JP7076944B2 - 透析膜およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、請求項１のプリアンブルに記載する透析膜、請求項１０に記載の透析膜を製造するための方法、および請求項２４に記載の透析膜モジュールに関する。

本発明の観点で、以下のポリマーの省略語を使用する。
省略語 ポリマー
ＤＥＸＳ 硫酸デキストラン
ＰＡ ポリアミド
ＰＡＡ ポリアクリル酸
ＰＡＮ ポリアクリロニトリル
ＰＣ ポリカーボネート
ＰＥＧ^＊ ポリエチレングリコール
ＰＥＩ ポリエチレンイミン
ＰＥＯ^＊ ポリエチレンオキシド
ＰＥＳ ポリフェニルスルホン
ＰＭＭＡ ポリメタクリル酸メチル
ＰＰＳＵ ポリフェニルスルホン
ＰＵＲ ポリウレタン
ＰＳＵ ポリスルホン
ＰＶＰ ポリビニルピロリドン
ＳＰＥＳ スルホン化ポリエーテルスルホン
ＳＰＳＵ スルホン化ポリスルホン
ＳＰＰＳＵ スルホン化ポリフェニルスルホン

＊ＰＥＧおよびＰＥＯは、本質的に同じ分子である。本発明の目的のために、ＰＥＧは、分子質量が１００ｋＤａ未満のポリマーとみなされる。分子質量が１００ｋＤａ以上のポリマーは、ＰＥＯと呼ばれる。

腎不全発症後の患者を治療するための透析は、１９４０年代に最初に成功した。それ以来、透析膜は、すみやかに進化してきた。特に、回転ドラム型の腎臓から平板型の透析機まで、また、今日の近代的な中空糸透析器まで、小型化を達成することができた。

近年、中空糸透析器のための膜は、工業スケールで大量に、再現性の高い品質で製造され、一般的に、透析膜モジュールの形態で使い捨て可能なシステムとして与えられる。特に、ナノ制御された紡糸技術によって、かなりの改良がみられた。現在、プラスチックから作られる透析膜が、低コスト治療の標準となっている。透析膜のさらなる改良は、さらに、手術または外傷の結果として腎臓を失ったことを補うために、腎臓の機能不全または完全な腎不全の事象において最適な治療を確保するように、ヒト腎臓の糸球体膜の天然の機能に近づくことを目的とする。

透析に適した膜の進化において、治療に望ましい分離効果を達成しつつ、同時に、高いレベルの生体適合性と、高い透水性または設定可能な透水性に焦点があてられている。第１には、人類の高齢化の結果として、第２には、腎臓の機能不全治療の経済的な可能性および利用可能性に起因して、世界中で治療される患者数が常に増加し続けているため、臨床的な観点から、透析治療は重要性が高まりつつあり、同様に、発展途上国でも将来的に増加していくだろう。

これに加え、透析器の小型化を達成することを目的としており、このことは、透析膜から、エネルギー消費が非常に少ない腎臓インプラントへの完全な小型化を達成するという長期間にわたる目標を意味している［Ｓｔｅｆａｎ Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｈ．Ｏｌｉｖｅｒ Ｐｆｉｒｒｍａｎｎ、Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ｆｕｅｒ ｄｉｅ Ｇｅｓｕｎｄｈｅｉｔ、Ｇｅｓｕｎｄｈｅｉｔｓｖｏｒｓｏｒｇｅ ｉｍ Ｗａｎｄｅｌ、２、１２（２０１０）を参照］。

この技術は、広範囲の膜を記載しており、一部は限外濾過のためのものであり、一部は血液透析のためのものである。

例えば、ＵＳ ２０１３／０ ２７７ ８７８ Ａ１号は、転相を伴う紡糸技術によって中空糸透析膜を製造するための方法を記載する。

このような膜は、少なくとも１つの親水性ポリマーと、少なくとも１つの疎水性ポリマーとから構築される。ＵＳ ２０１３／０ ２７７ ８７８ Ａ１号は、適切な親水性ポリマーとして、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール、ポリグリコールモノエステル、水溶性セルロース誘導体、ポリソルベートおよびポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドコポリマーを開示する。

疎水性ポリマーは、ＵＳ ２０１３／０ ２７７ ８７８ Ａ１号によれば、ポリアミド（ＰＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリアリールスルホン（ＰＡＳＵ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）であってもよい。

ＤＥ １０ ２００４ ００８ ２２０ Ｂ４号文書は、血液透析のための親水性中空糸膜を開示する。この命名された材料は、第１の合成ポリマーであり、ＰＳＵおよび／またはＰＥＳを含め、疎水性ポリマーであってもよい。ＤＥ １０ ２００４ ００８ ２２０ Ｂ４号のコンポジット膜は、第２の親水性ポリマーを含有し、第２の親水性ポリマーは、ＰＶＰ、ＰＥＧ、ポリビニルアルコール、ポリグリコールモノエステル、ポリソルベート、カルボキシメチルセルロース、またはこれらのポリマーの混合物またはコポリマーの群から選択されてもよい。

さらに、ＤＥ １０ ２００４ ００８ ２２０ Ｂ４号のいわゆる高流量透析膜について、アルブミンのふるい分け係数が最大で０．００５であることと合わせて、２５～６０ｍｌ／（ｈ×ｍ²×ｍｍＨｇ）のアルブミン溶液の限外濾過速度、少なくとも０．８のチトクロムｃのふるい係数が開示されており、これにより、ＤＥ １０ ２００４ ００８ ２２０ Ｂ４号の中空糸膜は、膜壁の孔を安定化させるグリセリンおよび他の添加剤を含まない。

さらに、ＵＳ ６ ０４２ ７８３ Ａ号は、ＰＳＵ樹脂から作られる中空糸膜を開示しており、透過率は、さらに詳細には記載されていないものの、全タンパク質について１％以下である。

さらに、ＥＰ １ ６３４ ６１１ Ｂ１号文書は、ポリスルホン型のポリマーとＰＶＰから作られる中空糸膜を備える血液精製機を開示し、中でも、１グラムの中空糸膜から最大で１０ｐｐｍのＰＶＰが水溶出可能であることを特徴とする。記載されているポリスルホン型のポリマーは、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンである。

さらに、ＣＮ ２０１ ６６９ ０６４ Ｕ号は、医療用途のための「ポリオース」膜を備える、ポリスルホンから作られるベース膜を開示し、さらなる特徴は記載されていない。

さらに、ＷＯ ２０１３／１５６ ５９８ Ａ１号は、例えば、ポリマーとして部分的にスルホン化されたポリエーテルスルホンに由来する少なくとも１つの基材層を有する限外濾過膜を開示する。この技術に使用されるポリスルホンは、ポリエーテルスルホン単独であり、部分的にスルホン化されていてもよい。

さらに、ＷＯ ２０１３／１５６ ５９７ Ａ１号は、基材層と、少なくとも部分的にスルホン化されたポリエーテルスルホンと、カチオン性ポリマーから作られる少なくともフィルム層のコンポジットから作られるナノ濾過膜を開示し、ここで、トリメチルアンモニウム塩を側鎖基として含むカチオン性ポリマーが開示される。

上に列挙した特許文献に加え、膜、特に、血液透析に適した膜を取り扱う広範囲の科学文献が存在する。

例えば、Ｂｌａｎｃｏら（２００２）：Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ ８４、２４６１は、限外濾過およびナノ濾過のための非対称の膜を製造するためのポリスルホンの広範囲にわたる使用を記載する。具体的な観点で、非対称の膜のための、媒体としてのポリスルホンの使用と、機能性層としてのポリアミドの使用が記載される。Ｂｌａｎｃｏらは、スルホン化によって、それ自体が疎水性であるＰＳＵポリマーの親水性を高めることができることも示している。

さらに、Ｌｉら（２００８）：Ｊ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ ３０９、４５は、ＢＳＡ／Ｈｂの例を用いるタンパク質分離のための二重層中空糸膜を記載する。多孔性内部支持層のためにポリエーテルスルホンが用いられ、外側層は、スルホンから作られ、ここで、ポリエーテルスルホン層は、スルホン化ポリエーテルスルホン層を支えるのに十分なほど安定であり、その結果、この膜をタンパク質分離に首尾良く使用することができた。

