血管性疾患若しく
は管腔狭窄のない小血管性疾患、凝固障害、心挫傷に罹
患している患者、または心筋梗塞症に罹患しているかそ
の危険性のある患者にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤の治療的有効量を投与することを含む、該方法も提供
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病性心筋症の
処置方法であって、糖尿病性心筋症に罹患しているかそ
の危険性のある患者に、グリコーゲンホスホリラーゼ阻
害剤の治療的有効量を投与することを含む該方法に関す
る。本発明は、糖尿病性心筋症の処置方法であって、1)
糖尿病、並びに2)心臓血管性疾患、虚血性心疾患、鬱血
性心不全、冠状動脈硬化症のない鬱血性心不全、高血
圧、最小血圧異常症、微小血管糖尿病性合併症、異常左
心室機能、心筋線維症、異常心機能、肺鬱血症、小血管
性疾患、粥状性動脈硬化心血管性疾患若しくは管腔狭窄
のない小血管性疾患、凝固障害、心挫傷に罹患している
患者、または心筋梗塞症に罹患しているかその危険性の
ある患者にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的
有効量を投与することを含む、該方法にも関する。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】糖尿病性
心筋症、心臓の筋肉(心筋)の疾患は、糖尿病や心臓血管
性疾患とは異なる医学的に独立体であるとみなされてい
る。糖尿病性心筋症は、インスリン依存性糖尿病(I型)
に罹患している患者と非-インスリン依存性糖尿病(II
型)に罹患している患者で発症する。糖尿病性心筋症
は、臨床的にはそれ自体鬱血性心不全(CHF)及び左心室
肥大として表わされる。糖尿病性心筋症は、高い罹患率
及び死亡率も伴う。病的な糖尿病性心筋症は、筋細胞(m
yocellular)肥大、間質性線維症、心筋脂質付着増大、
及び種々の程度の小血管性疾患により特徴付けられる。
明らかに環状動脈硬化症や管腔狭窄が起きずに病的な心
筋層や、その結果としてCHFが生じるので、糖尿病性心
筋症は虚血性心筋症とは異なる。このことは、心筋組織
及び／または環状微小循環流動それ自体に存在する高血
糖症に関連する主な代謝障害が、糖尿病における心筋機
能の損失及び病状の原因であることを示唆している。糖
尿病患者で頻繁に発症する、共存性高血圧、微小血管合
併症、欠陥的線維素溶解、粥状性動脈硬化性心臓欠陥性
疾患、及び／または心筋虚血症は、潜在的な糖尿病性心
筋症の重篤度を悪化させる。これらに同時に罹患してい
ると、非代償性心不全、肺水腫、及び患者が死亡するこ
ともある不整脈の閾値を下げてしまうことがある。
【０００３】糖尿病性心筋症は、大動脈冠動脈バイパス
移植手術または血管形成術などの心筋梗塞または特定の
心血管介入の後で、糖尿病患者で見られる高い死亡率及
び罹患率をある程度説明することができる。例えば、肥
厚化動脈内膜(細動脈撮影のヒアリン質化)、心筋細動脈
の毛細血管瘤、毛細管底膜肥厚化、内皮代謝の異常、並
びに欠陥的線維素溶解などの糖尿病に伴う微小血管性疾
患は、心臓における不安定な(compromised)局所血流量
の一因となり、「非-閉塞性」虚血及び障害となること
がある。
【０００４】糖尿病性心筋症には、心臓の機械性機能不
全も併発する。肥大心筋線維層が伸展性を失い、弛緩期
機能不全となったり左心室充満圧力が高くなったりす
る。心筋障害プロセスが進行すると、最終的には心筋収
縮において障害が起こったり収縮期機能不全が発症する
ことがある。１回心拍出量が減って駆出分画が低下し、
心臓予備力が失われて、さらに左心室充満圧力が高くな
る。これによって激症心不全が発症することがある。こ
の病態生理学については糖尿病性心筋症の動物モデルで
再現し研究することができる。
【０００５】糖尿病性心筋症の潜在的な原因は、高血糖
症とインスリン抵抗性に関連するものとみられる。症状
は同時発症している高血圧によって悪化する。高血糖症
は「グルコース毒性：glucose toxicity」の原因とな
り、この本質は正確には知られていないが、中でも、異
常心筋性糖質、脂質、及びアデニンヌクレオチド代謝、
修正組織酸素必要量、過剰蛋白質及び組織糖付加、有害
な進行グリケーション(glycation)最終生成物の形成、
平滑筋増殖の刺激、血小板の接着性及び凝集性の増加、
及びPAI-1産生の増加が含まれる。これらの高血糖症に
付随する混乱(perturbation)は、糖尿病の心筋の病状で
知見される心筋の生化学的変化(例えば、不良細胞代
謝、カルシウム輸送、過剰コラーゲン形成)の原因とな
る。
【０００６】糖尿病集団における罹患率及び死亡率の主
な原因は、心臓血管疾患(CVD)である。環状動脈疾患(CA
D)とも言われ、心筋梗塞症及び心臓発作の主原因である
虚血性心疾患(CHD)は、全てCVDの症状が発現したもので
ある。糖尿病はCVDによる死亡率の危険性が高いことは
よく認識されており、これは、例えば、肥満、高血圧、
アテローム性動脈硬化症及び異常脂質血症(dyslipidemi
a)などの他の関連する同時に罹患している病気とは関係
なく、その疾患に付随する高血糖症に主に起因する。高
血糖症による独立の危険性(independent risk)は、こ
れらが通常、上述したような他の同時に罹患する病気を
幾つも併発しているため、糖尿病患者によっては識別す
るのが困難なことが多い。さらにこの高血糖症は他の同
時に罹患している病気の重篤度を悪化させ、相乗的な作
用を及ぼす。それにもかからわず、幾つかの研究から、
存在する他の顕著な危険因子と共に、高血糖症は糖尿病
でも強い独立危険因子であることが確認された。高血糖
症はグルコース毒性を生じるので、糖尿病患者でのCVD
により、高血糖症はこの超過リスクを発生させ、罹患率
を高くする一因となる最も重要な候補である。グルコー
ス毒性を減少させ得る薬剤は、慢性の心筋症の徴候に好
都合な作用を及ぼすことができ、即時に心臓を保護する
こともできる。
【０００７】薬理学的に心臓を保護することとは、虚血
性障害または再潅流障害から心筋を保護するために薬剤
を使用することと定義することができる。薬理学的薬剤
は、例えば、自然に起きる、内因性心臓保護を与える生
理学的現象である、虚血性プレコンディショニングを模
倣することにより、虚血性障害または再潅流障害の間
に、損傷、壊死、またはアポトーシスから心臓細胞を保
護することができる。使用した薬剤に依存して、心臓保
護作用は虚血後即時的(数分〜数時間)であることも、遅
効性(24〜72時間)であることもできる。心臓保護薬は手
術中の虚血性障害も非-手術中の虚血性障害も減少させ
るのに有用である。心臓保護薬は、急性心筋梗塞と慢性
心筋症の両方の危険性が高い糖尿病患者に特に有用であ
る。
【０００８】米国特許第5,990,111号は、アルドースレ
ダクターゼ阻害剤を使用する糖尿病性心筋症の治療につ
いて開示する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、糖尿病性心筋
症の処置方法であって、糖尿病性心筋症に罹患している
かその危険性のある患者に、グリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害剤の治療的有効量を投与することを含む、該方法
を提供する。
【００１０】本発明の好ましい態様では、グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤は、5-クロロ-1H-インドール-2-
カルボン酸[(1S)-((R)-ヒドロキシ-ジメチルカルバモイ
ル-メチル)-2-フェニル-エチル]アミド；5,6-ジクロロ-
1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-
(メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル]-2-フェニル-
エチル]-アミド；5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン
酸[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-[(メトキシ-メチル-カルバモ
イル)-メチル]-2-フェニル-エチル]アミド；5-クロロ-1
H-インドール-2-カルボン酸((1S)-[(R)-ヒドロキシ-[(2
-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カルバモイル]-メチル]-2
-フェニル-エチル)-アミド；5-クロロ-1H-インドール-2
-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-
ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
ル]-アミド；5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1
S)-[(R)-ヒドロキシ-(メチル-ピリジン-2-イル-カルバ
モイル)-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミド；若しく
は5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸((1S)-[(R)-ヒ
ドロキシ-[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-カルバ
モイル]-メチル]-2-フェニル-エチル)-アミド、または
その医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、若し
くはプロドラッグの塩である。
【００１１】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び心臓血管性疾患に罹患している患者に、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投
与することを含む、該方法を提供する。
【００１２】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び虚血性心臓疾患に罹患している患者に、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投
与することを含む、該方法を提供する。
【００１３】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病に罹患しており且つ心筋梗塞に罹患している
かその危険性のある患者に、グリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害剤の治療的有効量を投与することを含む、該方法
を提供する。
【００１４】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び鬱血性心不全に罹患している患者に、グ
リコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与
することを含む、該方法を提供する。
【００１５】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病と冠状動脈硬化症のない鬱血性心不全とに罹
患している患者に、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤
の治療的有効量を投与することを含む、該方法を提供す
る。
【００１６】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び高血圧に罹患している患者に、グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与するこ
とを含む、該方法を提供する。
【００１７】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び最小血圧異常症に罹患している患者に、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投
与することを含む、該方法を提供する。
【００１８】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び微小血管糖尿病性合併症に罹患している
患者に、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有
効量を投与することを含む、該方法を提供する。
【００１９】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び異常左心室機能に罹患している患者に、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投
与することを含む、該方法を提供する。
【００２０】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び心筋線維症に罹患している患者に、グリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与す
ることを含む、該方法を提供する。
【００２１】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び異常心機能に罹患している患者に、グリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与す
ることを含む、該方法を提供する。
【００２２】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び肺鬱血症に罹患している患者に、グリコ
ーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与する
ことを含む、該方法を提供する。
【００２３】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び小血管性疾患に罹患している患者に、グ
リコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与
することを含む、該方法を提供する。
【００２４】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病と粥状性動脈硬化心血管性疾患若しくは管腔
狭窄のない小血管性疾患とに罹患している患者に、グリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与す
ることを含む、該方法を提供する。
【００２５】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び凝固障害に罹患している患者に、グリコ
ーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与する
ことを含む、該方法を提供する。
【００２６】また、糖尿病性心筋症の処置方法であっ
て、糖尿病及び心挫傷に罹患している患者に、グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与するこ
とを含む、該方法を提供する。
【００２７】心筋に対する損傷を予防または低減させる
方法であって、心筋虚血症及び再潅流に罹患する危険性
のある糖尿病患者にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤
の治療的有効量を投与することを含む、該方法も提供す
る。
【００２８】心筋に対する損傷を予防または低減させる
方法の好ましい態様において、前記糖尿病患者は、バル
ーン血管形成術を受けたのがもとで心筋虚血症及び再潅
流に罹患する危険性のある患者である。
【００２９】心筋に対する損傷を予防または低減させる
方法の好ましい態様において、前記糖尿病患者は、主に
心臓系ではない手術を受けたのがもとで心筋虚血症及び
再潅流に罹患する危険性のある患者である。
【００３０】心筋に対する損傷を予防または低減させる
方法の好ましい態様において、前記糖尿病患者は、バイ
パス手術を受けたのがもとで心筋虚血症及び再潅流に罹
患する危険性のある患者である。
【００３１】心筋に対する損傷を予防または低減させる
方法では、グリコーゲンホスホリラーゼを心筋虚血症及
び再潅流にかかる前に投与すると好ましい。糖尿病性心
筋症の発症を予防または遅延させる方法であって、糖尿
病であると新規に診断された患者にグリコーゲンホスホ
リラーゼ阻害剤の治療的有効量を投与することを含む、
該方法も提供する。
【００３２】糖尿病性心筋症の処置方法であって、糖尿
病性心筋症に罹患しているかその危険性のある患者に、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量と追
加の化合物とを組み合わせて投与することを含み、前記
追加の化合物は、糖尿病、心臓血管性疾患、虚血性心疾
患、鬱血性心不全、高血圧、最小血圧異常症、微小血管
性糖尿病性合併症、異常左心室機能、心筋線維症、異常
心機能、肺鬱血、小血管性疾患、凝固障害、心挫傷、ま
たは心筋梗塞症を治療するのに有用なものである、該方
法も提供する。
【００３３】好ましい態様では、前記追加の化合物は、
インスリン及びインスリン類似体；ビグアニド；α2-ア
ンタゴニスト及びイミダゾリン類；グリタゾン類；PPAR
-ガンマアゴニスト類；脂肪酸酸化阻害剤；α-グルコシ
ダーゼ阻害剤；β-アゴニスト；ホスホジエステラーゼ
阻害剤；脂質-低下剤；抗肥満薬；バナジン酸塩、バナ
ジウム及びペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタ
ゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；
ソマトスタチン類似体及びアンタゴニスト；または抗脂
肪分解剤から選択される。
【００３４】別の好ましい態様では、前記追加の化合物
は、アルドースレダクターゼ阻害剤；ソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ阻害剤；糖質コルチコイドレセプターアン
タゴニスト；NHE-1阻害剤；または甲状腺ホルモン類似
薬(thyromimetic)から選択される。
【００３５】
【発明の実施の形態】本発明は、糖尿病性心筋症の処置
方法であって、糖尿病性心筋症に罹患しているかその危
険性のある患者にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の
治療的有効量を投与することを含む、該方法を提供す
る。本発明は、糖尿病性心筋症の処置方法であって、1)
糖尿病、並びに2)心臓血管性疾患、虚血性心疾患、鬱血
性心不全、冠状動脈硬化症のない鬱血性心不全、高血
圧、最小血圧異常症、微小血管糖尿病性合併症、異常左
心室機能、心筋線維症、異常心機能、肺鬱血症、小血管
性疾患、粥状性動脈硬化心血管性疾患若しくは管腔狭窄
のない小血管性疾患、凝固障害、心挫傷に罹患している
患者、または心筋梗塞症に罹患しているかその危険性の
ある患者にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的
有効量を投与することを含む、該方法を提供する。
【００３６】糖尿病性心筋症の処置においては、糖尿病
に罹患し、且つ心臓血管性疾患、虚血性心疾患、鬱血性
心不全、冠状動脈硬化症のない鬱血性心不全、高血圧、
最小血圧異常症、微小血管糖尿病性合併症、異常左心室
機能、心筋線維症、異常心機能、肺鬱血症、小血管性疾
患、粥状性動脈硬化心血管性疾患若しくは管腔狭窄のな
い小血管性疾患、凝固障害、心挫傷などの追加の症状ま
たは疾患に罹患している患者、または心筋梗塞症に罹患
しているかその危険性のある患者は、糖尿病性心筋症が
患者の心臓や心臓血管系にさらに悪影響を及ぼすため死
を含む非常に深刻な心不全がおきるという特有の危険性
がある。
【００３７】「治療的有効量」なる用語は、特定の疾患
または容態の一つ以上の症状を改善、緩和若しくは除去
するか、特定の疾患または容態の一つ以上の症状の開始
を予防若しくは遅延させる所定量の化合物または化合物
の組合せを意味する。
【００３８】「患者」なる用語は、犬、猫、牛、馬、
羊、及びヒトなどの動物を意味する。特に好ましい患者
は哺乳類である。患者なる用語は、男性も女性も含む。
「医薬的に許容可能な」なる用語は、キャリヤ、希釈
剤、賦形剤、及び／または塩が製剤の他の成分と混和可
能でなければならず、且つ患者に対して有害でないもの
でなければならないことを意味する。
【００３９】「処置すること」、「処置する」または
「処置」なる用語は、予防的な(例えば、予防的)及び軽
減的な処置を含む。「グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤」なる句は、グリコーゲンホスホリラーゼの酵素的作
用を軽減、遅延、または除去する全ての物質または物質
の全ての組合せを指す。グリコーゲンホスホリラーゼの
現在公知の酵素的作用は、もとのグリコーゲン高分子よ
りもグルコシル残基が１個短いグリコーゲン高分子(グ
リコーゲン分解の前進方向)とグルコース-1-リン酸への
グリコーゲン高分子と無機リン酸塩の可逆反応の触媒作
用によるグリコーゲンの分解である。グリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害剤なる句としては、グリコーゲンホスホ
リラーゼ阻害剤の立体異性体、医薬的に許容可能な塩、
プロドラッグ、及びプロドラッグの医薬的に許容可能な
塩を含む。
【００４０】「糖尿病に罹患していると新規に診断され
た」なる句は、１年以内にI型またはII型の糖尿病と診
断された患者を意味する。好ましくは、６ヶ月以内、よ
り好ましくは１ヶ月以内に糖尿病と診断された患者であ
るのが好ましい。
【００４１】「主に心臓系でない手術」なる句は、心臓
に関するものではないが、病院内または同様の観察下で
少なくとも１日滞在が必要な手術を意味する。主に心臓
系でない手術の例としては、腫瘍除去、手足の切断、脳
手術、移植手術などが挙げられる。
【００４２】「心臓血管疾患」なる句は、心臓、血管、
及び／または循環系を含むかこれに作用する(単数また
は複数種類の)疾患を意味する。「虚血性心疾患」(また
は心筋虚血症)なる句は、酸素が欠乏したり代謝産物が
うまく除去されない不適当な心筋血流(再潅流)または心
臓の他の症状を意味する。この句は、心筋酸素供給と需
要との間が不均衡である全ての症状を含む。
【００４３】「最小血圧(拡張血圧)異常」なる句は、Am
erican Heart Association(AHA)により記載された試
験条件下、90mmHg(American Heart Association's S
ixthReport of the Joint National Committee o
n Detection、Evaluation、and Treatment of High
Blood Pressure、NIH publication)以下の最小血圧
である全ての症状を含む。最小血圧は、例えば、労作時
に駆出分画を増加させるために容積を減少させる心臓の
症状の原因となることにより、最大血圧異常(機能不全)
を導く。AHAにより現在設定されている90mmHgという数
字は将来的に変更されるかもしれない。最小血圧異常な
る句の意味は、AHAにより提供された基準の範囲に従う
ものと考えられる。
【００４４】「微小血管性糖尿病性心筋症」なる句は、
糖尿病性網膜症、腎症、及び腎機能不全、末梢動脈硬化
症、または肢切断となることもある神経障害を意味す
る。「異常左心室機能」なる句は、例えば、心エコー検
査または放射性核種心室造影法によって検出されるよう
に、左心室(LV)機能が低下したり異常になる、心臓、血
管、及び／または循環器系の状態を意味する。異常LV機
能の原因としては、心臓壁硬直化の増大、LV伸展性の減
少、及び／または末梢血管抵抗の増大が挙げられる。LV
の異常機能は、例えば、正常または運動負荷試験条件下
で、自己心筋収縮性(低dP/dT、長い収縮期間、及び遅延
弛緩)、LVアシナジー、低いピーク拡張期充満速度、及
び／または異常LV駆出分画として明らかにすることがで
きる。LV機能不全は、緩徐で不完全な心臓充満に伴う異
常弛緩及び低伸展性の左心室となる心臓、血管、及び／
または循環器系の全ての症状である。
【００４５】「異常心機能」なる句は、正常心拍数、正
常血圧、及び正常ECG(心電図)読み取り値により定義さ
れるように、正常な心機能を妨げたり低下させる心臓の
全ての病状及び異常な状態を意味する。糖尿病性心筋症
に最も関連するものは、血圧異常、主に高い最小血圧と
なり、次いで高い最大血圧及び／または収縮期機能不全
(例えば、労作時の低い駆出分画)となる心筋層の異常機
能である。名目上、正常血圧は、現行のAHAガイドライ
ンにより＜140収縮期及び＜90拡張期mmHgと定義されて
いる(American Heart Association's Sixth Report
of the JointNational Committee on Detectio
n、 Evalutaion、and Treatment ofHigh Blood Pr
essure、NIH publication、1997年)。現在AHAにより設
定されている正常血圧基準は将来的に変更されるかもし
れない。異常心機能なる句の意味は、AHAにより提供さ
れる基準の範囲に従うものと考えられる。
【００４６】「小血管性疾患」(微小血管症ともいう)な
る句は、心筋内動脈、細動脈、及び細動脈から遠い血
管、即ち、毛細管、細静脈、及び小葉脈の病的状態を意
味する。微小血管症は、動脈瘤、微細動脈瘤、変性、壊
死(例えば、心筋細胞溶解)、痙攣、反応亢進、漏出、間
質性浮腫、血管周囲線維症、硬化症、置換瘢痕化、蛇
行、限局性収縮、毛細管底膜肥厚化増大、内皮代謝の異
常、または欠陥的線維素溶解により生じた損傷により特
徴付けることができる。
【００４７】「粥状性心血管疾患」なる句は、粥状状態
に伴うかその次の心血管疾患を意味し、例えば、内膜平
滑筋細胞の集積、マクロファージとT-リンパ球の集積、
結合組織マトリックスの多量形成、主に細胞及び周囲の
結合組織内のコレステロールまたはコレステロールエス
テルの形態の脂質の集積、並びに壊死性残屑の集積によ
り特徴付けられる動脈の病的状態である。
【００４８】「微小血管性疾患」なる句は、抵抗血管を
含むがこれに限定されない、細動脈から遠い血管及び細
動脈の病的状態を意味する。微小血管性疾患は、組織に
栄養やホルモンを輸送したり、及び／または排泄物を除
去することができる最大細動脈拡大度を弱めてしまう、
主に底部膜のIV型コラーゲンまたは細動脈の微小動脈瘤
の集積による小細動脈内膜の不規則に分散した肥厚化
(ヒアリン質化)によって特徴付けることができる。細動
脈から遠い脈管構造は、毛細管底膜肥厚化の増大、内皮
代謝の異常、または欠陥的線維素溶解などによっても影
響を受け、組織への栄養物及びホルモンの輸送及び／ま
たは排泄物の除去が低下する。微小血管性疾患は、微小
血管性糖尿病性合併症も引き起こすことがある。
【００４９】本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻
害剤である全ての化合物を使用することを含む。幾つか
の有用なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の例を以下
に示す。
【００５０】糖尿病性心筋症の処置に使用することがで
きるグリコーゲンホスホリラーゼの一群としては、式
Ａ：
【００５１】
【化１】 の化合物、立体異性体、その医薬的に許容可能な塩若し
くはプロドラッグ、またはプロドラッグの医薬的に許容
可能な塩が挙げられ、式中、Qは、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであ
り；ZとXはそれぞれ独立して、(C、CHまたはCH2)、N、O
またはSであり；X1はNRa、-CH2-、OまたはSであり；---
はそれぞれ独立して結合であるか存在せず、但し、---
は両方が同時に結合であることではなく；R1は水素、ハ
ロゲン、-OC1〜C8アルキル、-SC1〜C8アルキル、-C1〜C
8アルキル、-CF3、-NH2、-NHC1〜C8アルキル、-N(C1〜C
8アルキル)2、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1〜C8アルキ
ル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アルキニルであ
り；RaとRbはそれぞれ独立して水素または-C1〜C8アル
キルであり；Yは、
【００５２】
【化２】 であるか、存在せず；R2及びR3は独立して、水素、ハロ
ゲン、-C1〜C8アルキル、-CN、-C=C-Si(CH3)3、-OC1〜C
8アルキル、-SC1〜C8アルキル、-CF3、-NH2、-NHC1〜C8
アルキル、-N(C1〜C8アルキル)2、-NO2、-CO2H、-CO2C1
〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、または-C2〜C8アル
キニルであるか、R2及びR3はこれらが結合している環の
上の原子と一緒になって0〜3個のヘテロ原子と0〜2個の
二重結合を含有する５員環または６員環を形成し；R4は
-C(=O)-Aであり；Aは-NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、
【００５３】
【化３】 であり；Rdはそれぞれ独立して、水素、C1〜C8アルキ
ル、C1〜C8アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテ
ロアリール、または置換ヘテロアリールであり；Rcはそ
れぞれ独立して、水素、-C(=O)ORa、-ORa、-SRaまたは-
NRaRaであり；及びnはそれぞれ独立して１〜３である。
【００５４】式Aのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤
の好ましい例としては、6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-
カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-
ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
ル]-アミド；2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カ
ルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
ル]-アミド；2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カ
ルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
ル]-アミド；(±)-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
-5-カルボン酸[1-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-
ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-ブロ
モ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベン
ジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-
