JP2001200089A - 親水性細孔膜 - Google Patents
親水性細孔膜Info
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-
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
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-
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- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 蛋白質について吸着防止性がありそして従来
技術の上述の欠点を回避する膜の提供 【解決手段】 この課題は、ポリマーのポリスルホンお
よび／またはポリエーテルケトンで実質的に構成される
親水性細孔膜において、該ポリマーが共役結合した置換
基を有し、これら置換基が少なくとも１つの水酸基、カ
ルボキシル基および／またはアミノ基を含有しているこ
とを特徴とする、上記親水性細孔膜によって解決され
る。
技術の上述の欠点を回避する膜の提供 【解決手段】 この課題は、ポリマーのポリスルホンお
よび／またはポリエーテルケトンで実質的に構成される
親水性細孔膜において、該ポリマーが共役結合した置換
基を有し、これら置換基が少なくとも１つの水酸基、カ
ルボキシル基および／またはアミノ基を含有しているこ
とを特徴とする、上記親水性細孔膜によって解決され
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、低分子量物質、特に蛋
白質が透過する親水性の細孔膜に関する。更に本発明は
かゝる膜を製造する方法に関する。
白質が透過する親水性の細孔膜に関する。更に本発明は
かゝる膜を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】バイオテクノロジー、食料品工業および
特に生物医学の多くの分野においては、特定の分子量、
例えば酵素、抗体または特定のホルモンまたはシグナル
物質(Signalstoffe)を他の物質から分離することが極め
て関心を持たれている。これは例えば遺伝子工学的に製
造された有効物質から蛋白質を精製する場合に重要であ
る。腎臓病患者の透析の領域でまたは人造毛細管の製造
においても、使用される膜の分離特性は極めて重要であ
る。
特に生物医学の多くの分野においては、特定の分子量、
例えば酵素、抗体または特定のホルモンまたはシグナル
物質(Signalstoffe)を他の物質から分離することが極め
て関心を持たれている。これは例えば遺伝子工学的に製
造された有効物質から蛋白質を精製する場合に重要であ
る。腎臓病患者の透析の領域でまたは人造毛細管の製造
においても、使用される膜の分離特性は極めて重要であ
る。
【０００３】巨大分子混合物を分離するべき膜に、ポリ
マーをベースとする細孔膜が一般に使用される。かゝる
膜は一般に非対称構造を有している。
マーをベースとする細孔膜が一般に使用される。かゝる
膜は一般に非対称構造を有している。
【０００４】かゝる膜の上側は０．２〜２μｍの厚さの
薄い細孔層として本来の膜を形成している。この膜は、
下方から拡大する粗い孔を形成する例えば約５０μｍ〜
約２００μｍの厚さの下側構造物によって支持されてい
てもよい。
薄い細孔層として本来の膜を形成している。この膜は、
下方から拡大する粗い孔を形成する例えば約５０μｍ〜
約２００μｍの厚さの下側構造物によって支持されてい
てもよい。
【０００５】かゝる非対称膜は主としてＬｏｅｂおよび
Ｓｏｕｒｉｒａｊａｎによって開発された相転移と称さ
れる方法によって製造される。この方法ではポリマーを
溶剤に溶解し、膜として広げそして非溶媒、いわゆる沈
殿剤で沈殿させて相転移膜とする。沈殿剤は重合体用溶
剤と無限に混和することができる。それ故に溶剤は沈殿
剤によって、ポリマーが膜として沈殿するまで何時でも
更に希釈される。
Ｓｏｕｒｉｒａｊａｎによって開発された相転移と称さ
れる方法によって製造される。この方法ではポリマーを
溶剤に溶解し、膜として広げそして非溶媒、いわゆる沈
殿剤で沈殿させて相転移膜とする。沈殿剤は重合体用溶
剤と無限に混和することができる。それ故に溶剤は沈殿
剤によって、ポリマーが膜として沈殿するまで何時でも
更に希釈される。
【０００６】この方法によれば種々の可溶性ポリマーか
ら非対称構造化された膜を製造することができる。適す
るポリマーの例にはセルロースアセテート、ポリアミ
ド、ポリオレフィン、ポリスルホンおよびポリエーテル
ケトンがある。使用される沈殿剤次第で特定の構造の膜
が形成される。比較的に高い混合熱を伴ってポリマー用
溶剤に溶解する沈殿剤は指状構造化膜を形成する。これ
に対して比較的に低い混合熱を伴う沈殿剤はスポンジ状
構造膜をもたらす。従って沈殿剤あるいは溶剤の選択に
よっても膜の構造は調整できる。
ら非対称構造化された膜を製造することができる。適す
るポリマーの例にはセルロースアセテート、ポリアミ
ド、ポリオレフィン、ポリスルホンおよびポリエーテル
ケトンがある。使用される沈殿剤次第で特定の構造の膜
が形成される。比較的に高い混合熱を伴ってポリマー用
溶剤に溶解する沈殿剤は指状構造化膜を形成する。これ
に対して比較的に低い混合熱を伴う沈殿剤はスポンジ状
構造膜をもたらす。従って沈殿剤あるいは溶剤の選択に
よっても膜の構造は調整できる。
【０００７】この膜の分離機能は中でも、膜上側の孔径
よりも大きい分子直径を持つあらゆる巨大分子を排除す
ること基づいている。明らかに小さい分子直径を持つ巨
大分子は原則として膜を透過できる。この分子分離境界
または排除境界は、既知の分子大きさの試験用分子の９
０％が膜によって留め置かれる様に規定される。使用す
るポリマーおよび膜製造の条件を適当に選択することに
よって特定の分子の分離境界を造り上げることができ
る。
よりも大きい分子直径を持つあらゆる巨大分子を排除す
ること基づいている。明らかに小さい分子直径を持つ巨
大分子は原則として膜を透過できる。この分子分離境界
または排除境界は、既知の分子大きさの試験用分子の９
０％が膜によって留め置かれる様に規定される。使用す
るポリマーおよび膜製造の条件を適当に選択することに
よって特定の分子の分離境界を造り上げることができ
る。
【０００８】純粋に拡散する場合には、分子が通過する
ための力、要するに湿潤するための力は透過膜に有効な
それぞれの分子の浸透圧傾斜あるいは湿潤である。
ための力、要するに湿潤するための力は透過膜に有効な
それぞれの分子の浸透圧傾斜あるいは湿潤である。
【０００９】従来の通例の拡散膜は一般に疎水性であ
る。これは中でも色々な分子量の蛋白質を拡散により分
離する際に、蛋白質が膜表面および膜マトリックスに付
着するので重大な欠点になる。これは膜表面に厚い層
（付着物(fouling))を形成し、それによって膜の性質が
著しく変質される。更に膜の孔が蛋白質の吸着によって
小さくなりあるいは完全に塞がれる。これによって浸透
効率が著しく低減されるかまたは完全に防げられてしま
う。従ってかゝる膜の機能が著しく制限されそして短期
間しか有効でない。それ故に原則としてかゝる膜は蛋白
質の拡散分離には適していない。
る。これは中でも色々な分子量の蛋白質を拡散により分
離する際に、蛋白質が膜表面および膜マトリックスに付
着するので重大な欠点になる。これは膜表面に厚い層
（付着物(fouling))を形成し、それによって膜の性質が
著しく変質される。更に膜の孔が蛋白質の吸着によって
小さくなりあるいは完全に塞がれる。これによって浸透
効率が著しく低減されるかまたは完全に防げられてしま
う。従ってかゝる膜の機能が著しく制限されそして短期
間しか有効でない。それ故に原則としてかゝる膜は蛋白
質の拡散分離には適していない。
【００１０】慣用の膜のこの様な不利な吸着特性を処理
するために親水性材料を膜のために使用する幾つもの試
みがなされた。しかしながら例えばセルロースアセテー
トの様な親水性材料をベースとする膜は必要な温度安定
性を有さず、かつ化学的または微生物的作用物質に対し
て敏感である。従ってこの種の親水性膜材料も問題を解
決していない。
するために親水性材料を膜のために使用する幾つもの試
みがなされた。しかしながら例えばセルロースアセテー
トの様な親水性材料をベースとする膜は必要な温度安定
性を有さず、かつ化学的または微生物的作用物質に対し
て敏感である。従ってこの種の親水性膜材料も問題を解
決していない。
【００１１】一つの解決法として、吸着防止特性を持つ
膜を調製できる様に、疎水性膜のマトリックスを親水性
成分の吸着によって変性することも提案されてきた。こ
れによって、蛋白質が溶液中に吸収されるのではなく、
これはむしろ膜によって撥ねつけられそして溶液中に残
留することになる。従って膜表面上の被覆層の形成が避
けられた。他方、蛋白質のための膜の透過性に関しては
満足な結果は得られず、その結果として依然として良好
な機能でかつ長命の吸着防止性膜が依然として要求され
ている。
膜を調製できる様に、疎水性膜のマトリックスを親水性
成分の吸着によって変性することも提案されてきた。こ
れによって、蛋白質が溶液中に吸収されるのではなく、
これはむしろ膜によって撥ねつけられそして溶液中に残
留することになる。従って膜表面上の被覆層の形成が避
けられた。他方、蛋白質のための膜の透過性に関しては
満足な結果は得られず、その結果として依然として良好
な機能でかつ長命の吸着防止性膜が依然として要求され
ている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】それ故に本発明の課題
は、蛋白質について吸着防止性がありそして従来技術の
上述の欠点を回避する膜を提供することである。規定さ
れた分子量の巨大分子を拡散することを可能とするため
には、この膜は拡散膜として適するべきである。生物医
学の用途分野で使用すためには、この種の膜は生物親和
性があること、即ち、かゝる膜を器官中に組み入れるこ
とが可能でありそして問題がないことが必要である。
は、蛋白質について吸着防止性がありそして従来技術の
上述の欠点を回避する膜を提供することである。規定さ
れた分子量の巨大分子を拡散することを可能とするため
には、この膜は拡散膜として適するべきである。生物医
学の用途分野で使用すためには、この種の膜は生物親和
性があること、即ち、かゝる膜を器官中に組み入れるこ
とが可能でありそして問題がないことが必要である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】この課題は請求項１に記
載の特徴的構成要件を有する親水性の細孔膜によって解
決される。この膜の特に有利な実施態様は請求項２〜１
３に記載されている。かゝる親水性の細孔膜を製造する