Ｍａｈｌｉｃｌｉら（２０１３）：Ｊ Ｍａｔｅｒ Ｓｃｉ：Ｍｅｄ ２４、５３３は、ポリエチレンイミン／アルギネート－ヘパリン層の交互積層法（ｌａｙｅｒ－ｂｙ－ｌａｙｅｒ（ＬｂＬ）ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ）を用いた、ポリスルホンに由来する透析膜の表面改質を開示する。Ｍａｈｌｉｃｌｉらによれば、ポリスルホンを最初にスルホン化し、次いで、ポリスルホンとスルホン化ポリスルホンのブレンドをガラスプレートに注ぎ、平らな支持膜を作製し、ここで、溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであると明記されている。

ＬｂＬアセンブリは、Ｍａｈｌｉｃｌｉらに従って、ＰＳＵ／ＳＰＳＵ膜の上で行われ、導入されたＳＯ₃基によって負に帯電する。この目的のために、この膜をポリエチレンイミン［ＰＥＩ］溶液に浸し、１０分間インキュベートした。ＰＥＩのプロトン化した形態を作成するのに十分なレベルにｐＨ値を設定した後、過剰なＰＥＩを洗い流し、膜をアルギネート溶液に浸し、１０分間インキュベートする。洗い流すことによって過剰なアルギネートを除去する。多層アセンブリを製造するために、交互にＰＥＩ／アルギネートに浸漬するのを数回繰り返す。最後の層として、純粋なヘパリン層またはアルギネートとヘパリンの混合層を最後の層として得るために、このようにしてＰＥＩ－アルギネート複合体でコーティングされた支持膜を、次いで、純粋なヘパリン溶液に浸すか、またはアルギネート／ヘパリン溶液に浸す。Ｍａｈｌｉｃｌｉらによれば、この著者によって、尿素、ビタミンＢ₁₂およびリゾチームのために製造される膜の浸透特性は、工業的なＡＮ６９透析膜の浸透特性に匹敵する。この膜の血漿タンパク質吸着は、顕著に低かった。同様に、抗凝血性コーティングの結果としての血小板の活性化は、かなり低かった。

これに加え、Ｍａｌａｉｓａｍｙら（２００５）：Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２１、１０５８７は、支持材としてポリエーテルスルホンを有し、ポリスチレンスルホネート［ＰＳＳ］およびプロトン化ポリ（アリルアミン）［ＰＡＨ］および／またはポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）［ＰＤＡＤＭＡＣ］を用いたＬｂＬコーティングを有するナノ濾過膜を記載する。

Ｋｏｐｅｃら（２０１１）：Ｊ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ ３６９、５９は、ポリイミドから作られる支持膜と、スルホン化ポリ（エーテルケトン）［ＳＰＥＥＫ］から作られるコーティングと、ＳＰＥＥＫコーティングを有するＰＳＵから作られるコーティングの例とを採用した、ＬｂＬ技術によって膜表面の電荷を設計するプロセスを記載する。この膜は、限外濾過のための中空糸膜として構成される。

最後に、Ｋｏｃｈａｎら（２０１０）：Ｄｅｓａｌｉｎａｔｉｏｎ ２５０、１００８は、ポリエーテルスルホンから作られる中空糸膜を記載し、その表面は、高分子電解質、特に、ポリエチレンイミンおよびポリスチレンスルホネートを用いたＬｂＬ法によって改質されている。使用されるＰＥＩは、分子質量が５７ｋＤａの商業的なＰＥＩである。この技術の膜を排水処理に使用することができる。Ｋｏｃｈａｎらによれば、分子量カットオフ値を、デキストランを用いて試験すると、このコーティングされた膜では、透過性が低くなると同時に、デキストランの保持がかなり増加することがわかった。

米国特許出願第２０１３／０ ２７７ ８７８ Ａ１号公報 独国特許第ＤＥ １０ ２００４ ００８ ２２０ Ｂ４号公報 米国特許出願第ＵＳ ６ ０４２ ７８３ Ａ号公報 欧州特許第ＥＰ １ ６３４ ６１１ Ｂ１号公報 中国実用新案第ＣＮ ２０１ ６６９ ０６４ Ｕ号公報 国際出願公開第ＷＯ ２０１３／１５６ ５９８ Ａ１号パンフレット 国際出願公開第ＷＯ ２０１３／１５６ ５９７ Ａ１号パンフレット

Ｓｔｅｆａｎ Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｈ．Ｏｌｉｖｅｒ Ｐｆｉｒｒｍａｎｎ、Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ｆｕｅｒ ｄｉｅ Ｇｅｓｕｎｄｈｅｉｔ、Ｇｅｓｕｎｄｈｅｉｔｓｖｏｒｓｏｒｇｅ ｉｍ Ｗａｎｄｅｌ、２、１２（２０１０）。 Ｂｌａｎｃｏら（２００２）：Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ ８４、２４６１。 Ｌｉら（２００８）：Ｊ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ ３０９、４５。 Ｍａｈｌｉｃｌｉら（２０１３）：Ｊ Ｍａｔｅｒ Ｓｃｉ：Ｍｅｄ ２４、５３３。 Ｍａｌａｉｓａｍｙら（２００５）：Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２１、１０５８７。 Ｋｏｐｅｃら（２０１１）：Ｊ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ ３６９、５９。 Ｋｏｃｈａｎら（２０１０）：Ｄｅｓａｌｉｎａｔｉｏｎ ２５０、１００８。

Ｍａｈｌｉｃｌｉら（２０１３）の先の技術に基づき、本発明の目的は、改良された特性と、高いレベルの生体適合性を有する透析膜を入手可能にすることである。

この目的は、請求項１に記載の透析膜によって達成される。使用されるプロセスの観点で、上の目的は、請求項１０に記載の特徴によって達成される。

請求項２４に記載の透析モジュールも、同様にこの目的を達成する。

特に、本発明は、例えば、少なくとも１つの親水性孔形成剤を含む少なくとも１つのポリスルホンに由来する少なくとも１つのベース膜と、前記ベース膜の上に配置された少なくとも１つの機能性層とから組み立てられたコンポジットから構成された、中空糸膜または平膜の透析膜に関する。前記機能性層は、少なくとも１つのポリマー性ポリカチオン性結合剤および少なくとも１つのポリマー性ポリアニオンから構成される。前記ベース膜は、ポリスルホン［ＰＳＵ］、スルホン化ポリスルホン［ＳＰＳＵ］、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］、スルホン化ポリエーテルスルホン［ＳＰＥＳ］、ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］、スルホン化ポリフェニルスルホン［ＳＰＰＳＵ］およびこれらの混合物、ならびにポリアミド［ＰＡ］、ポリアクリロニトリル［ＰＡＮ］、ポリメタクリル酸メチル［ＰＭＭＡ］、ポリアクリル酸［ＰＡＡ］、ポリカーボネート［ＰＣ］およびポリウレタン［ＰＵＲ］との混合物から選択される材料から構成される。前記ポリカチオン性結合剤は、ポリエチレンイミン［ＰＥＩ］、例えば、分子質量が１ｋＤａ～２ＭＤａ（Ｍ_w）であり、特に、約２．０ｋＤａ、約２５ｋＤａまたは約７５０ｋＤａ（Ｍ_w）のポリエチレンイミン［ＰＥＩ］、キトサン、例えば、分子質量が３０ｋＤａ～７５０ｋＤａ（Ｍ_w）のキトサン、ポリリジン、例えば、分子質量が１５ｋＤａ～３００ｋＤａ（Ｍ_w）のポリリジン（例えば、ポリ Ｌ－リジン シグマ社製）、ポリアルギニン、例えば、分子質量が１．９ｋＤａ～３８．５ｋＤａ（Ｍ_w）（例えば、ｎ－ブチル－ポリ－Ｌ－アルギニン塩酸塩）であるポリアルギニン、またはポリオルニチン、例えば、分子質量が１．５ｋＤａ～３０．１ｋＤａ（Ｍ_w）のポリオルニチンである。前記ポリアニオンは、硫酸デキストラン［ＤＥＸＳ］、例えば、分子質量が１５ｋＤａ～１ＭＤａ（Ｍ_w）、特に、約５００ｋＤａ（Ｍ_w）の硫酸デキストラン［ＤＥＸＳ］、硫酸化キトサン、例えば、分子質量が３０ｋＤａ～７５０ｋＤａ（Ｍ_w）の硫酸化キトサン、硫酸セルロース、例えば、分子質量が２０ｋＤａ～１ＭＤａ（Ｍ_w）、好ましくは、約１００ｋＤａ（Ｍ_w）の硫酸セルロース、またはこれらの混合物から選択される硫酸化多糖である。前記親水性孔形成剤は、ポリビニルピロリドン［ＰＶＰ］、例えば、分子質量が１ｋＤａ～２．２ＭＤａ（Ｍ_w）、特に、約１．１ＭＤａ（Ｍ_w）のポリビニルピロリドン［ＰＶＰ］、２～１０個の炭素原子を含む短鎖グリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］／ポリエチレンオキシド［ＰＥＯ］、例えば、分子質量が６００Ｄａ～５００ｋＤａ（Ｍ_w）、特に、約８ｋＤａ（Ｍ_w）または約１０ｋＤａ（Ｍ_n）のもの、およびこれらの混合物から選択される。