オキソ-エチル]-アミド；2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピ
ロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒ
ドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキ
ソ-プロピル]-アミド；2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロ
ール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒド
ロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミ
ド；2,4-ジクロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボ
ン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリ
ジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]-ア
ミド；(±)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[1
-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-ブロモ-4H-チエノ[3,
2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)
-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3
-オキソ-プロピル]-アミド；4H-チエノ[3,2-b]ピロール
-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキ
シ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プ
ロピル]-アミド；(±)-2-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロー
ル-5-カルボン酸[1-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ
-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-ブ
ロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベン
ジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2
R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド；6H-チエノ
[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,
4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチ
ル]-アミド；2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-メチル
-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジ
ル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オ
キソ-エチル]-アミド；2,4-ジクロロ-6H-チエノ[2,3-b]
ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジ
ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ア
ミド；2-シアノ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン
酸[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イ
ル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-クロロ-6H-チエノ[2,
3-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-モルホリ
ン-4-イル-2-オキソ-エチル]-アミド；2-クロロ-6H-チ
エノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ジメチルカル
バモイル-2-フェニル-エチル]-アミド；2-クロロ-6H-チ
エノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-
(1,1-ジオキソ-1-チアゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチ
ル]-アミド；1-[(2S)-[(2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピ
ロール-5-カルボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオニ
ル]-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；2-ブロ
モ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベン
ジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-
エチル]-アミド；2-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-
カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-
ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-トリ
メチルシラニルエチニル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-
カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジ
ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-エチニル-6H-
チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2
-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]
-アミド；2-フルオロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-シアノ
-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル
-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチ
ル]-アミド；2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カル
ボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロ
リジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-クロロ-4
H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3
-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒ
ドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド；1-[(2S)-[(2-ク
ロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボニル)-アミ
ノ]-3-フェニル-プロピオニル]-ピペリジン-4-カルボン
酸；3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸
[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-
1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；3-クロロ-4H-チエ
ノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3
R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロ
キシ-3-オキソ-プロピル]-アミド；3-ブロモ-4H-チエノ
[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,
4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチ
ル]-アミド；3-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
ル]-アミド；2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
ル]-アミド；2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；3-メチル
-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジ
ル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オ
キソ-エチル]-アミド；3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロ
ール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒド
ロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ
-プロピル]-アミド；2-シアノ-4H-チエノ[3,2-b]ピロー
ル-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロ
キシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2
-シアノ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-
ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド；3-
ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベ
ンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-
2-オキソ-エチル]-アミド；3-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピ
ロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒ
ドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキ
ソ-プロピル]-アミド；4H-1,7-ジチア-4-アザ-シクロペ
ンタ[a]ペンタレン-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3
R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロ
キシ-3-オキソ-プロピル]-アミド；4H-1,7-ジチア-4-ア
ザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-5-カルボン酸[(1S)-ベ
ンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-
2-オキソ-エチル]-アミド；2-クロロ-3-メチル-4H-チエ
ノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3
R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エ
チル]-アミド；2-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピ
ロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒ
ドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキ
ソ-プロピル]-アミド；2-メチルスルファニル-4H-チエ
ノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3
R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エ
チル]-アミド；2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-
カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジ
ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-ブロモ-4H-チ
エノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-
(1,1-ジオキソ-1-チアゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチ
ル]-アミド；2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸[(1S)-ベンジル-2-モルホリン-4-イル-2-オキ
ソ-エチル]-アミド；2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロー
ル-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3S,4S)-ジヒドロ
キシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2
-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)
-ベンジル-2-((3R,4R)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-2-オキソ-エチル]-アミド；2-ブロモ-4H-チエノ[3,
2-b]ピロール-5-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-(4-ヒド
ロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミ
ド；並びに立体異性体、前記化合物の医薬的に許容可能
な塩及びプロドラッグ、及び前記プロドラッグの医薬的
に許容可能な塩が挙げられる。
【００５５】本発明で使用することができるグリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害剤の一群としては、式I：
【００５６】
【化４】 の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びプロドラ
ッグが挙げられ、ここで点線(---)は任意の結合であ
り；点線(---)が結合であるとき、Aは-C(H)=、-C((C1〜
C4)アルキル)=または-C(ハロ)=であるか、点線(---)が
結合ではないとき、Aはメチレンまたは-CH((C1〜C4)ア
ルキル)-であり；R1、R10またはR11はそれぞれ独立し
て、H、ハロ、4-、6-または7-ニトロ、シアノ、(C1〜
C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フルオロメチル、
ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；R2
はHであり；R3はHまたは(C1〜C5)アルキルであり；R
4は、H、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロキシ(C1
〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキ
ル、フェニル(C1〜C4)アルキル、フェニルヒドロキシ(C
1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)
アルキル、チエン-2-若しくは-3-イル(C1〜C4)アルキル
またはフル-2-若しくは-3-イル(C1〜C4)アルキルであ
り、ここで、前記R4は炭素上でH、ハロ、(C1〜C4)アル
キル、(C1〜C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、アミノ若しくはシアノで独立して一-、二-若し
くは三-置換されているか；またはR4は、ピリド-2-、-3
-若しくは-4-イル(C1〜C4)アルキル、チアゾール-2-、-
4-若しくは-5-イル(C1〜C4)アルキル、イミダゾール-1
-、-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C4)アルキル、ピロー
ル-2-若しくは-3-イル(C1〜C4)アルキル、オキサゾール
-2-、-4-若しくは-5-イル-(C1〜C4)アルキル、ピラゾー
ル-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C4)アルキル、イソキ
サゾール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C4)アルキル、
イソチアゾール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C4)アル
キル、ピリダジン-3-、-4-イル-(C1〜C4)アルキル、ピ
リミジン-2-、-4-、-5-若しくは-6-イル(C1〜C4)アルキ
ル、ピラジン-2-若しくは-3-イル(C1〜C4)アルキルまた
は1,3,5-トリアジン-2-イル(C1〜C4)アルキルであり、
ここで、前記R4複素環は、場合によりハロ、トリフルオ
ロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ア
ミノまたはヒドロキシにより独立して一-または二-置換
されており、前記一-または二-置換基は炭素に結合して
おり、R5はH、ヒドロキシ、フルオロ、(C1〜C5)アルキ
ル、(C1〜C5)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、アミ
ノ(C1〜C4)アルコキシ、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C
4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシ(C1
〜C4)アルコキシ、(C1〜C5)アルコキシ-カルボニル(C1
〜C4)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C 4)
アルコキシまたはカルボニルオキシであり、ここで前記
カルボニルオキシは、フェニル、チアゾリル、イミダゾ
リル、1H-インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリ
ル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3,5-ト
リアジニルと炭素-炭素結合しており、前記R5環は、場
合により、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルで一
-置換されており、前記一-置換基は炭素に結合してお
り；R7はH、フルオロまたは(C1〜C5)アルキルである
か；またはR5とR7は一緒になってオキソとなることがで
き；R6はカルボキシ、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、
C(O)NR8R9またはC(O)R12であり、ここで、R8はH、(C1〜
C3)アルキル、ヒドロキシまたは(C1〜C3)アルコキシで
あり；及びR9はH、(C1〜C8)アルキル、ヒドロキシ、(C1
〜C8)アルコキシ、メチレン-過フッ素化(C1〜C8)アルキ
ル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピペラジニルまたは1,3,5-トリアジニルであ
り、ここで前記R9環は炭素-窒素結合しているか；また
はR9は一-、二-または三-置換(C1〜C5)アルキルであ
り、ここで前記置換基は、独立してH、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ-N-またはジ-N,N-(C1〜C5)アルキルアミノで
あるか；またはR9は、一-または二-置換(C1〜C5)アルキ
ルであり、ここで前記置換基は独立して、フェニル、ピ
リジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリ
ニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリ
ル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラ
ジニルまたは1,3,5-トリアジニルであり、ここで非芳香
族窒素-含有R9環は、場合により、(C1〜C6)アルキル、
ベンジル、ベンゾイルまたは(C1〜C6)アルコキシカルボ
ニルで窒素上で一置換されており、前記R9環は、場合に
より、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、
ヒドロキシ、アミノ、またはモノ-N-及びジ-N,N-(C1〜C
5)アルキルアミノで炭素上で一置換されており、但し、
四級化していない窒素が含まれ、窒素-酸素、窒素-窒素
または窒素-ハロ結合はなく；R12はピペラジン-1-イ
ル、4-(C1〜C4)アルキルピペラジン-1-イル、4-ホルミ
ルピペラジン-1-イル、モルホリノ、チオモルホリノ、1
-オキソチオモルホリノ、1,1-ジオキソ-チオモルホリ
ノ、チアゾリジン-3-イル、1-オキソ-チアゾリジン-3-
イル、1,1-ジオキソ-チアゾリジン-3-イル、2-(C1〜C6)
アルコキシカルボニルピロリジン-1-イル、オキサゾリ
ジン-3-イルまたは2(R)-ヒドロキシメチルピロリジン-1
-イルであるか；またはR12は、3-及び／または4-一-ま
たは二-置換オキサゼチジン-2-イル、2-、4-、及び／ま
たは5-一-または二-置換オキサゾリジン-3-イル、2-、4
-、及び／または5-一-または二-置換チアゾリジン-3-イ
ル、2-、4-、及び／または5-一-または二-置換1-オキソ
チアゾリジン-3-イル、2-、4-、及び／または5-一-また
は二-置換1,1-ジオキサチアゾリジン-3-イル、3-及び／
または4-、一-または二-置換ピロリジン-1-イル、3-、4
-及び／または5-、一-、二-または三-置換ピペリジン-1
-イル、3-、4-及び／または5-一-、二-または三-置換ピ
ペラジン-1-イル、3-置換アゼチジン-1-イル、4-及び／
または5-、一-または二-置換1,2-オキサジナン-2-イ
ル、3-及び／または4-一-または二-置換ピラゾリジン-1
-イル、4-及び／または5-、一-または二-置換イソキサ
ゾリジン-2-イル、4-及び／または5-、一-及び／または
二-置換イソチアゾリジン-2-イルであり、ここで前記R
12置換基は、独立して、H、ハロ、(C1〜C5)-アルキル、
ヒドロキシ、アミノ、モノ-N-またはジ-N,N-(C1〜C5)ア
ルキルアミノ、ホルミル、オキソ、ヒドロキシイミノ、
(C1〜C5)アルコキシ、カルボキシ、カルバモイル、モノ
-N-またはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルカルバモイル、(C1
〜C4)アルコキシイミノ、(C1〜C4)アルコキシメトキ
シ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1〜C
5)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C5)アルキルであり；
但し、R4がH、メチル、エチルまたはn-プロピルである
場合、R5はOHであり；但し、R5とR7がHである場合、R4
はH、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロキシ(C1〜
C3)アルキルまたは(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキ
ルではなく、且つR6はC(O)NR8R9、C(O)R12または(C1〜C
4)アルコキシカルボニルである。
【００５７】式Iの好ましい化合物の第一群は、式中、R
1は5-H、5-ハロ、5-メチルまたは5-シアノであり；R10
及びR11はそれぞれ独立してHまたはハロであり；Aは-C
(H)=であり；R2及びR3はHであり；R4はフェニル(C1〜
C2)アルキルであり、ここで前記フェニル基は、H、若し
くはハロで独立して一-、二-若しくは三-置換されてい
るか、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ若しくは
シアノで独立して一-若しくは二-置換されているか；ま
たはR4はチエン-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、
ピリド-2-、-3-若しくは-4-イル(C1〜C2)アルキル、チ
アゾール-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、
イミダゾール-1-、-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)ア
ルキル、フル-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、ピ
ロール-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、オキサゾ
ール-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、ピラ
ゾール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イ
ソキサゾール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキ
ルであり、ここで、前記R4複素環は、場合により、ハ
ロ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)
アルコキシ、アミノまたはヒドロキシにより独立して一
-または二-置換されており、前記一-または二-置換基は
炭素に結合しており；R5はヒドロキシであり；R6はC(O)
NR8R9またはC(O)R12であり；及びR7はHである、化合物
からなる。
【００５８】式Iの好ましい化合物の上記第一群の中で
も、炭素原子aが(S)立体化学を持ち；炭素原子bが(R)立
体化学を持ち；R4がフェニル(C1〜C2)アルキル、チエン
-2-イル-(C1〜C2)アルキル、チエン-3-イル-(C1〜C2)ア
ルキル、フル-2-イル-(C1〜C2)アルキルまたはフル-3-
イル-(C1〜C2)アルキルであり、ここで前記環はHまたは
フルオロで独立して一-または二-置換されており；R6は
C(O)NR8R9であり；R8は(C1〜C3)アルキル、ヒドロキシ
または(C1〜C3)アルコキシであり；及びR9はH、(C1〜
C8)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキ
ル、(C1〜C8)アルコキシ、ピリジル、モルホリニル、ピ
ペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリ
ル若しくはチアゾリルまたは、ピリジル、モルホリニ
ル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミ
ダゾリル若しくはチアゾリルで一-置換された(C1〜C4)
アルキルであるのが特に好ましい化合物の第一群であ
る。
【００５９】特に好ましい化合物上記第一群の中でも、
特に好ましい化合物は、以下のものである：5-クロロ-1
H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-((R)-ヒドロキシ-ジ
メチルカルバモイル-メチル)-2-フェニル-エチル]アミ
ド；5,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-
[(R)-ヒドロキシ-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-メ
チル]-2-フェニル-エチル]-アミド；5-クロロ-1H-イン
ドール-2-カルボン酸[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-[(メトキ
シ-メチル-カルバモイル)-メチル]-2-フェニル-エチル]
アミド；5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸((1S)-
[(R)-ヒドロキシ-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-カル
バモイル]-メチル]-2-フェニル-エチル)-アミド；5-ク
ロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-
((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒド
ロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド；5-クロロ-1H-イン
ドール-2-カルボン酸[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-(メチル-
ピリジン-2-イル-カルバモイル)-メチル]-2-フェニル-
エチル]-アミド；及び5-クロロ-1H-インドール-2-カル
ボン酸((1S)-[(R)-ヒドロキシ-[メチル-(2-ピリジン-2-
イル-エチル)-カルバモイル]-メチル]-2-フェニル-エチ
ル)-アミド。
【００６０】上記第一群の中でも、式中、a.R1は5-クロ
ロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであ
り；R8はメチルであり；及びR9はメチルであり；b.R1は
5-クロロであり；R11はHであり；R10は6-クロロであ
り；R4はベンジルであり；R8はメチルであり；及びR9は
メトキシであり；c.R1は5-クロロであり；R10及びR11は
Hであり；R4はベンジルであり；R8はメチルであり；及
びR9はメトキシであり；d.R1は5-クロロであり；R10及
びR11はHであり；R4はベンジルであり；R8はメチルであ
り；及びR9は2-(ヒドロキシ)エチルであり；e.R1は5-ク
ロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであ
り；R8はメチルであり；及びR9はピリジン-2-イルであ
り；及びf.R1は5-クロロであり；R10及びR11はHであ
り；R4はベンジルであり；R8はメチルであり；及びR9は
2-(ピリジン-2-イル)エチルである、化合物が特に好ま
しい。
【００６１】式Iの好ましい化合物の上記第一群の中で
も、炭素原子aが(S)立体化学であり；炭素原子bが(R)立
体化学であり；R4はフェニル(C1〜C2)アルキル、チエン
-2-イル-(C1〜C2)アルキル、チエン-3-イル-(C1〜C2)ア
ルキル、フル-2-イル-(C1〜C2)アルキルまたはフル-3-
イル-(C1〜C2)アルキルであり、ここで、前記環はHまた
はフルオロで独立して一-または二-置換されており；R6
はC(O)R12であり；及びR12はモルホリノ、4-(C1〜C4)ア
ルキルピペラジン-1-イル、3-置換アゼチジン-1-イル、
3-及び／または4-、一-または二-置換ピロリジン-1-イ
ル、4-及び／または5-一-または二-置換イソキサゾリジ
ン-2-イル、4-及び／または5-、一-または二-置換1,2-
オキサジナン-2-イルであり、ここで前記置換基はそれ
ぞれ独立してH、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-N-ま
たはジ-N,N-(C1〜C6)アルキルアミノ、オキソ、ヒドロ
キシイミノまたはアルコキシであるものが特に好ましい
化合物の第二群である。
【００６２】特に好ましい上記第二群の中でも、特に好
ましい化合物は：5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン
酸[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-(4-メチル-ピペ
ラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-アミド塩酸塩、5-
クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-(2
R)-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-3
-オキソ-プロピル]-アミド、5-クロロ-1H-インドール-2
-カルボン酸((1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-イソキ
サゾリジン-2-イル-3-オキソ-プロピル)-アミド、5-ク
ロロ-1H-インドール-2-カルボン酸((1S)-ベンジル-(2R)
-ヒドロキシ-3-[1,2]オキサジナン-2-イル-3-オキソ-プ
ロピル)-アミド、5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン
酸[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-((3S)-ヒドロキ
シ-ピロリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-アミド、5
-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3
-((3S,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒ
ドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド、5-クロロ-1H-イ
ンドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-(シス-3,4-ジ
ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オ
キソ-プロピル]-アミド、及び5-クロロ-1H-インドール-
2-カルボン酸((1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-モル
ホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-アミドである。
【００６３】上記第二群の中でも、a.R1が5-クロロであ
り；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであり；及びR
12は4-メチルピペラジン-1-イルであり；b.R1が5-クロ
ロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであ
り；及びR12は3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルであり；
c.R1が5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベ
ンジルであり；及びR12はイソキサゾリジン-2-イルであ
り；d.R1が5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R4
はベンジルであり；及びR12は(1,2)-オキサジナン-2-イ
ルであり；e.R1が5-クロロであり；R10及びR11はHであ
り；R4はベンジルであり；及びR12は3(S)-ヒドロキシピ
ロリジン-1-イルであり；f.R1が5-クロロであり；R10及
びR11はHであり；R4はベンジルであり；及びR12は(3S,4
S)-ジヒドロキシピロリジン-1-イルであり；g.R1が5-ク
ロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであ
り；及びR12はシス-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イ
ルであり；並びにh.R1が5-クロロであり；R10及びR11は
Hであり；R4はベンジルであり；及びR12はモルホリノで
ある化合物が特に好ましい。
【００６４】式Iの好ましい化合物の第二群は、式中、R
1はH、ハロ、メチルまたはシアノであり；R10及びR11は
それぞれ独立してHまたはハロであり；Aは-C(H)=であ
り；R2及びR3はHであり；R4はフェニル(C1〜C2)アルキ
ルであり、ここで前記フェニル基は、H、若しくはハロ
で独立して一-、二-若しくは三-置換されているか、H、
ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ若しくはシアノで独
立して一-若しくは二-置換されているか；またはR4はチ
エン-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、ピリド-2
-、-3-若しくは-4-イル(C1〜C2)アルキル、チアゾール-
2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イミダゾー
ル-1-、-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、フ
ル-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、ピロール-2-
若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、オキサゾール-2-、
-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、ピラゾール-3
-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イソキサゾ
ール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキルであ
り、ここで、前記R4複素環は、場合により、ハロ、トリ
フルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキ
シ、アミノまたはヒドロキシにより独立して一-または
二-置換されており、前記一-または二-置換基は炭素に
結合しており；R5はヒドロキシであり；R6はカルボキシ
または(C1〜C8)アルコキシカルボニルであり；及びR7は
H、フルオロまたは(C1〜C6)アルキルである、化合物か
らなる。
【００６５】式Iの好ましい化合物の第二群の中でも、
炭素原子aが(S)立体化学をもち；炭素原子bが(R)立体化
学をもち；R4がフェニル(C1〜C2)アルキル、チエン-2-
イル-(C1〜C2)アルキル、チエン-3-イル-(C1〜C2)アル
キル、フル-2-イル-(C1〜C2)アルキルまたはフル-3-イ
ル-(C1〜C2)アルキルであり、ここで前記環は独立してH
またはフルオロで一-または二-置換されており；R10及
びR11はHであり；R6はカルボキシであり；及びR7はHで
あるのが特に好ましい化合物群である。
【００６６】直前の群のなかで、R1が5-クロロであり；
R10及びR11はHであり；及びR4はベンジルである化合物
が好ましい。式Iの好ましい化合物の第三群は、式中、R
1はH、ハロ、メチルまたはシアノであり；R10及びR11は
それぞれ独立してHまたはハロであり；Aは-C(H)=であ
り；R2及びR3はHであり；R4はフェニル(C1〜C2)アルキ
ルであり、ここで前記フェニル基は、H、若しくはハロ
で独立して一-、二-若しくは三-置換されているか、H、
ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ若しくはシアノで独
立して一-若しくは二-置換されているか；またはR4はチ
エン-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、ピリド-2
-、-3-若しくは-4-イル(C1〜C2)アルキル、チアゾール-
2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イミダゾー
ル-1-、-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、フ
ル-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、ピロール-2-
若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、オキサゾール-2-、
-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、ピラゾール-3
-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イソキサゾ
ール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキルであ
り、ここで、前記R4複素環は、場合により、ハロ、トリ
フルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキ
シ、アミノまたはヒドロキシにより独立して一-または
二-置換されており、前記一-または二-置換基は炭素に
結合しており；R5はフルオロ、(C1〜C4)アルキル、(C1
〜C5)アルコキシ、アミノ(C1〜C4)アルコキシ、モノ-N-
若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アル
コキシ、カルボキシ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C5)アル
コキシ-カルボニル(C1〜C4)アルコキシ、ベンジルオキ
シカルボニル(C1〜C4)アルコキシであり；R6はカルボキ
シまたは(C1〜C8)アルコキシカルボニルであり；及びR7
はH、フルオロまたは(C1〜C6)アルキルである、化合物
からなる。
【００６７】式Iの好ましい化合物の第四の群は、式
中、R1はH、ハロ、メチルまたはシアノであり；R10及び
R11はそれぞれ独立してHまたはハロであり；Aは-C(H)=
であり；R2及びR3はHであり；R4はフェニル(C1〜C2)ア
ルキルであり、ここで前記フェニル基は、H、若しくは
ハロで独立して一-、二-若しくは三-置換されている
か、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ若しくは
シアノで独立して一-若しくは二-置換されているか；ま
たはR4はチエン-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、
ピリド-2-、-3-若しくは-4-イル(C1〜C2)アルキル、チ
アゾール-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、
イミダゾール-1-、-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)ア
ルキル、フル-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、ピ
ロール-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、オキサゾ
ール-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、ピラ
ゾール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イ
ソキサゾール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキ
ルであり、ここで、前記R4複素環は、場合により、ハ
ロ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)
アルコキシ、アミノまたはヒドロキシにより独立して一
-または二-置換されており、前記一-または二-置換基は
炭素に結合しており；R5はフルオロ、(C1〜C4)アルキ
ル、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ(C1〜C4)アルコキシ、
モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C
4)アルコキシ、カルボキシ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C
5)アルコキシ-カルボニル(C1〜C4)アルコキシ、ベンジ
ルオキシカルボニル(C1〜C4)アルコキシであり；R6はC
(O)NR8R9またはC(O)R12であり；及びR7はH、フルオロま
たは(C1〜C6)アルキルである、化合物からなる。
【００６８】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の別の
群としては、式IA：
【００６９】
【化５】 の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩及びプロドラ
ッグが挙げられ、式中、点線(---)は任意の結合であ
り；点線(---)が結合であるとき、Aは-C(H)=、-C((C1〜
C4)アルキル)=、-C(ハロ)=若しくはN=であるか、または
点線(---)が結合ではないとき、Aはメチレン若しくは-C
H((C1〜C4)アルキル)-であり；R1、R10及びR11はそれぞ
れ独立して、H、ハロ、シアノ、4-、6-、若しくは7-ニ
トロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フルオ
ロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル
であり；R2はHであり；R3はHまたは(C1〜C5)アルキルで
あり；R4はH、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロキ
シ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アル
キル、フェニル(C1〜C4)アルキル、フェニルヒドロキシ
(C1〜C4)アルキル、(フェニル)((C1〜C4)-アルコキシ)
(C1〜C4)アルキル、チエン-2-若しくは-3-イル-(C1〜
C4)アルキルまたはフル-2-若しくは-3-イル(C1〜C4)ア
ルキルであり、ここで前記R4環は、H、ハロ、(C1〜C4)
アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、アミノ、シアノまたは4,5-ジヒドロ-1H-イ
ミダゾール-2-イルで炭素上で独立して一-、二-または
三-置換されているか；またはR4は、ピリド-2-、-3-若
しくは-4-イル(C1〜C4)アルキル、チアゾール-2-、-4-
若しくは-5-イル(C1〜C4)アルキル、イミダゾール-2-、
-4-若しくは-5-イル(C1〜C4)アルキル、ピロール-2-、-
3-イル(C1〜C4)アルキル、オキサゾール-2-、-4-若しく
は-5-イル(C1〜C4)アルキル、ピラゾール-3-、-4-若し
くは-5-イル(C1〜C4)アルキル、イソキサゾール-3-、-4
-若しくは-5-イル(C1〜C4)アルキル、イソチアゾール-3
-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C4)アルキル、ピリダジン-
3-若しくは-4-イル(C1〜C4)アルキル、ピリミジン-2-、
-4-、-5-若しくは-6-イル(C1〜C4)アルキル、ピラジン-
2-若しくは-3-イル(C1〜C4)アルキル、1,3,5-トリアジ
ン-2-イル(C1〜C4)アルキルまたはインドール-2-(C1〜C
4)アルキルであり、ここで前記R4複素環はハロ、トリフ
ルオロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキ
シ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノで場合により独立
して一-または二-置換されており、前記置換基は炭素に
結合しているか；またはR4はR15-カルボニルオキシメチ
ルであり、ここで前記R15はフェニル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、1H-インドリル、フリル、ピロリル、オキ
サゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ルまたは1,3,5-トリアジニルであり、ここで前記R15環
は場合により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C4)ア
ルキル、(C1〜C4)アルコキシまたはトリフルオロメチル
で独立して一-または二-置換されており、前記一-また
は二-置換基は炭素に結合しており；R5はHであり；R6は
カルボキシ、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、C(O)NR8R9またはC(O)R12であり；こ
こでR8はH、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C6)アルキ
ル、シクロ(C3〜C6)アルキル(C1〜C5)アルキル、ヒドロ
キシまたは(C1〜C8)アルコキシであり；及びR9はH、シ
クロ(C3〜C8)アルキル、シクロ(C3〜C8)アルキル(C1〜C
5)アルキル、シクロ(C4〜C7)アルケニル、シクロ(C3〜C
7)アルキル(C1〜C5)アルコキシ、シクロ(C3〜C7)アルキ
ルオキシ、ヒドロキシ、メチレン-過フッ素化(C1〜C8)
アルキル、フェニル、または複素環であり、ここで前記
複素環はピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、
イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、
チオクロマニルまたはテトラヒドロベンゾチアゾリルで
あり、ここで前記複素環は炭素-窒素結合しているか；
またはR9は(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C8)アルコキシ
であり、ここで前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C8)ア
ルコキシは場合により、シクロ(C4〜C7)アルケン-1-イ
ル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリ
ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1-オキソチオ
モルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,
3,5-トリアジニルまたはインドリルにより一置換されて
おり、ここで前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C8)アル
コキシは場合によりさらに、ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C
5)アルコキシ、アミノ、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C
5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシまたは(C1〜C4)
アルコキシカルボニルで独立して一-または二-置換され
ており；及びここでR9環は、炭素上でハロ、(C1〜C4)ア
ルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ
(C1〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキル、モノ-N-
若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アル
キル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ、
モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミノ、シア
ノ、カルボキシ、(C1〜C5)アルコキシカルボニル、カル
バモイル、ホルミルまたはトリフルオロメチルで一-ま
たは二-置換されており、前記R9環は場合によりさらに
(C1〜C5)アルキルまたはハロにより独立して一-または
二-置換されており；但し、任意のR9複素環上に非四級
化窒素は含まれず；R12はモルホリノ、チオモルホリ
ノ、1-オキソチオモルホリノ、1,1-ジオキソチオモルホ
リノ、チアゾリジン-3-イル、1-オキソチアゾリジン-3-
イル、1,1-ジオキソチアゾリジン-3-イル、ピロリジン-
1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ピペ
ラジン-4-イル、アゼチジン-1-イル、1,2-オキサジナン
-2-イル、ピラゾリジン-1-イル、イソキサゾリジン-2-
イル、イソチアゾリジン-2-イル、1,2-オキサゼチジン-
2-イル、オキサゾリジン-3-イル、3,4-ジヒドロイソキ
ノリン-2-イル、1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル、
3,4-ジヒドロ-2H-キノール-1-イル、2,3-ジヒドロ-ベン
ゾ[1,4]オキサジン-4-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]
-チアジン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-
イル、3,4-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,4]オキサジン-1-イ
ル、1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,4]オキサジン-3-イル、
3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,4]-オキサジン-2-イル、3H-
ベンゾ[d]イソキサゾール-2-イル、3H-ベンゾ[c]イソキ
サゾール-1-イルまたはアゼパン-1-イルであり；ここで
前記R12環は、場合により、ハロ、(C1〜C5)アルキル、
(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-N-若
しくはジ-N,N-(C1〜C5)アルキルアミノ、ホルミル、カ
ルボキシ、カルバモイル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1
〜C5)アルキルカルバモイル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜
C3)アルコキシ、(C1〜C5)アルコキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、(C1〜C5)アルコキシカルボニル
(C1〜C5)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミ
ノ、カルボキシ(C1〜C5)アルキル、カルバモイル(C1〜C
5)アルキル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C5)アルキル
カルバモイル(C1〜C5)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C5)ア
ルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ
(C1〜C4)アルキル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C 4)ア
ルキルアミノ(C1〜C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイ
ミノまたは(C1〜C6)アルキルイミノで独立して一-、二-
または三-置換されており、ここで２個以下の置換基は
オキソ、ヒドロキシイミノまたは(C1〜C6)アルコキシイ
ミノから選択され、オキソ、ヒドロキシイミノまたは(C
1〜C6)アルコキシイミノは非芳香族炭素上にあり；及び
前記R12環は場合によりさらに(C1〜C5)アルキルまたは
ハロで独立して一-または二-置換されており；但しR6が
(C1〜C5)アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカ
ルボニルであるとき、R1は5-ハロ、5-(C1〜C4)アルキル
または5-シアノであり、R4は(フェニル)(ヒドロキシ)(C
1〜C4)アルキル、(フェニル)((C1〜C4)アルコキシ)(C1
〜C4)アルキル、ヒドロキシメチルまたはAr(C1〜C2)ア
ルキルであり、ここでArはチエン-2-若しくは-3-イル、
フル-2-若しくは-3-イルまたはフェニルであり、ここで
前記Arは場合によりハロにより独立して一-または二-置
換されており；但しR1及びR10及びR11がHであるとき、R
4はイミダゾール-4-イルメチル、2-フェニルエチルまた
は2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルではなく；但し、R8
がHであり、R9が(C1〜C6)アルキルであるとき、R9は、N
HR9の窒素原子Nに結合している炭素上でカルボキシでも
(C1〜C4)アルコキシカルボニルでも置換されておらず；
但し、R6がカルボキシであり、R1、R10、R11及びR5が全
てHであるとき、R4は、ベンジル、H、(フェニル)(ヒド
ロキシ)メチル、メチル、エチルまたはn-プロピルでは
なく；及び但しR8及びR9が両方とも同時にn-ペンチルで
あるとき、R1は5-クロロ、5-ブロモ、5-シアノ、5-(C1
〜C5アルキル)、5-(C1〜C5アルコキシ）、または5-トリ
フルオロメチルである。
【００７０】式IAの好ましい化合物の第一群は、式中、
R1は5-ハロ、5-メチル、5-シアノまたは5-トリフルオロ
メチルであり；R10及びR11はそれぞれ独立して、Hまた
はハロであり；Aは-C(H)=であり；R2及びR3はHであり；
R4は、H、メチル、フェニル(C1〜C2)アルキルであり、
ここで前記フェニル基は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキ
ル、(C1〜C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アミノ若しくはシアノで独立して一-、二-若しく
は三-置換されており；前記R4基は、場合によりさらに
ハロにより一-置換されているか；R4は、チエン-2-若し
くは、-3-イル(C1〜C2)アルキル、ピリド-2-、-3-若し
くは-4-イル(C1〜C2)アルキル、チアゾール-2-、-4-若
しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イミダゾール-2-、-4
-若しくは--5イル(C1〜C2)アルキル、フル-2-若しくは-
3-イル(C1〜C2)アルキル、ピロール-2-若しくは-3-イル
(C1〜C2)アルキル、オキサゾール-2-、-4-若しくは-5-
イル-(C1〜C2)アルキル、ピラゾール-3-、-4-若しくは-
5-イル(C1〜C2)アルキル、イソキサゾール-3-、-4-若し
くは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イソチアゾール-3-、-4
-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、ピリダジン-3-、-
4-イル-(C1〜C2)アルキル、ピリミジン-2-、-4-若しく
は-6-イル(C1〜C2)アルキル、ピラジン-2-若しくは-3-
イル(C1〜C2)アルキルまたは1,3,5-トリアジン-2-イル
(C1〜C2)アルキルであり、ここで、前記R4複素環は、場
合によりハロ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルキ
ル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノまたはヒドロキシによ
り独立して一-または二-置換されており、前記一-また
は二-置換基は炭素に結合しており、R5はHであり；及び
R6はC(O)NR8R9またはC(O)R12である化合物からなる。
【００７１】式IAの好ましい化合物の上記第一の群の中
でも、式中、R4は、H、フェニル(C1〜C2)アルキル、チ
エン-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、フル-2-若
しくは-3-イル(C1〜C2)アルキルであり、ここで前記R4
基は、Hまたはフルオロで独立して一-若しくは二-置換
されており；R6はC(O)R12であり；及びR12はモルホリ
ノ、チオモルホリノ、1-オキソチオモルホリノ、1,1-ジ
オキソチオモルホリノ、チアゾリジン-3-イル、1-オキ
ソチアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキソチアゾリジン-3-
イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラ
ジン-1-イル、ピペラジン-4-イル、アゼチジン-1-イ
ル、1,2-オキサジナン-2-イル、イソキサゾリジン-2-イ
ル、イソチアゾリジン-2-イル、1,2-オキサゼチジン-2-
イル、オキサゾリジン-3-イル、1,3-ジヒドロイソイン
ドール-2-イルまたはアゼパン-1-イルであり、ここで前
記R12環は、場合により、ハロ、(C1〜C5)アルキル、(C1
〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-N-若しく
はジ-N,N-(C1〜C5)アルキルアミノ、ホルミル、カルボ
キシ、カルバモイル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C5)
アルキルカルバモイル、(C1〜C5)アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシ(C1〜C5)アルキル、アミノ(C1〜C4)アル
キル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミノ
(C1〜C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノまたは(C
1〜C6)アルキルイミノで独立して一-、二-または三-置
換されており、但し、R12複素環のチアゾリジン-3-イ
ル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジ
ン-1-イル、ピペラジン-4-イル、アゼチジン-1-イル、
1,2-オキサジナン-2-イル、イソキサゾリジン-2-イルま
たはオキサゾリジン-3-イルだけは、場合によりオキ
ソ、ヒドロキシイミノまたは(C1〜C6)アルコキシイミノ
で一-または二-置換されており；及びここで前記R12環
は場合によりさらに(C1〜C5)アルキルで独立して一-ま
たは二-置換されている化合物が特に好ましい化合物の
第一の群である。
【００７２】上記群の中でも、以下の化合物が特に好ま
しい。5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベ
ンジル-2-(3-ヒドロキシイミノ-ピロリジン-1-イル)-2-
オキソ-エチル]-アミド、5-クロロ-1H-インドール-2-カ
ルボン酸[2-(シス-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-2-オキソ-エチル]-アミド、5-クロロ-1H-インドー
ル-2-カルボン酸[2-((3S,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン
-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド、5-クロロ-1H-イン
ドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-(シス-3,4-ジヒ
ドロキシ-ピロリジン-1-イル-オキソ-エチル]-アミド、
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[2-(1,1-ジオキ
ソ-チアゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド、5
-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(2-オキソ-2-チア
ゾリジン-3-イル-エチル)-アミド、5-クロロ-1H-インド
ール-2-カルボン酸[(1S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-(4-
ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ア
ミド、5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベ
ンジル-2-((3RS)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オ
キソ-エチル]-アミド、5-クロロ-1H-インドール-2-カル
ボン酸[2-オキソ-2-((1RS)-オキソ-1-チアゾリジン-3-
イル)-エチル]-アミド、5-クロロ-1H-インドール-2-カ
ルボン酸[(1S)-(2-フルオロ-ベンジル)-(4-ヒドロキシ-
ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド、5-クロ
ロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3
S,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エ
チル]-アミド、5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-
2-オキソ-エチル]-アミド、5-クロロ-1H-インドール-2-
カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシイミノ-ア
ゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド、5-クロロ
-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-(4-ヒ
ドロキシイミノ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]
-アミド、及び5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[1
-ベンジル-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキ
ソ-エチル]-アミド。
【００７３】特に好ましい化合物の上記群の中でも、式
中、R4はHであり；R12は、チアゾリジン-3-イル、1-オ
キソ-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキソ-チアゾリジ
ン-3-イルまたはオキサゾリジン-3-イルであるか、前記
R12置換基は場合により、カルボキシ、(C1〜C5)アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、アミノ
(C1〜C3)アルキル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C3)ア
ルキルアミノ(C1〜C3)アルキルで独立して一-または二-
置換されているか、またはR12は、一-または二-置換ピ
ロリジン-1-イルであり、ここで前記置換基は独立し
て、カルボキシ、(C1〜C5)アルコキシカルボニル、(C1
〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)ア
ルキル、アミノ、アミノ(C1〜C3)アルキル、モノ-N-若
しくはジ-N,N-(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アルキ
ルまたはモノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミ
ノであり；及び前記R12環は、場合によりさらに(C1〜
C5)アルキルで独立して二置換されている化合物が特に
好ましい化合物の第一群である。
【００７４】特に好ましい化合物の直前の群の中でも、
式中、a.R1は5-クロロであり；R10及びR11はHであり；
及びR12はシス-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イルで
あり；b.R1は5-クロロであり；R10及びR11はHであり；
及びR12は(3S,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イルで
あり；c.R1は5-クロロであり；R10及びR11はHであり；
及びR12は1,1-ジオキソ-チアゾリジン-3-イルであり；
d.R1は5-クロロであり；R10及びR11はHであり；及びR12
はチアゾリジン-3-イルであり；e.R1は5-クロロであ
り；R10及びR11はHであり；及びR12は1-オキソ-チアゾ
リジン-3-イルである化合物が特に好ましい。
【００７５】特に好ましい化合物の上記群の中でも、式
中、R4はフェニルメチル、チエン-2-または-3-イルメチ
ルであり、ここで、前記R4環は場合によりフルオロによ
り一-または二-置換されており；及びR12はチアゾリジ
ン-3-イル、1-オキソ-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオ
キソ-チアゾリジン-3-イルまたはオキサゾリジン-3-イ
ルであるか、前記R12置換基は場合により、カルボキシ
または(C1〜C5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(C1
〜C 3)アルキル、アミノ(C1〜C3)アルキルまたはモノ-N-
若しくはジ-N,N-(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)アル
キルで独立して一-または二-置換されているか、R12は
一-若しくは二-置換アゼチジン-1-イルまたは一-若しく
は二-置換ピロリジン-1-イルまたは一-若しくは二-置換
ピペリジン-1-イルであり、ここで前記置換基は独立し
て、カルボキシ、(C1〜C5)アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシ(C1〜C 3)アルキル、アミノ(C1〜C3)アルキル、モ
ノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C3)アルキルアミノ(C1〜C3)
アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ、
モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C5)アルキルアミノ、オキ
ソ、ヒドロキシイミノまたは(C 1〜C5)アルコキシイミノ
であり；及び前記R12環は場合によりさらに、(C1〜C5)
アルキルで独立して一-または二-置換されている化合物
が特に好ましい化合物の第二群である。
【００７６】特に好ましい化合物の直前の群の中でも、
式中、a.R1は5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R
4は4-フルオロベンジルであり；R12は4-ヒドロキシピペ
リジン-1-イルであり；及び炭素(a)の立体化学は(S)で
あり；b.R1は5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R
4はベンジルであり；R12は3-ヒドロキシピペリジン-1-
イルであり；及び炭素(a)の立体化学は(S)であり；c.R1
は5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジ
ルであり；R12はシス-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イルであり；及び炭素(a)の立体化学は(S)であり；d.R1
は5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジ
ルであり；R12は3-ヒドロキシイミノ-ピロリジン-1-イ
ルであり；及び炭素(a)の立体化学は(S)であり；e.R1は
5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R4は2-フルオ
ロベンジルであり；R12は4-ヒドロキシピペリジン-1-イ
ルであり；及び炭素(a)の立体化学は(S)であり；f.R1は
5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジル
であり；R12は(3S,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ルであり；及び炭素(a)の立体化学は(S)であり；g.R1は
5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジル
であり；R12は3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イルであ
り；及び炭素(a)の立体化学は(S)であり；h.R1は5-クロ
ロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであ
り；R12は3-ヒドロキシイミノ-アゼチジン-1-イルであ
り；及び炭素(a)の立体化学は(S)であり；i.R1は5-クロ
ロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであ
り；R12は4-ヒドロキシイミノ-ピペリジン-1-イルであ
り；及び炭素(a)の立体化学は(S)である化合物が特に好
ましい。
【００７７】特に好ましい化合物の第二群の中でも、式
中、R4はH、フェニル(C1〜C2)アルキル、チエン-2-若し
くは-3-イル(C1〜C2)アルキル、フル-2-若しくは-3-イ
ル(C1〜C2)アルキルであり、前記R4環は、Ｈまたはフル
オロで独立して一-または二-置換されており；R6はC(O)
NR8R9であり；及びR8はＨ、(C1〜C5)アルキル、ヒドロ
キシまたは(C1〜C4)アルコキシであり；及びR9はH、シ
クロ(C4〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C6)アルキル(C1〜C
5)アルキル、メチレン-過フッ素化(C1〜C3)アルキル、
ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルまたは
チオクロマニルであるか；またはR9は(C1〜C5)アルキル
であり、ここで前記(C1〜C5)アルキルは場合により、シ
クロ(C4〜C6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジ
ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、1-オキソチオモルホリニル、または1,
1-ジオキソチオモルホリニルで置換されており、ここで
前記(C1〜C5)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシは場合
によりさらに、ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキ
シ、アミノ、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C5)アルキル
アミノ、シアノ、カルボキシ、または(C 1〜C4)アルコキ
シカルボニルで独立して一-または二-置換されており；
及びここで前記R9環は場合により、ハロ、(C1〜C4)アル
キル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ
-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモ
イル、(C1〜C5)アルコキシカルボニルまたはカルバモイ
ルで独立して炭素上で一-または二-置換されている化合
物が好ましい化合物の第一群である。
【００７８】直前の第二の群の中でも、式中、a.R1は5-
クロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルで
あり；R8はメチルであり；及びR9は3-(ジメチルアミノ)
プロピルであり；b.炭素(a)の立体化学は(S)であり；R1
は5-クロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジ
ルであり；R8はメチルであり；及びR9は3-ピリジルであ
り；c.炭素(a)の立体化学は(S)であり；R1は5-クロロで
あり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであり；R8
はメチルであり；及びR9は2-ヒドロキシエチルであり；
d.炭素(a)の立体化学は(S)であり；R1は5-フルオロであ
り；R10及びR11はHであり；R4は4-フルオロフェニルメ
チルであり；R8はメチルであり；及びR9は2-モルホリノ
エチルである化合物が特に好ましい。
【００７９】好ましい化合物の第一の群の中でも、式
中、R4はH、フェニル(C1〜C2)アルキル、チエン-2-若し
くは-3-イル(C1〜C2)アルキル、フル-2-若しくは-3-イ
ル(C1〜C2)アルキルであり、ここで前記R4環はHまたは
フルオロで独立して一-または二-置換されており；R6は
C(O)NR8R9であり；及びR8はH、(C1〜C5)アルキル、ヒド
ロキシまたは(C1〜C4)アルコキシであり；及びR9は(C1
〜C4)アルコキシであり、ここで前記(C1〜C4)アルコキ
シは、場合により、シクロ(C4〜C6)アルケニル、フェニ
ル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1-オキソチオ
モルホリニル、または1,1-ジオキソチオモルホリニルで
置換されており、ここで前記(C1〜C5)アルキルまたは(C
1〜C4)アルコキシは場合により、さらに、ハロ、ヒドロ
キシ、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ、モノ-N-若しくは
ジ-N,N-(C1〜C5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキ
シ、または(C1〜C4)アルコキシカルボニルで独立して一
-または二-置換されており；及びここで前記R9環は場合
により、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1
〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、(C1〜C5)アルコ
キシカルボニルまたはカルバモイルで一-または二-置換
されている化合物が特に好ましい化合物の第三群であ
る。
【００８０】直前の第三群の中でも、式中、a.R1は5-ク
ロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであ
り；R8はメチルであり；及びR9は2-ヒドロキシエトキシ
であり；b.炭素(a)の立体化学は(S)であり；R1は5-クロ
ロであり；R10及びR11はHであり；R4は4-フルオロフェ
ニルメチルであり；R8はメチルであり；及びR9はメトキ
シであり；c.炭素(a)の立体化学は(S)であり；R1は5-ク
ロロであり；R10及びR11はHであり；R4はベンジルであ
り；R8はメチルであり；及びR9はメトキシである化合物
が特に好ましい。
【００８１】式IAの好ましい第二群は、式中、R1は5-ハ
ロ、5-メチル、5-シアノまたはトリフルオロメチルであ
り；R10及びR11はそれぞれ独立してHまたはハロであ
り；Aは-C(H)=であり；R2及びR3はHであり；R4はH、フ
ェニル(C1〜C2)アルキル、チエン-2-若しくは-3-イル(C
1〜C2)アルキル、フル-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アル
キルであり、ここで前記環は、Hまたはフルオロで独立
して一-または二-置換されており；R5はHであり；及びR
6は(C1〜C5)アルコキシカルボニルである化合物であ
る。
【００８２】式IAの好ましい化合物の第三群は、式中、
R1は5-ハロ、5-メチル、5-シアノまたはトリフルオロメ
チルであり；R10及びR11はそれぞれ独立してHまたはハ
ロであり；Aは-C(H)=であり；R2及びR3はHであり；R4は
H、メチルまたはフェニル(C1〜C2)アルキルであり、こ
こで前記フェニル基は、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、
(C1〜C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アミノまたはシアノで独立して一-または二-置換さ
れており、ここで前記フェニル基はさらに、Hまたはハ
ロで独立して一-または二-置換されているか；またはR4
はチエン-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、ピリド
-2-、-3-若しくは-4-イル(C1〜C2)アルキル、チアゾー
ル-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イミダ
ゾール-2-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、フ
ル-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、ピロール-2-
若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキル、オキサゾール-2-、
-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、ピラゾール-3
-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキル、イソキサゾ
ール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C 2)アルキル、イソ
チアゾール-3-、-4-若しくは-5-イル(C1〜C2)アルキ
ル、ピリダジン-3-若しくは-4-イル(C1〜C2)アルキル、
ピリミジン-2-、-4-、-5-若しくは-6-イル(C1〜C2)アル
キル、ピラジン-2-若しくは-3-イル(C1〜C2)アルキルま
たは1,3,5-トリアジン-2-イル(C1〜C2)アルキルであ
り、ここで前記R4複素環は場合により、ハロ、トリフル
オロメチル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、
アミノまたはヒドロキシで独立して一-または二-置換さ
れており、前記一-または二-置換基は炭素に結合してお
り；R5はHであり；及びR6はカルボキシである化合物で
ある。
【００８３】好ましい化合物の第三群の中でも、式中、
R10及びR11はHであり；及びR4はHである化合物が特に好
ましい化合物の第一群である。
【００８４】直前の中でも式中、R1は5-クロロである化
合物が特に好ましい群である。好ましいグリコーゲンホ
スホリラーゼ阻害剤のもう一つの群としては、以下のも
のが挙げられる。5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン
酸[(1S)-((R)-ヒドロキシ-ジメチルカルバモイル-メチ
ル)-2-フェニル-エチル]-アミド；5-クロロ-1H-インド
ール-2-カルボン酸[(1S)-((R)-ヒドロキシ-(メトキシ-
メチル-カルバモイル)-メチル)-2-フェニル-エチル]-ア
ミド；5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベ
ンジル-3-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-(2R)-ヒ
ドロキシ-3-オキソプロピル]-アミド；5-クロロ-1H-イ
ンドール-2-カルボン酸[(1S)-((R)-ヒドロキシ[メチル-
(2-ヒドロキシエチル)-カルバモイル]-メチル)-2-フェ
ニル-エチル]-アミド；5-クロロ-1H-インドール-2-カル
ボン酸[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-((3S)-ヒド
ロキシ-ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロピル]-アミ
ド；5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベン
ジル-(2R)-ヒドロキシ-3-((3S,4S)-ジヒドロキシ-ピロ
リジン-1-イル)-3-オキソプロピル]-アミド；5-クロロ-
1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-3-(シス-
3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキ
シ-3-オキソプロピル]-アミド；5-クロロ-1H-インドー
ル-2-カルボン酸[1-ベンジル-2-(3-ヒドロキシピロリジ
ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；5-クロロ-1H-イ
ンドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-(シス-3,4-ジ
ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミ
ド；5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-(4-フ
ルオロベンジル-2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-
2-オキソ-エチル]-アミド；5-クロロ-1H-インドール-2-
カルボン酸(2-オキソ-2-チアゾリジン-3-イル-エチル)-
アミド；5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-
ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキ
ソ-エチル]-アミド；5-クロロ-1H-インドール-2-カルボ
ン酸[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシイミノ-アゼチジ
ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド；及び5-クロロ-1
H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-2-((3S,4S)
-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-
アミド、並びにその医薬的に許容可能な塩、及びプロド
ラッグ及び塩。
【００８５】本発明では全てのグリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害剤を化合物(活性剤)として使用することができ
る。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害は、標準アッセイ
に従って当業者には容易に測定することができる[例え
ば、Peaceら、(1977年) Clinical Chemistry 23巻：
1711〜1717頁]。種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻
害剤が記載されているが、当業者には他にもグリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害剤が公知である(例えば、PCT国際
公開第95/24391-A及び米国特許第5,952,363号に記載の
もの)。以下の文献でも本発明で使用し得るグリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害剤について開示している：米国特
許第5,998,463号；Oikanomakosら、Protein Science、
19998(10) 1930〜1945、これは特に化合物3-イソプロ
ピル-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1-エチル-2-
メチルピリジンを開示する；PCT国際公開第9524391号；
同第9709040号；同第9840353号；同第9850359号；同第9
731901号；欧州特許第884050号；及びHooverら、J.Med.
Chem.,1998年41巻、2934〜2938頁。
【００８６】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、治
療的有効量を患者に投与する。グリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害剤は、単独でまたは医薬的に許容可能な組成物
若しくは製剤の一部として投与することができる。さら
にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤または組成物は、
例えば、丸薬を注入することによって全て一度に、例え
ば、一連の錠剤によって複数回、または経皮輸送を用い
て一定の期間実質的に一様に投与することができる。グ
リコーゲンホスホリラーゼ阻害剤投与量は経時で変化さ
せることができる。
【００８７】さらに、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤は、単独で、他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤
と組み合わせて、または他の医薬的活性化合物と組み合
わせて投与することができる。他の医薬的活性化合物
は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤として同じ疾病
若しくは容態を、または他の疾患若しくは容態を処置す
るために用いることができる。患者が複数の医薬的活性
化合物を与えられている場合には、その化合物は同時に
または連続して投与することができる。例えば、錠剤の
場合には、活性化合物は一つの錠剤または別個の錠剤と
することができ、これを一度にまたは任意の順で順次投
与することができる。さらに、組成物は種々の形態を取
ることができると考えるべきである。例えば一種以上の
化合物を錠剤によって輸送することができるが、注射に
よってまたはシロップとして経口的に投与することもで
きる。全ての組合せ、輸送方法及び投与順が考えられ
る。
【００８８】本発明の一側面では任意の順で別個に投与
することができる医薬的活性成分を組み合わせて、開示
された疾患/容態を処置しようとしているので、本発明
はさらに別個の医薬組成物をキット形にすることにも関
する。本発明のキットは二種の別個の医薬組成物：グリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害剤と、第二の医薬化合物を
含む。本キットは分割ボトルまたは分割ホイル小包など
の別個の組成物を含む容器を含む。容器の別の例として
は、シリンジ、箱、バッグなどが挙げられる。通常、本
キットは、別個の成分の投与に関する使用法も含む。キ
ット形は特に、それぞれの成分を別々の剤形(例えば、
経口及び非経口)で投与するのが好ましい場合、または
混合物の個々の成分の滴定が処方する医師により望まれ
ている場合に都合がよい。
【００８９】そのようなキットの一例としては、いわゆ
るブリスターパックがある。ブリスターパックは包装業
界では公知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセルなど)
の包装用に広く使用されている。ブリスターパックは通
常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバ
ーされた比較的硬質材料のシートから構成される。包装
プロセスで、プラスチックホイルにへこみ部分が形成さ
れる。へこみ部分はその中に含む錠剤またはカプセルの
サイズ及び形と合う。次に、錠剤またはカプセルをへこ
み部分に入れ、へこみ部分が形成されているのと反対の
ホイル面でプラスチックホイルに対して比較的硬質材料
のシートをシールする。その結果、プラスチックホイル
とシートとの間のへこみに錠剤またはカプセルがシール
される。へこみに指で圧力を与えると、へこみ部分でシ