方法は請求項１４に記載してある。それの特に有利な実
施態様は請求項１５〜２６に記載してある。請求項２７
〜３２は実質的に本発明の膜の用途に関する。全部の請
求項の用語は明細書の内容を参照して判断される。
載の特徴的構成要件を有する親水性の細孔膜によって解
決される。この膜の特に有利な実施態様は請求項２〜１
３に記載されている。かゝる親水性の細孔膜を製造する
方法は請求項１４に記載してある。それの特に有利な実
施態様は請求項１５〜２６に記載してある。請求項２７
〜３２は実質的に本発明の膜の用途に関する。全部の請
求項の用語は明細書の内容を参照して判断される。
【００１４】本発明の対象は、ポリスルホンおよび／ま
たはポリエーテルケトンで実質的に構成される親水性細
孔膜である。ポリマーは、親水性基を共役結合した置換
基の状態で有する様に変性されている。この親水性基は
水酸基、カルボキシル基および／またはアミノ基が適す
る。化学的に高い安定性がありそして生物的親和性のあ
る自体疎水性のポリマーのこの変性によって、この様に
置換されたポリマーから製造される膜は親水性がありか
つ吸着防止性を有することが達成される。一方において
は、本発明の膜は疎水性ポリマーよりなる膜の安定性お
よび寿命に関してプラスの性質を有しており、もう一方
ではポリマーの変性が例えば種々の分子量の蛋白質を拡
散分離するのに特に適している膜をもたらす。自体疎水
性の膜の慣用の表面親水性化処理と反対に、本発明の膜
は浸透性の親水性構造を有している。これによって蛋白
質が表面並びに孔あるいは膜マトリックスに吸着される
のを回避し、結果として慣用の膜の短い寿命および孔の
閉塞という上述の問題が本発明の膜の場合には生じな
い。
たはポリエーテルケトンで実質的に構成される親水性細
孔膜である。ポリマーは、親水性基を共役結合した置換
基の状態で有する様に変性されている。この親水性基は
水酸基、カルボキシル基および／またはアミノ基が適す
る。化学的に高い安定性がありそして生物的親和性のあ
る自体疎水性のポリマーのこの変性によって、この様に
置換されたポリマーから製造される膜は親水性がありか
つ吸着防止性を有することが達成される。一方において
は、本発明の膜は疎水性ポリマーよりなる膜の安定性お
よび寿命に関してプラスの性質を有しており、もう一方
ではポリマーの変性が例えば種々の分子量の蛋白質を拡
散分離するのに特に適している膜をもたらす。自体疎水
性の膜の慣用の表面親水性化処理と反対に、本発明の膜
は浸透性の親水性構造を有している。これによって蛋白
質が表面並びに孔あるいは膜マトリックスに吸着される
のを回避し、結果として慣用の膜の短い寿命および孔の
閉塞という上述の問題が本発明の膜の場合には生じな
い。
【００１５】本発明の膜は純粋に親水性であるので、長
期間使用した場合でも傷むことがない。本発明の膜の場
合には驚くべきことに膜の強度も悪影響を受けない。一
般に、親水性成分よりなる膜が疎水性膜の安定性を有し
ていないことから出発している。疎水性のベースポリマ
ーと親水性置換基との組合せによってプラスの性質、即
ち疎水性膜の安定性および寿命と親水性膜の優れた吸着
防止性とが互いに組合せられる。
期間使用した場合でも傷むことがない。本発明の膜の場
合には驚くべきことに膜の強度も悪影響を受けない。一
般に、親水性成分よりなる膜が疎水性膜の安定性を有し
ていないことから出発している。疎水性のベースポリマ
ーと親水性置換基との組合せによってプラスの性質、即
ち疎水性膜の安定性および寿命と親水性膜の優れた吸着
防止性とが互いに組合せられる。
【００１６】親水性置換基としては水酸基が特に有利で
ある。本発明では色々な基が適している。これらには水
酸基、メチレンヒドロキシル基またはエチリデンヒドロ
キシル基が挙げられる。親水性ＯＨ−基と疎水性ベース
ポリマーとの間の距離が多くの用途にとって最適である
ので、メチレンヒドロキシル基が特に適している。
ある。本発明では色々な基が適している。これらには水
酸基、メチレンヒドロキシル基またはエチリデンヒドロ
キシル基が挙げられる。親水性ＯＨ−基と疎水性ベース
ポリマーとの間の距離が多くの用途にとって最適である
ので、メチレンヒドロキシル基が特に適している。
【００１７】更に親水性置換基としてスルホンアミドア
ミン基も適しており、好ましくはベースポリマーに短鎖
スペース（メチレン基）を介して共役結合している他の
基、例えばアミド基も適している。
ミン基も適しており、好ましくはベースポリマーに短鎖
スペース（メチレン基）を介して共役結合している他の
基、例えばアミド基も適している。
【００１８】ベースポリマーとしては芳香族ポリスルホ
ンまたは芳香族ポリエーテルケトンを使用するのも有利
である。特に適するベースポリマーの例にはＵｄｅｌ
(R) （ポリスルホン：ＰＳＵ）、Ｒａｄｅｌ(R) （ポリ
フェニレンスルホン：ＰＰＳＵ）、Ｖｉｃｔｒｅｘ(R)
（ポリエーテルスルホン：ＰＥＳ）またはＶｉｃｔｒｅ
ｘ(R) （ポリエーテルエーテルケトン：ＰＥＥＫ）およ
びまたポリエーテルケトン（ＰＥＫ）およびポリエーテ
ルエーテルケトンケトン（ＰＥＥＫＫ）がある。かゝる
ベースポリマー単位の構造式の例を化学式図ａ）に示
す：化学式の図ａ）
ンまたは芳香族ポリエーテルケトンを使用するのも有利
である。特に適するベースポリマーの例にはＵｄｅｌ
(R) （ポリスルホン：ＰＳＵ）、Ｒａｄｅｌ(R) （ポリ
フェニレンスルホン：ＰＰＳＵ）、Ｖｉｃｔｒｅｘ(R)
（ポリエーテルスルホン：ＰＥＳ）またはＶｉｃｔｒｅ
ｘ(R) （ポリエーテルエーテルケトン：ＰＥＥＫ）およ
びまたポリエーテルケトン（ＰＥＫ）およびポリエーテ
ルエーテルケトンケトン（ＰＥＥＫＫ）がある。かゝる
ベースポリマー単位の構造式の例を化学式図ａ）に示
す：化学式の図ａ）
【００１９】
【化１】 Ｕｄｅｌ(R) （ポリスルホン：ＰＳＵ）、Mw＝７９，０
００
００
【００２０】
【化２】 Ｒａｄｅｌ(R) （ポリフェニレンスルホン：ＰＰＳ
Ｕ）、Mw＝５６，０００
Ｕ）、Mw＝５６，０００
【００２１】
【化３】 Ｖｉｃｔｒｅｘ(R) （ポリエーテルスルホン：ＰＥ
Ｓ）、Mw＝５２，０００
Ｓ）、Mw＝５２，０００
【００２２】
【化４】 Ｖｉｃｔｒｅｘ(R) （ポリエーテルエーテルケトン：Ｐ
ＥＥＫ、ｍｖ＝３．０２ｋＮｓ／ｍ2 ） 親水性置換基でのこれらベースポリマーの変性は実質的
に公知の方法（ドイツ特許出願公開（Ａ１）第３６３６
８５４号明細書）に従って行なう。置換の程度は繰り返
し単位当り置換基約２つまでであるのが有利である。置
換度（ＤＳ）は繰り返し単位当たり約０．５〜約１．９
であるのが有利である。誘導反応の間の比、例えば反応
成分の比、即ちポリスルホン：ブチルリチウムの比ある
いは９８％濃度硫酸中でのＰＥＥＫの滞留時間を変更す
ることによって、色々な置換度のポリマー誘導体を合成
することができる。２より上の置換度では場合によって
は膜の安定性が悪影響を受ける恐れがあるか、あるいは
不所望の溶解が生じる恐れがある。
ＥＥＫ、ｍｖ＝３．０２ｋＮｓ／ｍ2 ） 親水性置換基でのこれらベースポリマーの変性は実質的
に公知の方法（ドイツ特許出願公開（Ａ１）第３６３６
８５４号明細書）に従って行なう。置換の程度は繰り返
し単位当り置換基約２つまでであるのが有利である。置
換度（ＤＳ）は繰り返し単位当たり約０．５〜約１．９
であるのが有利である。誘導反応の間の比、例えば反応
成分の比、即ちポリスルホン：ブチルリチウムの比ある
いは９８％濃度硫酸中でのＰＥＥＫの滞留時間を変更す
ることによって、色々な置換度のポリマー誘導体を合成
することができる。２より上の置換度では場合によって
は膜の安定性が悪影響を受ける恐れがあるか、あるいは
不所望の溶解が生じる恐れがある。
【００２３】ベースポリマーの変性は例えば以下の反応
式に従って進行し得る：反応式の図ｂ）
式に従って進行し得る：反応式の図ｂ）
【００２４】
【化５】 図ｂ）は非プロトン性溶剤に溶解するかまたは該溶剤中
で膨潤するポリアリールスルホンをｎ−ブチルリチウム
（ＢｕＬｉ）で−６５℃〜−９０℃の温度でアルゴン雰
囲気で金属化し、次いでカルボアニオン化ポリアリール
スルホンを求電子性化合物と反応させる方法を図示して
いる。求電子性化合物としてはホルムアルデヒド、二酸
化炭素、エチレン−および／またはプロピレンオキシド
を使用する。
で膨潤するポリアリールスルホンをｎ−ブチルリチウム
（ＢｕＬｉ）で−６５℃〜−９０℃の温度でアルゴン雰
囲気で金属化し、次いでカルボアニオン化ポリアリール
スルホンを求電子性化合物と反応させる方法を図示して
いる。求電子性化合物としてはホルムアルデヒド、二酸
化炭素、エチレン−および／またはプロピレンオキシド
を使用する。
【００２５】図ｃ）
【化６】 図ｃ）はアミノ基での置換反応の進行を図示している。
反応の進行についての詳細は実施例から明らかである。
親水性のＵｄｅｌ(R) −ＰＳＵおよびＲａｄｅｌ(R) −
ＰＰＳＵを合成のためには、テトラヒドロフランをそし
て親水性Ｖｉｃｔｒｅｘ(R) −ＰＥＳの合成では１，３
−ジオキソランを膨潤剤／溶剤として使用する。親水性
Ｖｉｃｔｒｅｘ(R) −ＰＥＥＫを合成するためには、こ
れを２時間の間、５０℃で９８％濃度硫酸と反応させ、
スルホン化生成物をスルホクロル化し、次いでエチレン
ジアミンと反応させる。
反応の進行についての詳細は実施例から明らかである。
親水性のＵｄｅｌ(R) −ＰＳＵおよびＲａｄｅｌ(R) −
ＰＰＳＵを合成のためには、テトラヒドロフランをそし
て親水性Ｖｉｃｔｒｅｘ(R) −ＰＥＳの合成では１，３
−ジオキソランを膨潤剤／溶剤として使用する。親水性
Ｖｉｃｔｒｅｘ(R) −ＰＥＥＫを合成するためには、こ
れを２時間の間、５０℃で９８％濃度硫酸と反応させ、
スルホン化生成物をスルホクロル化し、次いでエチレン
ジアミンと反応させる。
【００２６】ホルムアルデヒドまたは二酸化炭素を用い
ることが、以下の図ｄ）に記載した単位の親水性のメチ
レンヒドロキシル化−あるいはカルボキシル化ポリアリ
ールスルホンをもたらす。記載した置換されたベースポ
リマーは本発明の膜に特に適している。誘導された種々
のポリマーから、カルボン酸−Ｎ−アルキルアミド中お
よびＮ−メチルピロリドン（２）中にそれが溶解するた
めに、毛細管状、シート状または管状膜が製造される。
ることが、以下の図ｄ）に記載した単位の親水性のメチ
レンヒドロキシル化−あるいはカルボキシル化ポリアリ
ールスルホンをもたらす。記載した置換されたベースポ
リマーは本発明の膜に特に適している。誘導された種々
のポリマーから、カルボン酸−Ｎ−アルキルアミド中お
よびＮ−メチルピロリドン（２）中にそれが溶解するた
めに、毛細管状、シート状または管状膜が製造される。
【００２７】図ｄ）
【化７】 カルボキシル化ＰＳＵ メチレンヒドロキシル化ＰＳＵ Ｒ＝Ｈ；ＣＯＯＨ Ｒ＝Ｈ；ＣＨ2 ＯＨ （Ｇｕｉｖｅｒ等、ドイツ特許出願公開（Ａ１）第３６３６８５４号明細書）