典型的には、本発明に使用されるポリスルホンは、以下の数平均分子質量（Ｍ_n）および重量平均分子質量（Ｍ_w）の範囲を示す。
ポリスルホン［ＰＳＵ］： Ｍ_n １６－２２ｋＤａ、Ｍ_w ４０－８５ｋＤａ、
スルホン化ポリスルホン［ＳＰＳＵ］： Ｍ_n ２７－３２ｋＤａ、Ｍ_w ５０－５５ｋＤａ、
ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］： Ｍ_n １６－２２ｋＤａ、Ｍ_w ３０－７５ｋＤａ、
スルホン化ポリエーテルスルホン［ＳＰＥＳ］：Ｍ_n １８－２２ｋＤａ、Ｍ_w ３０－３５ｋＤａ、
ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］： Ｍ_n ２２ｋＤａ、Ｍ_w ５２－５５ｋＤａ、および
スルホン化ポリフェニルスルホン［ＳＰＰＳＵ］：Ｍ_n １７－２１ｋＤａ、Ｍ_w ４７－５３ｋＤａ。

本発明の好ましい実施形態は、前記ＳＰＳＵが、スルホン化されていないＰＳＵの重量に対し、０．１～２０重量％のスルホン化度であり；および／または前記ＳＰＥＳが、スルホン化されていないＰＥＳの重量に対し、０．１～２０重量％のスルホン化度であり；および／または前記ＳＰＰＳＵが、スルホン化されていないＰＰＳＵの重量に対し、０．１～２０重量％のスルホン化度である透析膜である。

スルホン化ＳＰＥＳおよびＳＰＳＵについての重量％は、ＮＭＲ分析から計算される。この目的のためのサンプルを重水素化ジメチルスルホキシドまたは重水素化クロロホルムに溶解し、３００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚのＮＭＲデバイス（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いてＮＭＲスペクトルを測定した。結果に基づき、非スルホン化繰り返し単位とスルホン化繰り返し単位のモル比（Ｍ_PES＝２３２ｇ／ｍｏｌ；Ｍ_SPES＝３１２ｇ／ｍｏｌ）、スルホン化度が、ＳＰＥＳ３は１．１重量％、ＳＰＥＳ２は３．６重量％およびＳＰＥＳ４は１４．１重量％と計算された（仕様は、０．１～２０重量％の範囲）。

ＳＰＳＵＡ、ＳＰＳＵＢは、９．３重量％および１３．４重量％（単位：Ｍ_PSU＝４４２ｇ／ｍｏｌ；Ｍ_SPSU＝５２２ｇ／ｍｏｌ）であり、仕様は、０．１～２０重量％の範囲である。

さらに、ｓＰＰＳＵの仕様は、スルホン化モノマー ４，４’ジクロロジフェニルスルホン［ｓＤＣＤＰＳ］の質量含有量に関連する。

本発明は、有利な透析膜を製造する能力を含み、ここで、前記ＳＰＳＵは、スルホン化されていないＰＳＵの重量に対し、９．３重量％または１３．４重量％のスルホン化度である。

前記ＳＰＥＳは、スルホン化されていないＰＥＳの重量に対し、１．１、３．６または１４．１重量％のスルホン化度である、このような透析膜は、同様に好ましい。

ＳＰＰＳＵを含有する透析膜に関し、前記スルホン化されていないＰＰＳＵの重量に対し、１．０、２．０、１０．１または１４．７重量％のスルホン化度であるものが好ましい。

好ましい添加剤は、分子質量が６００Ｄａ～５００ｋＤａ（Ｍ_w）、特に、約８ｋＤａ（Ｍ_w）または１０ｋＤａ（Ｍ_n）のポリエチレングリコールおよび／または分子質量が１ｋＤａ～２．２ＭＤａ（Ｍ_w）、特に、約１．１ＭＤａ（Ｍ_w）のＰＶＰであることが示されている。

本発明において使用する好ましい結合剤は、分子質量が１ｋＤａ～２ＭＤａ（Ｍ_w）、特に、約２ｋＤａ、好ましくは約２５ｋＤａ、好ましくは約７５０ｋＤａ（Ｍ_w）のＰＥＩ、またはＣ２～Ｃ８－ジアルカナール架橋した、特に、１，５－ペンタンジアール架橋した、高分子量ＰＥＩである。特に、モル質量が７５０ｋＤａのＰＥＩが市販されており、一方、特殊な合成により架橋したＰＥＩポリマーは、その性質（特に、その分子の大きさ）の観点で、例えば、重合度および架橋剤の選択によって、調製されていてもよい。

ＬｂＬコーティングの目的のために、本発明において使用する好ましい多糖は、分子質量（Ｍ_w）が１５ｋＤａ～１ＭＤａ、特に、約５００ｋＤａの硫酸デキストランおよび／または分子質量が３０ｋＤａ～７５０ｋＤａの硫酸化キトサン、またはこれらの混合物である。

本発明の好ましい実施形態において、前記孔形成剤が、分子質量が約１．１ＭＤａのＰＶＰ、グリセリン、分子質量が６００Ｄａ～５００ｋＤａ（Ｍ_w）、特に、約１０ｋＤａ（Ｍ_n）または８ｋＤａ（Ｍ_w）のＰＥＧ／ポリエチレンオキシド［ＰＥＯ］、またはこれらの三成分混合物から選択される、透析膜が使用される。

好ましい透析膜は、透水性が１０～２，０００Ｌ／ｂａｒ＊ｈ＊ｍ²、ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］のふるい分け係数（＠２２±２℃）が０．５～０．０００１、分子質量カットオフ値が２０～５０ｋＤａを示す。

本発明の透析膜のさらに好ましい実施形態は、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシドが、６００Ｄａ～５００ｋＤａ（Ｍ_w）、特に、約８ｋＤａ（Ｍ_w）または約１０ｋＤａ（Ｍ_n）の分子質量を示し、および／またはＰＶＰは、１ｋＤａ～２．２ＭＤａ（Ｍ_w）、特に、約１．１ＭＤａ（Ｍ_w）の分子質量を示すことを特徴とする。

本発明の透析膜の別の好ましい実施形態は、結合剤が、
分子質量（Ｍ_w）が１ｋＤａ～２ＭＤａのポリエチレンイミン［ＰＥＩ］、
分子質量（Ｍ_w）が４０～２２０ｋＤａのキトサン、
分子質量（Ｍ_w）が１５～３００ｋＤａのポリリジン、
分子質量（Ｍ_w）が１．９～３８．５ｋＤａのポリアルギニン、
分子質量（Ｍ_w）が１．５ｋＤａ～３０．１ｋＤａのポリオルニチン、またはこれらの混合物であることを特徴とする。

上述の透析膜は、さらに好ましくは、結合剤ＰＥＩが、約２ｋＤａ、特に、約２５ｋＤａ、好ましくは約７５０ｋＤａの分子質量（Ｍ_w）を有するか、またはＣ２～Ｃ８－ジアルカナール架橋した、特に、１．５－ペンタンジアール架橋した、高分子量ＰＥＩであることを特徴とする。

本発明の透析膜の別の好ましい実施形態は、多糖が、分子質量（Ｍ_w）が約５００ｋＤａの硫酸デキストランおよび／または分子質量（Ｍ_w）が３０ｋＤａ～７５０ｋＤａの硫酸化キトサンであることを特徴とする。

本発明の透析膜の別の好ましい実施形態は、前記孔形成剤が、分子質量（Ｍ_w）が１ｋＤａ～２．２ＭＤａ、特に、約１．１ＭＤａのＰＶＰ、グリセリン、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、分子質量（Ｍ_w）が６００Ｄａ～５００ｋＤａ、特に、８～１０ｋＤａのＰＥＧ／ＰＥＯ、またはこれらの多成分混合物から選択されることを特徴とする。