ートに開口部が形成してブリスターパックから錠剤また
はカプセルを取り出すことができるようなシート強度で
あるのが好ましい。このように形成した開口部から錠剤
またはカプセルを取り出すことができる。
【００９０】錠剤またはカプセルの隣には、特定の錠剤
またはカプセルが摂取される投薬計画の日数に対応する
数字の形態でキットにメモリーエイド(記憶の助けにな
るもの：memory aid)を提供するのもさらに望ましい。
そのようなメモリーエイドの別の例としては、カードに
例えば、以下のように「第１週、月曜日、火曜日・・・
等、第２週、月曜日、火曜日・・・」などを印刷したカ
レンダーがある。メモリーエイドの他の変形例も明らか
である。「１日の投薬量」は、所定の日に摂取されるべ
き単一錠剤若しくはカプセルまたは複数の錠剤若しくは
カプセルであっても良い。グリコーゲンホスホリラーゼ
阻害剤の１日の投薬量が１個の錠剤若しくはカプセルか
らなっていて、第二の化合物の１日の投薬量が複数の錠
剤若しくはカプセルからなっていてもよく、或いはグリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害剤の１日の投薬量が複数の
錠剤若しくはカプセルからなっていて、第二の化合物の
１日の投薬量が１個の錠剤若しくはカプセルからなって
いてもよい。メモリーエイドは、この投薬計画を反映し
ていなければならない。
【００９１】本発明の別の特定の態様では、使用目的に
応じて１回に一つずつ１日分の投与量を分配するように
設計されたディスペンサーを提供する。このディスペン
サーには、用量投薬計画に従いやすいようにメモリーエ
イドが備えられていると好ましい。そのようなメモリー
エイドの例としては、分配すべき１日の投与量の数を示
す機械計数機がある。そのようなメモリーエイドの別の
例としては、例えば、１日の投与量を取り出した最後の
日を読み出し、及び／または何時、次の投与量を取り出
すべきかを患者に催促するような、液晶読み出しまたは
聞き取れる催促の信号が備わった電池式のマイクロチッ
プメモリがある。
【００９２】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤及び他
の医薬的活性剤は、所望により、経口、直腸、非経口
(例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下)、嚢内、膣内、
腹膜内、膀胱内、局所(例えば、粉末、軟膏若しくはド
ロップ)、または頬内若しくは鼻腔スプレーとして投与
することができる。
【００９３】非経口注射に好適な組成物は、生理学的に
許容可能な滅菌の水性または非水溶液、分散液、懸濁
液、またはエマルション、及び滅菌注射可能な溶液また
は分散液に再構築可能な滅菌粉末を含む。好適な水性及
び非水性キャリヤ、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例
としては、水、エタノール、ポリオール類(プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
等)、それらの好適な混合物、植物油(例えば、オリーブ
オイル)及び注射可能な有機エステル類(例えば、オレイ
ン酸エチル)が挙げられる。レシチンなどのコーティン
グを使用して、分散液の場合には所定の粒径を保持する
ことによって、及び界面活性剤を使用することによっ
て、適当な流動性を保持することができる。
【００９４】これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化
剤及び分散剤などのアジュバントを含むことができる。
種々の抗菌剤及び抗真菌剤(例えば、パラベン類、クロ
ロブタノール、フェノール、ソルビン等)を添加するこ
とにより微生物の汚染を予防することができる。等張剤
(例えば、糖、塩化ナトリウム等)を配合することも好ま
しい。例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラ
チンなどの吸収を遅延させる薬剤を使用することによっ
て、注射可能な医薬組成物を長期にわたり吸収させるこ
とができる。
【００９５】経口投与用の固体投薬形としては、カプセ
ル、錠剤、粉末及び粒子が挙げられる。かかる固体投与
形の場合には、活性化合物は、少なくとも一種の不活性
慣用の賦形剤(またはキャリヤ)、例えば、クエン酸ナト
リウム若しくはリン酸二カルシウムまたは(a)フィラー
または増量剤、例えば、スターチ、ラクトース、蔗糖、
マンニトール、及び珪酸；(b)バインダー、例えば、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン、蔗糖及びアカシア；(c)湿潤
剤、例えば、グリセロール；(d)崩壊剤、例えば、寒
天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカスタ
ーチ、アルギン酸、特定の錯体珪酸塩、及び炭酸ナトリ
ウム；(e)溶液凝固遅延剤、例えば、パラフィン；(f)吸
収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；(g)湿潤
剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノス
テアレート；(f)吸着剤、例えば、カオリン及びベント
ナイト；並びに(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリ
エチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこ
れらの混合物と混合することができる。カプセル及び錠
剤の場合には、投薬形は緩衝剤を含むこともできる。
【００９６】同様のタイプの固体組成物は、ラクトース
または乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールな
どを使用して軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルとして
も使用することができる。
【００９７】錠剤、ドラジェ(糖衣錠)、カプセル、ピ
ル、及び粒子などの固体投薬形は、腸溶コーティングや
他の当業界で公知のものなどのコーティング及びシェル
で製造することができる。これらは不透明化剤を含むこ
とができ、遅延方法で腸管の特定の部位で単数または複
数種類の活性化合物を放出するようにすることもでき
る。使用することができる包埋化合物の例としては、ポ
リマー性物質及び蝋が挙げられる。活性化合物は、好適
な場合には、上記賦形剤の一種以上とのミクロ-カプセ
ル化封入形とすることもできる。
【００９８】経口投与用の液体投与形としては、医薬的
に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及
びエリキシルが挙げられる。単数または複数種類の活性
化合物の他に、液体投与形は、当業界で通常使用される
不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解化剤及
び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベ
ンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレン
グリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚
油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油、グリセロー
ル、テトラヒドロフルリルアルコール、ポリエチレング
リコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル類、または
これらの混合物を含むことができる。
【００９９】このような不活性希釈剤の他に本組成物
は、アジュバント、例えば、湿潤化剤、乳化剤及び懸濁
剤、甘味料、フレーバー剤並びに香料を含むことができ
る。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤、例え
ば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオ
キシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、
微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベント
ナイト、寒天、及びトラガカント、またはこれらの物質
の混合物などを含むことができる。
【０１００】直腸または膣内投与用化合物は、好ましく
は坐薬であり、これらは、本発明の単数または複数種類
の化合物と、通常の室温では固体であるが体内では液体
であり、このため直腸または膣内で溶けて活性成分を放
出する好適な非-刺激性賦形剤またはキャリヤ(例えば、
ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用
蝋)と混合することができる。
【０１０１】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の局所
適用のための投薬形としては、軟膏、粉末、スプレー及
び吸入薬が挙げられる。単数または複数種類の活性化合
物を滅菌条件下で生理学的に許容可能なキャリヤ、及び
任意の防腐剤、緩衝剤または必要とされる噴射剤と混合
する。眼科用製剤、目用軟膏、粉末及び溶液も本発明の
範囲内に含まれる。
【０１０２】本発明のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤は、１日当たり約0.7〜約7,000mgの範囲の投与レベル
で患者に投与することができる。約70kgの体重の通常の
成人ヒトの場合には、体重１kg当たり約0.01〜約100mg
の範囲の投与量が通常十分である。使用し得る特定の投
与量及び範囲は、患者の要件、治療すべき容態または疾
患の重篤度及び投与する化合物の薬理活性を含む種々の
因子に依存することができる。特定の患者に対する投与
範囲及び最適投与量は、この開示を考慮に入れて当業者
により決定することができる。
【０１０３】以下の段落は、非-ヒト動物に有用な代表
的な製剤、投与形などについて記載する。グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤の投与は経口または非経口、例え
ば、注射によっても実施することができる。動物に経口
投与したときに、通常一日当たり0.01〜100mg/体重1k
g、好ましくは0.1〜50mg/体重1kgの有効投与量を受けら
れるように、所定量の化合物を投与する。好都合には、
薬物療法は、薬剤の治療量を毎日の給水と一緒に摂取す
るように、飲料水中で実施することができる。薬剤は、
好ましくは、液体の水溶性濃縮物(例えば、水溶性塩の
水溶液など)の形態で直接飲料水に計量することができ
る。好都合には、活性成分は、そのまま、またはプレミ
ックス若しくは濃縮物とも言われる動物の栄養補助食品
の形態で飼料に添加することもできる。キャリヤ中の治
療薬のプレミックスまたは濃縮物は、飼料中に薬剤を含
ませるために通常使用される。好適なキャリヤは液体ま
たは固体(例えば、水)であり、種々の食物、例えば、ア
ルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、アマ
ニ油ミール、トウモロコシ穂軸ミール及びコーンミー
ル、糖蜜、尿素、骨ミール、及び鉱物ミックスなどは、
家禽用飼料で通常使用されるものである。特に有効なキ
ャリヤはそれ自体個々の動物用飼料、即ちその飼料のほ
んの一部である。キャリヤによって、プレミックスをブ
レンドする完成飼料中に活性物質を均一に分散させやす
くなる。化合物がプレミックス、そして飼料内にくまな
くブレンドされるのが重要である。この点において、薬
剤は、好適な油性ビヒクル(例えば、大豆油、コーン
油、綿実油など)または揮発性有機溶媒中に分散または
溶解させて、キャリヤと混合することができる。完成飼
料中の薬剤量は、所望のレベルの治療薬を得るために飼
料と好適な割合のプレミックスとをブレンドすることに
よって調節することができるので、濃縮物中の活性物質
の割合は広範囲を変動することができると考えられる。
【０１０４】高濃度の濃縮物は、飼料製造業者によっ
て、蛋白質様のキャリヤ、例えば、大豆油ミール及び上
述の他のミールを混合して、動物に直接給餌するのに好
適な濃縮サプリメントを製造することができる。そうい
った場合には、動物は通常の食事をとることができる。
或いはそのような濃縮サプリメントを飼料に直接添加し
て、本発明の化合物の治療的に有効レベルを含んで、栄
養学的にバランスの取れた、完成飼料を製造することが
できる。この混合物を標準法、例えば、ツインシェルブ
レンダーによって確実に均一にするためにくまなくブレ
ンドする。
【０１０５】サプリメントを飼料の最上層として使用す
る場合には、仕上げた飼料の上部に活性物質を確実に均
一分散させやすくする。治療したブタ、ウシ、ヒツジ及
び山羊の飼料は飼料１トン当たり活性成分約１〜約400
グラムを含み、これらの動物の最適量は、飼料１トン当
たり約50〜約300グラムである。
【０１０６】好ましい家禽及び家畜用飼料は通常、飼料
１トン当たり活性成分を約１〜約400グラム含み、好ま
しくは飼料１トン当たり活性成分を約10〜約400グラム
含む。動物で非経口投与する場合には、グリコーゲンホ
スホリラーゼ阻害剤は、ペーストまたはペレットの形態
で製造し、通常動物の頭または耳の皮膚下にインプラン
トとして投与する。
【０１０７】通常、非経口投与では、グリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害剤の十分量を注射して、約0.01〜約100m
gの活性成分/体重kg/日で動物に与える。家禽、ブタ、
ウシ、ヒツジ、ヤギ及びペット用の好ましい投薬量は、
約0.1〜約50mg/kg/日の範囲である。
【０１０８】ペースト製剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、
コーン油などの医薬的に許容可能な油中に活性化合物を
分散させることによって製造することができる。グリコ
ーゲンホスホリラーゼ阻害剤の有効量を含有するペレッ
トは、カーボ蝋、カルナウバ蝋等の希釈剤とグリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害剤とを混合することにより製造す
ることができ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシ
ウムなどの潤滑剤を添加してペレット化プロセスを改良
することができる。
【０１０９】２種以上のペレットを動物に投与して所望
の投与レベルとすることができると考えられる。さら
に、動物の体内で適当な活性剤レベルを維持するため
に、動物の処置期間中、定期的にインプラントを実施で
きることも知見された。
【０１１０】医薬的に許容可能な塩、エステル、アミド
またはプロドラッグなる用語は、医学的な判断の範囲内
で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを与えず
に、患者で使用するのが好適で、適度な利益/危険割合
で、所望の使用並びに可能な場合にはグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害剤の両性イオン形で有効な、グリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害剤のカルボン塩、アミノ酸付加
塩、エステル、アミド及びプロドラッグを意味する。
【０１１１】「塩」なる用語は、グリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害剤の無機及び有機塩を指す。塩は、化合物の
最終単離及び精製時にin situで、または好適な有機若
しくは無機酸と化合物とを別個に反応させて形成した塩
を単離することによって製造することができる。代表的
な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、ステア
リン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸
塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、ベシレート(b
esylate)、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石
酸塩、ナフチル酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプ
トン酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、及びラウ
リル硫酸塩などが挙げられる。塩は、アルカリ及びアル
カリ土類金属(例えば、ナトリウム、リチウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなど)、並びに非毒性ア
ンモニウム、四級アンモニウム等をベースとするカチオ
ン類、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、
テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルア
ミン等を含むがこれらに限定されないアミンカチオン類
を含むことができる。例えば、S.M.Bergeら、「Pharmac
eutical Salts」、J Pharm Sci、第66巻：1〜19頁(1
977年)を参照されたい。
【０１１２】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の医薬
的に許容可能な、非毒性エステル類の例としては、妥当
な場合、C1〜C8アルキルエステル類が挙げられる。許容
可能なエステル類としては、C5〜C7シクロアルキルエス
テル類、並びにベンジルなどのアリールアルキルエステ
ル類も挙げられる。C1〜C4アルキルエステル類が好まし
い。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤のエステル類
は、当業界で公知の方法に従って製造することができ
る。
【０１１３】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の医薬
的に許容可能な、非毒性アミド類の例としては、アンモ
ニア、一級C1〜C8アルキルアミン類、及び二級C1〜C8ジ
アルキルアミン類から誘導したアミド類が挙げられる。
二級アミン類の場合には、該アミン類は少なくとも１個
の窒素原子を含有する５または６員のヘテロシクロアル
キル基の形態であることもできる。アンモニア、C1〜C3
一級アルキルアミン類、及びC1〜C2ジアルキル二級アミ
ン類から誘導されたアミド類が好ましい。グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤のアミド類は、当業界で公知の方
法に従って製造することができる。
【０１１４】「プロドラッグ」なる用語は、in-vivoで
形質転換してグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を製造
する化合物を意味する。形質転換は、種々の機構、例え
ば、血液中の加水分解によって起きる。プロドラッグの
使用の議論は、T.Higuchi及びW.Stellaの「Pro-drugs
as Novel Delivery Systems」、A.C.S.SymposiumSer
iesの第14巻及びBioreversible Carriers in Drug
Design、Edward B.Roche編、American Pharmaceutica
l Association and Pergamon Press,1987年により
与えられている。
【０１１５】例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸
基の水素原子を、例えば、(C1〜C8)アルキル、(C2〜
C12)アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を
有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、５〜10個の炭素
原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチ
ル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
オキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する1-(アルコ
キシカルボニルオキシ)エチル、５〜８個の炭素原子の1
-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、３〜
９個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミ
ノメチル、４〜10個の炭素原子を有する1-(N-アルコキ
シカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロト
ンラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N
-(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(例えば、β
-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1〜C2)アル
キル、N,N-ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル-(C1〜C2)
アルキル及びピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリ
ノ(C2〜C3)アルキルなどの基で置き換えることによって
形成したエステルを含むことができる。
【０１１６】同様に、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、ア
ルコール基の水素原子を、例えば、(C1〜C6)アルカノイ
ルオキシメチル、1-((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチ
ル、1-メチル-1-((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチ
ル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C
1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイ
ル、(C1〜C6)アルカノイル、α-アミノ(C1〜C4)アルカ
ノイル、アリールアシル及びα-アミノアシル、または
α-アミノアシル-α-アミノアシル[ここで、それぞれの
α-アミノアシル基は、独立して天然L-アミノ酸、P(O)
(OH)2、-P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル
(炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基を除去
することによって得られる基)から選択される]等の基で
置き換えることによって形成することができる。
【０１１７】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤がアミ
ン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基中の水
素原子と、例えば、R-カルボニル、RO-カルボニル、NR
R'-カルボニル[ここで、R及びR'はそれぞれ独立して、
(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジ
ルであるか、またR-カルボニルは天然α-アミノアシル
または天然α-アミノアシル-天然αアミノアシルであ
る]、-C(OH)C(O)Y[ここで、YはH、(C1〜C6)アルキルま
たはベンジルである]、-C(OY0)Y1[ここで、Y0は(C1〜
C4)アルキルであり、Y1は(C1〜C6)アルキル、カルボキ
シ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモ
ノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C6)アルキルアミノアルキル
である]、-C(Y2)Y3[ここで、Y2はHまたはメチルであ
り、Y3はモノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C6)アルキルアミ
ノ、モルホリノ、ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-
1-イルである]などの基で置き換えることによって形成
することができる。
【０１１８】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、非
対称またはキラル中心を含むことができるので、種々の
立体異性体形が存在する。グリコーゲンホスホリラーゼ
阻害剤の全ての立体異性体形並びに、ラセミ混合物を含
むそれらの混合物は、本発明の一部を形成すると考えら
れる。さらに、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異
性体を含むものとする。例えば、グリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害剤が二重結合を含む場合、シス形及びトラン
ス形の両方、並びに混合物が含まれる。
【０１１９】ジアステレオマー混合物は、クロマトグラ
フィー及び／または分別結晶などの公知の方法によって
その物理的化学的違いをベースとして個々の立体化学成
分に分離することができる。鏡像異性体は、好適な光学
活性化合物(例えば、アルコール)と反応させ、ジアステ
レオマーを分離し、次いで個々のジアステレオマーを対
応する純粋な鏡像異性体に転換(例えば、加水分解)する
ことによって、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混
合物に転換することによって分離することができる。ま
た、本発明の幾つかのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤は、アトロープアイソマー(atropisomer)(例えば、置
換ビアリール類)であることができ、本発明の一部とみ
なされる。
【０１２０】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、非
溶媒和形並びに医薬的に許容可能な溶媒(例えば、水、
エタノールなど)と溶媒和形で存在することができる。
本発明は、溶媒和形と非溶媒和形の両方を含む。
【０１２１】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は種々
の互変体形で存在することも可能である。グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤の全ての互変形が考えられる。例
えば、イミダゾール部分の全ての互変体形が本発明に含
まれる。また、本化合物の全てのケト-エノールまたは
イミン-エナミン形も本発明に含まれる。
【０１２２】当業者は本発明に含まれる化合物名は化合
物の特定の互変形をベースとすることができると理解す
るだろう。特定の互変形についての名前しか使用してい
ないが、全ての互変体が特定の互変体の名前によって包
含され、本発明の一部として含まれる。
【０１２３】本明細書に開示される本発明は、合成化学
者に公知の研究室方法を使用してin-vitroで；または代
謝、発酵、消化などによってin-vivo方法を使用して合
成される化合物を包含するものと考えられる。本発明の
化合物は、in-vitro及びin-vivo方法の組合せを使用し
て合成することができると考えられる。
【０１２４】本発明は、一つ以上の原子が自然界で通常
知見される原子質量または質量数と異なる原子質量また
は質量数を持つ原子で置き換わっているという点以外に
は、本明細書中で引用されたものと同一である同位元素
標識化化合物も含む。本発明の化合物に含まれ得る同位
体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ
素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、
14C、15N、18O、17O、3 1P、32P、35S、18F、及び36Clが
挙げられる。上記同位体及び／または他の原子の他の同
位体を含有するグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は本
発明の範囲内に含まれる。特定の同位体標識化グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えば、3H及び14Cなどの
放射性同位体が取り込まれているものは、薬剤及び／ま
たは基質組織分散アッセイで有用である。三重化、即ち
3H及び炭素-14、即ち14C同位体は、製造及び検出が容易
なので特に好ましい。さらに、より重い同位体、例え
ば、重水素、即ち2Hとの置換は、強い代謝安定性、例え
ば、長期化in-vivo半減期または投薬量の低減化によっ
て治療的に好都合な点が得られるので、特定の条件では
好ましい。
【０１２５】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と組み
合わせて使用し得る代表的な薬剤としては、糖尿病を治
療するのに使用する薬剤、例えば、インスリン及びイン
スリン類似体(例えば、LysProインスリン)；GLP-1(7-3
7)(インスリノトロピン：insulinotropin)及びGLP-1(7-
36)-NH2；ビグアニド；メトホルミン、フェノホルミン
(phenoformin)、ブホルミン；α２−アンタゴニスト及
びイミダゾリン類；ミダグリゾール(midaglizole)、イ
サグリドール（isaglidole）、デリグリドール(derigli
dole)、イダゾキサン(idazoxan)、エファロキサン(efar
oxan)、フルパロキサン(fluparoxan)；スルホニルウレ
ア類及び類似体；クロロプロパンアミド、グリベンクラ
ミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、
グリピジド(glypizide)、グリメピリド(glimepiride)、
レパグリニド(repaglinide)、メグリチニデ(meglitinid
e)；他のインスリン分泌促進物質；リノグリリド(linog
liride)、A-4166；グリタゾン(glytazone)；シグリタゾ
ン(ciglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、エ
ングリタゾン(englitazone)、トログリタゾン(troglita
zone)、ダルグリタゾン(darglitazone)、ロシグリタゾ
ン(rosiolitazone)；PPAR-ガンマアゴニスト類；脂肪酸
酸化阻害剤；クロモキシル(clomoxir)；エトモキシル(e
tomoxir)；α-グルコシダーゼ阻害剤：アカーボーセ(ac
arbose)、ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(em