【００２８】
【化８】 カルボキシル化ＰＰＳＵ メチレンヒドロキシル化ＰＰＳＵ Ｒ＝Ｈ；ＣＯＯＨ Ｒ＝Ｈ；ＣＨ2 ＯＨ
【００２９】
【化９】 カルボキシル化ＰＥＳ（Ｒ＝Ｈ；ＣＯＯＨ）
【００３０】
【化１０】 スルホンアミドアミン末端基含有ＰＥＥＫ 置換はスルホン基に隣接するフェニレン基の所でスルホ
ン基に対してオルト位の位置で行なう。この場合、各フ
ェニレン基は１個所よりも多く置換されていないのが好
ましい。ベースポリマーとしてポリエーテルケトンを使
用する場合にはケト基に対してオルト位で置換を行な
う。一般にポリマーはフェニレン基の所の置換の他に別
の置換基を有していない。
ン基に対してオルト位の位置で行なう。この場合、各フ
ェニレン基は１個所よりも多く置換されていないのが好
ましい。ベースポリマーとしてポリエーテルケトンを使
用する場合にはケト基に対してオルト位で置換を行な
う。一般にポリマーはフェニレン基の所の置換の他に別
の置換基を有していない。
【００３１】カルボキシル基で置換することによって、
得られる膜は比較的に強い親水性を有している。これは
第一にＣＯＯＨ基の強い極性に起因しており、この基は
ジイソシル化（diisoziiert)されておりそしてそれ故に
電荷分離が生じる。それ故に他の親水性基、特に水酸基
はカルボキシル基に比べて特に有利である。
得られる膜は比較的に強い親水性を有している。これは
第一にＣＯＯＨ基の強い極性に起因しており、この基は
ジイソシル化（diisoziiert)されておりそしてそれ故に
電荷分離が生じる。それ故に他の親水性基、特に水酸基
はカルボキシル基に比べて特に有利である。
【００３２】本発明の置換されたポリマーは水と無制限
に混和できる不活性溶剤に特に良好に溶解する。膜の製
造は例えば２−または３成分型湿式紡糸ノズルによる相
逆転湿式紡糸法に従って水で沈殿させることによって行
なうことができる。
に混和できる不活性溶剤に特に良好に溶解する。膜の製
造は例えば２−または３成分型湿式紡糸ノズルによる相
逆転湿式紡糸法に従って水で沈殿させることによって行
なうことができる。
【００３３】親水性の芳香族ポリスルホン類またはポリ
エーテルケトン類より成る本発明の膜、特に拡散膜は、
２０，０００ダルトンまでまたはそれ以上の分子量を有
する低分子量蛋白質にとって透過性でありそして１０
０，０００ダルトンより多い分子量の蛋白質に対して不
透過性である。透過あるいは拡散の際に膜の孔の大きさ
だけが実質的に役立つ。即ち、膜の分子分離境界であ
る。透過のための推進力は通過物の透過の浸透圧傾斜で
ある。
エーテルケトン類より成る本発明の膜、特に拡散膜は、
２０，０００ダルトンまでまたはそれ以上の分子量を有
する低分子量蛋白質にとって透過性でありそして１０
０，０００ダルトンより多い分子量の蛋白質に対して不
透過性である。透過あるいは拡散の際に膜の孔の大きさ
だけが実質的に役立つ。即ち、膜の分子分離境界であ
る。透過のための推進力は通過物の透過の浸透圧傾斜で
ある。
【００３４】一般に透過は他の静水圧なしに行なわれ
る。しかしながら加圧または減圧の使用によって分離に
影響を及ぼすことも可能である。
る。しかしながら加圧または減圧の使用によって分離に
影響を及ぼすことも可能である。
【００３５】使用されるポリマーおよび膜製造の条件次
第で得られる膜の分子分離境界に影響を及ぼし得る。こ
の場合には分子分離境界は約５０００ダルトン〜約３０
０，０００ダルトン、好ましくは約１０，０００ダルト
ン〜約１００，０００ダルトンである。選択される分子
分離境界は意図する用途に著しく依存している。膜が例
えばインスリンを透過させる場合には、約７０，０００
ダルトンの分子分離境界を有する膜が適している。
第で得られる膜の分子分離境界に影響を及ぼし得る。こ
の場合には分子分離境界は約５０００ダルトン〜約３０
０，０００ダルトン、好ましくは約１０，０００ダルト
ン〜約１００，０００ダルトンである。選択される分子
分離境界は意図する用途に著しく依存している。膜が例
えばインスリンを透過させる場合には、約７０，０００
ダルトンの分子分離境界を有する膜が適している。
【００３６】本発明の特に有利な実施態様の場合には極
端に薄い膜が適している。この場合には膜の肉厚は約２
０μｍ〜約４００μｍである。約４０μｍ〜約１５０μ
ｍの肉圧が特に有利である。これによって、蛋白質は著
しく速やかに且つ完全に膜を透過することができる。従
って著しく短い拡散通路が提供され、それによって物質
交換が非常に速やかに行なわれる。
端に薄い膜が適している。この場合には膜の肉厚は約２
０μｍ〜約４００μｍである。約４０μｍ〜約１５０μ
ｍの肉圧が特に有利である。これによって、蛋白質は著
しく速やかに且つ完全に膜を透過することができる。従
って著しく短い拡散通路が提供され、それによって物質
交換が非常に速やかに行なわれる。
【００３７】本発明によれば膜は一定の空隙率を有して
おり、それによって蛋白質の拡散あるいは透過が可能と
される。特に有利な実施態様においては膜の空隙率は膜
の体積を基準として約５０％〜約９０％である。所望の
用途次第で、特に所望の透過速度次第で、膜の空隙率を
変えることができる。一般に小さい空隙率では透過速度
が減少する。
おり、それによって蛋白質の拡散あるいは透過が可能と
される。特に有利な実施態様においては膜の空隙率は膜
の体積を基準として約５０％〜約９０％である。所望の
用途次第で、特に所望の透過速度次第で、膜の空隙率を
変えることができる。一般に小さい空隙率では透過速度
が減少する。
【００３８】膜の分子分離境界は実質的に孔の大きさに
よっても決まる。特に有利な実施態様においては孔の大
きさは平均して約１０ｎｍ〜約５０ｎｍで変動する。特
に有利には膜は切断面において、即ち一方の面からもう
一方の面まで、実質的に外方向に大きさが拡大する貫通
孔を有している。この場合には比較的小さい孔でその大
きさは約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
よっても決まる。特に有利な実施態様においては孔の大
きさは平均して約１０ｎｍ〜約５０ｎｍで変動する。特
に有利には膜は切断面において、即ち一方の面からもう
一方の面まで、実質的に外方向に大きさが拡大する貫通
孔を有している。この場合には比較的小さい孔でその大
きさは約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
【００３９】本発明の膜自身の親水性の他に、化学的に
提供された親水性の他に膜の吸着場所を追加的に飽和さ
せることも特に有利である。膜のこの種の予備吸着が、
膜の吸着防止性を更に強化しそして最適にする。更にこ
れによって膜の生物親和性を改善することができる。特
に有利な実施態様においては膜で胎内凝乳血清(Kaelber
serum)（ＦＣＳ）を予備培養する。
提供された親水性の他に膜の吸着場所を追加的に飽和さ
せることも特に有利である。膜のこの種の予備吸着が、
膜の吸着防止性を更に強化しそして最適にする。更にこ
れによって膜の生物親和性を改善することができる。特
に有利な実施態様においては膜で胎内凝乳血清(Kaelber
serum)（ＦＣＳ）を予備培養する。
【００４０】例えば胎内凝乳血清の予備培養によって膜
の特殊でない色々な結合場所がブロックされる。これに
よって、この様に処理された本発明の膜を生物医学技術
において使用するのに特に適する様にする相乗効果が達
成される。
の特殊でない色々な結合場所がブロックされる。これに
よって、この様に処理された本発明の膜を生物医学技術
において使用するのに特に適する様にする相乗効果が達
成される。
【００４１】本発明の特に有利な実施態様においては膜
は特別な無菌状態で包装される。例えば溶着包装され
る。これは好ましくは膜が湿った状態で、例えば胎内凝
乳血清の予備培養後で行なうのが有利である。この溶着
包装は好ましくは慣用のプラスチックフィルム中で行な
う。溶着包装によって本発明の膜は長期間保存すること
および安定化することが可能である。あるいはあり得る
微生物での汚染を避けるために膜を殺菌するのが特に有
利である。特に有利な実施態様ではγ線で殺菌を行な
う。
は特別な無菌状態で包装される。例えば溶着包装され
る。これは好ましくは膜が湿った状態で、例えば胎内凝
乳血清の予備培養後で行なうのが有利である。この溶着
包装は好ましくは慣用のプラスチックフィルム中で行な
う。溶着包装によって本発明の膜は長期間保存すること
および安定化することが可能である。あるいはあり得る
微生物での汚染を避けるために膜を殺菌するのが特に有
利である。特に有利な実施態様ではγ線で殺菌を行な
う。
【００４２】本発明は親水性の細孔膜の製造方法にも関
する。この製造方法の場合には、ベースポリマーを最初
に置換し、その置換されたポリマーを溶剤に溶解しそし
て溶剤と混和し得る少なくとも１種類の沈殿剤で沈殿処
理を行なう。この方法は特に、ポリマーの置換を、少な
くとも１つの水酸基、カルボキシル基および／またはア
ミノ基を導入する物質と反応させることによって行なう
ことを特徴としている。特に有利な実施態様において
は、二酸化炭素、アセトアルデヒドおよび／またはホル
ムアルデヒドとの反応を行う。ただしホルムアルデヒド
が特に有利である。この様にして、原則として疎水性の
ベースポリマーよりなる膜は置換することによって、即
ち親水性基の導入によって全体として親水性を有する。
かゝる膜は特定の分子量の蛋白質の拡散あるいは透過に
とっては特に適しており、何故ならばこの場合には疎水
性ポリマーをベースとする膜の安定性に関する長所が、
変性によって導入された親水性に関連しており、それに
よって安定でありかつそれにも係わらず著しく吸着防止
性を有する膜を提供することができるからである。
する。この製造方法の場合には、ベースポリマーを最初
に置換し、その置換されたポリマーを溶剤に溶解しそし
て溶剤と混和し得る少なくとも１種類の沈殿剤で沈殿処
理を行なう。この方法は特に、ポリマーの置換を、少な
くとも１つの水酸基、カルボキシル基および／またはア
ミノ基を導入する物質と反応させることによって行なう
ことを特徴としている。特に有利な実施態様において
は、二酸化炭素、アセトアルデヒドおよび／またはホル
ムアルデヒドとの反応を行う。ただしホルムアルデヒド
が特に有利である。この様にして、原則として疎水性の
ベースポリマーよりなる膜は置換することによって、即
ち親水性基の導入によって全体として親水性を有する。
かゝる膜は特定の分子量の蛋白質の拡散あるいは透過に
とっては特に適しており、何故ならばこの場合には疎水
性ポリマーをベースとする膜の安定性に関する長所が、
変性によって導入された親水性に関連しており、それに
よって安定でありかつそれにも係わらず著しく吸着防止
性を有する膜を提供することができるからである。