本発明の透析膜の別の好ましい実施形態は、接触角が２０～７０°の値を示すことを特徴とし、これによって、膜の非常に良好な濡れ性（親水性）が確保される。

本発明は、同様に、中空糸または平膜の透析膜を製造するための方法を開示し、ここで、
（ａ）透析膜を製造するために、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンまたはＮ－エチル－２－ピロリドンから選択される少なくとも１つの有機溶媒中の、ポリスルホン［ＰＳＵ］、スルホン化ポリスルホン[ＳＰＳＵ］、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］、スルホン化ポリエーテルスルホン［ＳＰＥＳ］、ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］、スルホン化ポリフェニルスルホン［ＳＰＰＳＵ］およびこれらの混合物から選択される少なくとも１つのポリスルホンと、少なくとも１つの親水性孔形成剤とからキャスト溶液または紡糸溶液を作製し、
（ｂ）製造されたポリマー混合物溶液を、ベース膜を形成するために、沈殿剤と接触させて平らなまたは中空糸状のポリマー混合物が沈殿した後に、有機溶媒を洗い流し、
（ｃ）透析膜を保護するために、ベース膜の表面にレイヤーバイレイヤー堆積（ｌａｙｅｒ－ｂｙ－ｌａｙｅｒ［ＬｂＬ］ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）を少なくとも１回行うことによって、て機能性表面を形成するために、工程（ｂ）で製造されたベース膜を表面改質し、ここで、少なくとも１つのポリマー性ポリカチオン性結合剤を、ベース膜表面に第１の層として塗布し、少なくとも１つのポリマー性ポリアニオンを、第２の層としてポリカチオン性層の上に塗布し、ここで、
（ｄ）ポリカチオン性結合剤が、ポリエチレンイミン［ＰＥＩ］、キトサン、ポリリジン、ポリアルギニンおよびポリオルニチン、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
カルボキシル化多糖または硫酸化多糖が、ポリアニオンとして使用され、分子質量（Ｍ_w）が１５ｋＤａ～３００ＭＤａの硫酸デキストラン、分子質量（Ｍ_w）が３０ｋＤａ～７５０ｋＤａの硫酸化キトサン；分子質量（Ｍ_w）が２０ｋＤａ～１ＭＤａ、好ましくは約１００ｋＤａの硫酸セルロース；またはこれらの混合物からなる群から選択され、
ここで、孔形成剤は、ポリビニルピロリドン［ＰＶＰ］、２～１０個の炭素原子を含む短鎖グリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］／ポリエチレンオキシド［ＰＥＯ］およびこれらの混合物から選択される。

本発明の目的のために、「ベース膜の表面」という用語は、外側表面および内径表面の両方を含むと理解される。

上の方法の工程（ｂ）に適した沈殿剤は、溶媒含有量が５～８５重量％の有機溶媒と水の混合物である。

本発明の方法を用いた製造のために、ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシドは、６００Ｄａ～５００ｋＤａ、特に、約８～１０ｋＤａの分子質量（Ｍ_w）を示してもよく、および／または分子質量（Ｍ_w）が１ｋＤａ～２．２ＭＤａのＰＶＰであってもよい。

一般的には、本発明の方法は、結合剤としてＰＥＩを使用し、ここで、分子質量が１ｋＤａ～２ＭＤａ、特に、約７５０ｋＤａのＰＥＩ、またはＣ２～Ｃ８－ジアルカナール架橋した、特に、１，５－ペンタンジアール架橋した、高分子量ＰＥＩが好ましく、好ましくは、分子質量が約１．８ｋＤａのＰＥＩから、１，５－ペンタンジアールとの架橋によって作られたものであってもよい。

本発明の方法で使用される多糖は、好ましくは、分子質量（Ｍ_w）が１５ｋＤａ～１ＭＤａ、特に、約５００ｋＤａの硫酸デキストランおよび／または分子質量（Ｍ_w）が３０ｋＤａ～７５０ｋＤａの硫酸化キトサン、またはこれらの混合物である。

上述の方法において、前記孔形成剤は、分子質量が約１．１ＭＤａのＰＶＰ、グリセリン、分子質量が６００Ｄａ～５００ｋＤａ、特に、８～１０ｋＤａのＰＥＧ／ＰＥＯ、またはこれらの三成分混合物から選択される。

ベース膜の表面に沈殿剤を噴霧または添加することによって、ポリマー性ポリカチオン性結合剤、特に、ＰＥＩが、最終的なベース膜に塗布されることがさらに好ましい。

ポリカチオン性結合剤およびポリアニオン性機能性層が両方とも、特に好ましくは、フラッシングステーションでキャピラリー膜の内径に流すことによって塗布されてもよい。

本発明の方法のさらに好ましい実施形態は、キャスト溶液または紡糸溶液の成分が、２０～７０℃で２～１８時間かけて完全に溶解し、均一なキャスト溶液または紡糸溶液は、気泡を除くために１００～８００ｍｂａｒで５～４５分かけて脱気されることを特徴とする。

本発明の方法の別の好ましい実施形態は、キャスト溶液または紡糸溶液が、０．２～５．０Ｐａ＊ｓ（＠２０℃）の粘度を示すことを特徴とする。

本発明の方法の別の好ましい実施形態は、前記孔形成剤が、分子質量（Ｍ_w）が１．１ｋＤａ～２．２ＭＤａのＰＶＰ、グリセリン、分子質量が６００Ｄａ～５００ｋＤａ（Ｍ_w）、特に、約８ｋＤａ（Ｍ_w）のＰＥＧ／ＰＥＯ、またはこれらの三成分混合物から選択されることを特徴とする。

本発明の方法の別の好ましい実施形態は、ポリマー性ポリカチオン性結合剤、特に、ＰＥＩが、最終的なベース膜に噴霧することによって、またはベース膜の表面に沈殿剤を添加することによって、またはフラッシングステーションでベース膜の表面に流すことによって塗布されることを特徴とする。

本発明の方法の別の好ましい実施形態は、ポリマー性ポリカチオン性結合剤、特に、ＰＥＩが、膜表面の１～４０００μｇ／ｃｍ²の比率に従って塗布されることを特徴とする。

本発明の方法の別の好ましい実施形態は、ポリマー性ポリアニオン性多糖、特に、ＤＥＸＳが、膜表面の１～１５００μｇ／ｃｍ²の比率に従って塗布されることを特徴とする。

本発明の方法の別の好ましい実施形態は、ポリマー性ポリアニオン性多糖、特に、ＤＥＸＳが、０．０１～１ＭのＮａＣｌ溶液で塗布されることを特徴とする。

本発明の方法の別の好ましい実施形態は、ポリマー性ポリアニオン性多糖、特に、ＤＥＸＳが、フラッシングステーションでキャピラリー膜の内径に流すことによって塗布され、それによって、得られるコンポジット膜の分離特性を選択的に調製することを特徴とする。

本発明の方法の別の好ましい実施形態は、ポリマー性ポリカチオン性結合剤、特に、ＰＥＩと、ポリマー性ポリアニオン性多糖、特に、ＤＥＸＳが、それぞれ、１０～２５０ｍｂａｒの膜間圧（ＴＭＰ）および２～９００ｓのコーティング時間で塗布されることを特徴とする。

他の利点および特徴は、実施形態の記載から誘導され、図面に基づく。

ＬｂＬ改質の前の５種類の異なるベース膜のセットの透水性およびふるい分け係数 ５種類の異なるベース膜のセットのポリマーについて、ＬｂＬ堆積が、２２±２℃での透水性およびＢＳＡのふるい分け係数に与える影響 濡れ性の指標として、セット１の改質されていない膜の接触角 ＬｂＬコーティングの前および後のセット１の膜のゼータ電位 ＬｂＬ改質の前および後のセット３（実施例Ｐ２５）の分子の大きさのカットオフ値 対 市販の高流量ｘｅｖｏｎｔａ Ｂ．Ｂｒａｕｎ膜 ＧＰＣによって計算されたポリマー性結合剤である２ｋＤａ～７５０ｋＤａ（Ｍ_w）のＰＥＩおよび１５ｋＤａ～５００ｋＤａの多糖ＤＥＸＳのモル質量分布