iglitate)、ボグリボース(voglibose)、MDL-25,637、カ
ミグリボース(camiglibose)、MDL-73,945；β-アゴニス
ト類：BRL35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D711
4、CL 316,243；ホスホジエステラーゼ阻害剤：L-386,
398；脂質-低下薬：ベンフルオレックス(benfluorex)；
抗肥満薬：フェンフルラミン(fenfluramine)；バナデー
ト及びバナジウム錯体(例えば、Naglivan:登録商標)及
びペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニス
ト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマト
スタチン類似体及びアンタゴニスト；抗脂肪分解薬：ニ
コチン酸、アシピモックス(acipimox)、WAG994が挙げら
れる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせ
て使用が考えられるものとしては、プラムリンチドアセ
テート(pramlintide acetate)(Symlin：商標)、AC299
3、及びナテグリニド(nateglinide)がある。薬剤の任意
の組合せを上記の如く投与することができる。
【０１２６】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤はアル
ドースレダクターゼ阻害剤と組み合わせても使用するこ
とができる。アルドースレダクターゼ阻害剤は、糖尿病
の合併症から発生した症状、例えば、糖尿病性神経障害
及び腎症の治療に有用であることが広く公知である化合
物種を構成する。かかる化合物は当業者には公知であ
り、標準的な生物学的試験によって直ちに識別される。
例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤ゾポルレスタッ
ト(zopolrestat)、1-フタラジン酢酸、3,4-ジヒドロ-4-
オキソ-3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ベンゾチアゾリ
ル]メチル]-、及び関連化合物が、Larsonらの米国特許
第4,939,140号に記載されている。
【０１２７】アルドースレダクターゼ阻害剤は、哺乳類
の脂質レベルを低下させる際に使用することが示唆され
てきた。例えば、Kallai-sanfaconの米国特許第4,492,7
06号及び欧州特許第0 310 931 A2(Ethyl Corporati
on)を参照されたい。
【０１２８】Goingの米国特許第5,064,830号は、ゾポル
レスタットを含む、血中尿酸レベルを低下させるための
特定のオキソフタラジニル酢酸アルドースレダクターゼ
の使用について開示する。
【０１２９】共に譲渡された米国特許第5,931,551号
は、ヒトにおいて脂質レベルを低下させるためのゾポル
レスタットを含む特定のアルドースレダクターゼ阻害剤
の使用について開示する。この開示では、血中のトリグ
リセリドが上昇することによって生じた疾患、例えば、
心臓血管性障害、例えば、血栓症、動脈硬化症、心筋梗
塞及び、狭心症の治療に有用性があると示唆している。
好ましいアルドースレダクターゼ阻害剤はゾポルレスタ
ットである。
【０１３０】アルドースレダクターゼ阻害剤なる用語
は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒作用され
るグルコースのソルビトールへの生物変換反応を阻害す
る化合物を指す。
【０１３１】アルドースレダクターゼ阻害剤は、グリコ
ーゲンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせて使用するこ
とができる。アルドースレダクターゼ阻害作用は、標準
アッセイ[J.Malone、Diabetes、29巻：861〜864頁(1980
年)、Red Cell Sorbitol、an Inhibitor of Diabe
tic Control]に従って当業者により容易に決定され
る。該論文では種々のアルドースレダクターゼ阻害剤が
記載されているが、本発明の組成物及び方法で有用な他
のアルドースレダクターゼ阻害剤が当業者に公知であ
る。
【０１３２】組織中のアルドースレダクターゼ阻害剤の
活性は、(ソルビトールのさらなる産生を阻害してアル
ドースレダクターゼを遮蔽することにより)組織ソルビ
トールを低下または(ソルビトール産生を阻害してアル
ドースレダクターゼ、従ってフルクトース産生を遮蔽す
ることにより)組織フルクトースを低下させるのに必要
なアルドースレダクターゼ阻害剤の量を試験することに
よって決定することができる。
【０１３３】従って、本発明の組成物、組合せ及び方法
で有用なアルドースレダクターゼ阻害剤の例としては、
以下のものが挙げられる。 １．3-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3,4-ジヒドロ-4
-オキソ-1-フタラジン酢酸(ポナルレスタット：ponalre
stat、米国特許第4,251,528号)； ２．N[[(5-トリフルオロメチル)-6-メトキシ-1-ナフタ
レニル]チオキソメチル]-N-メチルグリシン(トルレスタ
ット：tolrestat、米国特許第4,600,724号)； ３．5-[(Z,E)-β-メチルシンナミリデン]-4-オキソ-2-
チオキソ-3-チアゾリデン酢酸(エパルレスタット：epal
restat、米国特許第4,464,382号、米国特許第4,791,126
号、米国特許第4,831,045号)； ４．3-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-7-クロロ-3,4-
ジヒドロ-2,4-ジオキソ-1(2H)-キナゾリン酢酸(ゼナレ
スタット：zenarestat、米国特許第4,734,419号及び同
第4,883,800号)； ５．2R,4R-6,7-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルクロマ
ン-4-酢酸(米国特許第4,883,410号)； ６．2R,4R-6,7-ジクロロ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-
メチルクロマン-4-酢酸(米国特許第4,883,410号)； ７．3,4-ジヒドロ-2,8-ジイソプロピル-3-オキソ-2H-1,
4-ベンゾオキサジン-4-酢酸(米国特許第4,771,050号)； ８．3,4-ジヒドロ-3-オキソ-4-[(4,5,7-トリフルオロ-2
-ベンゾチアゾリル)メチル]-2H-1,4-ベンゾチアジン-2-
酢酸(SPR-210、米国特許第5,252,572号)； ９．N-[3,5-ジメチル-4-[(ニトロメチル)スルホニル]フ
ェニル]-2-メチル-ベンゼンアセトアミド(ZD5522、米国
特許第5,270,342号及び米国特許第5,430,060号)； 10．(S)-6-フルオロスピロ[クロマン-4,4'-イミダゾリ
ジン]-2,5'-ジオン(ソルビニル：sorbinil、米国特許第
4,130,724号)； 11．d-2-メチル-6-フルオロ-スピロ(クロマン-4',4'-イ
ミダゾリジン)-2',5'-ジオン(米国特許第4,540,704
号)； 12．2-フルオロ-スピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミダゾ
リジン)-2',5'-ジオン(米国特許第4,438,272号)； 13．2,7-ジ-フルオロ-スピロ(9H-フルオレン-9,4'-イミ
ダゾリジン)-2',5'-ジオン(米国特許第4,436,745号、米
国特許第4,438,272号)； 14．2,7-ジ-フルオロ-5-メトキシ-スピロ(9H-フルオレ
ン-9,4'-イミダゾリジン)-2',5'-ジオン(米国特許第4,4
36,745号、米国特許第4,438,272号)； 15．7-フルオロ-スピロ(5H-インデノール[1,2-b]ピリジ
ン-5,3'-ピロリジン)-2,5'-ジオン(米国特許第4,436,74
5号、米国特許第4,438,272号)； 16．d-cis-6'-クロロ-2',3'-ジヒドロ-2'-メチル-スピ
ロ-(イミダゾリジン-4,4'-4'H-ピラノ(2,3-b)ピリジン)
-2,5-ジオン(米国特許第4,980,357号)； 17．スピロ[イミダゾリジン-4,5'(6H)-キノリン]-2,5-
ジオン-3'-クロロ-7',8'-ジヒドロ-7'-メチル-(5'-cis)
(米国特許第5,066,659号)； 18．(2S,4S)-6-フルオロ-2',5'-ジオキソスピロ(クロマ
ン-4,4'-イミダゾリジン)-2-カルボキサミド(米国特許
第5,447,946号)；及び 19．2-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-フル
オロスピロ[イソキノリン-4(1H),3'-ピロリジン]-1,2',
3,5'(2H)-テトロン(ARI-509、米国特許第5,037,831
号)。
【０１３４】他のアルドースレダクターゼ阻害剤には、
以下の式Ia：
【０１３５】
【化６】 [式中、ZはOまたはSであり；R1はヒドロキシであるか、
式Ia中R1がOHである化合物を製造するためにin-vivoで
除去し得る基であり；及びX及びYは同一または異なり、
水素、トリフルオロメチル、フルオロ及びクロロから選
択される]をもつ化合物またはその医薬的に許容可能な
塩若しくはプロドラッグが含まれる。
【０１３６】上記アルドースレダクターゼ阻害剤の群で
好ましいサブグループとしては、１、２、３、４、５、
６、９、１０及び１７の番号の付いた化合物と、式Iaの
以下の化合物が挙げられる。 20．3,4-ジヒドロ-3-(5-フルオロベンゾチアゾール-2-
イルメチル)-4-オキソフタラジン-1-イル-酢酸[R1＝ヒ
ドロキシ；X＝F；Y＝H]； 21．3-(5,7-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イルメチ
ル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1
＝ヒドロキシ；X＝Y＝F]； 22．3-(5-クロロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-3,4-
ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1＝ヒドロ
キシ；X＝Cl；Y＝H]； 23．3-(5,7-ジクロロベンゾチアゾール-2-イルメチル)-
3,4-ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1＝ヒ
ドロキシ；X＝Y＝Cl]； 24．3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(5-トリフルオロメチル
ベンゾオキサゾール-2-イルメチル)フタラジン-1-イル
酢酸[R1＝ヒドロキシ；X＝CF3；Y＝H]； 25．3,4-ジヒドロ-3-(5-フルオロベンゾオキサゾール-2
-イルメチル)-4-オキソフタラジン-1-イル-酢酸[R1＝ヒ
ドロキシ；X＝F；Y＝H]； 26．3-(5,7-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イルメチ
ル)-3,4-ジヒドロ-4-オキサフタラジン-1-イル酢酸[R1
＝ヒドロキシ；X＝Y＝F]； 27．3-(5-クロロベンゾオキサゾール-2-イルメチル)-3,
4-ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1＝ヒド
ロキシ；X＝Cl；Y＝H]； 28．3-(5,7-ジクロロベンゾオキサゾール-2-イルメチ
ル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソフタラジン-1-イル酢酸[R1
＝ヒドロキシ；X＝Y＝Cl]；及び 29．ゾポルレスタット(zopolrestat)；1-フタラジン酢
酸、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-[[5-(トリフルオロメチ
ル)-2-ベンゾチアゾリル]メチル]-[R1＝ヒドロキシ；X
＝トリフルオロメチル；Y＝H]。
【０１３７】化合物20〜23及び29では、ZはSである。化
合物24〜28では、ZはOである。上記サブグループでは、
化合物20〜29がより好ましく、化合物29が特に好まし
い。式Iaのアルドースレダクターゼ阻害剤の製造方法
は、PCT国際公開第WO99/26659号に開示されている。
【０１３８】上記アルドースレダクターゼ阻害剤及び他
のアルドースレダクターゼ阻害剤のそれぞれは、糖尿病
性心筋症を治療するために一種以上のグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができ
る。
【０１３９】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、ソ
ルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と組み合わせても使
用することができる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻
害剤はフルクトースレベルを低下させ、神経障害、網膜
症、腎症、心筋症、細小血管障害、及びマクロ血管障害
などの糖尿病性合併症を治療したり予防するために使用
されてきた。米国特許第5,728,704号及び同第5,866,578
号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害するこ
とにより糖尿病性合併症を治療するための化合物及び方
法を開示する。
【０１４０】上記ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤
及び他のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤のそれぞ
れを、糖尿病性心筋症を治療するために一種以上のグリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせて使用する
ことができる。
【０１４１】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、グ
ルココルチコイドレセプターアンタゴニストと組み合わ
せても使用することができる。グルココルチコイドレセ
プター(GR)は、グルココルチコイド応答細胞中に存在
し、アゴニストによって刺激されるまで不活性状態で細
胞質ゾル中に存在する。刺激されると、グルココルチコ
イドレセプターは細胞核に場所を置き換えて、そこでDN
A及び／または(単数または複数種類の)蛋白質と特異的
に相互作用して、グルココルチコイド応答法で転写反応
を調節する。グルココルチコイドレセプターと相互作用
する蛋白質の二つの例は、転写因子、APIとNFκ-βであ
る。かかる相互作用によってAPI-媒介転写とNFκ-β-媒
介転写を阻害して、内性投与グルココルチコイドの抗-
炎症活性を担うと考えられている。さらに、グルココル
チコイドは、核転写反応とは関係なく生理学的な作用も
発揮することができる。生物学的に関連するグルココル
チコイドレセプターアゴニストとしては、コルチゾル及
びコルチコステロンがある。デキサメタゾン、プレドニ
ゾン(prednisone)及びプレドニシロン(prednisilone)を
含む多くの合成グルココルチコイドレセプターアゴニス
トが存在する。定義によると、グルココルチコイドレセ
プターアンタゴニストはレセプターに結合して、グルコ
コルチコイドレセプターアゴニストが、転写を含むGR媒
介事象と結合し誘発するのを防ぐ。RU486は非選択的グ
ルココルチコイドレセプターアンタゴニストの一例であ
る。GRアンタゴニストは、体内でグルココルチコイド過
剰または欠乏に関連する疾患の治療に使用することがで
きる。それゆえ、これらは以下の、肥満、糖尿病、心血
管疾患、高血圧、X症候群、抑鬱、不安、緑内障、ヒト
免疫不全ウイルス(HIV)または後天性免疫不全症候群(AI
DS)、神経退化(例えば、アルツハイマー病及びパーキン
ソン病)、認知強化、クッシング症候群、アジソン病、
骨粗鬆症、意志薄弱(frilty)、炎症性疾患(例えば、変
形性関節症、リューマチ様動脈炎、喘息及び鼻炎)、副
腎機能の試験、ウイルス感染、免疫不全、免疫修飾、自
己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強制的行動、多種
薬耐性、嗜癖、精神病、食欲低下、悪液質、外傷後スト
レス症候群、外科手術後骨折、医学的異化及び筋肉脆弱
予防を治療するのに使用することができる。
【０１４２】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と組み
合わせて使用し得るGRアンタゴニストの例としては、以
下の式Ib：
【０１４３】
【化７】 [式中、mは１または２であり；---は任意の結合を表
し；Aは、
【０１４４】
【化８】 からなる群から選択され；DはCR7、CR7R16、N、NR7また
はOであり；EはC、CR6またはNであり；FはCR4、CR4R5ま
たはOであり；G、H及びIはA-環の２個の炭素原子または
B-環の２個の炭素原子と一緒になって、一個以上のN、O
若しくはS原子を含む５員の複素環を形成し；但し、環
１つ当たりO及びSは多くても一つであり；J、K、L及びM
は、B-環の２個の炭素原子と一緒になって１つ以上のN
原子を含む６員の複素環を形成し；Xは、a)存在しな
い、b)-CH2-、c)-CH(OH)-またはd)-C(O)-であり；R
1は、a)-H、b)-Z-CF3、c)-(C1〜C6)アルキル、d)-(C2〜
C6)アルケニル、e)-(C2〜C6)アルキニル、f)-CHO、g)-C
H=N-OR12、h)-Z-C(O)OR12、i)-Z-C(O)-NR12R13、j)-Z-C
(O)-NR12-Z-het、k)-Z-NR12R13、l)-Z-NR12het、m)-Z-h
et、n)-Z-O-het、o)-Z-アリール'、p)-Z-O-アリール'、
q)-CHOH-アリール'、またはr)-C(O)-アリール'であり、
ここで置換基o)〜r)中のアリール'は、以下の-Z-OH、-Z
-NR12R1 3、-Z-NR12-het、-C(O)NR12R13、-C(O)O(C1〜
C6)アルキル、-C(O)OH、-C(O)-het、-NR12-C(O)-(C1〜C
6)アルキル、-NR12-C(O)-(C2〜C6)アルケニル、-NR12-C
(O)-(C2〜C6)アルキニル、-NR12-C(O)-Z-het、-CN、-Z-
het、-O-(C1〜C3)アルキル-C(O)-NR12R13、-O-(C1〜C3)
アルキル-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-NR12-Z-C(O)O(C 1〜
C6)アルキル、-N(Z-C(O)O(C1〜C6)アルキル)2、-NR12-Z
-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-het、-C
(O)H、-Z-NR12-Z-O(C1〜C6)アルキル、-Z-NR12-Z-NR12R
13、-Z-NR12-(C3〜C6)シクロアルキル、-Z-N(Z-O(C1〜C
6)アルキル)2、-SO2R12、-SOR12、-SR12、-SO2NR
12R13、-O-C(O)-(C1〜C4)アルキル、-O-SO2-(C 1〜C4)ア
ルキル、-ハロまたは-CF3の０、１または２個で独立し
て置換されており；それぞれの場合に置いてZは独立し
てa)(C0〜C6)アルキル、b)-(C2〜C6)アルケニルまたは
c)-(C2〜C6)アルキニルであり；R2はa)-H、b)-ハロ、c)
-OH、d)０または１個の-OHで置換された-(C1〜C6)アル
キル、e)-NR12R13、f)-Z-C(O)O(C1〜C6)アルキル、g)-Z
-C(O)NR12R13、h)-O-(C1〜C6)アルキル、i)-Z-O-C(O)-
(C1〜C6)アルキル、j)-Z-O-(C1〜C3)アルキル-C(O)-NR
12R13、k)-Z-O-(C1〜C3)アルキル-C(O)-O(C1〜C6)アル
キル、l)-O-(C2〜C6)アルケニル、m)-O-(C2〜C6)アルキ
ニル、n)-O-Z-het、o)-COOH、p)-C(OH)R12R13、または
q)-Z-CNであり；R3は、a)-H、b)-(C1〜C10)アルキルで
あり、ここで結合している炭素原子以外の１または２個
の炭素原子は場合により、S、O及びNから独立して選択
される１または２個のヘテロ原子で置換されており、こ
こでそれぞれの炭素原子は0、1または2個のRyで置換さ
れており、c)0、1または2個のRyで置換された-(C2〜
C10)アルケニル、d)-(C2〜C10)アルキニル、ここで結合
している炭素原子以外の１個の炭素原子は場合により１
個の酸素原子で置換されており、ここでそれぞれの炭素
原子は0、1または2個のRyで置換されており、e)-CH=C=C
H2、f)-CN、g)-(C3〜C6)シクロアルキル、h)-Z-アリー
ル、i)-Z-het、j)-C(O)O-(C1〜C6)アルキル、k)-O(C 1〜
C6)アルキル、l)-Z-S-R12、m)-Z-S(O)-R12、n)-Z-S(O)2
-R12、o)-CF3、p)-NR 12O-(C1〜C6)アルキルまたはq)-CH
2ORyであり；但し、C-環のCR2R3(7-位)とF部分(8-位)と
の間に二重結合がある場合、R2とR3の一方は存在せず；
それぞれの場合においてRyは、独立してa)-OH、b)-ハ
ロ、c)-Z-CF3、d)-Z-CF(C1〜C3アルキル)2、e)-CN、f)-
NR12R13、g)-(C3〜C6)シクロアルキル、h)-(C3〜C6)シ
クロアルケニル、i)-(C0〜C3)アルキル-アリール、j)-h
et、またはk)-N3であり；またはR2及びR3は一緒になっ
て、a)=CHR11、b)=NOR11、c)=O、d)=N-NR12、e)=N-NR12
-C(O)-R12、f)オキシラニルまたはg)1,3-ジオキソラン-
4-イルを形成し；それぞれの場合においてR4及びR5は、
独立して、a)-H、b)-CN、c)0〜3個のハロで置換された-
(C1〜C6)アルキル、d)0〜3個のハロで置換された-(C2〜
C6)アルケニル、e)0〜3個のハロで置換された-(C2〜C6)
アルキニル、f)0〜3個のハロで置換された-O-(C1〜C6)
アルキル、g)0〜3個のハロで置換された-O-(C2〜C6)ア
ルケニル、h)0〜3個のハロで置換された-O-(C2〜C6)ア
ルキニル、i)ハロ、j)-OH、k)(C3〜C6)シクロアルキル
またはl)(C3〜C6)シクロアルケニルであり；またはR4及
びR5は一緒になって=Oを形成し；R6は、a)-H、b)-CN、
c)0〜3個のハロで置換された-(C1〜C6)アルキル、d)0〜
3個のハロで置換された-(C2〜C6)アルケニル、e)0〜3個
のハロで置換された-(C2〜C 6)アルキニル、またはf)-OH
であり；それぞれの場合においてR7及びR16は、a)-H、
b)-ハロ、c)-CN、d)0〜3個のハロで置換された-(C1〜
C6)アルキル、e)0〜3個のハロで置換された-(C2〜C6)ア
ルケニル、またはf)0〜3個のハロで置換された-(C2〜
C6)アルキニルであり、但し、DがNR7であるとき、R7は-
CNでも-ハロでもないそれ以外のものであり；またはR7
及びR16は、一緒になって=Oを形成し；それぞれの場合
においてR8、R9、R14及びR15は、独立してa)-H、b)-ハ
ロ、c)0〜3個のハロで置換された(C1〜C6)アルキル、d)
0〜3個のハロで置換された-(C2〜C 6)アルケニル、e)0〜
3個のハロで置換された-(C2〜C6)アルキニル、f)-CN、
g)-(C3〜C6)シクロアルキル、h)-(C3〜C6)シクロアルケ
ニル、i)-OH、j)-O-(C1〜C6)アルキル、k)-O-(C1〜C6)
アルケニル、l)-O-(C1〜C6)アルキニル、m)-NR12R13、
n)-C(O)OR12またはo)-C(O)NR12R13であり；またはR8及
びR9は、C-環上で一緒になって=Oを形成し、但し、mが
２であるとき、R8及びR9の一組だけが一緒になって=Oを
形成し；またはR14及びR15は、一緒になって=Oを形成
し、但し、R14及びR15が一緒になって=Oを形成すると
き、DはCR7以外のものであり且つEはC以外のものであ
り；R10は、a)-ハロ、-OH及び-N3から独立して選択され
た0〜3個の置換基で置換された-(C1〜C10)アルキル、b)
-ハロ、-OH及び-N3から独立して選択された0〜3個の置
換基で置換された-(C2〜C10)アルケニル、c)-ハロ、-OH
及び-N3から独立して選択された0〜3個の置換基で置換
された-(C2〜C10)アルキニル、d)-ハロ、e)-Z-CN、f)-O
H、g)-Z-het、h)-Z-NR12R13、j)-Z-C(O)-het、i)-Z-C
(O)-(C1〜C6)アルキル、k)-Z-C(O)NR12R13、l)-Z-C(O)-
NR12-Z-CN、m)-Z-C(O)-NR12-Z-het、n)-Z-C(O)-NR12-Z-
アリール、o)-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13、p)-Z-C(O)-NR12
-Z-O(C1〜C 6)アルキル、q)-(C1〜C6)アルキル-C(O)OH、
r)-Z-C(O)O(C1〜C6)アルキル、s)-Z-O-(C1〜C6)アルキ
ル-het、t)-Z-O-(C0〜C6)アルキル-アリール、u)0〜2個
のRxで置換された-Z-O-(C1〜C6)アルキル、v)-Z-O-(C1
〜C6)アルキル-CH(O)、w)-Z-O-(C1〜C6)アルキル-NR12-
het、x)-Z-O-Z-het-Z-het、y)-Z-O-Z-het-Z-NR12R13、
z)-Z-O-Z-het-C(O)-het、a1)-Z-O-Z-C(O)-het、b1)-Z-O
-Z-C(O)-het-het、c1)-Z-O-Z-C(O)-(C1〜C6)アルキル、
d1)-Z-O-Z-C(S)-NR12R13、e1)-Z-O-Z-C(O)-NR12R 13、f
1)-Z-O-Z-(C1〜C3)アルキル-C(O)-NR12R13、g1)-Z-O-Z-
C(O)-O-(C1〜C6)アルキル、h1)-Z-O-Z-C(O)-OH、i1)-Z-
O-Z-C(O)-NR12-O-(C1〜C6)アルキル、j1)-Z-O-Z-C(O)-N
R12-OH、k1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13、l1)-Z-O-Z-C
(O)-NR12-Z-het、m1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(C1〜C6)ア
ルキル、n1)-Z-O-Z-C(=NR12)(NR12R1 3)、o1)-Z-O-Z-C(=
NOR12)(NR12R13)、p1)-Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13、q1)-
Z-S-C(O)-NR12R13、r1)-Z-O-SO2-(C1〜C6)アルキル、s
1)-Z-O-SO2-アリール、t1)-Z-O-SO2-NR12R13、u1)-Z-O-
SO2-CF3、v1)-Z-NR12C(O)OR13またはw1)-Z-NR12C(O)R13
であり；またはR9及びR10は式A-5の部分で一緒になって
a)=Oまたはb)=NOR12を形成し；R11は、a)-H、b)-(C1〜C
5)アルキル、c)-(C3〜C6)シクロアルキルまたはd)-(C0
〜C3)アルキル-アリールであり；それぞれの場合におい
て、R12及びR13はそれぞれ独立して、a)-H、b)-(C1〜
C6)アルキルであり、ここで結合している炭素以外の１
または２個の炭素原子は、場合により、S、O及びNから
独立して選択される１または２個のヘテロ原子により置
き換わっており、ここでそれぞれの炭素原子は、0〜6個
のハロで置換されており、c)0〜6個のハロで置換された
-(C2〜C6)アルケニル、またはd)結合している炭素以外
の１個の炭素原子は、場合により、１個の酸素原子で置
き換わっており、ここでそれぞれの炭素原子は0〜6個の
ハロで置換されており；またはR12及びR13はNと一緒に
なってhetを形成し；またはR6とR14またはR15とは一緒
になって1,3-ジオキソラニルを形成し；アリールは、a)
0〜3個のRxで置換されたフェニル、b)0〜3個のRxで置換
されたナフチル、またはc)0〜3個のRxで置換されたビフ
ェニルであり；hetは窒素、酸素及び硫黄からなる群か
ら独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有す
る５、６または７員の飽和、一部飽和、または不飽和環
であり、上記複素環のどれもがベンゼン環またはもう一
つの複素環に融合している任意の二環式基を含み；前記
窒素原子は酸化状態でN-オキシド形となっていてもよ
く；0〜3個のRxで置換されており；それぞれの場合でRx
は独立して、a)-ハロ、b)-OH、c)-(C1〜C6)アルキル、
d)-(C 2〜C6)アルケニル、e)-(C2〜C6)アルキニル、f)-O
(C1〜C6)アルキル、g)-O(C2〜C6)アルケニル、h)-O(C2
〜C6)アルキニル、i)-(C0〜C6)アルキル-NR12R13、j)-C
(O)-NR12R13、k)-Z-SO2R12、l)-Z-SOR12、m)-Z-SR12、
n)-NR12-SO2R13、o)-NR12-C(O)-R13、p)-NR12-OR13、q)
-SO2-NR12R13、r)-CN、s)-CF3、t)-C(O)(C1〜C6)アルキ
ル、u)=O、v)-Z-SO2-フェニル、またはw)-Z-SO2-hetで
あり；アリール'はフェニル、ナフチルまたはビフェニ
ルであり；het'は窒素、酸素及び硫黄からなる群から独
立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する
５、６または７員の飽和、一部飽和または不飽和環であ
り、上記複素環のどれもがベンゼン環またはもう一つの
複素環に融合している任意の二環式基を含み；但し、 1)X-R1は水素でもメチルでもないそれ以外のものであ
り； 2)R9及びR10がA-環上の置換基であるとき、これらはモ
ノ-メトキシでもジ-メトキシでもないそれ以外のもので
あり； 3)R2及びR3が一緒になって=CHR11または=Oを形成し、こ
こでR11が-O-(C1〜C6)アルキルであるとき、-R-X1は(C1
〜C4)アルキル以外のものであり； 4)R2及びR3が一緒になってC=Oを形成し、R9がA-環上の
水素であるとき；またはR 2がヒドロキシであり、R3が水
素であり及びR9がA-環上の水素であるとき、R10はA-環
上の2-位の-O-(C1〜C6)アルキルでも-O-CH2-フェニルで
もないそれ以外のものであり； 5)X-R1が(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルまたは
(C2〜C4)アルキニルであるとき、R9及びR10はモノ-ヒド
ロキシでも=Oでもないそれ以外のものであり、一緒の場
合そのジオール形を含み； 6)Xが存在しないとき、R1はB-環及びC-環の接合点に直
接結合したN、OまたはSから独立して選択されたヘテロ
原子を含有する部分以外のものである(1999年４月30日