【００４３】本発明の方法の特に有利な実施態様におい
てはポリマーの変性、即ち置換はホルムアルデヒドとの
反応によって行う。これによってメチレンヒドロキシ基
がベースポリマーに導入される。この基は親水性に関し
て特に有利な性質を有している。即ち、最適な長さのス
ペーサー、要するに親水性基およびベースポリマーとの
間の距離を有している。
てはポリマーの変性、即ち置換はホルムアルデヒドとの
反応によって行う。これによってメチレンヒドロキシ基
がベースポリマーに導入される。この基は親水性に関し
て特に有利な性質を有している。即ち、最適な長さのス
ペーサー、要するに親水性基およびベースポリマーとの
間の距離を有している。
【００４４】本発明の方法の別の性質に関しては上記の
説明を参照する。
説明を参照する。
【００４５】ベースポリマーの変性は実質的に公知の方
法で行なわれる。これは直接的金属化（Ｈ／Ｌｉ−交
換）またはハロゲン−金属交換によって行なうのが有利
である。
法で行なわれる。これは直接的金属化（Ｈ／Ｌｉ−交
換）またはハロゲン−金属交換によって行なうのが有利
である。
【００４６】沈殿剤の選択によって孔の分布、特に色々
な大きさの孔の分布は膜の切断面に影響を及ぼし得る。
沈殿剤として水を使用することによって非対称構造の膜
を製造できる。この膜は一方の表面からもう一方の表面
までの断面において大きさが実質的に拡大する孔を有し
ている。この場合には比較的に小さな孔を持つ表面が本
来の膜として役立つ。拡大する孔の部分は支持構造ある
いはマトリックスとして役立つ。
な大きさの孔の分布は膜の切断面に影響を及ぼし得る。
沈殿剤として水を使用することによって非対称構造の膜
を製造できる。この膜は一方の表面からもう一方の表面
までの断面において大きさが実質的に拡大する孔を有し
ている。この場合には比較的に小さな孔を持つ表面が本
来の膜として役立つ。拡大する孔の部分は支持構造ある
いはマトリックスとして役立つ。
【００４７】指状構造化毛細管膜の製造は好ましくは本
発明の置換されたポリマーを水と混和し得る不活性溶剤
に溶解することによって行なう。２−または３−成分式
湿式紡糸ノズルによって、水で沈殿されポリマー溶剤を
除かれた指状構造化毛細管膜を製造することができる。
発明の置換されたポリマーを水と混和し得る不活性溶剤
に溶解することによって行なう。２−または３−成分式
湿式紡糸ノズルによって、水で沈殿されポリマー溶剤を
除かれた指状構造化毛細管膜を製造することができる。
【００４８】約２０％〜６０％の不活性ポリマー用溶剤
を含有する水で沈殿処理することによってスポンジ状構
造と指状構造とが混在する毛細管膜が製造できる。
を含有する水で沈殿処理することによってスポンジ状構
造と指状構造とが混在する毛細管膜が製造できる。
【００４９】本発明の膜の特に有利な用途分野は生物医
学工業である。中でもバイオリアクターおよび生体内に
導入されるバイオハイブリッド器官の製法に関しては本
発明の膜が非常に適する物質を形成する。何故ならばこ
の膜の場合には長い寿命が最適な機能特性と結び付いて
いるからである。
学工業である。中でもバイオリアクターおよび生体内に
導入されるバイオハイブリッド器官の製法に関しては本
発明の膜が非常に適する物質を形成する。何故ならばこ
の膜の場合には長い寿命が最適な機能特性と結び付いて
いるからである。
【００５０】別の用途分野は血液洗浄あるいは透析の領
域である。膜本来の機能特性の他に有利にも本発明の膜
は生物親和性を有している。
域である。膜本来の機能特性の他に有利にも本発明の膜
は生物親和性を有している。
【００５１】更に本発明の膜は生体内でいわゆる有効物
質を放出するのに卓越的に適している。この種の有効物
質の放出の例にはバイオハイブリッド膵臓がある。この
場合には本発明の膜の使用下に人造器官が室の形で形成
され、この室が移植用島細胞を取り込む。この島細胞は
インシュリンを生産し、そのインシュリンは膜の吸着防
止性のために境界が少なくとも部分的に本発明の膜で形
成されているこの室から脱出しそして生体中に取り入れ
られ得る。
質を放出するのに卓越的に適している。この種の有効物
質の放出の例にはバイオハイブリッド膵臓がある。この
場合には本発明の膜の使用下に人造器官が室の形で形成
され、この室が移植用島細胞を取り込む。この島細胞は
インシュリンを生産し、そのインシュリンは膜の吸着防
止性のために境界が少なくとも部分的に本発明の膜で形
成されているこの室から脱出しそして生体中に取り入れ
られ得る。
【００５２】特に有利な実施態様においては人造器官、
要するに中に島細胞が存在する室が毛細管状物として形
成されている。例えばこの人造器官はホース状物に対し
て回転しかつポリウレタン−スプレーフリースによって
安定化されている細孔の毛細管状拡散膜で構成されてい
る。かゝる毛細管は血管中に導入される。膜透過によっ
てグルコースおよび必須天然物質を血流から毛細管内部
に入れることができ、そしてそれによって島細胞に必須
天然物質が供給される。この様にしてグルコースは室中
に入る。島細胞はグルコース刺激作用の為にインシュリ
ンを生産する。インシュリンは濃度低下によって本発明
の膜を通って血流中に入る。島細胞から分泌される他の
低分子量蛋白質もこの様にして血流中に入り込む。
要するに中に島細胞が存在する室が毛細管状物として形
成されている。例えばこの人造器官はホース状物に対し
て回転しかつポリウレタン−スプレーフリースによって
安定化されている細孔の毛細管状拡散膜で構成されてい
る。かゝる毛細管は血管中に導入される。膜透過によっ
てグルコースおよび必須天然物質を血流から毛細管内部
に入れることができ、そしてそれによって島細胞に必須
天然物質が供給される。この様にしてグルコースは室中
に入る。島細胞はグルコース刺激作用の為にインシュリ
ンを生産する。インシュリンは濃度低下によって本発明
の膜を通って血流中に入る。島細胞から分泌される他の
低分子量蛋白質もこの様にして血流中に入り込む。
【００５３】膜の分子分離境界はこの様なバイオハイブ
リッド器官において、免疫グロブリンが血流から毛細管
に入り込むことができない様に選択するのが有利であ
る。これは例えば約１００，０００ダルトンの膜の分子
分離境界によって達成される。この様にして、移植され
た島細胞がバイオハイブリッド器官の内部で免疫系によ
って捕捉されそしてそれと共に反発反応が誘発される。
リッド器官において、免疫グロブリンが血流から毛細管
に入り込むことができない様に選択するのが有利であ
る。これは例えば約１００，０００ダルトンの膜の分子
分離境界によって達成される。この様にして、移植され
た島細胞がバイオハイブリッド器官の内部で免疫系によ
って捕捉されそしてそれと共に反発反応が誘発される。
【００５４】バイオハイブリッド膵臓にとって特に有利
な形状は毛細管である。何故ならば毛細管の形状は最大
の室密度が最大の拡散−表面密度で実現される。特に有
利な毛細管空洞は約６００〜約８００μｍである。肉厚
は約４０〜１２０μｍであるのが有利である。
な形状は毛細管である。何故ならば毛細管の形状は最大
の室密度が最大の拡散−表面密度で実現される。特に有
利な毛細管空洞は約６００〜約８００μｍである。肉厚
は約４０〜１２０μｍであるのが有利である。
【００５５】慣用の膜はバイオハイブリッド器官、特に
バイオハイブリッド膵臓で使用するのには適していな
い。この場合における特別な問題は、発生する生理的濃
度においてｎＭｏｌ／Ｌのオーダーで変動する非常に僅
かな蛋白質量の場合に生じる。例えば表面で変動する疎
水性膜（吸着的親水性化処理）またはスルホン化ベース
ポリマーより成る膜の場合には、非常に僅かな蛋白質量
が殆ど完全に膜に吸着され、その結果所望の蛋白質、特
にインシュリンは僅かしかまたは全く膜を透過しない。
これはＦａｎｅ等のＤｅｓａｌｉｎａｔｉｏｎ ５３、
３７、１９８５の結果を示している。本来のインシュリ
ン拡散法によれば、これはスルホン化ＰＳＵより成る毛
細管膜についても０．７６までの事実上の相対置換度
（ＤＳ）に当てはまる。本発明の膜はしかし、実施例に
示した測定結果が実証している通りこの用途に非常に適
している。
バイオハイブリッド膵臓で使用するのには適していな
い。この場合における特別な問題は、発生する生理的濃
度においてｎＭｏｌ／Ｌのオーダーで変動する非常に僅
かな蛋白質量の場合に生じる。例えば表面で変動する疎
水性膜（吸着的親水性化処理）またはスルホン化ベース
ポリマーより成る膜の場合には、非常に僅かな蛋白質量
が殆ど完全に膜に吸着され、その結果所望の蛋白質、特
にインシュリンは僅かしかまたは全く膜を透過しない。
これはＦａｎｅ等のＤｅｓａｌｉｎａｔｉｏｎ ５３、
３７、１９８５の結果を示している。本来のインシュリ
ン拡散法によれば、これはスルホン化ＰＳＵより成る毛
細管膜についても０．７６までの事実上の相対置換度
（ＤＳ）に当てはまる。本発明の膜はしかし、実施例に
示した測定結果が実証している通りこの用途に非常に適
している。
【００５６】本発明の膜の他の特に有利な用途分野は、
例えば蛋白質の分級のためのまたは例えば遺伝技術で製
造される有効物質の蛋白質精製のためのバイオリアクタ
ーにある。
例えば蛋白質の分級のためのまたは例えば遺伝技術で製
造される有効物質の蛋白質精製のためのバイオリアクタ
ーにある。
【００５７】更に本発明の膜は細胞培養の分野で非常に
有利に使用することができる。
有利に使用することができる。
【００５８】また本発明の膜は、生きた細胞による蛋白
質の分泌が役立つあらゆる系で用いるのに特に適してい
る。この場合、膜は細胞のための支持体であり、同じ種
類のまたは異なる種類の細胞が膜の片側または両側で増
殖し得る。かゝる系は例えば移植片として使用すること
ができる。膜は系を区画に分割することができ、色々な
機能の種々の循環系内（例えば血液−／血漿−および天
然物循環系）を流れる。相応する分子排除境界によって
膜を、膜によって区分される区画が免疫系に対して隔離
される様に注意する。これは特に、膜によって形成され
る区画によって細胞を他の生体系に由来する部分に導入
する場合に重要な役割を果たす。
質の分泌が役立つあらゆる系で用いるのに特に適してい
る。この場合、膜は細胞のための支持体であり、同じ種
類のまたは異なる種類の細胞が膜の片側または両側で増
殖し得る。かゝる系は例えば移植片として使用すること
ができる。膜は系を区画に分割することができ、色々な
機能の種々の循環系内（例えば血液−／血漿−および天
然物循環系）を流れる。相応する分子排除境界によって
膜を、膜によって区分される区画が免疫系に対して隔離
される様に注意する。これは特に、膜によって形成され
る区画によって細胞を他の生体系に由来する部分に導入
する場合に重要な役割を果たす。
【００５９】既に上述のバイオハイブリッド膵臓の他に
他の有効物質放出系にも本発明の膜を使用することが可