（Ｉ．異なるポリマーを用いたベース膜の製造の一般的な記載）
ベース膜ポリマー／添加剤／溶媒から作られるキャスト溶液または紡糸溶液を以下のように製造した。
第１に、選択した添加剤と望ましいポリマー／ポリマーブレンドをＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド［ＤＭＡｃ］と、適切な量の水にゆっくりと溶解する（溶液１）。

以下の化合物を膜ポリマーとして使用した。ポリスルホン［ＰＳＵ］（Ｍ_n １６－２２ｋＤａ、Ｍ_w ４０－８５ｋＤａ）、スルホン化ポリスルホン［ＳＰＳＵ］（Ｍ_w ５０－５５ｋＤａ、Ｍ_n ２７－３２ｋＤａ）、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］（Ｍ_w ３０－７５ｋＤａ、Ｍ_n １６－２２ｋＤａ）、スルホン化ポリエーテルスルホン［ＳＰＥＳ］（Ｍ_w ３０－３５ｋＤａ、Ｍ_n １８－２２ｋＤａ）、ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］（Ｍ_w ５２－５５ｋＤａ、Ｍ_n ２２ｋＤａ）、スルホン化ポリフェニルスルホン［ＳＰＰＳＵ］（Ｍ_w ４７－５３ｋＤａ、Ｍ_n １７－２１ｋＤａ）、およびこれらの混合物（ブレンド）。

ポリマーＰＳＵおよびＰＥＳの改質は、後スルホン化によって実現された。不活性気体雰囲気下、このポリマーをジクロロメタンに溶解した（濃度は３～１０重量％）。クロロスルホン酸を試薬として用いた。３～１０ｇのポリマー（ＰＳＵまたはＰＥＳ）を用いた。クロロスルホン酸の量（０．１～２０ｍｌ）と、反応時間（５～４５分以内の添加、次いで、１～５時間の反応時間）を変更して、スルホン化度を調整した。この反応は室温で行った。この後、ポリマー溶液を、沈殿浴としての氷冷した水に移し、ｐＨ値が６～７に達するまで、固体ポリマーを洗浄した。最後に、改質されたポリマーを、減圧乾燥チャンバ中、４０℃で乾燥させた。

文献に従って、例えば、Ｗａｎｇら、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｍｐ．１７５、３８７－３９５（２００１）および／またはＪｅｆｆｒｅｙ Ｂ．Ｍｅｃｈａｍ、Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｔ ｔｈｅ Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ａｎｄ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｂｌａｃｋｓｂｕｒｇ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳＡ、２３ Ａｐｒｉｌ ２００１による文献によって、共重合によってスルホン化ポリフェニルスルホン［ＳＰＰＳＵ］は製造することができる。

ここで、使用したモノマーは、市販の４，４’－ジヒドロキシビフェニル（ＢＰ）、４，４’－ジクロロジフェニルスルホン（ＤＣＤＰＳ）および二ナトリウム－３，３’－ジスルホネート－４，４’－ジクロロジフェニルスルホン（ｓＤＣＤＰＳ）であった。全ての反応はＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で行った。使用した塩基は、炭酸カリウムであった。

以下の記載は、一例としてｓＰＰＳＵを製造するための１つの態様を記載する。

スターラー、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置、窒素注入口および温度制御を備える２ＬのＨＷＳフラスコ中、１０００ｍｌのＮＭＰ中、以下のものを窒素雰囲気下で懸濁させた。
２５８．３７ｇの４，４’－ジクロロジフェニルスルホン（ＤＣＤＰＳ）、１８６．２１ｇの４，４’－ジヒドロキシビフェニル（ＢＰ）、４９．１２ｇの３，３’－二ナトリウムジサルフェート－４，４’－ジクロロジフェニルスルホンおよび１４６．５ｇの炭酸カリウム（平均粒径５０μｍ）。
この混合物を攪拌し、１９０℃まで加熱した。この混合物に２０Ｌ／ｈの窒素を供給し、１９０℃に６時間維持した。この後、混合物を冷却するために、５００ｍｌのＮＭＰを加えた。混合物を窒素下で６０℃未満まで冷却した。濾過後、混合物を、５０ｍｌの２ｍ ＨＣｌを含有する水中で沈殿させた。沈殿した生成物は、熱水を用いて８５℃で２０時間かけて抽出し、減圧下、１２０℃で２４時間乾燥させた。

分子量分布は、溶媒としてＤＭＡｃ／ＬｉＢｒを用い、この系を較正するための標準として近い分子量分布を有するＰＭＭＡサンプルを用い、ＧＰＣによって決定した。

次いで、上述のように、所望のポリマー／ポリマーブレンドをＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド［ＤＭＡｃ］と、適切な量の水にゆっくりと溶解した（溶液１）。Ｍ_nが１０，０００Ｄａのポリエチレングリコールを添加したとき、この溶液１を４０℃で連続して攪拌した。ＰＶＰを使用した場合、攪拌は７０℃で行い、重量平均モル質量Ｍ_wが約１．１ＭＤａのポリ（ビニルピロリドン）を使用した。ポリマー成分の完全な溶解を達成するために、混合物を少なくとも３～１２時間攪拌した。この時間までに完全な溶解が達成されなかったら、攪拌をさらに数時間続けた。

気泡を除去するために、得られた均一なキャスト溶液または紡糸溶液を１００ｍｂａｒで１５分間脱気した。

特に明記しない限り、全てのパーセントは、重量％で示され、「モル質量」という用語は、特に明記しない限り、重量平均モル質量Ｍ_wまたは数平均モル質量Ｍ_nを指し、両方とも関連する分子質量標準を用いたゲル浸透クロマトグラフィーによって測定することができる。この理由は、重量平均モル質量は、実際にプラスチックの性質の相関関係にとって、数および粘度の平均よりもかなり重要であるためである（Ｓａｅｃｈｔｌｉｎｇ、Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ、第３１版、Ｃａｒｌ Ｈａｎｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｍｕｎｉｃｈ ２０１３を参考）。

表１：ＧＰＣによるモル質量の特性評価のためのパラメータ

平膜を製造するために、非溶媒誘起型相分離法［ＮＩＰＳ］に従って製造する。ポリマー溶液をＣｏａｔｍａｓｔｅｒ ５０９ ＭＣ（Ｅｒｉｃｈｓｅｎ ＧｍｂＨ ＆ ＣＯ．ＫＧ、Ｈｅｍｅｒ）でガラスプレートの上に、ギャップ高さが２００μｍのステンレス鋼スキージを用いて一定のスキージ速度２５ｍｍ／ｓで押出成形し、相対空気湿度＜３０％、室温の制御された雰囲気でプロト膜を作製した。膜製造（キャスト溶液、ガラスプレート、ステンレス鋼スキージ、沈殿浴）の温度は、室温から６０℃までさまざまであった。

これによって得られたキャストフィルムを、その後、５０体積％のＤＭＡｃ／５０体積％のＨ₂Ｏの混合物５００ｍｌを沈殿剤として含む沈殿浴に５分間浸した。

沈殿後、膜を水に移し、それぞれの場合に、２０分後に水を３回替えた。いわゆる濡れた改変物（表２を参照）について、膜を最終的な大きさになるように切断し、特性評価またはＬｂＬ改質のために、サンプルを１０ｍＭのナトリウムアジド水溶液中、室温に維持した。乾燥した改変物の場合には、膜を洗浄した後に、さらなる段階の前に１００℃で６分間乾燥させた。

中空糸膜を製造するために、上述の得られたポリマー紡糸溶液を、約６０℃の温度に維持された中空フィラメントノズルの環状ギャップに入れる。同時に、内径を生成し、沈殿プロセスを誘発するために、５０体積％のＤＭＡｃ／５０体積％のＨ₂Ｏの混合物を中空フィラメントノズルの吐出ニードルによって供給する。完全に生成した中空糸膜は、温度５０℃、相対空気湿度９０％のチャンネルを通って誘導され、温度約７０℃の暖かい沈殿剤（５０体積％のＤＭＡｃ／５０体積％のＨ₂Ｏ）の中で沈殿し、固定され、その後、洗浄され、平膜の場合と同様にして、保存した。