出願の米国暫定特許出願番号第60/132,130号参照)]の化
合物、その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロド
ラッグ、または前記化合物、異性体若しくはプロドラッ
グの医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１４５】上記グルココルチコイドレセプターアンタ
ゴニスト及び他のグルココルチコイドレセプターアンタ
ゴニストはそれぞれ、糖尿病性心筋症を治療するために
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせて使用
することができる。
【０１４６】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、ナ
トリウム-水素交換型１(NHE-1)阻害剤と組み合わせても
使用することができる。NHE-1阻害剤の例としては、式I
c：
【０１４７】
【化９】 の化合物、そのプロドラッグまたは前記化合物若しくは
前記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩が挙げられ、
ここで、Zは、結合した炭素であり、２個の隣接する窒
素を有する5員の、ジアザ、二不飽和環であり、前記環
は場合により、R1、R2及びR3から独立して選択された３
個以下の置換基で一-、二-または三-置換されている
か；またはZは、結合した炭素であり、5員の、トリア
ザ、二不飽和環であり、前記環は場合により、R4及びR5
から独立して選択された２個以下の置換基で一-または
二-置換されており；ここで、R1、R2、R3、R4及びR
5は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ(C1〜C 4)ア
ルキル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルチオ、(C
3〜C4)シクロアルキル、(C3〜C7)シクロアルキル(C1〜C
4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ
(C1〜C4)アルキル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)ア
ルキルカルバモイル、Ｍ若しくはＭ(C1〜C4)アルキルで
あり、前記(C1〜C4)アルキル部分のいずれもが場合によ
り、１〜９個のフッ素を含み；前記(C1〜C4)アルキルま
たは(C 3〜C4)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、
(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)
アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、
(C1〜C4)アルキル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)ア
ルキルカルバモイルまたはモノ-N-若しくはジ-N,N-(C1
〜C4)アルキルアミノスルホニルで独立して一-または二
-置換されており；及び前記(C3〜C4)シクロアルキルは
場合により１〜７個のフッ素を含み；ここでＭは、酸
素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘ
テロ原子を場合により有する一部飽和、完全飽和または
完全不飽和の５〜８員環であるか、または窒素、硫黄及
び酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を
場合により有する、２個の融合した一部飽和、完全飽和
または完全不飽和の３〜６員環からなる二環式環であ
り；前記Ｍは、その部分が単環式の場合には１個の環上
で、その部分が二環式の場合には一方または両方の環上
の炭素または窒素上で、R6、R7及びR8から独立して選択
される３個以下の置換基で場合により置換されており、
ここでR6、R7及びR8の一つは、(C1〜C4)アルキルで場合
により置換された酸素、硫黄及び窒素から独立して選択
される１〜３個のへテロ原子を場合により含む一部飽
和、完全飽和、または完全不飽和の３〜７員環であり、
さらにR6、R7及びR8は場合によりヒドロキシ、ニトロ、
ハロ、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボ
ニル、(C1〜C4)アルキル、ホルミル、(C1〜C4)アルカノ
イル、(C1〜C 4)アルカノイルオキシ、(C1〜C4)アルカノ
イルアミノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ、ス
ルホンアミド、(C1〜C4)アルキルスルホンアミド、アミ
ノ、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミノ、
カルバモイル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキ
ルカルバモイル、シアノ、チオール、(C1〜C4)アルキル
チオ、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキ
ルスルホニル、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキ
ルアミノスルホニル、(C2〜C4)アルケニル、(C 2〜C4)ア
ルキニルまたは(C5〜C7)シクロアルケニルであり；ここ
で前記(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C
7)アルカノイル、(C 1〜C4)アルキルチオ、モノ-N-若し
くはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミノまたは(C 3〜C7)シ
クロアルキルR6、R7及びR8置換基は場合により、ヒドロ
キシ(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C3〜C7)シクロア
ルキル、(C1〜C4)アルカノイル、(C1〜C 4)アルカノイル
アミノ、(C1〜C4)アルカノイルオキシ、(C1〜C4)アルコ
キシカルボニルアミノ、スルホンアミド、(C1〜C4)アル
キルスルホンアミド、アミノ、モノ-N-若しくはジ-N,N-
(C1〜C4)アルキルアミノ、カルバモイル、モノ-N-若し
くはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルカルバモイル、シアノ、
チオール、ニトロ、(C1〜C4)アルキルチオ、(C1〜C4)ア
ルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニルまた
はモノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C4)アルキルアミノスル
ホニルで独立して一-置換されているか、場合により１
〜９個のフッ素で置換されている(PCT国際公開第WO99/4
3663号参照)。
【０１４８】上記NHE-1阻害剤及び他のNHE-1阻害剤はそ
れぞれ、糖尿病性心筋症を治療するためにグリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することがで
きる。
【０１４９】さらに、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
剤は、甲状腺ホルモン模擬薬(thyromimetic)と組み合わ
せて使用することができる。甲状腺ホルモン類、特に生
物学的に活性なヨードチオニン類は正常な発育及び代謝
ホメオスタシスを維持するのに重要であることが容認さ
れている。甲状腺ホルモン類はコレステロールの胆汁酸
への代謝を刺激し、脂肪細胞の他のホルモンへの脂肪分
解応答を強める。米国特許第4,766,121号；同第4,826,8
76号；同第4,910,305号；及び同第5,061,798号は、特定
の甲状腺ホルモン模擬薬(thyroid hormone mimetic
s)、即ち、3,5-ジブロモ-3'-[6-オキソ-3(1H)-ピリダジ
ニルメチル]-チロニン類を開示する。米国特許第5,284,
971号は、特定の甲状腺ホルモン模擬コレステロール低
下薬、即ち、4-(3-シクロヘキシル)-4-ヒドロキシまた
は-メトキシフェニルスルホニル)-3,5-ジブロモ-フェニ
ル酢酸化合物を開示する。米国特許第5,401,772号；同
第5,654,468号；及び同第5,569,674号は、脂質低下薬で
ある特定の甲状腺ホルモン模擬薬、即ち、ヘテロ酢酸誘
導体を開示する。さらに、甲状腺ホルモン類の特定のオ
キサミド酸誘導体は当業界で公知である。例えば、N.Yo
koyamaらのJournal ofMedicinal Chemistry、38(4)：
695〜707頁(1995)で発表された論文では、T3の天然の代
謝産物中の-CH2基を-NH基で置き換えて、-HNCOCO2Hを形
成することを記載する。同様に、International Congr
essional Service(Atherosclerosis X)1066：321〜32
4(1995)で発行された論文でR.E.Steeleらと、Atheroscl
erosis、126：53〜63(1996)で発行されたZ.F.Stephanら
は、脂質-低下性甲状腺ホルモン模擬薬として有用で、
不都合な心臓活性のない、特定のオキサミド酸誘導体に
ついて記載している。
【０１５０】上記甲状腺ホルモン模擬性化合物及び他の
甲状腺ホルモン模擬性化合物はそれぞれ、糖尿病性心筋
症を治療するのに一種以上のグリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０１５１】糖尿病性心筋症を治療するための本発明の
別の側面では、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、
高血圧を治療するために使用し得る化合物と組み合わせ
て使用することができる。高血圧を治療することができ
る化合物種の例としては、カルシウム遮断薬、ACE阻害
剤、利尿薬、アンギオテンシンIIレセプター遮断薬、β
-遮断薬、及びα-アドレナリン作動遮断薬が挙げられ
る。さらに、上記種類の化合物の組合せは、高血圧を治
療するのに使用されており、抗-高血圧薬のこれらの組
合せは、一種以上のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤
と組み合わせて使用することができる。糖尿病性心筋症
を治療するためにグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と
組み合わせて使用することができる高血圧を治療するた
めに使用する特定の化合物の例としては、Cardizem、Ad
alat、Calan、Cardene、Covera、Dilacor、DynaCirc、P
rocardia XL、Sular、Tiazac、Vascor、Verelan、Isop
tin、Nimotop、Norvasc、Plendil、Accupril、Altace、
Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Un
ivasc、Vasotec及びZestril(いずれも登録商標)が挙げ
られる。
【０１５２】以下に示す実施例は、本発明の特定の態様
を説明するためのものであり、請求の範囲を含む本明細
書の範囲を限定するものではない。本出願中で引用する
全ての特許、特許出願及び他の文献は、本明細書中、参
照として含まれる。
【０１５３】
【実施例】動物、特に哺乳類(例えば、ヒト)における疾
患(例えば、本明細書中に詳細が記載されているもの)を
処置したり予防する際の薬剤としての本発明の化合物の
有用性は、以下に記載するin-vitro及びin-vivoアッセ
イ並びに慣用のアッセイにおける化合物の活性により示
される。そのようなアッセイは、本発明の化合物の活性
が他の公知の化合物の活性と比べることができる手段も
提供する。これらの比較の結果は、動物、特にヒトを含
む哺乳類において、そのような疾患を処置するための投
薬レベルを決定するのに有用である。グリコーゲンホスホリラーゼ産生及びアッセイ グリコーゲンホスホリラーゼが「a」状態(グリコーゲン
ホスホリラーゼaまたは略号GPAと参照される)であり、
本明細書中、ヒト肝臓グリコーゲンホスホリラーゼa(HL
GPa)、ヒト筋肉グリコーゲンホスホリラーゼa(HMGPa)、
及びヒト脳グリコーゲンホスホリラーゼa(HBGPa)と参照
される三種類の純化グリコーゲンホスホリラーゼ(GP)同
位酵素は、以下の方法により得ることができる。発現及び発酵 HLGP及びcDNA(それぞれNewgardら、Proc.Natl.Acad.Sc
i.,83巻:8132〜8136頁(1986)、及びNewgardら、Proc.Na
tl.Acad.Sci.,263巻:3850〜3857頁(1988)に記載されて
いるようにして得た)並びにHMGP及びcDNA[Kubischら、C
enter for Molecular Neurobiology、University o
f Hamburg、Martinistrasse 85, Hamburg、20246、
ドイツ；Genbank(National Center for Biotechnolo
gy Information,National Institutes of Health、
米国)取得番号 U94774、U94775、U94776及びU94777、1
997年３月20日提出；Burkeら、Proteins、２巻：177〜1
87頁(1987)；及びHwangら、Eur.J.Biochem.,152巻,267
〜274頁(1985)によりヒト骨格筋グリコーゲンホスホリ
ラーゼ遺伝子及び部分cDNA配列を単離するための情報及
び方法をもとにして、ポリメラーゼ鎖反応(PCR)-産生cD
NAフラグメントでStratagene(Stratagene Cloning Sy
stem.La Jolla、CA)ヒト筋肉cDNAライブラリーをスク
リーニングすることにより得た]を大腸菌株XL-1ブルー
(Stratagene Cloning Systems、LaJolla、CA)中のプ
ラスミドpKK233-2(Pharmacia Biotech.Inc., Piscata
way、New Jersey)から発現させた。株をLB培地(10gト
リプトン、5g酵母抽出物、5g NaCl及び１ml NaOH/lか
らなる)＋100mg/Lアンピシリン、100mg/Lピリドキシン
及び600mg/L MnCl2に接種し、37℃で生長させて細胞密
度OD550=1.0とした。この時点で、細胞を1mM イソプロ
ピル-1-チオ-β-D-ガラクトシダーゼ(IPTG)で誘発し
た。誘発３時間後、細胞を遠心分離により集め、精製が
必要になるまで細胞ペレットを−70℃で凍結させた。
【０１５４】HBGP cDNAは、幾つかの方法、例えば、Cr
earら(J.Biol.Chem.270:13748〜13756頁(1995))により
記載の方法により発現させることができる。HBGPの発現
に関する、Crearらにより記載された方法(J.Biol.Chem.
270巻:13748〜13756頁(1995))は、以下の通りである：H
BGP cDNAは大腸菌株25A6中プラスミドpTACTACから発現
させることができる。株をLB培地(10gトリプトン、5g酵
母抽出物、5g NaCl、及び1ml 1N NaOH/lからなる)＋
50mg/Lアンピシリンに接種して一晩生長させ、次いで新
しいLB培地＋50mg/Lアンピシリンに再懸濁させ、250μM
イソプロピル-1-チオ-β-D-ガラクトシド(IPTG)、0.5mM
ピリドキシン及び3mM MnCl2を含有するLB/amp媒質の40
倍容量中に再び接種し、22℃で48〜50時間増殖させた。
細胞は遠心分離により集め、精製する必要があるまで細
胞ペレットを−70℃で凍結させた。
【０１５５】HLGP cDNAは、プラスミドpBlueBacIII(In
vitrogen Corp., San Diego,CA)から発現させ、これ
をSf9細胞にBaculoGold Linear Viral DNA(Pharming
en、San Diego、CA)で同時形質導入した。続いて、組
換体ウイルスをプラーク-精製した。蛋白質の産生に関
しては、血清を含まない培地で増殖させたSf9細胞(Sf-9
00 II血清非含有培地、Gibco BRL、Life Technologi
es、Grand Island、NY)をmoi(多重感染度)0.5及び細胞
密度2×106個/mlで感染させた。27℃で72時間増殖させ
た後、細胞を遠心分離し、精製する必要があるまで細胞
ペレットを−70℃で凍結させた。大腸菌中で発現させたグリコーゲンホスホリラーゼの精
製 上記ペレット中の大腸菌を、0.2mM DTT、1mM MgCl2と
以下のプロテアーゼ阻害剤：0.7μg/mlペプスタチンA、
0.5μg/mlロイペプチン、0.2mMフェニルメチルスルホニ
ルフルオリド(PMSF)、及び0.5mmEDTAと共に25mM β-グ
リセロホスフェート(pH7.0)中に再懸濁させ、200μg/ml
リゾチーム及び3μg/mlDNAase中で予備処理し、続いて2
50mlバッチでBranson Model 450超音波細胞破壊機(Br
ansonSonic Power Co.,Danbury CT)を使用して氷上
で５×1.5分間超音波処理することにより溶解させた。
大腸菌細胞溶解物を35,000×gで１時間遠心分離し、次
いで0.45ミクロンフィルターを通して濾過することによ
ってきれいにした。溶解物の溶解性画分中のGP(全蛋白
質の１%未満と見積もられる)を、以下に記載する一連の
クロマトグラフィー段階から(以下、GPa活性アッセイで
記載するように)酵素活性をモニターすることによって
精製した。固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC) この段階は、Luongらの方法(Luongら、Jouranl of Ch
romatography 584巻：77〜84頁(1992年))をベースとし
た。(原細胞ペレット約160〜250gから製造した)細胞溶
解物の濾過した溶解性画分500mlを、50mM CuCl2及び25
mM β-グリセロホスフェート、250mM NaCl及び1mM
イミダゾール(pH７)(平衡緩衝液)を充填したIMAC Chel
ating-Sepharose(Pharmacia LKB Biotechnology、Pis
cataway、New Jersey)の130mlカラムに設置した。A280
がベースラインに戻るまでカラムを平衡緩衝液で洗浄し
た。次いでサンプルを100mMイミダゾールを含有する同
一緩衝液でカラムから溶出させて結合GP及び他の結合蛋
白質を除去した。GP活性を含有する画分をプール(約600
ml)し、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、DL-ジチオトレ
イトール(DTT)、フェニルメチルスルホニルフルオリド
(PMSF)、ロイペプチン及びペプスタチンAを添加して、
それぞれ0.3mM、0.2mM、0.2mM、0.5μg/ml及び0.7μg/m
l濃度を得た。プールしておいたGPを25mM トリス-HCl
(pH7.3)、3mM DTT緩衝液(緩衝液A)で平衡化させたSeph
adex G-25カラム(Sigma ChemicalCo., St.Louis, M
issouri)で脱塩してイミダゾールを除去し、氷上で貯蔵
し、必要により第二のクロマトグラフィー段階(以下に
示す)にかけた。5'-AMP-セファロースクロマトグラフィー 次に脱塩しプールしておいたGPサンプル(約600ml)を、
上記緩衝液Ａ(上記参照)で平衡化した5'-AMPセファロー
ス(Pharmacia LKB Biotechnology、Piscataway、New
Jersey)70mlと混合した。混合物を22℃で１時間、緩や
かに撹拌し、次いでカラムに充填し、A280がベースライ
ンに戻るまで緩衝液Ａで洗浄した。GP及び他の蛋白質を
25mM トリス-HCl、0.2mM DTT及び10mM アデノシン5'
-一リン酸(AMP)pH7.3(緩衝液Ｂ)でカラムから溶離し
た。GP-含有画分を以下に記載する酵素活性を検出しMr
約97kdal GP蛋白質バンドを、ナトリウムドデシルサル
フェートポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS-PAGE)
により視覚化し、次いで銀染色法(2D-silver Stain I
I、「Daiichi Kit」、Daiichi Pure Chemicals C
o., LTD., 東京、日本)により確認してからプールし
た。プールしたGPを25mMβ-グリセロホスフェート、0.2
mM DTT、0.3mM EDTA、200mM NaCl、pH7.0緩衝液(緩
衝液Ｃ)中で透析し、使用するまで氷上で貯蔵した。
【０１５６】GP酵素を使用する前に、酵素を大腸菌株XL
-1 Blue(Stragene Cloning Systems、LaJolla、カリ
フォルニア)で発現したように不活性形(GPbという)から
活性形(GPaという)に、以下のセクション（Ａ）GPの活
性化に記載の方法により転換した。Sf9細胞で発現したグリコーゲンホスホリラーゼの精製 上記ペレット中のSf9細胞を、25mM β-グリセロホスフ
ェート(pH7.0)と0.2mMDTT、1mM MgCl2と以下のプロテ
アーゼ阻害剤：0.7μg/ml ペプスタチンＡ、0.5μg/ml
ロイペプチン、0.2mMフェニルメチルスルホニルフル
オリド(PMSF)、及び0.5mM EDTAに再懸濁し、3μg/mlDN
Aase中で予備処理し、続いてBranson Model 450超音
波細胞破壊機(Branson Sonic Power Co.,Danbury C
T)を使用して氷上で３×1分間超音波処理することによ
り溶解させた。次いで、Sf9細胞溶解物を35,000×gで１
時間遠心分離し、次いで0.45ミクロンフィルターを通し
て濾過することによってきれいにした。溶解物の溶解性
画分中のGP(全蛋白質の１%未満と見積もられる)を、以
下に記載する一連のクロマトグラフィー段階から(以
下、GPa活性アッセイで記載するように)酵素活性をモニ
ターすることによって精製した。固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC) 固定化金属親和性クロマトグラフィーを、以下のセクシ
ョンに記載の如く実施した。次いでプールしておいた、
脱塩したGPをさらに処理するまで氷上で貯蔵した。GPの活性化 さらにクロマトグラフィーにかける前に、Sf9細胞中で
発現させた不活性酵素の画分(GPbという)を以下のセク
ション（Ａ）GPの活性化に記載の方法により活性形(GPa
という)に転換した。アニオン交換クロマトグラフィー 以下に記載の如く、固定化ホスホリラーゼキナーゼとの
反応によってIMAC精製GPbをGPaに活性化した後、プール
しておいたGPa画分を、0.5mM DTT、0.2mM EDTA、1.0m
M フェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、1.0μ
g/mlロイペプチン及び1.0μg/mlペプスタチンＡを含有
する25mM トリス-HCl、pH7.5に対して透析した。次い
で画分をMonoQ Anion Exchange Chromatographyカラ
ム(Pharmacia Biotech.Inc., Piscataway、New Jers
ey)上に装填した。A280がベースラインに戻るまで、カ
ラムを平衡緩衝液で洗浄した。次いでサンプルを0〜0.2
5MNaClの直線勾配液でカラムから溶出し結合GP及び他の
結合蛋白質を除去した。GP-含有画分は、A280における
ピーク蛋白質吸収に関して溶離液をモニターすることに
より検出するように、0.1〜0.2M NaCl範囲で溶離し
た。次いで、GP蛋白質をナトリウムドデシルサルフェー
トポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS-PAGE)により
Mr約97kdal GP蛋白質バンドを視覚化し、次いで銀染色
法(2D-silverStain II、「Daiichi Kit」、Daiichi
Pure Chemicals Co., LTD., 東京、日本)で確認し
てからプールした。プールしたGPを25mM N,N-ビス-(2-
ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸(BES)、
1.0mM DTT、0.5mM EDTA、5mMNaCl、pH6.8緩衝液中に
透析し、使用するまで氷上で貯蔵した。GP酵素活性の検出 Ａ) GPの活性化：GPbのGpaへの転換 GP酵素活性を検出する前に、酵素を大腸菌株XL-1 Blue
中で発現した不活性形(GPbという)(Stragene Cloning
Systems、LaJolla、California)から活性形(GPaとい
う)へ、以下のホスホリラーゼキナーゼを使用するGPの
ホスホリル化により転換した。Sf9細胞中で発現した不
活性酵素(GPbという)の画分を以下の方法により活性形
(GPaという)に転換した。固定化ホスホリラーゼキナーゼとのGP反応 ホスホリラーゼキナーゼ(Sigma Chemical Company、S
t.Louis, MO)を製造業者の説示に従ってAffi-Gel(登録
商標)10(BioRad Corp.,Melvile,NY)上に固定化した。
要するに、ホスホリラーゼキナーゼ酵素(10mg)を、100m
M HEPES及び80mM CaCl2 pH7.4の2.5mL中４℃で４時
間、洗浄したAffi-Gel(登録商標)ビーズ(1ml)でインキ
ュベートした。次いでAffi-Gel(登録商標)ビーズを同一
緩衝液で一回洗浄してから、50mM HEPESと1Mグリシン
メチルエステル、pH8.0で室温で１時間、遮断した。遮
断緩衝液を除去し、貯蔵用に50mM HEPES(pH7.4)、1mM
β-メルカプトエタノール及び0.2% NaN3と置き換え
た。GPbをGPaに転換させるために使用する前に、Affi-G
el(登録商標)固定化ホスホリラーゼキナーゼビーズを、
25mM β-グリセロホスフェート、0.3mM DTT、及び0.3
mM EDTA、pH7.8からなる、キナーゼ反応を実施するの
に使用する緩衝液(キナーゼアッセイ緩衝液)中で洗浄す
ることによって平衡化した。
【０１５７】上記5'-AMP-セファロースクロマトグラフ
ィー(大腸菌由来)から得た一部精製した、不活性GPbま
たは上記IMAC(SF9細胞由来)から得たGPaとGPbとの混合
物をキナーゼアッセイ緩衝液で1:10に希釈し、次いで、
Affi-Gel(登録商標)ビーズ上に固定化した上記ホスホリ
ラーゼキナーゼ酵素と混合した。NaATPを添加して5mMと
し、MgCl2を添加して6mMとした。得られた混合物を25℃
で30〜60分間緩やかに混合した。活性化サンプルをビー
ズから取り出し、GPaへ転換することによるGPbの活性化
率を、3.3mM AMPの有無におけるGP酵素活性を検出する
ことにより評価した。GPa酵素活性(AMP-依存性)による
全GP酵素活性のパーセントは、以下のように計算した。
【０１５８】
【数１】 また、GPbのGPaへの転換は、GPbのGPaへの転換後の電気
泳動移動度におけるシフトをベースとした等電点電気泳
動によりモニターすることができる。GPサンプルはプレ
キャストゲル(pI範囲４〜6.5)を用いるPharmacia Pfas
tGel System(Pharmacia Biotech,Inc., Piscatawa
y、New Jersey)と製造業者の推奨法を使用して等電点
電気泳動(IEF)により分析した。次いで溶解させたGPaと
GPbのバンドを銀染色法(2D-silver StainII「Daiichi
Kit」、Daiichi Pure Chemicals Co.,LTD,東京,日
本)によりゲル上で視覚化した。GPaとGPbの識別は、実
験サンプルとして同一ゲル上で平行実施した大腸菌から
誘導したGPb及びGPbの標準と比較することにより実施し
た。
【０１５９】Ｂ）GPa活性アッセイ 本発明の化合物の本明細書中で記載した疾患/容態処置
活性は、２種の方法のうちの一方によってグリコーゲン
ホスホリラーゼの活性形(GPa)の活性における本発明の
化合物の効果を評価することによって間接的に決定する
ことができ、グリコーゲンホスホリラーゼａ活性は、グ
リコーゲンからグルコース-1-リン酸の産生をモニター
することによってまたは無機リン酸塩の放出によるグル
コース-1-リン酸からのグリコーゲン合成を測定する逆
反応に従って前進方向で測定する。全ての反応は96-ウ
エルミクロ滴定プレート中、三重に実施し、反応生成物
の形成による吸収の変化は、Titertech Microplate S
tacker(ICN BiomedicalCo, Huntsville,Alabama)に接
続した、MCC/340 MKII Elisa Reader(Lab Systems,
Finland)で以下に特定する波長で測定した。
【０１６０】前進方向でGPs酵素活性を測定するために
は、グリコーゲンからのグルコース-1-リン酸の産生
を、以下のように変形したPesceらの多酵素結合一般方
法[Pesce,M.A.,Bodourian,S.H.,Harris,R.C.及びNichol
son,J.F. Clinical Chemistry23巻:1711〜1717頁(197
7)]によりモニターした。１〜100μgのGpa、10単位のホ
スホグルコムターゼ及び15単位のグルコース-6-リン酸
デヒドロゲナーゼ(Boehringer Mannheim Biochemical
s,Indianapolis,IN)を緩衝液Ｄ(pH7.2、50mM HEPES、1
00mM KCl、2.5mM エチレングリコール四酢酸(EGTA)、
2.5mM MgCl2、3.5mM KH2PO4、及び0.5mM ジチオトレ
イトール)中１mLに希釈した。このストック溶液20μl
を、0.47mg/mlグリコーゲン、9.4mMグルコース、ニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADP+)
の酸化形0.63mMを含有する緩衝液Ｄ80μlに添加した。
試験すべき化合物を14%ジメチルスルホキシド(DMSO)中
の溶液５μlとして添加してから、酵素を添加した。阻
害剤(例えば、本発明の化合物)の非存在下におけるGPa
酵素活性の基底速度を、14%DMSO５μlを添加することに
より決定し、GPa酵素活性の完全-阻害速度を正の制御試
験物質、カフェイン50mMの20μlを添加することにより
得た。340nmにおける酸化NADP+の還元NADPHへの転換率
を測定して反応を室温で実施した。
【０１６１】逆方向でGPa酵素活性を測定するために
は、グリコーゲン＋無機リン酸塩へのグルコース-1-リ
ン酸の転換を、以下のように変形したEngersらにより記
載された一般的な方法[Engers,H.D.,Shechosky,S.及びM
adsen,N.B., Can.J.Biochem.48巻:746〜754頁(1970)]
により測定した。１〜100μgのGPaを緩衝液Ｅ(pH7.2、5
0mM HEPES、100mM KCl、2.5mM EGTA、2.5mM MgCl2
及び0.5mM ジチオトレイトール)中１mlに希釈した。こ
のストック溶液20μlを、1.25mg/mlのグリコーゲン、9.