能である。これは体内でゆっくり自己崩壊する系でもよ
い。更に、例えば特定の有効物質を永続的に合成しそし
て本発明の膜を通って生体内に、例えば血液循環系に放
出する様に遺伝技術的に操作される生きた細胞を含有す
る系も可能である。有効物質には一般に蛋白質、例えば
サイトカイン（Cytokine) が該当する。かゝる系は例え
ば永続的に鎮痛ファクターを分泌する細胞を含有する移
植可能な毛細管状膜がある。
他の有効物質放出系にも本発明の膜を使用することが可
能である。これは体内でゆっくり自己崩壊する系でもよ
い。更に、例えば特定の有効物質を永続的に合成しそし
て本発明の膜を通って生体内に、例えば血液循環系に放
出する様に遺伝技術的に操作される生きた細胞を含有す
る系も可能である。有効物質には一般に蛋白質、例えば
サイトカイン（Cytokine) が該当する。かゝる系は例え
ば永続的に鎮痛ファクターを分泌する細胞を含有する移
植可能な毛細管状膜がある。
【００６０】更に本発明の膜を使用して、肝性昏睡の患
者の治療に使用できるバイオハイブリッド肝臓を提供す
ることができる。この場合には、体の解毒がもはや十分
にできない程に肝臓が損なわれている。バイオハイブリ
ッド肝臓は、例えば移植組織が使用できるまで解毒を引
き受けるかまたは患者の肝臓を再生させる。
者の治療に使用できるバイオハイブリッド肝臓を提供す
ることができる。この場合には、体の解毒がもはや十分
にできない程に肝臓が損なわれている。バイオハイブリ
ッド肝臓は、例えば移植組織が使用できるまで解毒を引
き受けるかまたは患者の肝臓を再生させる。
【００６１】更に本発明の膜は、色々な種類の細胞（例
えば免疫系）の連絡を配達物質（Botenstoffen) 、好ま
しくはサイトカインによって調べるために、本発明の膜
を使用することができる。この種のいわゆるトランス波
系（Transwell-System) においては膜が２種類の異なる
細胞を互いに分離し、これら細胞は例えば相互に刺激し
得る。本発明の膜の顕著な吸着防止性は、慣用の膜では
吸着されそしてこの種の実験を全く不可能にしてしまう
極めて僅かな量の配達物質しか出されないので特に重要
である。
えば免疫系）の連絡を配達物質（Botenstoffen) 、好ま
しくはサイトカインによって調べるために、本発明の膜
を使用することができる。この種のいわゆるトランス波
系（Transwell-System) においては膜が２種類の異なる
細胞を互いに分離し、これら細胞は例えば相互に刺激し
得る。本発明の膜の顕著な吸着防止性は、慣用の膜では
吸着されそしてこの種の実験を全く不可能にしてしまう
極めて僅かな量の配達物質しか出されないので特に重要
である。
【００６２】本発明の上記の特徴並びに他の特徴は以下
の実施例の記載と従属式請求項とから明らかになる。こ
の場合、個々の特徴のそれぞれは単独でまたは他の特徴
と組み合わせて実行することができる。
の実施例の記載と従属式請求項とから明らかになる。こ
の場合、個々の特徴のそれぞれは単独でまたは他の特徴
と組み合わせて実行することができる。
【００６３】図面は以下を図示している： 図１ 吸着的に親水性化され且つメチレンヒドロキシル
化されたＰＳＵより成る毛細管膜のインシュリン拡散率
のグラフである。親水性のメチレンヒドロキシル化され
たＰＳＵ膜（毛細管２００および毛細管４００）は置換
度の増加と共に、純粋のＰＳＵ（毛細管１００１）また
はＰＶＰで吸着的に親水性化されたＰＳＵ（毛細管８０
Ｂｒ）よりなるものよりも短い誘導期(lag phase)(滞留
段階）のもとで明らかにインシュリン拡散速度が早い。 図２ 色々の置換度のカルボキシル化ＰＳＵよりなる毛
細管膜についてのインシュリン拡散率のグラフである。
カルボキシル化ＰＳＵ膜は置換度の増加と共に、短い誘
導期のもとで明らかにインシュリン拡散速度が早い。 図３ 吸着的に親水性化された、親水性のおよび純粋な
ＰＳＵ毛細管膜のインシュリン拡散率のグラフであり、
この場合にはそれぞれＦＣＳを予備培養している。親水
性のメチレンヒドロキシル化したＰＳＵ、ＰＶＰを吸着
的に親水性化したＰＳＵおよび純粋のＰＳＵよりなる、
ＦＣＳを予備培養した膜は予備培養していない膜に比較
してより良好なインシュリン拡散率およびより短い誘導
期を示す。この場合には親水性膜（毛細管４００）は吸
着的に親水性化されたＰＳＵおよび純粋のＰＳＵよりな
る膜よりも良好なインシュリン拡散率を示す。 図４ メチレンヒドロキシル化ＰＰＳＵおよびカルボキ
シル化ＰＰＳＵよりなる予備培養したまたはしていない
毛細管膜のインシュリン拡散率を比較するグラフであ
る。この比較は、メチレンヒドロキシル化ＰＰＳＵ（毛
細管２１９）およびカルボキシル化ＰＰＳＵ（毛細管２
１８）よりなる予備培養した膜は予備培養していないそ
れら膜よりも明らかに良好なインシュリン拡散率を示す
ことを明らかにしている。 図５ 大カプセル化されたラット・インシュリンおよび
自由浮遊するラット・インシュリンのグルコース誘導さ
れるインシュリン分泌への毛細管ポリマーの影響のグラ
フである。対照（自由浮遊するラット・インシュリン）
との比較は、インシュリンにとって比較的僅かに置換さ
れたメチレンヒドロキシル化膜（毛細管２００）自体が
吸着的に親水性化しただけのもの（ＰＳＵ／ＮＤＳ）よ
りも本質的に良好な透過させ得ることを示している。
化されたＰＳＵより成る毛細管膜のインシュリン拡散率
のグラフである。親水性のメチレンヒドロキシル化され
たＰＳＵ膜（毛細管２００および毛細管４００）は置換
度の増加と共に、純粋のＰＳＵ（毛細管１００１）また
はＰＶＰで吸着的に親水性化されたＰＳＵ（毛細管８０
Ｂｒ）よりなるものよりも短い誘導期(lag phase)(滞留
段階）のもとで明らかにインシュリン拡散速度が早い。 図２ 色々の置換度のカルボキシル化ＰＳＵよりなる毛
細管膜についてのインシュリン拡散率のグラフである。
カルボキシル化ＰＳＵ膜は置換度の増加と共に、短い誘
導期のもとで明らかにインシュリン拡散速度が早い。 図３ 吸着的に親水性化された、親水性のおよび純粋な
ＰＳＵ毛細管膜のインシュリン拡散率のグラフであり、
この場合にはそれぞれＦＣＳを予備培養している。親水
性のメチレンヒドロキシル化したＰＳＵ、ＰＶＰを吸着
的に親水性化したＰＳＵおよび純粋のＰＳＵよりなる、
ＦＣＳを予備培養した膜は予備培養していない膜に比較
してより良好なインシュリン拡散率およびより短い誘導
期を示す。この場合には親水性膜（毛細管４００）は吸
着的に親水性化されたＰＳＵおよび純粋のＰＳＵよりな
る膜よりも良好なインシュリン拡散率を示す。 図４ メチレンヒドロキシル化ＰＰＳＵおよびカルボキ
シル化ＰＰＳＵよりなる予備培養したまたはしていない
毛細管膜のインシュリン拡散率を比較するグラフであ
る。この比較は、メチレンヒドロキシル化ＰＰＳＵ（毛
細管２１９）およびカルボキシル化ＰＰＳＵ（毛細管２
１８）よりなる予備培養した膜は予備培養していないそ
れら膜よりも明らかに良好なインシュリン拡散率を示す
ことを明らかにしている。 図５ 大カプセル化されたラット・インシュリンおよび
自由浮遊するラット・インシュリンのグルコース誘導さ
れるインシュリン分泌への毛細管ポリマーの影響のグラ
フである。対照（自由浮遊するラット・インシュリン）
との比較は、インシュリンにとって比較的僅かに置換さ
れたメチレンヒドロキシル化膜（毛細管２００）自体が
吸着的に親水性化しただけのもの（ＰＳＵ／ＮＤＳ）よ
りも本質的に良好な透過させ得ることを示している。
【００６４】
【実施例】例１：メチレンヒドロキシル化Ｕｄｅｌ(R)
−ＰＳＵの合成 ６Ｌの四つ口フラスコ中でアルゴン雰囲気で１３２ｇの
ＰＳＵ（約３００．８ｍＭＯｌ）を４Ｌのテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）に溶解する。透明な帯黄のこの溶液を
−６５℃に冷却しそして２０分の間に滴加して６６．４
ｍＬ（１０Ｍ）のｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）（約
６６４ｍＭｏｌ）と混合する。この場合この溶液は最初
に黄色味を帯び、次いで赤褐色になる。−６５℃〜−８
０℃で１．５時間の間、攪拌しそして次に５６ｇのホル
ムアルデヒド（１７００ｍＭｏｌ）をパラホルムアルデ
ヒドの熱分解によって得、１．５ＬのＴＨＦに溶解し、
同様に−６５℃〜−８０℃に予備冷却して添加する。室
温に非常にゆっくり加温しながら帯黄色の不均一混合物
（ＰＳＵ・ＣＨ2 Ｌｉ）を得る。これを３７％濃度塩酸
で酸性化することによって水酸基化合物に転化させ、沈
殿物が完全に溶解するのを確認する。ＴＨＦを留去しそ
してポリマーを５００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡｃ）にとる。このＤＭＡｃ溶液を５００ｍ
Ｌの脱塩水（ＶＥ−水）に注ぎ込み、その際にポリマー
が沈殿しそして実験室用ミキサーで粉砕する。ポリマー
を留去した後に３度、煮沸ＶＥ水で洗浄しそして乾燥室
で１０５℃で夜通し乾燥する。
−ＰＳＵの合成 ６Ｌの四つ口フラスコ中でアルゴン雰囲気で１３２ｇの
ＰＳＵ（約３００．８ｍＭＯｌ）を４Ｌのテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）に溶解する。透明な帯黄のこの溶液を
−６５℃に冷却しそして２０分の間に滴加して６６．４
ｍＬ（１０Ｍ）のｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）（約
６６４ｍＭｏｌ）と混合する。この場合この溶液は最初
に黄色味を帯び、次いで赤褐色になる。−６５℃〜−８
０℃で１．５時間の間、攪拌しそして次に５６ｇのホル
ムアルデヒド（１７００ｍＭｏｌ）をパラホルムアルデ
ヒドの熱分解によって得、１．５ＬのＴＨＦに溶解し、
同様に−６５℃〜−８０℃に予備冷却して添加する。室
温に非常にゆっくり加温しながら帯黄色の不均一混合物
（ＰＳＵ・ＣＨ2 Ｌｉ）を得る。これを３７％濃度塩酸
で酸性化することによって水酸基化合物に転化させ、沈
殿物が完全に溶解するのを確認する。ＴＨＦを留去しそ
してポリマーを５００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡｃ）にとる。このＤＭＡｃ溶液を５００ｍ
Ｌの脱塩水（ＶＥ−水）に注ぎ込み、その際にポリマー
が沈殿しそして実験室用ミキサーで粉砕する。ポリマー
を留去した後に３度、煮沸ＶＥ水で洗浄しそして乾燥室
で１０５℃で夜通し乾燥する。
【００６５】未架橋のメチレンヒドロキシル化ＰＳＵが
得られる。
得られる。
【００６６】パラホルムアルデヒドの熱分解：約６０ｇ
のパラホルムアルデヒドを三つ口フラスコ中で１６０℃
に加熱しそして生じるモノマーのホルムアルデヒドを弱
いアルゴン流と一緒に−６５℃〜−８０℃に冷却された