乾燥後、内径が２００μｍ、壁厚が３０μｍの中空糸膜が生成した。

（Ｉ．１．ベース膜の改質：レイヤーバイレイヤー堆積（ｌａｙｅｒ－ｂｙ－ｌａｙｅｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ））
上の記載に従って作られた平膜の表面改質は、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）限外濾過測定セルを用いることによって、または類似の形態および寸法に複製されたセルで行われた。第１に膜表面にポリマー性カチオン性結合剤の最初の層を塗布するために、市販のポリエチレンイミン（７５０ｋＤａ）溶液を、この膜を通し、膜表面に対して３．７ｍｇ／ｃｍ²の比率で、５０ｍｂａｒで５分間かけて濾過した。次いで、膜表面を水で洗浄し、その後、この膜を通し、水を５０ｍｂａｒで５分間かけて濾過した。この後、この膜を通し、１Ｍ ＮａＣｌ溶液を５０ｍｂａｒで２分間かけて濾過した。次いで、硫酸デキストラン溶液（ＤＥＸＳ溶液、１Ｍ ＮａＣｌ中、５００ｋＤａ）を用い、１．５ｍｇ／膜表面ｃｍ²の比率で、５０ｍｂａｒで５分間かけて濾過することによって、この膜をコーティングし、ポリマー性ポリアニオンを含有する第２の層を作製した。次いで、過剰な硫酸デキストランを除去するために、膜を上述のように洗浄した。

必要な場合、最終的に所望な特性を有する機能性層を得るために、上述のＬｂＬコーティングを数回繰り返してもよい。

本発明の一部として作られた中空糸膜のＬｂＬコーティングのために、まず、中空糸を透析モジュールに入れ、次いで、ゆるく充填し、その後、平膜にて記載したように、ＬｂＬコーティングを行った。

（Ｉ．２．透過性および保持試験）
（Ｉ．２．１ ベース膜の特性評価）
Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）限外濾過測定セルまたは攪拌デバイスを備える自己構築されたセルを用い、いわゆるデッドエンド構造モデルで濾過実験を行った。全ての実験において、セルの床が膜を機械的に変えてしまうのを防ぐために、ＰＰフリースを試験する膜の下に置いた。

まず、膜を圧縮化した。これは、膜の構造を変える効果を有する交互に加えられる圧力であり、透水性が失われる。まず、準一定の流れが得られるまで、０．５ｂａｒでの超純水の濾過によって、膜を少なくとも３０分間圧縮した。次いで、圧力を１０分間で緩和し、０．１～０．５ｂａｒの圧力差について、透水性を測定した。存在する透水性Ｌｐは、Ｌ ｈ^-1ｍ^-2ｂａｒ^-1で表され、これは温度２０℃で標準化された。

圧縮の結果としての透過性の消失は、これらの実験から、以下の式１に基づいて決定された。

製造した膜を、限外濾過によって、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｐｒｏｂｕｍｉｎ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて試験した。第１に、試験のための膜を、５０ｍｂａｒでのリン酸バッファー溶液（８ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、１．１８２ｇ／Ｌ Ｎａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、０．９ｇ／Ｌ ＫＨ₂ＰＯ₄）の濾過によって、２分間かけてコンディショニングした。この後、この膜を通し、リン酸バッファー中の濃度３０ｇ／Ｌ ＢＳＡの供給物として、膜に対して比率２．４ｍｌ／ｃｍ²、３０ｍｂａｒで既知の体積のＢＳＡ溶液を濾過し、浸透物および保持物のサンプルを１：５の比率で集めた。供給溶液、保持物、浸透物中の濃度を２７８．５～２７９．５ｎｍで測定した（関連する較正の後に）。ＢＳＡのふるい分け係数Ｓを式２に従って計算した。

Ｃ_浸透物、Ｃ_供給物およびＣ_保持物は、浸透物、供給物および保持物中の関連するＢＳＡ濃度である。

この後、弱く結合した汚染防止層を除去するために、膜を注意深く洗浄し、Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）セル中、超純水と共に１５分間攪拌した。次いで、透過性をもう一度測定し、汚染耐性Ｒ_fを以下の様に計算した。

ここで、ＬｐおよびＬｐ＊は、ＢＳＡ濾過の前および後の透過性である。

本出願の目的のために、「分子量カットオフ」（ＭＷＣＯ）という用語は、膜によって９０％が保持される分子質量であるとされる。単位は、Ｄａである。

分子量カットオフの決定は、０．０１％のナトリウムアジドを含む水中、濃度が１．１ｇ／ｌ（質量分布／リットル：０．２０ｇ １ｋＤａ、０．２５ｇ ４ｋＤａ、０．１５ｇ ８ｋＤａ、０．０７ｇ １５ｋＤａ、０．１０ｇ ３５ｋＤａ、０．１５ｇ ７０ｋＤａ、０．０５ｇ １１０ｋＤａ、０．１３ｇ ２５０ｋＤａ）のデキストランワイドバンド混合物（供給物）を用いて行われた。この供給物を、膜を通し、室温、３０ｍｂａｒで、２．４ｍｌ／膜ｃｍ²の比率で濾過し、浸透物および保持物のサンプルを１：５の比率で集めた。次いで、供給溶液、保持物、浸透物中の濃度をゲル浸透クロマトグラフィー（ＰＬ－ＧＰＣ ５０ Ｐｌｕｓ、Ｖａｒｉａｎ）によって分析した。使用したカラムは、ＰＲＯＴＥＥＭＡ ３００Ａ（ＰＳＳ）、ＰＬ ａｑｕａｇｅｌ－ＯＨ Ｍｉｘｅｄ ８μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）であり、０．０１％ ＮａＮ₃のＨ₂Ｏ溶液を流速１ｍｌ／ｍｉｎで溶出液として使用した。各サンプル１００μｌを注入した。多糖標準を用いた較正に基づいて分析を行った。

それぞれのモル質量についてのふるい分け係数は、ソフトウェアによって、データから計算される。

それぞれの膜について、モル質量に対してふるい分け係数を示すことによって、ふるい分け曲線を得る（対数適用）。次いで、このふるい分け曲線を使用し、ふるい分け係数０．１のカットオフを決定する。「分子量カットオフ」（ＭＷＣＯ）という用語は、膜によって９０％が保持される分子質量であるとされる。単位は、ダルトン［Ｄａ］である。

（Ｉ．２．２．ＬｂＬ改質された膜の特性評価）
ＬｂＬ改質された膜を特性決定するために、ベース膜について上に記載したのと同じ様式で測定を行った。第１に、改質されていない膜を圧縮し、透過性を測定した（０．１～０．５ｂａｒの圧力差で）。次いで、ＬｂＬコーティングをＩ．２．章に記載したように行った。ＬｂＬコーティングの後、新しい透過性を測定し、ＬｂＬ堆積に起因する透過性消失Ｌｐ_LbL消失を式４に従って計算した。

新しい膜の能力も、ベース膜と同じ方法を用い、ＢＳＡ保持に基づいて測定した。最後に、超純水を用いて膜を再び注意深く洗浄し、１５分間洗浄し、次いで、圧力０．１ｂａｒで５分間、再び洗浄した。この後、透過性を再び測定し、ＭＷＣＯおよび汚染耐性Ｒ_f-LbLを計算した。

（Ｉ．３．接触角の測定）
光学接触角測定デバイスを用い、接触角を「°」で決定した。静泡キャプティブバブル法を用い、測定を行った（気泡の容積：５μｌ）。各サンプルについて、異なる位置で少なくとも５回の測定を行い、その後、平均を計算した。

（Ｉ．４．ゼータ電位の測定）
製造した膜の内径表面の表面電荷を決定するために、市販の界面動電分析器ＳｕｒＰＡＳＳ（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）を用いてゼータ電位を測定した。それぞれの実験の前に、測定される膜を、１ｍＭ ＫＣｌの電解質溶液中で、１時間かけて平衡状態にした。次いで、室温で、ＨＣｌ溶液によって設定したｐＨ値３から、最終的なｐＨ値１１．５まで、ＫＯＨ溶液を加えることによって徐々に上げつつ実験を行った。

（Ｉ．５．レオロジー測定）
製造したキャスト溶液および紡糸溶液の粘度を、温度制御の目的のためにＰｅｌｔｉｅｒ要素を取り付けたレオメーターを用いて測定した。コーンプレートを備える測定システム（ＣＰ２５－２／ＴＧ）を用い、一定の剪断速度（１２５ １／ｓ）および温度差（２０～６０℃）で実験を行った。