4mMグルコース及び0.63mMグルコース-1-リン酸と一緒に
緩衝液Ｅ80μlに転換した。試験すべき化合物は、14%DM
SO中溶液５μlとして添加してから、酵素を添加した。
添加した阻害剤(例えば、本発明の化合物)の有無におけ
るGPa酵素活性の基底速度を14%DMSO５μlを添加して決
定し、GPa酵素活性の完全-阻害速度は、50mMカフェイン
20μlを添加することにより得た。この混合物を室温で
１時間インキュベートし、グルコース-1-リン酸から放
出された無機リン酸塩を、以下のように変形したLanzet
taらの一般的な方法[Lanzetta,P.A.,Alvarez,L.J.,Rein
ach,P.S.,及びCandia,O.A. Anal.Biochem.100:95〜97
頁(1979)]により測定した。10mg/mlアンモニウムモリブ
デート150μl、1N HCl中の0.38mg/mlマラカイトグリー
ンを酵素混合物100μlに添加した。室温で20分インキュ
ベーションした後、620nmにおける吸収を測定した。
【０１６２】種々の濃度範囲の試験化合物で上記アッセ
イを実施することにより、試験化合物によるGPa酵素活
性のin-vitro阻害に関するIC50(50%阻害率に必要な試験
化合物濃度)を決定することができた。
【０１６３】5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド[化合
物１]は、表１のデータに示されているようにグリコー
ゲンホスホリラーゼの三種類のヒトイソ形の重要な阻害
剤である。上記方法を使用してデータを得た。
【０１６４】
【表１】 本発明の化合物は、血糖降下薬として臨床使用に直ちに
適用できる。本発明の化合物の血糖降下活性は、オスob
/obマウスにおいて試験化合物を含まない賦形剤と比較
してグルコースレベルを低下させる試験化合物量によっ
て決定することができる。この試験によって、試験化合
物に関するそのようなマウスにおける血漿グルコース濃
度のin-vivo低下に関する大体の最小有効量(MED)値を決
定することもできる。
【０１６５】血中グルコース濃度は糖尿病性疾患の発症
に密接に関連しているので、本発明の化合物は、その血
糖降下作用によって糖尿病性疾患を予防、阻止し及び／
または後退させる。
【０１６６】５〜８週齢のオスC57BL/6J-ob/obマウス(J
ackson Laboratory、Bar Harbor、ME)を標準的なアニ
マルケア習慣下でケージ当たり５匹を収容した。１週間
の順化期間後、動物の体重を計り、全ての処置前に眼窩
洞から血液25マイクロリットルを採取した。血液サンプ
ルを0.025%ナトリウムヘパリンを含有する塩水で1:5に
直ちに希釈し、代謝物分析用に氷上に保持した。それぞ
れの群が同様の血漿グルコース濃度平均を持つように、
動物を処置群に割り当てた。群に割り当てた後、(1)pH
調節剤を含まない水中0.25%w/vメチルセルロース；また
は(2)pH調節剤を含まない0.1%塩水中0.1%Pluronic(登録
商標)P105ブロックコポリマー界面活性剤(BASF Corpor
ation, Parisppany，NJ)のいずれかからなるビヒクル
を４日間毎日経口投与した。５日目に、動物の体重を再
び計り、次いで試験化合物かビヒクルだけを経口投与し
た。全ての化合物を、(1)水中0.25%w/vメチルセルロー
ス；または3)pH調節剤を含まないニートPEG400；(2)pH
調節剤を含まない0.1%塩水中10%DMSO/0.1%Pluronic(登
録商標)；または3)pH調節剤を含まないニートPEG400の
いずれかからなるビヒクル中で投与した。次いで動物を
血中代謝物レベルを検出するために３時間後に眼窩洞か
ら採血した。新しく集めたサンプルを室温で10,000×g
で２分間遠心分離した。上清をグルコースに関して、例
えば、Abbott VP(商標)(Abbott Labotarotries、Diag
nostics Division、Irving、TX)及びVPスーパーシステ
ム(登録商標)オートアナライザー(Abbott Laboratorie
s、Irving、TX)により、または100mg/dl標準を用いるA-
Gent(商標)グルコース-UV試薬システム(Abbott Labora
tories、Irving、TX)(Richterich及びDauwalder、Schwe
izerische Medizinische Wochenschrift、101巻：860
頁(1970)の方法の変形)(ヘキソキナーゼ法)を使用するA
bbott Spectrum CCX(商標)(Abbott Laboratories、I
rving、TX)により分析した。次いで血漿グルコースを等
式：血漿グルコース(mg/dl)＝サンプル値×8.14（ここ
で、8.14は、血漿ヘマトクリットに関して調節した希釈
因子である：ヘマトクリットは44%と仮定）によって計
算した。
【０１６７】ビヒクルを投与した動物は実質的に血糖上
昇グルコースレベル(例えば、250mg/dl以上)で変わら
ず、好適な投与量の血糖低下活性を持つ化合物で処置し
た動物はグルコースレベルが顕著に低下した。試験化合
物の血糖低下活性は、５日目で試験化合物群とビヒクル
処置群との間での平均血漿グルコース濃度の統計的分析
(不対ｔ-検定)により評価した。試験化合物の投与量範
囲で実施した上記アッセイにより、血漿グルコース濃度
のin-vivo低下に関する大体の最小有効量(MED)を決定す
ることができた。
【０１６８】5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド[化合
物１]は、表２のデータに示されているように、ヒトII
型糖尿病のモデルである、糖尿病のob/obマウスにおい
て効果的なグルコース-低下薬である。このデータは、
上記方法を使用して得た。
【０１６９】
【表２】 動物モデル 糖尿病性心筋症の処置研究に関する実験モデルとして
は、ワンクリップ腎性高血圧症のストレプトゾチン(str
eptozocin)誘発糖尿病ラット、またはシリアンハムスタ
ー、Nagano.M.,及びDhalla,N.S. The Diabetic Hear
t. Raven Press,NY 1991，94〜96頁に参照される鬱
血性心筋症の遺伝性モデルがある。通常、ワンクリップ
腎性高血圧症のストレプトゾチン-糖尿病ラットで実施
する研究に関しては、ラットを処置せずに放置するか、
７ヶ月までグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(GPI)で
処置する。糖尿病性心筋症における効果は、GPI処置群
と非処置群とを比較し、以下のパラメーター：死亡率、
肺浮腫(鬱血性心不全のマーカーとして)、心筋線維症、
乳頭筋の収縮性機能、及び、糖尿病性心筋症の組織学的
心筋組織マーカー[例えば、小血管損傷(微小血管症)、
再潅流壊死、瘢痕化、蛇行、限局性収縮、及び微細動脈
瘤]における改善点を探索することにより決定すること
ができる。GPI治療の正の効果は、GPI処置群と非処置群
との統計的に顕著な違いにより識別することができる。
これらの分析を実施する方法は、当業者に公知である。
例えば、Nagano,M.,及びDhalla,N.S., The Diabetic
Heart、Raven Press,NY 1991,94〜96頁を参照された
い。in-vivo実験 ヒトの糖尿病性心筋症の処置におけるグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害剤のin-vivo有用性は、任意抽出した、
二重盲式、偽薬-制御臨床試験を使用して証明すること
ができる。
【０１７０】研究において、世界保健機構基準(W.H.O.
1980/85 Technical Report Series、第646/727)に
より定義された糖尿病を示す18〜65歳の男性及び女性患
者の両方を、糖尿病性心筋症の欠陥心機能が明白かにつ
いて最初に評価した。
【０１７１】それで、偽薬-制御した、単純盲検ベース
ライン評価を、制御呼吸時、バルサルバ試験の間、心拍
数の変化を測定し、マルチゲート化獲得(multi-gated
acquisition：MUGA)法(B.L.Holman,Heart Disease,第
三版、第11章)を使用する放射性核種脳室造影法を使用
して４週間にわたって予定患者で実施した。
【０１７２】放射性脳室造影(RVG)決定法は、脳室造影
時、使用するのに好適な自転車システムを使用する選択
した活動時と安静時とで実施した。最も重要な指標は、
左心室からの血液の充填及び送出速度、左心室の収縮期
容積と弛緩期容積、計算上の一回心拍出量、駆出分画及
び心送出量を含むものである。左心室容積評価は、収縮
期機能と弛緩期機能の測定に重要な情報を与える。絶対
心室容積は、Massardoら、J.Nucl.Med.,第31巻、450〜4
56頁、1990年の方法に従って計算した。二重盲式期に入
るのが認められるには、それぞれの患者は、３EDV(拡張
終期容積)/秒未満の最高充満速度、EDVの50%未満の駆出
分画(EF)または、安静時と最大レベルの労作時との間の
左心室駆出分画における増加が正常以下であることを示
さなければならない。これらは、現在の診断標準であっ
て、将来的には改訂されるだろう。本発明の方法は、最
新の診断基準に従うものと考えられる。
【０１７３】心臓の自立活性の欠陥の程度は、最も明白
には、呼吸時のEKG(心電図)R-R間隔の正常の可変性の低
下によって示すことができる。静止呼吸時の５分間での
平均R-R間隔の標準偏差は、主に副交感神経系の活性の
尺度である、R-R変動を決定するのに一般的に使用され
る方法である。例えば、T.Royら、Am.J.Med.,第87巻、3
82〜388頁、1989年を参照されたい。バルサルバ試験(Go
rlinら、Am,J.Med.,第22巻、197〜203頁、1957年)は、
胸腔内圧中の標準増加時及びその後の心臓応答の評価を
基にする心血管試験(バルサルバ操作)である。異常に低
いバルサルバ比(バルサルバ操作後の最も遅い心拍数で
割ったバルサルバ操作時の最も早い心拍数)は、心臓の
副交感神経が低下しているか、心臓または血管の交感神
経の調子が低下しているためである。かくして、一般的
な自律性試験として機能する。
【０１７４】冠状動脈疾患の曖昧な証拠を示す全ての患
者の関与を防ぐために、EKG(心電図)変化を同時に測定
して、ストレスタリウム試験も実施した。かかる徴候を
示す見込みのある患者をこの研究から取り除いた。
【０１７５】単純盲検偽薬ベースライン評価を52週の二
重盲式期間で実施し、この間、患者を偽薬かグリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害剤のいずれかからなる処置養生法
に無作為に割り当てた。この研究は、１種以上のグリコ
ーゲンホスホリラーゼ阻害剤を試験するために設計する
ことができる。
【０１７６】放射性核脳室造影法により決定した心機能
終点の評価は、４〜16週間及び二重盲式期間の52週目で
実施した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１月２３日（２００１．１．２
３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/00 3/06 3/04 3/10 3/06 5/02 3/10 5/14 5/02 5/42 5/14 5/48 5/42 7/04 5/48 9/00 7/04 9/02 9/00 9/04 9/02 9/10 9/04 9/12 9/10 9/14 9/12 11/00 9/14 43/00 １１１ 11/00 Ｃ０７Ｄ 209/42 43/00 １１１ 401/12 // Ｃ０７Ｄ 209/42 403/12 401/12 Ａ６１Ｋ 37/26 403/12 37/43

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 糖尿病性心筋症の処置方法であって、糖
    尿病性心筋症に罹患している患者またはその危険性のあ
    る患者にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有
    効量を投与することを含む該方法。
  2. 【請求項２】 前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤
    が、5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-((R)-
    ヒドロキシ-ジメチルカルバモイル-メチル)-2-フェニル
    -エチル]アミド；5,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カル
    ボン酸[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-(メトキシ-メチル-カル
    バモイル)-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミド；5-ク
    ロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-[(R)-ヒドロキ
    シ-[(メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル]-2-フェ
    ニル-エチル]アミド；5-クロロ-1H-インドール-2-カル
    ボン酸((1S)-[(R)-ヒドロキシ-[(2-ヒドロキシ-エチル)
    -メチル-カルバモイル]-メチル]-2-フェニル-エチル)-
    アミド；5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-
    ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
    ル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド；5-
    クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-[(R)-ヒドロ
    キシ-(メチル-ピリジン-2-イル-カルバモイル)-メチル]
    -2-フェニル-エチル]-アミド；若しくは5-クロロ-1H-イ
    ンドール-2-カルボン酸((1S)-[(R)-ヒドロキシ-[メチル
    -(2-ピリジン-2-イル-エチル)-カルバモイル]-メチル]-
    2-フェニル-エチル)-アミド、またはその医薬的に許容
    可能な塩若しくはプロドラッグ、若しくはプロドラッグ
    の塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 糖尿病性心筋症の処置方法であって、1)
    糖尿病、並びに2)心臓血管性疾患、虚血性心疾患、鬱血
    性心不全、冠状動脈硬化症のない鬱血性心不全、高血
    圧、最小血圧異常症、微小血管糖尿病性合併症、異常左
    心室機能、心筋線維症、異常心機能、肺鬱血症、小血管
    性疾患、粥状性動脈硬化心血管性疾患若しくは管腔狭窄
    のない小血管性疾患、凝固障害、心挫傷に罹患している
    患者、または心筋梗塞症に罹患しているかその危険性の
    ある患者にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的
    有効量を投与することを含む、該方法。
  4. 【請求項４】 心筋に対する損傷を予防または低減させ
    る方法であって、心筋虚血症及び再潅流に罹患する危険
    性のある糖尿病患者にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
    剤の治療的有効量を投与することを含む、該方法。
  5. 【請求項５】 前記糖尿病患者が、バルーン血管形成術
    を受けたのがもとで心筋虚血症及び再潅流に罹患する危
    険性のある患者である、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記糖尿病患者が、バイパス手術を受け
    たのがもとで心筋虚血症及び再潅流に罹患する危険性の
    ある患者である、請求項４に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記糖尿病患者が、主に心臓系ではない
    手術を受けたのがもとで心筋虚血症及び再潅流に罹患す
    る危険性のある患者である、請求項４に記載の方法。
  8. 【請求項８】 糖尿病性心筋症の発症を予防または遅延
    させる方法であって、糖尿病であると新規に診断された
    患者にグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効
    量を投与することを含む、該方法。
  9. 【請求項９】 糖尿病性心筋症の処置方法であって、糖
    尿病性心筋症に罹患しているかその危険性のある患者
    に、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の治療的有効量
    と追加の化合物とを組み合わせて投与することを含み、
    前記追加の化合物は、糖尿病、心臓血管性疾患、虚血性
    心疾患、鬱血性心不全、高血圧、最小血圧異常症、微小
    血管糖尿病性合併症、異常左心室機能、心筋線維症、異
    常心機能、肺鬱血、小血管性疾患、凝固障害、心挫傷、
    または心筋梗塞症を治療するのに有用なものである、該
    方法。
  10. 【請求項１０】 前記追加の化合物が、インスリン及び
    インスリン類似体；ビグアニド；α2-アンタゴニスト及
    びイミダゾリン類；グリタゾン類；PPAR-ガンマアゴニ
    スト類；脂肪酸酸化阻害剤；α-グルコシダーゼ阻害
    剤；β-アゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害剤；脂
    質-低下剤；抗肥満薬；バナジン酸塩、バナジウム及び
    ペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；
    グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタ
    チン類似体及びアンタゴニスト；または抗脂肪分解剤か
    ら選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記追加の化合物が、アルドースレダ
    クターゼ阻害剤；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
    剤；糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト；NHE-
    1阻害剤；または甲状腺ホルモン類似薬から選択され
    る、請求項９に記載の方法。
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