ＴＨＦ中に導入する。それにアルデヒドは溶解する。
のパラホルムアルデヒドを三つ口フラスコ中で１６０℃
に加熱しそして生じるモノマーのホルムアルデヒドを弱
いアルゴン流と一緒に−６５℃〜−８０℃に冷却された
ＴＨＦ中に導入する。それにアルデヒドは溶解する。
【００６７】ヒドロキシメチレン基のＯＨ−基はＩＲ−
スペクトルで確認された。
スペクトルで確認された。
【００６８】1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析による置換度
（ＤＳ）の測定：乾燥したポリマーの試料を重水素化ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しそして 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルを測定する。ＰＳＵのイソプロピリデ
ン単位のメチル基の積分にメチレン基の積分を関連付け
ることによって１．９のＤＳが生じる。
（ＤＳ）の測定：乾燥したポリマーの試料を重水素化ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しそして 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルを測定する。ＰＳＵのイソプロピリデ
ン単位のメチル基の積分にメチレン基の積分を関連付け
ることによって１．９のＤＳが生じる。
【００６９】例２：例１の変法 例１に記載の合成および分析を、１３２ｇのＰＳＵ（３
００．８ｍＭｏｌ）を２４．５ｍＬの１０Ｍ濃度ＢｕＬ
ｉ（２４５ｍＭｏｌ）と反応させそしてこの金属化ＰＳ
Ｕを２１ｇのホルムアルデヒド（６２７ｍＭｏｌ）と反
応させる。
００．８ｍＭｏｌ）を２４．５ｍＬの１０Ｍ濃度ＢｕＬ
ｉ（２４５ｍＭｏｌ）と反応させそしてこの金属化ＰＳ
Ｕを２１ｇのホルムアルデヒド（６２７ｍＭｏｌ）と反
応させる。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析で０．７のＤ
Ｓを有するメチレンヒドロキシ末端ＰＳＵが得られる。
Ｓを有するメチレンヒドロキシ末端ＰＳＵが得られる。
【００７１】例３：カルボキシル化ＰＰＳＵの合成 ２Ｌの四つ口フラスコ中で、ＤＭＡｃ溶液から脱塩水で
再沈殿された３０ｇのＰＰＳＵ（約７５．０ｍＭＯｌ）
をアルゴン雰囲気で室温で１．２ＬのＴＨＦで膨潤させ
る。この懸濁物を−７８℃に冷却しそして２０分の間に
滴加して９ｍＬの１０Ｍ濃度ＢｕＬｉ（約９０ｍＭｏ
ｌ）と混合する。次いで−７８℃で３０分、後攪拌し、
そして激しい攪拌下に−７８℃でＣＯ2 を導入する。こ
の場合には、懸濁物は無色の均一な物質が生じるまで澄
んでいる。攪拌しながら室温に加温する。次いでこの懸
濁物（ＰＰＳＵ−ＣＯＯＬｉ）を３７％濃度ＨＣｌで酸
性にすることによってカルボン酸の状態に転化する。Ｔ
ＨＦを留去しそしてポリマーを２００ｍＬのＤＭＡｃに
とりそして例１に従って後処理する。未架橋のカルボキ
シル化ＰＰＳＵが得られる。
再沈殿された３０ｇのＰＰＳＵ（約７５．０ｍＭＯｌ）
をアルゴン雰囲気で室温で１．２ＬのＴＨＦで膨潤させ
る。この懸濁物を−７８℃に冷却しそして２０分の間に
滴加して９ｍＬの１０Ｍ濃度ＢｕＬｉ（約９０ｍＭｏ
ｌ）と混合する。次いで−７８℃で３０分、後攪拌し、
そして激しい攪拌下に−７８℃でＣＯ2 を導入する。こ
の場合には、懸濁物は無色の均一な物質が生じるまで澄
んでいる。攪拌しながら室温に加温する。次いでこの懸
濁物（ＰＰＳＵ−ＣＯＯＬｉ）を３７％濃度ＨＣｌで酸
性にすることによってカルボン酸の状態に転化する。Ｔ
ＨＦを留去しそしてポリマーを２００ｍＬのＤＭＡｃに
とりそして例１に従って後処理する。未架橋のカルボキ
シル化ＰＰＳＵが得られる。
【００７２】反応はＩＲ−および 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル分析で確認された。
ル分析で確認された。
【００７３】例４：メチレンヒドロキシル化ＰＰＳＵの
合成 ２Ｌの三つ口フラスコ中で３０ｇのＰＰＳＵ（約７５ｍ
ＭＯｌ）をアルゴン雰囲気で１．２ＬのＴＨＦで膨潤さ
せる。−７８℃に冷却した際に著しく膨潤した懸濁物が
得られ、２０分の間に滴加して９ｍＬの１０Ｍ濃度Ｂｕ
Ｌｉ（約９０ｍＭｏｌ）と混合する。次いで−６５℃で
０．５時間、後攪拌し、次いで例１に記載した様に１２
ｇのホルムアルデヒド（約４００ｍＭｏｌ）を０．８Ｌ
のＴＨＦに溶解し、−６５℃で予備冷却し添加する。攪
拌下に室温に加温しそして得られるリチウム化合物を３
７％濃度ＨＣｌで水酸基型に転化する。ＴＨＦを留去し
そしてポリマーを２００ｍＬのＤＭＡｃにとりそして例
１に従って後処理する。未架橋のメチレンヒドロキシル
化ＰＰＳＵが得られる。
合成 ２Ｌの三つ口フラスコ中で３０ｇのＰＰＳＵ（約７５ｍ
ＭＯｌ）をアルゴン雰囲気で１．２ＬのＴＨＦで膨潤さ
せる。−７８℃に冷却した際に著しく膨潤した懸濁物が
得られ、２０分の間に滴加して９ｍＬの１０Ｍ濃度Ｂｕ
Ｌｉ（約９０ｍＭｏｌ）と混合する。次いで−６５℃で
０．５時間、後攪拌し、次いで例１に記載した様に１２
ｇのホルムアルデヒド（約４００ｍＭｏｌ）を０．８Ｌ
のＴＨＦに溶解し、−６５℃で予備冷却し添加する。攪
拌下に室温に加温しそして得られるリチウム化合物を３
７％濃度ＨＣｌで水酸基型に転化する。ＴＨＦを留去し
そしてポリマーを２００ｍＬのＤＭＡｃにとりそして例
１に従って後処理する。未架橋のメチレンヒドロキシル
化ＰＰＳＵが得られる。
【００７４】反応はＩＲ−および 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル分析で確認された。
ル分析で確認された。
【００７５】例５：カルボキシル化ＰＥＳの合成 ２０ｇのＰＥＳ（約８６．３ｍＭｏｌ）を、分子ふるい
４Å上で乾燥した１Ｌの１，３−ジオキソラン中で室温
で１時間膨潤させる。−７８℃に冷却した後に攪拌下に
１０．４ｍＬの１０Ｍ濃度ＢｕＬｉ（１０４ｍＭｏｌ）
を滴加し、更に３時間、後攪拌する。その際に始め無色
の懸濁物が帯褐色のベージュ色に変色する。その後に−
７８℃でＣＯ2 を導入する。この場合には、懸濁物は明
らかに澄んでくる。室温に加温した後に３７％濃度ＨＣ
ｌで酸性にする。ジオキソランを留去し、残留物をＤＭ
Ａｃにとりそして例１に従って後処理する。
４Å上で乾燥した１Ｌの１，３−ジオキソラン中で室温
で１時間膨潤させる。−７８℃に冷却した後に攪拌下に
１０．４ｍＬの１０Ｍ濃度ＢｕＬｉ（１０４ｍＭｏｌ）
を滴加し、更に３時間、後攪拌する。その際に始め無色
の懸濁物が帯褐色のベージュ色に変色する。その後に−
７８℃でＣＯ2 を導入する。この場合には、懸濁物は明
らかに澄んでくる。室温に加温した後に３７％濃度ＨＣ
ｌで酸性にする。ジオキソランを留去し、残留物をＤＭ
Ａｃにとりそして例１に従って後処理する。
【００７６】反応はＩＲ−および 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル分析で確認された。
ル分析で確認された。
【００７７】例６：スルホンアミドアミンを末端に持つ
ＰＥＥＫの合成 １５０ｇ（約５２１ｍＭｏｌ）のＰＥＥＫを２時間の間
に５０℃で２０００ｇの９８％濃度硫酸と反応させ、次
いで透明な赤褐色に着色した溶液を２Ｎの過剰の苛性ソ
ーダ中に注ぎ込む。その際にスルホン化されたＰＥＥＫ
が沈殿し、これを脱イオン水で中和状態に洗浄しそして
１４時間の間１４０℃で乾燥する。
ＰＥＥＫの合成 １５０ｇ（約５２１ｍＭｏｌ）のＰＥＥＫを２時間の間
に５０℃で２０００ｇの９８％濃度硫酸と反応させ、次
いで透明な赤褐色に着色した溶液を２Ｎの過剰の苛性ソ
ーダ中に注ぎ込む。その際にスルホン化されたＰＥＥＫ
が沈殿し、これを脱イオン水で中和状態に洗浄しそして
１４時間の間１４０℃で乾燥する。
【００７８】イオン交換能力の測定は１．５ｍｅｑのス
ルホン酸基／ｇ（乾燥ポリマー）であり、これは０．５
のＤＳに相当する。
ルホン酸基／ｇ（乾燥ポリマー）であり、これは０．５
のＤＳに相当する。
【００７９】１００ｇ（約３０５ｍＭｏｌ）のスルホン
化ＰＥＥＫを８００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）に溶解し、０〜４℃で２１．８ｇ（１８３
ｍＭｏｌ）のチオニルクロライドを滴加し、６０℃で４
時間の間に後攪拌し、その後で１４．５ｇ（１８３ｍＭ
ｏｌ）のピリジンおよび１３．２ｇ（約２２０ｍＭｏ
ｌ）のエチレンジアミンを０〜４℃で滴加する。室温で
夜通し後攪拌し、ＤＭＦを留去し、残留物をＤＭＡｃに
とりそして実施例１に記載した様に後処理する。
化ＰＥＥＫを８００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）に溶解し、０〜４℃で２１．８ｇ（１８３
ｍＭｏｌ）のチオニルクロライドを滴加し、６０℃で４
時間の間に後攪拌し、その後で１４．５ｇ（１８３ｍＭ
ｏｌ）のピリジンおよび１３．２ｇ（約２２０ｍＭｏ
ｌ）のエチレンジアミンを０〜４℃で滴加する。室温で
夜通し後攪拌し、ＤＭＦを留去し、残留物をＤＭＡｃに
とりそして実施例１に記載した様に後処理する。
【００８０】反応はＩＲ−および 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル分析で確認された。
ル分析で確認された。
【００８１】例７：指状構造を持つ毛細管膜の製造 上記のポリマーから、７５％のＤＭＡｃおよび５％のＬ
ｉＣｌに溶解した２０％のポリマー含有量の注型用溶液
を製造し、２−または３−成分湿式紡糸ノズル（一部は
Ｌｅｃｈｌｅｒ社、Ｍｅｔｚｉｎｇｅｎ，ドイツ国との
共同研究で自己開発したもの）を用いて沈殿剤と一緒に
加工して相転移原理に従い非対照毛細管膜を得る。この
場合、注型用溶液を外部環状ノズルを通して供給しそし
て中心の内側ノズルを通して供給される沈殿剤と接触さ
せる。規定された自由落下距離を通過後に毛細管は脱塩
水の外部沈殿浴に浸漬し、毛細管膜を流れる水道水で夜
通し洗浄することによって溶剤−沈殿剤交換を行い完成
する。
ｉＣｌに溶解した２０％のポリマー含有量の注型用溶液
を製造し、２−または３−成分湿式紡糸ノズル（一部は
Ｌｅｃｈｌｅｒ社、Ｍｅｔｚｉｎｇｅｎ，ドイツ国との
共同研究で自己開発したもの）を用いて沈殿剤と一緒に
加工して相転移原理に従い非対照毛細管膜を得る。この
場合、注型用溶液を外部環状ノズルを通して供給しそし
て中心の内側ノズルを通して供給される沈殿剤と接触さ
せる。規定された自由落下距離を通過後に毛細管は脱塩
水の外部沈殿浴に浸漬し、毛細管膜を流れる水道水で夜
通し洗浄することによって溶剤−沈殿剤交換を行い完成
する。
【００８２】毛細管膜は内側のスキン層および外側の支
持層を有している。内径は十分な機械的安定性の度合に
応じて極めて僅かな４０〜１００μｍの全体肉厚のもと