（ＩＩ．結果）
モデル膜として平膜を製造するためのキャスト溶液の組成と、製造温度を表２に示す。

この表において、ＰＳＵはポリスルホンであり、一方、ＳＰＰＳＵ１、ＳＰＰＳＵ２、ＳＰＰＳＵ１０、ＳＰＰＳＵ１４は、それぞれ、使用した硫酸化ポリフェニルスルホンの具体的なスルホン化度を重量％で示し、これに従って、上に明記したスルホン化ポリフェニルスルホンに対し、ＳＰＰＳＵ１は１．０重量％、ＳＰＰＳＵ２は２．０重量％、ＳＰＰＳＵ１０は１０．１重量％、ＳＰＰＳＵ１４は１４．７重量％のスルホン化度を適用する。

使用したスルホン化ポリスルホンエーテルについて、スルホン化ポリスルホン（すなわち、ＳＰＥＳ３、ＳＰＥＳ２およびＳＰＥＳ４）について上に設定した名称のものと同じ様式で、それぞれのスルホン化度の観点で適用する。従って、これらのスルホン化ポリエーテルスルホンは、ＳＰＥＳ３が１．１重量％、ＳＰＥＳ２が３．６重量％およびＳＰＥＳ４が１４．１重量％のスルホン化度である。

この実験のために、５種類の異なるキャスト溶液のセットを選択した。
－セット１：添加剤として異なる割合のＳＰＰＳＵおよびＰＶＰを用い、キャスト溶液中、１５％のポリマー含有量。
－セット２：添加剤として異なる割合のＳＰＰＳＵおよびＰＶＰを用い、キャスト溶液中、１７％のポリマー含有量。
－セット３：添加剤として異なる割合のＳＰＰＳＵおよびＰＥＧ／ＰＥＯを用い、キャスト溶液中、１６％のポリマー含有量。
－セット４：添加剤として異なる割合のＳＰＥＳおよびＰＶＰを用い、キャスト溶液中、１５％のポリマー含有量。

試験した膜について得られた実験のまとめを表３に示す。

本発明の膜の特性をもっと明確に示すために、図１は、改質前に測定した５種類の異なる膜の透水性およびふるい分け係数を示す（表２および表３を参照）。ベース膜の透水率は、１０～５，０００Ｌ／ｂａｒ＊ｈ＊ｍ²であり、ＢＳＡのふるい分け係数（＠２２±２℃）が０．９～０．００１の範囲、ＭＷＣＯが３ｋＤａ～２５０ｋＤａの範囲を示す。添加剤としてＰＶＰを含む膜に対応する中程度の流量を有する膜の場合、この結果は、明らかに、スルホン化ポリマーを使用すると、透水性が顕著に増加することを示し、このことは、おそらく、このような膜の高い膜親水性に主に起因すると思われる。

しかし、添加剤としてＰＥＧ／ＰＥＯを含む膜に対応する高流量膜について、この効果は低くなる。しかしながら、サイズ保持特性を犠牲にして、全ての場合に高い透過性が得られる。想定される孔径の増加は、おそらくこれらが理由である。高いスルホン化度を有するポリマーを用いて作られたキャスト溶液について、低い粘度が得られる。これにより、転相プロセス中の膜生成の変化を誘発する。

図２は、４種類の異なる膜のセットについて、透水性およびＢＳＡふるい分け係数に対するＬｂＬ堆積の効果と、ＬｂＬ堆積に起因して誘発される透過性の減少を示す。

高分子電解質を用いたＬｂＬコーティングの後、８４％までの透過性の低下が観察される。特に、添加剤としてＰＶＰを含むセット１について、スルホン化度とポリマーとの間に直接的な相関関係が観察され、混合物溶液に高いスルホン化度を有するスルホン化ポリマーを使用すると、コーティングによって透過性が大幅に低下する。

これに束縛されないが、一方で、膜表面に高い電荷密度が存在すると堆積中に高分子電解質が良好に結合することができる。他方で、同じ量の高分子電解質が堆積し、透過性の大幅な低下は、ＬｂＬプロセス開始時に大きな孔が存在することによって引き起こされ、改質の結果として、高分子電解質の堆積中に孔が狭くなるか、またはブロックされるだろう。

さらに、図２は、添加剤としてＰＥＧ／ＰＥＯを用いて作られる膜について、改質後に高い透過性と低いふるい分け係数が得られることを示す。

Ｓ２－ＰＥＧ－Ａ、Ｓ２－ＰＥＧ－Ａ２５、Ｓ１０－ＰＥＧ－ＡおよびＰ２５は、それぞれ、透水性が１１０２±１４４Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２、９７４Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２、７９３±２６ Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２、７２０±１９３Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２、２２±２℃でのＢＳＡのふるい分け係数が０．０１２±０．００４、０．００７、０．００６±０．００３、０．００１３±０．０００５を示す。

セット２から本発明に従って改質した膜は、１７％のポリマーと、添加剤としてＰＶＰを含むポリマー溶液からなり、この膜は、高い性能を示す。２６６±７２Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２および４５７Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２の透水性が達成され、Ｓ２－ＰＶＰ－ＤおよびＳ１０－ＰＶＰ－５Ｄについて、それぞれの場合に０．００２のＢＳＡふるい分け係数を得た。

１４．３％のポリマーと、添加剤としてＰＥＧを含むポリマー溶液から製造した、セット４からのコンポジット膜は、コーティング品質と改質時の条件に依存して、透水性が６５±２２～４５６Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２、ＢＳＡふるい分け係数が０．００８３～０．０１２１５を示す。

得られた結果は、中レベルから高レベルまでの透水性を有する広範囲にわたる膜であった。さらに、この結果は、ＬｂＬコーティングが、透水性およびＢＳＡのふるい分け係数に対し、支配的な影響を与え、実際に、ＬｂＬコーティングによって得られる膜は、透析用途に適している。

特に、本発明の内容において、使用するポリマーの含有量とスルホン化度を調節することによって、膜表面の電荷の制御を達成することができた。

従って、本発明を用い、透水性が１０～２０００Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２の範囲、２２±２℃でのふるい分け係数が０．０００１～０．５の範囲である血液を精製する（または透析する）のに適した膜を製造することができる。

膜（特にセット１）の親水性に関連する追加の分析を図３に示す。これは、ＰＳＵ／ＰＶＰベース膜（Ｓ０－ＰＶＰ－Ｂ）およびスルホン化ポリマーブレンド（混合物）から作られる膜に対する接触角の測定を示す。図３に示すように、ポリスルホンにスルホン化基を導入すると、接触角も小さくなり、そのため、膜の濡れ性が向上する。

図４に示すように、ゼータ電位測定を用い、本発明の膜（特に、セット１）も、表面電荷の分析によって特性評価した。図４は、より高いスルホン化度を有するポリマーから作られる膜は、スルホン化ポリマーを含まないか、またはより低いスルホン化度を有するポリマーを含むリファレンス膜と比較して、ゼータ電位の絶対値も増加することを示す。より高いスルホン化度は、表面の正味の負電荷の増加を誘発する。このように、膜表面により高い電荷密度が存在すると、当然のことだが、より大量の高分子電解質も堆積する（図４に示されるように、少なくともＰＥＩについて）。代わりに、より大きなスルホン酸密度を有する面積あたりに吸着するＰＥＩの量がより多くなると、結合していないアミノ基の割合もより多く（ループがより多く）なりうる。

図５は、さらに、セット４からの膜Ｐ２５のＬｂＬ改質の前後のデキストランふるい分け曲線を示す。ＬｂＬ改質の結果として、ふるい分け曲線は、明らかにより低モル質量範囲にシフトしている。この曲線は、明らかに、明確なカットオフ点までは急勾配である。このことは、孔径が、改質後にはもっと狭く分布していることを示唆している。ＭＷＣＯが３５±６ｋＤａの場合、透水性（７２０±１９３Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２ 対 １６３±４Ｌ＊ｂａｒ＊ｈ－１＊ｍ－２）および２２±２℃でのＢＳＡのふるい分け係数（０．００１３±０．０００５ 対 ＜０．００６）の観点でも、従来技術のｘｅｖｏｎｔａ Ｈｉ膜よりも透析用途で良好な性能を示す。しかし、ベース膜は、透析用途には適していない（図５を参照）。