で６５０〜８５０μｍである。
持層を有している。内径は十分な機械的安定性の度合に
応じて極めて僅かな４０〜１００μｍの全体肉厚のもと
で６５０〜８５０μｍである。
【００８３】以下の紡糸パラメータを変更することによ
って毛細管内径および−肉厚を変更することができる： ・ 環状ノズルと内側ノズルの外径との比、 ・ 注型用溶液量と沈殿剤量との比、 ・ 落下高さ。
って毛細管内径および−肉厚を変更することができる： ・ 環状ノズルと内側ノズルの外径との比、 ・ 注型用溶液量と沈殿剤量との比、 ・ 落下高さ。
【００８４】例８：部分的にスポンジ構造の毛細管膜の
製造 方法は実施例７と同じであるが、脱塩水にＤＭＡｃを溶
解した２０〜６０％濃度溶液を用いて沈殿処理する。こ
の様にして、沈殿剤中のＤＭＡｃ含有量が多ければ多い
程、スポンジ構造の量が増加した毛細管膜が製造され
る。
製造 方法は実施例７と同じであるが、脱塩水にＤＭＡｃを溶
解した２０〜６０％濃度溶液を用いて沈殿処理する。こ
の様にして、沈殿剤中のＤＭＡｃ含有量が多ければ多い
程、スポンジ構造の量が増加した毛細管膜が製造され
る。
【００８５】例９：インシュリン拡散率の測定 ＰＳＵ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）で加水分解さ
れたＰＳＵおよび親水性ＰＳＵよりなる各毛細管膜試料
に、トリス／ＨＣｌ−緩衝液中にインシュリン２３９Ｕ
／Ｌ（１．４３４Ｍｏｌ）を溶解し、ｐＨ７．４に調整
された溶液を満たし、両側に注ぎ、各８０ｍＬのｐＨ
７．４（外側相）に調整された純粋のトリス／ＨＣｌ−
緩衝液の入ったマグネットスラターで攪拌されるガラス
ビーカー中に吊るしそしてインシュリンの拡散率を膜中
に存在するインスリン量の浸透したインスリンの継時的
量（％）として免疫理論的光度測定法（ＥＬＩＳＡ［Ｄ
ＡＫＯ］インシュリン）で測定する。
れたＰＳＵおよび親水性ＰＳＵよりなる各毛細管膜試料
に、トリス／ＨＣｌ−緩衝液中にインシュリン２３９Ｕ
／Ｌ（１．４３４Ｍｏｌ）を溶解し、ｐＨ７．４に調整
された溶液を満たし、両側に注ぎ、各８０ｍＬのｐＨ
７．４（外側相）に調整された純粋のトリス／ＨＣｌ−
緩衝液の入ったマグネットスラターで攪拌されるガラス
ビーカー中に吊るしそしてインシュリンの拡散率を膜中
に存在するインスリン量の浸透したインスリンの継時的
量（％）として免疫理論的光度測定法（ＥＬＩＳＡ［Ｄ
ＡＫＯ］インシュリン）で測定する。
【００８６】図１〜４に示した結果を実証する： ・ 親水性のメチレンヒドロキシル化ＰＳＵ−膜は、純
粋なＰＳＵまたはＰＶＰで吸着的親水性化したＰＳＵよ
りなるものより短い誘導期で、ＤＳの増加ににつれて明
らかに高いインシュリン拡散率を示す（図１）。 ・ カルボキシル化ＰＳＵよりなる膜は０．８のＤＳか
ら、純粋なＰＳＵまたはＰＶＰで吸着的親水性化ＰＳＵ
よりなるものより同様に高いインシュリン拡散率および
短い誘導期を示す。この比較は、メチレンヒドロキシル
化ＰＳＵよりなる膜が匹敵する置換度のカルボキシル化
ＰＳＵよりなる膜よりも良好なインシュリン拡散率およ
び短い誘導期を示すことを明らかにしている。このこと
はメチレンヒドロキシル化ＰＳＵの場合の芳香族環とＯ
Ｈ−基との間のＣＨ2 スペーサーの良好な親水性効果で
説明できる（図１および２）。 ・ 親水性のメチレンヒドロキシル化ＰＳＵ（毛細管４
００）、ＰＶＰで吸着的に親水性化したＰＳＵおよび純
粋なＰＳＵよりなるＦＣＳで予備培養した各膜の場合に
は、確かにいずれの場合にも良好なインシュリン拡散率
および短い誘導期が達成されるが、親水性膜が吸着的に
親水性化したＰＳＵおよび純粋なＰＳＵよりなる膜より
も本質的に良好なインシュリン拡散率を示す点で性質的
に相違している。このインシュリン拡散率の値は３０分
の事実上の相対的拡散時間内に上述の順序で徐々に悪く
なる。最良のインシュリン拡散率および約１．７分の極
めて短い誘導期は、ポリマー鎖にスペーサーを介して結
合した水酸基を持つポリマーであるメチレンヒドロキシ
ル化ＰＳＵよりなる毛細管４００で達成される（図
３）。 ・ ＦＣＳを予備培養し親水性膜の毛細管４００と予備
培養していない親水性膜の毛細管４００との拡散率およ
び誘導期の比較（図１および３）にて、親水性基、特に
メチレンヒドロキシル基でのベースポリマーの置換とＦ
ＣＳの予備培養との組合せが、低分子蛋白質、例えばイ
ンシュリンにとって最も良い拡散率および最も短い誘導
期を達成することを実証している。 ・ 両方の調製物は低分子量蛋白質の膜透過拡散に相乗
的に作用する。 ・ メチレンメチレンヒドロキシル化ＰＰＳＵ（毛細管
２１９）およびカルボキシル化ＰＰＳＵ（毛細管２１
８）よりなるＦＣＳで予備吸着した膜および予備吸着し
ていないそれら膜をインシュリン拡散率に関して比較試
験する。結果（図４）はＰＳＵより成る相応する膜の状
態が確認される。親水性基でのＰＰＳＵの置換とＦＣＳ
での予備吸着との組合せだけが最適なインシュリン拡散
率をもたらす。
粋なＰＳＵまたはＰＶＰで吸着的親水性化したＰＳＵよ
りなるものより短い誘導期で、ＤＳの増加ににつれて明
らかに高いインシュリン拡散率を示す（図１）。 ・ カルボキシル化ＰＳＵよりなる膜は０．８のＤＳか
ら、純粋なＰＳＵまたはＰＶＰで吸着的親水性化ＰＳＵ
よりなるものより同様に高いインシュリン拡散率および
短い誘導期を示す。この比較は、メチレンヒドロキシル
化ＰＳＵよりなる膜が匹敵する置換度のカルボキシル化
ＰＳＵよりなる膜よりも良好なインシュリン拡散率およ
び短い誘導期を示すことを明らかにしている。このこと
はメチレンヒドロキシル化ＰＳＵの場合の芳香族環とＯ
Ｈ−基との間のＣＨ2 スペーサーの良好な親水性効果で
説明できる（図１および２）。 ・ 親水性のメチレンヒドロキシル化ＰＳＵ（毛細管４
００）、ＰＶＰで吸着的に親水性化したＰＳＵおよび純
粋なＰＳＵよりなるＦＣＳで予備培養した各膜の場合に
は、確かにいずれの場合にも良好なインシュリン拡散率
および短い誘導期が達成されるが、親水性膜が吸着的に
親水性化したＰＳＵおよび純粋なＰＳＵよりなる膜より
も本質的に良好なインシュリン拡散率を示す点で性質的
に相違している。このインシュリン拡散率の値は３０分
の事実上の相対的拡散時間内に上述の順序で徐々に悪く
なる。最良のインシュリン拡散率および約１．７分の極
めて短い誘導期は、ポリマー鎖にスペーサーを介して結
合した水酸基を持つポリマーであるメチレンヒドロキシ
ル化ＰＳＵよりなる毛細管４００で達成される（図
３）。 ・ ＦＣＳを予備培養し親水性膜の毛細管４００と予備
培養していない親水性膜の毛細管４００との拡散率およ
び誘導期の比較（図１および３）にて、親水性基、特に
メチレンヒドロキシル基でのベースポリマーの置換とＦ
ＣＳの予備培養との組合せが、低分子蛋白質、例えばイ
ンシュリンにとって最も良い拡散率および最も短い誘導
期を達成することを実証している。 ・ 両方の調製物は低分子量蛋白質の膜透過拡散に相乗
的に作用する。 ・ メチレンメチレンヒドロキシル化ＰＰＳＵ（毛細管
２１９）およびカルボキシル化ＰＰＳＵ（毛細管２１
８）よりなるＦＣＳで予備吸着した膜および予備吸着し
ていないそれら膜をインシュリン拡散率に関して比較試
験する。結果（図４）はＰＳＵより成る相応する膜の状
態が確認される。親水性基でのＰＰＳＵの置換とＦＣＳ
での予備吸着との組合せだけが最適なインシュリン拡散
率をもたらす。
【００８７】例１０：試験管中でのグルコース刺激の後
の膜中の大カプセル化島細胞のインシュリン拡散の測定 ３ｍＭｏｌ／Ｌのグルコースを含有するｐＨ７．４のＫ
ＲＥＢＳ−ＲＩＮＧＥＲ−ＨＥＰＥＳ緩衝溶液中の新た
に単離した各５０のラット島細胞を、メチレンヒドロキ
シル化されたＰＳＵ（ＤＳ＝０．７５）およびナトリウ
ムドデシルスルファート（ＮＤＳ）で吸着的に親水性化
したＰＳＵよりなりかつＦＣＳで予備培養した毛細管膜
試料中に満たし、両側を溶着し（大カプセル化）そして
同じ緩衝溶液（外部媒体）で周囲固定する(perifundier
en) 。１６．７ｍＭｏｌ／Ｌにグルコース量を増やすこ
とによって３０〜４５分の間刺激した後に島細胞から分
泌されそして膜透過的に拡散されるインシュリンを放射
線免疫理論法（ＲＩＡ）で測定しそして膜バリヤーのな
い自由浮遊性島細胞の外部媒体中でのインシュリン分泌
（対照）と比較する。
の膜中の大カプセル化島細胞のインシュリン拡散の測定 ３ｍＭｏｌ／Ｌのグルコースを含有するｐＨ７．４のＫ
ＲＥＢＳ−ＲＩＮＧＥＲ−ＨＥＰＥＳ緩衝溶液中の新た
に単離した各５０のラット島細胞を、メチレンヒドロキ
シル化されたＰＳＵ（ＤＳ＝０．７５）およびナトリウ
ムドデシルスルファート（ＮＤＳ）で吸着的に親水性化
したＰＳＵよりなりかつＦＣＳで予備培養した毛細管膜
試料中に満たし、両側を溶着し（大カプセル化）そして
同じ緩衝溶液（外部媒体）で周囲固定する(perifundier
en) 。１６．７ｍＭｏｌ／Ｌにグルコース量を増やすこ
とによって３０〜４５分の間刺激した後に島細胞から分
泌されそして膜透過的に拡散されるインシュリンを放射
線免疫理論法（ＲＩＡ）で測定しそして膜バリヤーのな
い自由浮遊性島細胞の外部媒体中でのインシュリン分泌
（対照）と比較する。
【００８８】図５に示した結果、即ち各７つの測定値の
平均値は、インシュリン用の比較的に僅かの置換度のメ
チレンヒドロキシル化膜自体が吸着的に親水性化だけの
ものよりも著しく良好な透過性を有していることを実証
している。
平均値は、インシュリン用の比較的に僅かの置換度のメ
チレンヒドロキシル化膜自体が吸着的に親水性化だけの
ものよりも著しく良好な透過性を有していることを実証
している。
【００８９】例１１：分子分離境界の測定 ＤＳ＝１．７のメチレンヒドロキシル化ＰＳＵよりなる
毛細管膜およびＤＳ＝１．８のカルボキシル化ＰＳＵよ
りなる毛細管膜の各３つの試料を、１０ミリモルのトリ
ス−ＨＣｌ−緩衝溶液（ｐＨ７．４）中に各１００μＬ
の２０％濃度アルブミン溶液（ボービン(bovine)フラク
ションＶ、分子量６９，０００ｇ／Ｍｏｌ）を満たしそ
して８０ｍＬの同じ緩衝濃度に対して１２０分間、透析
する。
毛細管膜およびＤＳ＝１．８のカルボキシル化ＰＳＵよ
りなる毛細管膜の各３つの試料を、１０ミリモルのトリ
ス−ＨＣｌ−緩衝溶液（ｐＨ７．４）中に各１００μＬ
の２０％濃度アルブミン溶液（ボービン(bovine)フラク
ションＶ、分子量６９，０００ｇ／Ｍｏｌ）を満たしそ
して８０ｍＬの同じ緩衝濃度に対して１２０分間、透析
する。
【００９０】透析試料中に光度測定法によるとアルブミ
ンは確認できない（Ｆａｒｂｒｅａｇｅｎｚ Ｂｉｏ
Ｒａｄ Ｎｏ．０１６９５３を用いて５９５ｎｍで全蛋
白質を測定する）。
ンは確認できない（Ｆａｒｂｒｅａｇｅｎｚ Ｂｉｏ
Ｒａｄ Ｎｏ．０１６９５３を用いて５９５ｎｍで全蛋
白質を測定する）。
【００９１】それ故に膜の分子分離境界は＜６９，００