さらに、図６は、ＬｂＬ改質のために使用される、２．０ｋＤａおよび７５０ｋＤａのＰＥＩと、１５ｋＤａおよび５００ｋＤａのＤＥＸＳのモル質量分布を示す。２．０ｋＤａのＰＥＩの場合、モル質量は、比較的狭く分布している。これとは対称的に、７５０ｋＤａのＰＥＩのモル質量は、広く分布しており、実際に全範囲にわたってフラクションが存在し、その結果、ＰＥＩ ７５０ｋＤａの分布曲線は、２．０ｋＤａの分布曲線と重なり合っている。このことは、小さなフラクションが大量に存在することを意味している。ＤＥＸＳについて、１５ｋＤａの場合の分布は、比較的狭い。５００ｋＤａについて同様の図が得られ、モル質量は、同様に比較的狭く分布している。しかし、全てにおいて、ＰＥＩと比較して、重なり合いの程度は低い。

この結果は、コンポジット膜の透水性、ＭＷＣＯおよびＢＳＡのふるい分け係数を、ＬｂＬコーティングによって選択的に調整することができることも示す。従って、ＬｂＬコーティングによって得られる本発明の膜は、血液の精製または透析に適している。

本発明の目的のために、ゲル浸透クロマトグラフィー［ＧＰＣ］を用いた分子質量の測定は、０．１～１２００ｋＤａのモル質量範囲のＰＭＭＡ標準を用いて較正したことを注記しておくべきである。使用したＧＰＣカラムでは、０．５～１０００ｋＤａの範囲のモル質量でほぼ線形の較正関数が得られ、これもオリゴマーの分析にとって非常に良好である。

Claims (18)

1. 少なくとも１つの親水性孔形成剤を含む少なくとも１つのポリスルホンに由来する少なくとも１つのベース膜と、
   前記ベース膜の上に配置された少なくとも１つの機能性層とから組み立てられたコンポジットから構成され、
   前記機能性層が、ポリマー性ポリカチオン性結合剤の少なくとも１つの層およびポリマー性ポリアニオンの少なくとも他の１つの層から構成される、中空糸膜または平膜の透析膜であって、
   前記ベース膜が、ポリスルホン［ＰＳＵ］、スルホン化ポリスルホン［ＳＰＳＵ］、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］、スルホン化ポリエーテルスルホン［ＳＰＥＳ］、ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］、スルホン化ポリフェニルスルホン［ＳＰＰＳＵ］およびこれらの混合物から選択される材料から構成され、
   前記ポリアニオンが、分子質量（Ｍ_w）が１５ｋＤａ～１ＭＤａの硫酸デキストラン、分子質量（Ｍ_w）が３０ｋＤａ～７５０ｋＤａの硫酸化キトサン、分子質量（Ｍ_w）が２０ｋＤａ～１ＭＤａの硫酸セルロース、またはこれらの混合物から選択されるカルボキシル化多糖または硫酸化多糖であり、
   前記親水性孔形成剤が、ポリビニルピロリドン［ＰＶＰ］、２～１０個の炭素原子を含む短鎖グリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］／ポリエチレンオキシド［ＰＥＯ］、およびこれらの混合物から選択されることを特徴とする、中空糸膜または平らな膜の幾何形状の透析膜。
2. 前記ポリアニオンの前記硫酸セルロースが、１００ｋＤａの分子質量（Ｍ_w）を示す、請求項１に記載の透析膜。
3. 前記ＳＰＳＵが、前記スルホン化されていないＰＳＵの重量に対し、０．１～２０重量％のスルホン化度であり、および／または、
   前記ＳＰＥＳが、前記スルホン化されていないＰＥＳの重量に対し、０．１～２０重量％のスルホン化度であり、および／または、
   前記ＳＰＰＳＵが、前記スルホン化されていないＰＰＳＵの重量に対し、０．１～２０重量％のスルホン化度であることを特徴とする、請求項１に記載の透析膜。
4. 前記ＳＰＳＵが、前記スルホン化されていないＰＳＵの重量に対し、９．３または１３．４重量％のスルホン化度であることを特徴とする、請求項３に記載の透析膜。
5. 前記ＳＰＥＳが、前記スルホン化されていないＰＥＳの重量に対し、１．１、３．６または１４．１重量％のスルホン化度であることを特徴とする、請求項３に記載の透析膜。
6. 前記ＳＰＰＳＵが、前記スルホン化されていないＰＰＳＵの重量に対し、１．０、２．０、１０．１または１４．７重量％のスルホン化度であることを特徴とする、請求項３に記載の透析膜。
7. 透水性が１０～２，０００Ｌ／ｂａｒ＊ｈ＊ｍ²、ＢＳＡのふるい分け係数（２２±２°）が０．０００１～０．５の範囲、分子質量カットオフ値が２０～５０ｋＤａを示すことを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載のコンポジットから構成される透析膜。
8. 壁厚が２０～２００μｍであることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の平膜または中空糸膜の透析膜。
9. 内径が１００～４００μｍであることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の中空糸膜の透析膜。
10. 請求項１～９の少なくとも一項に記載の中空糸膜または平膜の透析膜を製造するための方法であって、
    （ａ）透析膜のためのベース膜を製造するために、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンから選択される少なくとも１つの有機溶媒中の、ポリスルホン［ＰＳＵ］、スルホン化ポリスルホン[ＳＰＳＵ］、ポリエーテルスルホン［ＰＥＳ］、スルホン化ポリエーテルスルホン［ＳＰＥＳ］、ポリフェニルスルホン［ＰＰＳＵ］、スルホン化ポリフェニルスルホン［ＳＰＰＳＵ］およびこれらの混合物から選択される少なくとも１つのポリスルホンと、少なくとも１つの親水性孔形成剤とからキャスト溶液または紡糸溶液を作製し、
    （ｂ）製造されたポリマー混合物溶液を、ベース膜を形成するために、沈殿剤と接触させて、平らなまたは中空糸状のポリマー混合物が沈殿した後に、有機溶媒を洗い流し、
    （ｃ）透析膜を保護するために、ベース膜の表面にレイヤーバイレイヤー堆積（ｌａｙｅｒ－ｂｙ－ｌａｙｅｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）を少なくとも１回行うことによって、機能性表面を形成するために、工程（ｂ）で製造されたベース膜を表面改質し、
    ここで、少なくとも１つのポリマー性ポリカチオン性結合剤を、ベース膜表面に第１の層として塗布し、少なくとも１つのポリマー性ポリアニオンを、第２の層としてポリカチオン性層の上に塗布し、ここで、
    カルボキシル化多糖または硫酸化多糖が、ポリアニオンとして使用され、
    カルボキシル化多糖または硫酸化多糖が、分子質量（Ｍ_w）が１５ｋＤａ～１ＭＤａの硫酸デキストラン、分子質量（Ｍ_w）が３０ｋＤａ～７５０ｋＤａの硫酸化キトサン、分子質量（Ｍ_w）が２０ｋＤａ～１ＭＤａの硫酸セルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択され、
    ここで、親水性孔形成剤が、ポリビニルピロリドン［ＰＶＰ］、２～１０個の炭素原子を含む短鎖グリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ］／ポリエチレンオキシド［ＰＥＯ］およびこれらの混合物から選択される、方法。
11. 前記ポリアニオンの前記硫酸セルロースの分子質量（Ｍ_w）が、１００ｋＤａである、請求項１０に記載の方法。
12. 前記ベース膜表面の正味の電荷を、スルホン化ポリマーの量と、塗布される高分子電解質（ポリマー性ポリカチオン性結合剤およびポリマー性ポリアニオン）によって調整することができることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
13. 前記ベース膜表面の正味の電荷を、前記スルホン化ポリマーのスルホン化度および塗布される前記高分子電解質の量によって調整することができることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシドが、６００Ｄａ～５００ｋＤａ（Ｍ_w）の分子質量であり、
    および／または前記ＰＶＰが、１ｋＤａ～２．２ＭＤａの分子質量（Ｍ_w）であることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の方法。
15. 前記ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキシドが、１０ｋＤａ（Ｍ_w）または８ｋＤａ（Ｍ_n）の分子質量を示すことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ＰＶＰが、１．１ＭＤａの分子質量（Ｍ_w）を示すことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
17. 前記多糖が、分子質量（Ｍ_w）が５００ｋＤａの硫酸デキストランおよび／または分子質量（Ｍ_w）が３０ｋＤａ～７５０ｋＤａのスルホン化キトサンであることを特徴とする、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 請求項１～９の少なくとも一項に記載の透析膜を充填剤として含むことを特徴とする、透析膜モジュール。

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