０に調整される。
０に調整される。
【図１】図１は吸着的に親水性化され且つメチレンヒド
ロキシル化されたＰＳＵより成る毛細管膜のインシュリ
ン拡散率のグラフである。
ロキシル化されたＰＳＵより成る毛細管膜のインシュリ
ン拡散率のグラフである。
【図２】図２は色々の置換度のカルボキシル化ＰＳＵよ
りなる毛細管膜についてのインシュリン拡散率のグラフ
である。
りなる毛細管膜についてのインシュリン拡散率のグラフ
である。
【図３】図３は吸着的に親水性化された、親水性のおよ
び純粋なＰＳＵ毛細管膜のインシュリン拡散率のグラフ
である。
び純粋なＰＳＵ毛細管膜のインシュリン拡散率のグラフ
である。
【図４】図４はメチレンヒドロキシル化ＰＰＳＵおよび
カルボキシル化ＰＰＳＵよりなる予備培養したまたはし
ていない毛細管膜のインシュリン拡散率を比較するグラ
フである。
カルボキシル化ＰＰＳＵよりなる予備培養したまたはし
ていない毛細管膜のインシュリン拡散率を比較するグラ
フである。
【図５】図５は大カプセル化されたラット・インシュリ
ンおよび自由浮遊するラット・インシュリンのグルコー
ス誘導されるインシュリン分泌への毛細管ポリマーの影
響のグラフである。
ンおよび自由浮遊するラット・インシュリンのグルコー
ス誘導されるインシュリン分泌への毛細管ポリマーの影
響のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 11/04 Ｃ１２Ｎ 11/04 // Ｃ０８Ｌ 71:00 Ｃ０８Ｌ 71:00 81:06 81:06 (72)発明者 ペーター・ツシヨケ ドイツ連邦共和国、72116メッシンゲン、 アルベルト− シユヴアイツエル− スト ラーセ、６ (72)発明者 アンジャ・エンデルレ ドイツ連邦共和国、72654ネッカールテン ツリンゲン、パノラマストラーセ、１ (72)発明者 ミッヒヤエル・ドーゼル ドイツ連邦共和国、70794フイルデルシユ タット、ヘルマン− ヘッセ− ストラー セ、23 (72)発明者 ハインリッヒ・プランク ドイツ連邦共和国、72622ノイルテインゲ ン、ヴアインベルクストラーセ、66
Claims (30)
- 【請求項１】 ポリマーのポリスルホンおよび／または
ポリエーテルケトンで実質的に構成される親水性細孔膜
において、該ポリマーが共役結合した置換基を有し、こ
れら置換基が少なくとも１つの水酸基、カルボキシル基
および／またはアミノ基を含有していることを特徴とす
る、上記親水性細孔膜。 - 【請求項２】 置換基が水酸基、メチレンヒドロキシル
基および／またはエチリデンヒドロキシル基であり、そ
の際にメチレンヒドロキシル基が特に有利である請求項
１に記載の膜。 - 【請求項３】 ポリスルホンが芳香族ポリスルホン、特
にポリフェニレンスルホンである請求項１または２に記
載の膜。 - 【請求項４】 ポリエーテルケトンがポリエーテルエー
テルケトン（ＰＥＥＫ）および／またはポリエーテルエ
ーテルケトンケトン（ＰＥＥＫＫ）である請求項１〜３
のいずれか一つに記載の膜。 - 【請求項５】 置換度が繰り返し単位当たり置換基約２
までである請求項１〜４のいずれか一つに記載の膜。 - 【請求項６】 ポリスルホンが、スルホン基に隣接する
フェニレン基の所でスルホン基に対してオルト位で置換
されており、その際に好ましくは各フェニレン基が１ケ
所より多く置換されていない請求項１〜５のいずれか一
つに記載の膜。 - 【請求項７】 膜が約５０００ダルトン〜約３００，０
００ダルトン、好ましくは約１０，０００ダルトン〜約
１００，０００ダルトンの分子分離境界を有する請求項
１〜６のいずれか一つに記載の膜。 - 【請求項８】 膜が約２０μｍ〜約４００μｍ、好まし
くは約４０μｍ〜約１５０μｍの膜厚を有する請求項１
〜７のいずれか一つに記載の膜。 - 【請求項９】 膜が容量を基準として約５０％〜約９０
％の空隙率を有している請求項１〜８のいずれか一つに
記載の膜。 - 【請求項１０】 膜が切断面において実質的に拡大する
孔の大きさを有し、その際に孔の大きさが好ましくは約
１０ｎｍ〜約５０ｎｍの比較的小さい孔の範囲内にあ
る、請求項１〜９のいずれか一つに記載の膜。 - 【請求項１１】 膜が追加的に、好ましくは胎内凝乳血
清(Kaelberserum)で吸着的に飽和されている請求項１〜
１０のいずれか一つに記載の膜。 - 【請求項１２】 膜が無菌状態で包装されており、その
際に該膜が好ましくは湿った状態で存在する請求項１〜
１１のいずれか一つに記載の膜。 - 【請求項１３】 実質的に以下の ａ）ポリマーを置換し、 ｂ）該ポリマーを溶剤に溶解し、 ｃ）特に担体の上に溶液を塗布することによってまたは
紡糸工程によって膜を形成し、 ｄ）溶剤と混和しない沈殿剤の少なくとも１種類を用い
て沈殿させる 各段階を包含する親水性細孔膜の製造方法において、ポ
リマーの置換を、少なくとも１つの水酸基、カルボキシ
ル基および／またはアミノ基を導入する物質と反応させ
ることによって行なうことを特徴とする、上記方法。 - 【請求項１４】 物質が二酸化炭素、アセトアルデヒド
および／またはホルムアルデヒドであり、ホルムアルデ
ヒドが特に有利である請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 ポリマーとしてポリスルホンおよび／
またはポリエーテルケトンを使用する請求項１３または
１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 ポリスルホンとして芳香族ポリスルホ
ン、特に好ましくはポリフェニレンスルホンを使用する
請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 ポリエーテルケトンとしてポリエーテ
ルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および／またはポリエー
テルエーテルケトンケトン（ＰＥＥＫＫ）を使用する請
求項１５または１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 置換反応前にポリマーを好ましくは少
なくとも１種類のリチウム化合物で活性化する請求項１
３〜１７のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項１９】 置換度が繰り返し単位当り置換基約２
までである請求項１３〜１８のいずれか一つに記載の方
法。 - 【請求項２０】 ポリマーが、スルホン基に隣接するフ
ェニレン基の所でスルホン基に対してオルト位で置換さ
れており、その際に好ましくは各フェニレン基が１ケ所
より多く置換されていない、請求項１５〜１９のいずれ
か一つに記載の膜。 - 【請求項２１】 容量に関して約５０％〜約９０％の空
隙率を有する膜を製造する、請求項１３〜２０のいずれ
か一つに記載の膜。 - 【請求項２２】 切断面において実質的に拡大する孔の
大きさを有する膜を製造し、その際に好ましくは沈殿剤
として水を使用する、請求項１３〜２１のいずれか一つ
に記載の膜。 - 【請求項２３】 膜が追加的に、好ましくは胎内凝乳血
清(Kaelberserum)で吸着的に飽和されている、請求項１
３〜２２のいずれか一つに記載の膜。 - 【請求項２４】 膜が包装され、特に好ましくは溶着包
装されおよび／または殺菌されている、特にγ−線照射
されている、請求項１３〜２３のいずれか一つに記載の
膜。 - 【請求項２５】 請求項１〜１２のいずれか一つに記載
の親水性細孔膜を生物医学の分野で使用する方法。 - 【請求項２６】 請求項１〜１２のいずれか一つに記載
の親水性細孔膜を、器官細胞を収容するための少なくと
も１つの室を持つバイオハイブリッド中空器官の製造に
使用し、その際にその室の壁が少なくとも部分的に上記
膜で形成されている、上記膜の使用方法。 - 【請求項２７】 器官細胞を収容するための少なくとも
１つの室を持つバイオハイブリッド中空器官において、
該室の壁が少なくとも部分的に請求項１〜１２のいずれ
か一つに記載の親水性細孔膜で形成されていることを特
徴とする、上記バイオハイブリッド中空器官。 - 【請求項２８】 バイオハイブリッド中空器官がバイオ
ハイブリッド膵臓である請求項２６または２７に記載の
方法。 - 【請求項２９】 低分子量蛋白質、特にインスリンを拡
散するために請求項１〜１２のいずれか一つに記載の親
水性細孔膜を使用する方法。 - 【請求項３０】 親水性細孔膜によって物質交換する方
法において、膜として請求項１〜１２のいずれか一つに
記載のそれを使用することを特徴とする、上記方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19954158A DE19954158A1 (de) | 1999-11-10 | 1999-11-10 | Mikroporöse hydrophile Membran |
| DE19954158:2 | 1999-11-10 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001200089A true JP2001200089A (ja) | 2001-07-24 |
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ID=7928612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000342397A Withdrawn JP2001200089A (ja) | 1999-11-10 | 2000-11-09 | 親水性細孔膜 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1099468B1 (ja) |
| JP (1) | JP2001200089A (ja) |
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| GB0031210D0 (en) * | 2000-12-21 | 2001-01-31 | Victrex Mfg Ltd | Bio-compatible polymeric materials |
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| DE10134447B4 (de) * | 2001-07-16 | 2006-04-20 | Gkss-Forschungszentrum Geesthacht Gmbh | Trägermembran für Biohybridorgane, Verfahren zur Herstellung und Verwendung |
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